Panel 1 sunular

ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):47-60
Panel 1 sunular›
KRON‹K HEPAT‹TTE GÜNCEL TEDAV‹-2008
Yöneten: Hakan LEBLEB‹C‹O⁄LU
• Hepatit B virüsde antiviral direnç sorunu
Hakan LEBLEB‹C‹O⁄LU
• Kronik hepatit B’de güncel tedavi
Mustafa SÜNBÜL
• Kronik hepatit C’de güncel tedavi
Gaye USLUER
23.ANKEM ANT‹B‹YOT‹K VE KEMOTERAP‹ KONGRES‹, ÇEfiME-‹ZM‹R, 28 MAYIS – 01 HAZ‹RAN 2008
ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):48-52
HEPAT‹T B V‹RÜSDE ANT‹V‹RAL D‹RENÇ SORUNU
Hakan LEBLEB‹C‹O⁄LU
Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, SAMSUN
[email protected]
ÖZET
Lamivudin, adefovir, entekavir ve telbivudin kronik hepatit B (KHB) tedavisinde onay alm›fl, oral kullan›labilen ilaçlard›r. Bu antiviral ilaçlar›n KHB tedavisinde uzun süreli kullan›m› dirençli mutantlar›n geliflmesine neden olur. Bu derleme antiviral direncin tan›mlar› ve sonuçlar›n› içermektedir.
Anahtar sözcükler: antiviral direnç, kronik hepatit B, mutasyon
SUMMARY
The Problem of Antiviral Resistance in Hepatitis B Virus
Lamivudine, adefovir, entecavir and telbivudine are the oral drugs licensed for the treatment of patients with chronic
hepatitis B (CHB). The long-term use of these antiviral drugs in the treatment of CHB have lead to the emergence of drug-resistant mutants. This review covers the nomenclature of antiviral resistance and consequences of it.
Keywords: antiviral resistance, chronic hepatitis B, mutation
Lamivudin, adefovir, entekavir, telbivudin ve tenofovir Hepatit B virüs replikasyonunu
etkin bir flekilde bask›layan nükleoz(t)id analoglar›d›r. Tenofovir d›fl›ndaki bu antiviraller
kronik hepatit B (KHB) tedavisinde onay alm›fllard›r. Lamivudin, adefovir ve entekavir ülkemizde bu endikasyonda ruhsatl›d›r. Antivirallerin KHB tedavisinde kullan›ma girmesi ile birlikte bu ilaçlara karfl› direnç bildirilmeye bafllanm›fl ve y›llar içinde direnç s›kl›¤›nda art›fl gözlenmifltir(1). Antiviral ilaç direnci virüste mutasyon s›kl›¤›, ilac›n selektif bask›s›, virüsun ço¤alma h›z› gibi faktörlere ba¤l› olarak ortaya ç›kmaktad›r(24). Antiviral tedavi s›ras›nda kullan›lan antiviral duyarl› virüslere etkili olurken, dirençli mutantlar seçilir. Özellikle yüksek viral
yüke sahip olgularda, virüs replikasyonunun
bask›lanmas› yavafl olursa direnç geliflme riski
artmaktad›r. Ayr›ca çapraz direnç mekanizmas›na sahip olan antivirallerin dirençli olgularda
kullan›lmas› da direnç geliflme riskini art›rmaktad›r.
Tan›mlar(16,17)
Antiviral direnç, tedavi uyumsuzlu¤u ile
birlikte tedavi baflar›s›zl›¤›ndaki en önemli etkendir. Direncin tan›mlanabilmesi için ortak bir
dil kullan›m› gerekmektedir. Direnç ile ilgili tan›mlar›n antiviral kullan›m süresi ile iliflkisi flekil 1’de verilmifltir(16).
Genotipik direnç: Nükloez(t)id analoglar›na karfl› direnç ile ilgili mutasyonlar›n saptanmas›.
Fenotipik direnç: Saptanan mutasyonla
birlikte tedavide kullan›lan nükleoz(t)id analoguna karfl› duyarl›l›¤›n azald›¤›n›n in-vitro gösterilmesi.
Primer tedavi baflar›s›zl›¤› (yan›ts›z): Antiviral tedavinin 6. ay›nda HBV DNA düzeyinde ≥ 1 log düflme olmamas›.
Sekonder tedavi baflar›s›zl›¤› (virologic
breakthrough): Antiviral tedavi alan olgularda,
virolojik yan›t sonras›, HBV DNA düzeyinde >1
log (10 kat) art›fl olmas›.
Virolojik rebound: Serum HBV DNA düzeyinin > 20,000 IU/ml veya tedavi öncesi de¤erin üzerine ç›kmas›.
