“KARACİĞER TRANSPLANTASYONU SONRASI İLAÇ KULLANIMI Dr. Binnur PINARBAŞI ŞİMŞEK İLAÇLAR VE KARACİĞER SEMPOZYUMU 13.03.2013 Acıbadem Maslak Hastanesi İstanbul Karaciğer Transplantasyonu & İlaçlar I. İmmunsupresif ilaçlar a. Rejeksiyon proflaksisinde kullanılan ilaçlar Kortikosteroidler (KS) Kalsinörin inhibitörleri (KNİ) mTOR inhibitörleri Mikofenolat mofetil (MMF) Azatiopürin b. Rejeksiyon tedavisinde kullanılan ilaçlar Anti-IL-2 monoklonal antikorlar (Basiliximab) Poliklonal anti-lenfosit antikorlar (Antilenfosit Globulin, Antitimosit Globulin) Anti-CD3 monoklonal antikorlar (Orthoclone OKT3) KS II. İnfeksiyon profilaksisinde kullanılan ilaçlar HBIG Antifungaller (Flukonazol) Antitbc (INH) Trimetoprim-Sülfometaksazol Gansiklovir / Valgansiklovir III. Eşlik eden komorbidite ve diğer klinik durumlar için kullanılan ilaçlar Antihipertansifler Antimikrobiyaller 1983 1986 1994 1995 1997 1998 1999 Siklosporin-A Takrolimus Basiliximab (Sandimmun ®) (Prograf®) (Simulect®) 2010 Everolimus (Zortress®) Muromonab CD3 (Orthoclone OKT3®) Mikofenolat Mofetil (Cellcept®) Daclizumab (Zenapax®) Sirolimus (Rapamune®) rTAG (Tymoglobulint®) İMMUNSUPRESİFLERİN KRONOLOJİK OLARAK KULLANIMLARI İmmunsupresif İlaçlar 1. T hücre blokerleri 3. Sitotoksik ilaçlar 2. Glukokortikoidler 4. Antikor belirteçleri Halloran P, NEJM 2004;351: 2715 Cs-A, Tac, Sirolimus ETKİ MEKANİZMASI Cyclosporine: Cyclophilin CYP TCR Donor antigen CsA TAC: FKBP FKBP Calcium-dependent Activation Calcineurin pathway Upregulation TAC NFAT IL-2 transcription IL-2 production Proliferation Activation Signal Upregulation TOR Ribosomal proteins Translation initiation Cyclin-dependent kinases FKBP SRL MMF – Etki Mekanizması İnosin 5’-monofosfat dehidrogenaz enzimi (IMPDH)’nin inaktivasyonuyla pürin sentezi de novo yolunun inhibisyonu hücre proliferasyonunun S-fazı esnasında DNA sentezinin inhibisyonu guaninden emniyet yolu ribozdan de novo yol lenfositler Endotel hücreleri düz kas hücreleri fibroblastlar barsak epitel hücreleri nöronlar G0 Cs-A Tac Mitoz T G1 - Fazı AZT H Ü G2 - Fazı C R E S İ S- Fazı Sirolimus Everolimus MMF KS İmmunsupresif Tedavi Rejiminin Belirleyicileri • Transplantasyon endikasyonu (hastalık nüksünü etkileyebilir: HCV, HCC, Otoimmun hast) • Komorbidite • İlaç yan etkileri • Gebelik olasılığı • Ciddi tekrarlayan rejeksiyon atağı öyküsü • Malignite ve infeksiyon öyküsü (MMF, RAPA teratojen) Lucey MR, et all. Liver Transplant 19: 3-26, 2013 İLAÇ ETKİ MEKANİZMASI Siklosporin-A İL-2 salınımı inhibisyonu, Renal yetmezlik (%30- Hirsutizm (%40) T hücre proliferasyonunun 40) Tremor (%40) Hipertansiyon (%30) Nöbetler (%3) Diş eti hiperplazisi Baş ağrısı (% 40) inhibisyonu YAN ETKİLER (%10) DOZ FDA 100-250 ng/ml (Hedef doz, greft C fonksiyonuna göre) Metabolik bozukluk Takrolimus İL-2 salınımı inhibisyonu, *Diabetes Mellitus * Nefrotoksisite T hücre proliferasyonunun * Hipertansiyon * Diyare (%15) * Baş ağrısı •Miyokard hipertrofisi * Tremor •Metabolik bozukluk inhibisyonu 5-15 ng/ml (Hedef doz, böbrek-kc fonksiyonlarına göre) C * Nöbetler Sirolimus Mikofenolat Mofetil Azatiopürin Prednizolon T hücre proliferasyon inhibisyonu •Hiperlipidemi (%40) •Proteinüri •Bulantı-kusma, oral ülserler •Pnömoni •Yara iyileşmesinde gecikme •Kİ supresyonu T ve B lenfosit *Lökopeni (%5) proliferasyonu inhibisyonu •GİS kanama ya da perforasyon, ishal 2-6 mg/gün (Cs-A’dan 4 saat sonra) 1-2 gr/gün C D •CMV enfeksiyon sıklığında artış T ve B lenfosit çoğalma ve farklılaşma inhibisyonu T hücre proliferasyonunun inhibisyonu *Lökopeni (%15) •Pankreatit * Bulantı ve kusma •Alopesi *Hepatotoksisite •Makülopapüler raş *Diyabetes Mellitus * Hipertansiyon * Osteoporoz *Kilo artışı * Yara iyileşmesi gec *Kas güçsüzlüğü •Hipopotasemi * Katarakt • * Cushingoid görünüm *Duygu durum bozukluğu 1-2 mg/kg/gün D B 20 mg/gün Yan Etki KS KNİ mTOR inh MMF Renal Hasar - +++ + (proteinüri) - Osteoporoz +++ - - - GİS + /- - - + Kİ supresyonu - - - + Pulmoner fibrozis - - + - Hiperkolesterolemi + + +++ - DM ++ + (Tacro) - - HT + ++ + - Nörotoksisite + T>S - Lucey MR, et all. Liver Transplant 19: 3-26, 2013 Organ Procurement Transplantation Network/Scientific Registry of Transplant Recipients. OPTN/SRTR Annual Report. METABOLİZMA CYP3A4 İNDÜKLEYİCİLER • Karbamazepin İNHİBİTÖRLER • Amiodoron • Fluoksetin • Simetidin • Fenobarbütal • Fenitoin • Greyfurt suyu • Rifabutin • Proteaz inhibitörleri • Ketokonazol • Makrolidler (Azitromisin hariç) • İNH • Kalsiyum kanal blokerleri • Etinil östradiol • Rifampin • Glukokortikoidler • Griseofulvin İmmunsupresif İlaçlar ve İlaç Etkileşimleri Antimikrobiyaller KNİ mTOR İnhibitörleri MMF Miyelosupresyon Miyelosupresyon Florokinolonlar (Oflox > Ciproflox) Makrolidler (Eritrom > Klaritrom >Azitrom) Rifamisin (Rifampin > Rifabutin) Triazoller (ketokozol > Itrakonazol >Flukonazol Kalsiyum kanal blokerleri (Diltiazem,Nikardipin, Nifedipin, Verapamil) Gansiklovir / Valgansiklovir Prokinetikler (Metoklopiramid, Sisaprid) Antikonvülzanlar (Karbamazepin, Fenobarbütal, Fenitoin) TrimetoprimSülfometaksazol Omeprazol Lucey MR, et all. Liver Transplant 19: 3-26, 2013 43 y, E HDV’ye bağlı DKS Kadaverik karaciğer transplantasyonu LosAngeles – 20.08.2002 • Medikal tedavi: Tacrolimus 2x5 mg/gün Lamivudin 1x100 mg/gün HBIG (Protokole göre) Asiklovir 4x800 mg/gün • Posttransplant 13. ayda sarılık yakınması ile başvurması üzerine GEH Bilim Dalı servisimize yatırıldı. • Özgeçmiş: Özellik yok. • Soygeçmiş: Erkek kardeşi karaciğer sirozundan exitus • Sigara ve alkol kullanmıyor. • Fizik Muayene: İkterik, 3 cm splenomegali LABORATUVAR BULGULARI 2.9.03 15.9.03 ALT 744 790 AST 421 453 ALP 1048 1113 GGT 499 510 T/D Bilirubin 12.9/9.5 13.9 / 9.8 10 10.5 Hb 13 12.7 Lök 4860 4500 PLT 95000 92500 Tac (ng/ml) Posttransplant Dönemde Karaciğer Enzim Yüksekliği Nedenleri Parankimal Greft Hasarı İmmunolojik hasatalıklar (rejeksiyon, denovo OİH) Rekürran hastalık (HBV, HCV, OİH, PBS, PSK…) İlaç toksisitesi Alkol ve diğer toksik nedenler Denovo infeksiyon POST-TX GEÇ DÖNEM Yer kaplayıcı lezyon (nüks HCC vb) Denovo veya rekürran NAFLD • İnfeksiyon (sepsis) Biliyer Hasar • Rejeksiyon • Biliyer striktür/Kaçak • Takrolimus toksisitesi • Vasküler problem Strüktür, kaçak Kolelitiyazis Rekürran PSK Vasküler Hastalık Hepatik arter trombozu Portal/Hepatik ven trombozu Greftte Metabolik Hastalık Gilbert sendromu Karaciğer Dışı Hastalıklar Çölyak hastalığı Diyabetes mellitus Lucey MR, et all. Liver Transplant 19: 3-26, 2013 • Doppler USG’de portal ven, hepatik ven ve arterler açık • MRCP’de safra yolları doğal • İnfeksiyon kliniği yok, akut faz normal • Toksik ilaç veya bitkisel ürün kullanımı yok • HBsAg (-), Anti-HBs > 100 IU • Ön Tanı: Rejeksiyon? Takrolimus Hepatotoksisitesi • Siklosporin 2x125 mg/gün • Adefovir 1x10 mg/gün • UDKA 2x500 mg/gün • Mikofenolat mofetil 2x500 mg/gün LABORATUVAR BULGULARI 2.9.03 3.10.03 10.11.03 3.12.03 30.12.03 3.3.04 19.12.12 ALT 744 242 109 41 39 32 25 AST 421 225 124 66 47 34 28 ALP 1048 844 654 888 271 552 116 GGT 499 405 345 269 211 299 84 T/D Bilirubin 12.9/9.5 11.2/8.9 9.8/6.4 8.7/4.0 5.7/5.0 2.9/2.0 1.3/0.5 Tac 10 C0: 252 C0: 319 C2: 987 C2:388 Hb 13 12.7 13 12 12.7 13 15 Lök 4860 4500 3900 3100 2800 4320 6800 PLT 95000 92500 88000 101000 79000 10000 148000 T CsA 56 y E HBV’ye bağlı DKS + HCC Canlı vericiden sağ lob nakli 16.01.2013 • Medikal tedavi: Tacrolimus 2x4 mg/gün Metilprednizolon 2x80 mg – 1x20 mg/gün MMF 1x500 mg - 2x1000 mg/gün Lamivudin 1x100 mg/gün HBIG (Protokole göre) Aspirin 1x100 mg/gün Flukonazol 1x100 mg/gün Asiklovir tb 4x800 mg/gün Trimetoprim tb 1x1 POSTTRANSPLANT GÜNLER 1 3 5 7 10 12 14 15 19 ALT 177 100 84 81 121 216 611 762 1023 AST 147 66 43 47 58 104 257 285 365 ALP 82 40 56 65 161 182 198 207 243 GGT 94 49 114 216 461 513 467 446 495 4.4/2. 