23.ANKEM ANT‹B‹YOT‹K VE KEMOTERAP‹ KONGRES‹, ÇEfiME-‹ZM‹R, 28 MAYIS – 01 HAZ‹RAN 2008
Biyokimyasal k›r›lma (breakthrough):
Tedavi ile ALT düzeyi normale düflen olguda,
tedavi s›ras›nda ALT’nin normal de¤erinin üzerine ç›kmas›.
Çapraz direnç: ‹n-vitro olarak saptanan
ayn› mutasyonlar›n birden fazla antivirale dirençten sorumlu olmas›.
HBV
HBV
DNA
DN A
(log
1010
(log
IU/mL)
IU/mL
Genotipik direncin
tespiti
Biyokimyasal
k›r›lma
ALT
ALT
(IU/L
(IU/L)
)
ALT
)
Mutasyonlar
HBV’nin polimeraz revers transkriptaz (rt)
bölgesinde görülen mutasyonlar dirence neden
olur. Ayn› anda birden fazla mutasyon görülebilir, dirence neden olan mutasyonlar›n yan› s›ra virüsün ço¤almas›n› sa¤lamak amac› ile kompansatuvar mutasyonlar da geliflebilir.
Lamivudin direnci: Revers transkriptaz
(rt) 204 no’lu kodonunda metionin (M) yerine
valin (V) veya izolösin (I) geçmesi ile oluflan
aminoasit de¤iflikli¤idir (rtM204V/I, YMDD
mutasyonu olarak da isimlendirilir) (Tablo 1)(21).
rtM204V/I mutasyonu ile birlikte kompansatuvar rtL180M mutasyonu olabilir. Dirençten sorumlu bir di¤er mutasyon da rtA181T’dir ve
adefovir kullan›m› s›ras›nda da geliflebilir. Lamivudin dirençli sufllarda kompansatuvar olarak, rtV173L ve rtL80V/I de¤ifliklikleri görülebilir(1). rtM204I mutasyonu olan sufllarda lamivudin ile birlikte telbivudin ve emtrisitabine çapraz direnç görülür (Tablo 2)(27).
Virolojik
k›r›lma
6
HBV DNA
5
4
3
1
E n alt
nokta
x
1 1x NÜS
Ü
2
Antiviral ilaç
Antiviral tedavi s üresi
fiekil 1: Antivirallere direnç geliflimi (Kaynak 16’dan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r).
Tablo 1: Hepatit B virüs polimeraz geni direnç mutasyonlar›.
Hepatit B virüs polimeraz direnç mutasyonlar›
Antiviral
Lamivudin direnci
A
B
C
rtL80V/I*
rtV173L*
rtL180M* rtA181T
rtM204V/I/S
Adefovir direnci
Entekavir direnci
rtA181T/V
rtI169T
D
rtN236T
rtL180M
rtT184S/A/I/L/F/G
rtM204V/I
rtS202G/I
Telbivudin direnci
rtL180M*
rtM204I
Tenofovir direnci
rtL180M
rtA194T
rtM204V
rtM250I/V
*Kompansatuvar mutasyonlar (1. ve 17. kaynaklardan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r).
Tablo 2: Antivirallere çapraz direnç.
Mutasyonlar
Duyarl›l›k
rtL180M+
rtM204V
rtM204I
N236T
A181T/V
S202G/I*
M250I/V*
Dirençli
Lamivudin
Telbivudin
Lamivudin
Telbivudin
Adefovir
Adefovir
Entekavir
Lamivudin
Telbivudin
Etkisi azalan
Entekavir
Entekavir
Tenofovir
Lamivudin
Etkisi devam
eden
Adefovir
Tenofovir
Adefovir
Tenofovir
Lamivudin
Entekavir
Telbivudin
Tenofovir
Entekavir
Telbivudin
*Primer L180M+ M204V mutasyonlar› varsa (5. ve 27 kaynaklardan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r).
49
Adefovir
Tenofovir
Tablo 3: Antivirallere direnç geliflme s›kl›¤›.
Telbivudin direnci: Telbivudin kullan›m›
s›ras›nda saptanan tek direnç mutasyonu
rtM204I’d›r(11). Telbivudin dirençli sufllar lamivudine de dirençlidir.