6 1.5/1.0 1.3/0.0 1.6/1.2 2.6/2.0 2.2/2.0 1.9/1.8 1.6/1.2 1.7/1.2 T/D Bilirubin Tac 12 8.6 11.4 Hb 10 9.0 10 10 10 9.0 9.0 10 10 Lök 10500 2800 3600 4400 5500 5000 5100 5000 4300 PLT 45800 0 45300 0 40400 0 79700 95400 113000 161000 161000 116000 Karaciğer enzimlerinde yükselme • Tacrolimus dozu arttırıldı: 6 mg’dan 8 mg/gün • Portal – Hepatik venler/arterler Doppler USG normal • Kan, idrar ve safra kültürlerinde üreme yok • HBsAg ve HBV-DNA negatif. • CMV PCR, EBV DNA, HSV 1 ve 2 DNA, HCV RNA negatif. • Batın MRI: patoloji yok • Ön tanı: Akut rejeksiyon? Takrolimus Hepatotoksisitesi? – Siklosporin tedavisi SİKLOSPORİN TEDAVİSİ SONRASI GÜNLER 2 4 10 15 20 ALT 1150 1281 850 641 269 AST 368 360 197 159 43 ALP 227 210 284 320 196 GGT 386 386 521 467 258 1.8/1.2 1.3/0.7 1.7/0.6 1.2/1.0 1.5/1.0 T/D Bilirubin C0 313 Hb 10 9.0 11 11 10 Lök 3300 3700 3900 6300 5800 PLT 105000 111000 116000 81200 70000 21.GÜN 164 39.GÜN 51 y, K HBV’ye bağlı DKS Canlı vericiden sağ lob nakli 20.06.2012 MEDİKAL TEDAVİ Tacrolimus 2x3 mg/gün DMAH 2x 0.2 ml/gün Metilprednizolon 2x80 mg – 1x20 Flukonazol 1x400 mg/gün mg/gün MMF: 1x500 mg - 2x1000 mg/gün Lamivudin 1x100 mg/gün HBIG (Protokole göre) Asiklovir tb 4x800 mg/gün Trimetoprim tb 1x1 Mg-diasporal pastil 1x1 POSTTRANSPLANT GÜNLER 1 3 5 7 10 ALT 247 168 107 85 1154 AST 240 90 41 32 489 ALP 48 32 28 29 109 GGT 64 33 47 56 295 T/D Bilirubin 2.8/1.3 0.9/0.6 1.2/0.7 1.0/0.6 1.4/1.0 Tac 10 12.7 Hb 9.6 8.0 8.9 10.8 Lök 8500 4100 4800 10700 PLT 55200 57800 70600 141000 Ne yapalım? • Valgansiklovir 450 mg tb 1x2 geçildi • Hemokültür, safra ve idrar kültürlerinde üreme yok • Toksik olabilecek Trimetoprim kesildi • CMV DNA, EBV DNA, HSV DNA: Negatif • Portal – Hepatik ven/arterler Doppler USG: Normal • Batın MRI – MRCP: Normal Karaciğer biyopsisi Karaciğer Biyopsisi 03.07.2012 • Akut rejeksiyon açısından ‘’indetermine’’ kategori İnterlobüler safra kanallarında minimal hasar Portal inflamasyon ve perivenülit yok Lobüler alanda polimorflardan zengin seyrek mikroabse CMV imunohistokimyasal boyama negatif POSTTRANSPLANT GÜNLER 1 3 5 7 10 12 14 21 ALT 247 168 107 85 1154 1315 1788 1115 AST 240 90 41 32 489 497 445 382 ALP 48 32 28 29 109 113 93 136 GGT 64 33 47 56 295 262 238 261 T/D Bilirubin 2.8/1.3 0.9/0.6 1.2/0.7 1.0/0.6 1.4/1.0 1.9/1.5 1.6/1.4 1.8/1.5 10.1 4.3 Tac 10 12.7 Hb 9.6 8.0 8.9 10.8 10.4 9.5 10 Lök 8500 4100 4800 10700 12700 7700 5000 PLT 55200 57800 70600 141000 144000 161000 196000 TAC azaltıldı TAC kesildi Karaciğer Biyopsisi - 2 13.07.2012 • 5 portal bölge değerlendirildi: Portal inflamasyon yok Safra kanal hasarı ve endotelit yok %10 makroveziküler steatoz Lobüler alanda seyrek