Adefovir direnci: Primer adefovir direncinden sorumlu mutasyonlar rtN236T ve/veya
rtA181T/V’dir(25). rtN236T mutasyonu gösteren sufllara lamivudin, telbivudin ve entekavir
etkilidir(14,22). rtA181T/V mutasyonunda ise lamivudine duyarl›l›k azalm›flt›r(22). rtN236T mutasyonu gösteren sufllar in-vitro tenofovire k›smen çapraz direnç gösterebilir; bununla birlikte
tenofovirin farmakokinetik özelliklerinin daha
iyi olmas› nedeniyle in-vivo etkinli¤ini sürdürebilir(5).
Tenofovir direnci: Tenofovir HBV/HIV
koinfeksiyonu olan olgularda lamivudin veya
emtrisitabin ile birlikte kullan›lm›flt›r ve bu tedavi s›ras›nda tenofovire karfl› rtL180M +
rtA194T mutasyonu ile direnç geliflti¤i gösterilmifltir(26). Tenofovirin tek bafl›na kullan›ld›¤› çal›flmalarda tedavinin ilk y›l› sonunda direnç
mutasyonu saptanmam›flt›r(8,18).
Entekavir direnci: Entekavire direnç geliflebilmesi için öncelikle lamivudine dirence neden olan rtL180M+rtM204V olmas› gerekir. Bu
mutasyonlara ek olarak rtI169T + rtM250V veya
rtT184G + rtS202I mutasyonlar› eklenirse entekavir direnci geliflebilir. Bu nedenle lamivudin
dirençli sufllarda entekavir kullan›m› s›ras›nda
direnç geliflme olas›l›¤› yüksektir(25). Entekavir
dirençli mutantlar adefovir ve tenofovire duyarl›d›r.
Y›l
Antiviral
HBeAg
1
2
3
4
Lamivudin(15)
(+)
23
46
55
71 65
Lamivudin(2)
(-)
23
35
Adefovir(19,20)
(+)
0
-
Adefovir(7)
(-)
0
3
Adefovir (LAMR*)(13)
(+)
18
Adefovir+Lamivudin (LAMR*)(12) (+/-)
Entekavir(4)
(+/-)
Entekavir (LAMR*)(4)
(+/-)
Telbivudin(10,11)
(+)
3.1 11
5
20
18 29
1
2
4
4
<1
<1
<1
<1
1
11
27
39
5.2 21.6
Telbivudin(10,11)
(-)
2.3
Tenofovir(8)
(+)
0
Tenofovir(18)
(-)
0
8.6
* Lamivudin dirençli (Not: Farkl› çal›flma verileridir, bire bir karfl›laflt›rma de¤ildir).
genotipik direnç 3. y›lda % 3.1 ve 5. y›l›n sonunda % 20’ye ulaflmaktad›r(19,20). HBeAg negatif
hastalarda ilk y›l sonunda adefovir direnci görülmezken, 2. y›l›n sonunda % 3 ve 5 y›l sonra
% 29 olarak saptanm›flt›r(7). Hui ve ark.(9) HBeAg pozitif hastalarda iki y›l süre ile adefovir
kullan›m› sonras›nda adefovire direnç saptamam›flt›r. Bununla birlikte lamivudin dirençli olgularda adefovire geçildi¤inde 48 hafta sonunda
% 18 direnç geliflti¤i bildirilmifltir(13). Benzer flekilde Rapti ve ark.(23) lamivudin direnci sonras›
adefovir monoterapisine geçilen olgularda, 1518. aylarda adefovire % 21 oran›nda direnç saptarken, kombinasyon tedavisi alan olgularda direnç görmemifllerdir. Lampertico ve ark.(12) ço¤unlu¤u (% 86) HBeAg negatif ve lamivudin dirençli olgularda tedaviye adefovir eklenmesi ve
tedavi sonuna kadar birlikte verilmesi halinde
direncin yavafl geliflti¤ini ve 4. y›lda kümülatif
direncin % 4 oldu¤unu saptam›flt›r.
Daha önceden nükleozid kullanmam›fl
hastalarda entekavire nadiren direnç geliflir. Bu
olgularda 4 y›l›n sonunda saptanan entekavir
direnci % 0.8’dir(4). Lamivudin dirençli olgularda ise entekavir kullan›m› ile direnç daha h›zl›
geliflir ve 1. y›l›n sonunda direnç % 1 iken 4. y›l›n sonunda kümülatif direnç oran› % 39’dur(4).
Telbivudin kullan›lan HBeAg pozitif olgularda 1. y›l›n sonunda direnç % 5.2 iken, HBeAg
Direnç s›kl›¤›
KHB tedavisi s›ras›nda direncin görülme
zaman› ve s›kl›¤›, antivirallerin tipine, öncesinde antiviral direnç olup olmad›¤›na göre farkl›l›klar göstermektedir. Tablo 3’de antivirallere
y›llar içinde geliflen direncin oranlar› verilmifltir.
Lamivudin kullan›m› ile birlikte h›zla direnç geliflir; HBeAg pozitif hastalarda ilk y›l sonunda olgular›n % 23’ünde direnç görülürken,
5. y›l›n sonunda bu oran % 65’e ç›kmaktad›r
(Tablo 3)(2,15).
Adefovire direnç geliflimi yavaflt›r. HBeAg
pozitif hastalarda ilk y›lda direnç görülmezken,
50
negatif olgularda direnç s›kl›¤› % 2.3’dür(11). ‹ki
y›l›n sonunda direnç s›kl›¤› s›ras›yla % 21.6 ve
% 8.6’d›r(10). Tenofovirin tek bafl›na kullan›ld›¤›
çal›flmalarda HBeAg pozitif ve negatif olgularda tedavinin ilk y›l›n›n sonunda direnç saptanmam›flt›r(8,18).
Kullan›lan ilaca direnç geliflen olgularda
iki yaklafl›m söz konusudur, ya bir baflka antivirale geçilmesi ya da tedaviye yeni bir antiviral
eklenmesi önerilir.
Lamivudin dirençli sufllara adefovir, entekavir ve tenofovir etkilidir. Lamivudin yerine
adefovire geçilmesi adefovire daha h›zl› direnç
geliflmesine neden oldu¤undan, ilaç de¤iflikli¤i
yerine lamivudinin yan›na adefovir eklenmesi
önerilmektedir. Bununla birlikte kombinasyon
tedavisinin viral yükü azaltmada adefovir monoterapisine üstünlü¤ü yoktur. Lamivudin direncinde di¤er bir seçenek ise entekavire geçilmesidir ama entekavire de birkaç y›l içerisinde
direnç geliflebilece¤i unutulmamal›d›r (Tablo 3).
Adefovir direnci geliflen olgularda ise çapraz direnç olmamas› nedeniyle, entekavir, lamivudin
veya telbivudin tedavisine geçilebilir. Entekavir
direnci geliflen olgularda adefovir veya tenofovir kullan›labilir. Telbivudin direncinde ise adefovir veya tenofovir kullan›labilir(3,16,27).
Öneriler
Antiviral verilen ve virolojik yan›t al›nan
olgularda ALT düzeyi normal olsa bile HBV
DNA düzeyinde 10 kat art›fl saptand›¤›nda direnç akla gelmelidir. Biyokimyasal k›r›lma genotipik direnç gelifltikten yaklafl›k 2 ay sonra ortaya ç›kar (fiekil 1)(6). Bu nedenle antiviral kullan›m› s›ras›nda 3-6 ay ara ile HBV DNA düzeyi
takip edilmelidir(6). HBV DNA düzeyinde ≥1
log art›fl saptand›¤›nda bir ay sonra test tekrarlanarak do¤rulanmal›d›r. Bu olgularda tedavi
uyumu ve kullan›lan ilaç dozunda sorun yok ise
antiviral direnç mutasyonu araflt›r›lmal›d›r. Direncin izlemi ve saptanmas› halindeki yaklafl›mlar flekil 2’de özetlenmifltir(16).
Antiviral
Lamivudin
Adefovir
Direnç izlemi
Entekavir
3-6 ay ara ile HBV DNA ölçümü
Durum
Direnç yok, HBV
DNA negatif
Direnç mutasyonu mevcut
Yetersiz yan›t (6. ayda HBV
DNA’da ≥ 2 log düflme olmamas›
Öneri
Planland›¤› flekilde
tedaviye devam edilir.
Yeni antivirale geçilir veya
tedaviye ekleme yap›l›r
Tedaviyi
gözden geçir
fiekil 2: Direnç izlemi ve yönetimi (3., 16. ve 27. kaynaklardan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r).
KAYNAKLAR
5.
1. Bartholomeusz A, Locarnini SA: Antiviral drug
resistance: clinical consequences and molecular
aspects, Semin Liver Dis 2006;26(2):162-70.
2. Chan HL, Wang H, Niu J, Chim AM, Sung JJ:
Two-year lamivudine treatment for hepatitis B e
antigen-negative chronic hepatitis B: a doubleblind, placebo-controlled trial, Antivir Ther
2007;12(3):345-53.
3. Chronic hepatitis B: treatment alert, Liver Int
2006;26(Suppl 2):47-58.
4. Colonno RJ, Rose RE, Pokornowski K et al: Four
year assessment of ETV resistance in nucleoside-
6.
7.
8.
51
naive and lamivudine refractory patients, J Hepatol 2007;46(Suppl):S294.