mikroabse Siklosporin Tedavisine Geçiş CYC TEDAVİSİ SONRASI GÜNLER 2 4 6 10 ALT 974 754 694 994 AST 275 218 214 368 ALP 184 187 190 184 GGT 247 229 198 198 T/D Bilirubin 2.45/2.0 2.4/2.1 2.5/2.3 2.6/2.4 C0 107 Hb 9.5 9.1 9.0 Lök 4800 4200 4600 PLT 154000 137000 127000 23. GÜN HBV HCV HDV CMV EBV HSV 31. GÜN K N İ H E P A T O T O K S İ S İ T E S İ KNİ Hepatotoksisitesi– Sirolimus Tedavisine Geçiş SİROLİMUS TEDAVİSİ SONRASI GÜNLER 2 4 7 10 140 ALT 916 607 427 178 17 AST 163 190 156 67 21 ALP 214 180 175 166 154 GGT 229 167 152 96 12 1.6/1.2 1.0/0.8 0.9/0.7 1.1/0.6 0.66/0.27 12.8 12 12.5 T/D Bilirubin Rapamisin 33. GÜN 41. GÜN 180. GÜN Takrolimus Hepatotoksisitesi • İdyosinkratik • Genellikle transaminazların yükselmesiyle karakterize; minimal kolestaz ve hiperbilirubinemi eşlik eder1 • Glutatyonun biliyer sekresyonunu inhibe ederek, intrahepatik kolestaza yol açar 2 • Pediatrik kc transplantasyonu grubunda Tac’a bağlı kolestatik sendrom sıklığı %5.43 • Akciğer transplantasyonu sonrası Tac’a bağlı hepatotoksisite olguları bildirilmiştir4 • Takrolimus kan düzeyinde %50-75 azalma sağlayacak bir doz azaltımında kc testleri düzelebilmekte5 1 Taniani N, et all. J Nippon Med Sch 2008 2Corbani A, Burroughs AK. Clin Liver Dis. 2008 3Ganschow 4Sacher 5 R, et all. Pediatr Transplant. 2006 VY, et all. Transplant International 2012 Fischer A, et all. Transplantatiıon 1995 TAKROLİMUSTAN SİKLOSPORİN-A’YA GEÇİŞ Erken dönem (n: 29) Geç dönem (n: 41) %68.9 %36.6 Kontrolsüz DM %17 %29 Nefrotoksisite %10 %7 Gİ toksisite %21 %12 Hepatotoksisite %0 %15 Lenfoproliferatif hastalık %0 %5 Kardiyomiyopati %3 %5 Hemolitik anemi %0 %2.5 Kaşıntı %0 %2.5 Nöropsikiyatrik toksisite Post-op <30 gün: erken, >30 gün geç dönem Emre S, et all. Transplant Int 2000 Sirolimus Siklosporin- A • İntrahepatik kolestaz1,2 • Yüksek dozlarda safra akımını yavaşlatır Blb ve transaminazlarda geçici • hafif yükselme İlaç dozu azaltılmasıyla gerileyen • • Kolestatik ve / veya mikst tipte karaciğer hasarı4,5 • Karaciğer transplantasyonu sonrası hepatotoksisite en sık görülen yan etkilerinden6 •Çoğunlukla kesilince düzelir7 kc fonksiyon bozukluğu2 Çoğu hastada Takrolimus’a geçiş • yararlı3 1 Klintmalm BG. Transplantation 1981 2 Lorber MI, et all. Transplantation 1987 3 Sekido H, et all. Transplant Proc 2000 4 Jacques 5 J, et all.Transplant International 2010 Niemczyk M, et all. Transplant International 2005 Geçici hafif transaminaz yüksekliği8 Cs-A alanda %3 Sirolimus alanda %17 6Panaro 7 Neff 8 F, et all. Transplant Proc 2011 GW, et all. Ann Pharmacother 2004 Groth CG, et all. Transplantation 1999 MMF • Hepatotoksisite • Nadir, olgu bildirimi şeklinde 1,2 • Tedavinin genellikle 1.ayında • Asemptomatik, spontan/doz azaltımı ile düzelen hepatoselüler veya mikst Diyare Kolonik kriptlerde hücre bölünmesinin inhibisyonu3 Duodenumda normal villus yapısının kaybı4 tipte enzim yüksekliği • İdyosinkratik • Renal tx’lilerde progressif transaminaz yüksekliği %13.95 1 Loupy A, et all. Transplantation 2006 2 Corrieri-Baizeau C, Gastroenterol Clin Biol 2002 3 Papadimitriiou JC, et all. Transplantation 1999 4 Ducloux D, et all. Transplantation 1998 5 Balal M, et all. Ren Fail 2005 Kc Transplantasyonu - Kemoprofilaksi • Flukonazol: Px kullanımına ilişkin hepatotoksisite çok nadir: • 212 kc tx’li olguyu kapsayan randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada hiç hepatotoksisite görülmemiş1 • TMP-STZ: Px kullanımda hepatotoksisite nadir; terapötik amaçlı kullanım sırasında toksik hepatite yol açabiliyor. • Kolestatik veya mikst tipte2,3 • ‘’Vanising bile duct syndrom’’4 • İdyosinkratik, immun aracılıklı, hipersensivite reaksiyonu5 1 Winston DJ, et all. Ann Intern Med 1999 2 Zaman F, et all. Clin Transplant 2003 3. Kouklakis G, et all. Ann Hepatol 2007 4Altraif I, et all. Am J Gastroenterol 1994 5 Chitturi S. Semin Gastrointest 2001 Kemoprofilaksi • İNH: Kemoprofilaksi amaçlı kullanımda etkin ve güvenilir • Hepatotoksisite gelişen veya ilaç kesilmesini gerektiren kc fonksiyon bozukluğu bildirilmemiş1 • Nolan ve ark. px İNH kullanımı olan 11141 hasta: hepatotoksisite gelişen hasta oranı %0.152 • Asiklovir / Gansiklovir: Px kullanımda hepatotoksisite bildirilmemiştir. 1 Singh N, et all. Transplannation 2002 2 Nolan CM, et all. JAMA 1999 Sık Kullanılan İlaçlar • Antihipertansifler: Kc transplantlı hastaların %50-75’inde HT Öncelikle beta bloker ve KKB tercih edilmeli Metoprolol 25-100 mg/gün Diltiazem 4x30 mg/gün, Verapamil 4x40 mg/gün Börek yetersizliği varsa ACEİ kaçınılmalı • Antibiyotikler: Makrolidler ve kinolonlardan kaçınılmalı Beta laktam antibiyotiklerle ilaç etkileşimi nadir Midtvedt et all. Transplantation 2001 Transplant Cerrahı, Hepatolog, Patolog, İnfeksiyon hastalıklar uzmanı….. Takım Çalışması SONUÇ OLARAK; Karaciğer transplantasyonu sonrasında; Polifarmasi uygulanılması kaçınılmazdır!.. Birçok ilaç ve toksinin metabolizması ve detoksifikasyonunu sağlayan karaciğerin vulnerabilitesi daha fazladır. Rejeksiyonu önlemek amacıyla kullanılan ilaçlara bağlı hepatotoksisite gelişebilmektedir. İlaç – ilaç etkileşimi olasılığı yüksek olup, kullanılan immunsupresiflerin terapötik aralığının dar olması nedeniyle yakın takip gerekmektedir. TESEKKÜR EDERİM…