Fournier C, Zoulim F: Antiviral therapy of chronic hepatitis B: prevention of drug resistance, Clin
Liver Dis 2007;11(4):869-92.
Gish RG: Chronic hepatitis B virus-Treating patients to prevent and manage resistance, US Gastroenterology Review 2007;1:51-4.
Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ et
al: Long-term therapy with adefovir dipivoxil for
HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5
years, Gastroenterology 2006;131(6):1743-51.
Heathcote EJ, Gane E, Deman R et al: A randomized, double-blind, comparison of tenofovir DF
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
(TDF) versus adefovir dipivoxil (ADV) for the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B
(CHB): Study GS-US-174-0103, Hepatology
2007;46(4):861A.
Hui CK, Zhang HY, Bowden S et al: 96 weeks
combination of adefovir dipivoxil plus emtricitabine vs. adefovir dipivoxil monotherapy in the
treatment of chronic hepatitis B, J Hepatol
2007;Dec.31 [Epub ahead of print].
Lai CL, Gane E, Hsu CW et al: Two-year results
from the globe trial in patients with hepatitis B:
Greater clinical and antiviral efficacy for telbivudine (LDT) vs. lamivudine, Hepatology
2006;44(4):222A.
Lai CL, Gane E, Liaw YF et al: Telbivudine versus
lamivudine in patients with chronic hepatitis B, N
Engl J Med 2007;357(25):2576-88.
Lampertico P, Vigano M, Manenti E et al: Low resistance to adefovir combined with lamivudine: a
3-year study of 145 lamivudine-resistant hepatitis
B patients, Gastroenterology 2007;133(5):1445-51.
Lee YS, Suh DJ, Lim YS et al: Increased risk of
adefovir resistance in patients with lamivudineresistant chronic hepatitis B after 48 weeks of adefovir dipivoxil monotherapy, Hepatology
2006;43(6):1385-91.
Locarnini S, Mason WS: Cellular and virological
mechanisms of HBV drug resistance, J Hepatol
2006;44(2):422-31.
Lok AS, Lai CL, Leung N et al: Long-term safety
of lamivudine treatment in patients with chronic
hepatitis B, Gastroenterology 2003;125(6):1714-22.
Lok AS, McMahon BJ: Chronic hepatitis B, Hepatology 2007;45(2):507-39.
Lok AS, Zoulim F, Locarnini S et al: Antiviral
drug-resistant HBV: standardization of nomenclature and assays and recommendations for management, Hepatology 2007;46(1):254-65.
Marcellin P, Buti M, Krastev Z et al: A randomized, double-blind, comparison of tenofovir DF
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
52
(TDF) versus adefovir dipivoxil (ADV) for the treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B
(CHB): Study GS-US-174-0102, Hepatology
2007;46(4):290-1A.
Marcellin P, Chang T, Lim S et al: Increasing serologic, virologic and biochemical response over time to adefovir dipivoxil (ADV) 10mg in HBeAg
plus chronic hepatitis B (CHB) patients, J Hepatol
2005;42(Suppl 2):31-2.
Marcellin P, Chang TT, Lim SG et al: Long-term
efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the
treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B
(CHB) patients, Hepatology 2006;44(4):548A.
Ono SK, Kato N, Shiratori Y et al: The polymerase L528M mutation cooperates with nucleotide
binding-site mutations, increasing hepatitis B virus replication and drug resistance, J Clin Invest
2001;107(4):449-55.
Qi X, Xiong S, Yang H, Miller M, Delaney WE: In
vitro susceptibility of adefovir-associated hepatitis B virus polymerase mutations to other antiviral agents, Antivir Ther 2007;12(3):355-62.
Rapti I, Dimou E, Mitsoula P, Hadziyannis SJ: Adding-on versus switching-to adefovir therapy in
lamivudine-resistant HBeAg-negative chronic hepatitis B, Hepatology 2007;45(2):307-13.
Richman DD: The impact of drug resistance on
the effectiveness of chemotherapy for chronic hepatitis B, Hepatology 2000;32(4 Pt 1):866-7.
Shaw T, Bartholomeusz A, Locarnini S: HBV drug
resistance: mechanisms, detection and interpretation, J Hepatol 2006;44(3):593-606.
Sheldon J, Camino N, Rodes B et al: Selection of
hepatitis B virus polymerase mutations in HIVcoinfected patients treated with tenofovir, Antivir
Ther 2005;10(6):727-34.
Zoulim F, Buti M, Lok AS: Antiviral-resistant hepatitis B virus: can we prevent this monster from
growing? J Viral Hepat 2007;14(Suppl 1):29-36.