00. Naz Yeni - JournalAgent
advertisement
44 Epilepsi Cilt 11, Say› 1, 2005 Antiepileptik ‹laçlar›n Paradoksal Etkileri Paradoxical Effects of Antiepileptic Drugs S. Naz YEN‹ Epilepsi 2005;11(1):44-48 Antiepileptik ilaçlar›n (AE‹) epilepsi nöbetlerini art›rmas› seyrek olarak görülen bir durumdur. Antiepileptik ilaçlar›n verilmesiye çarp›c› bir flekilde artan nöbetlerin ilac›n kesilmesi üzerine belirgin derecede azalmas› paradoksal nöbet kötüleflmesi tan›s›na götürebilir. Antiepileptik ilaçlara ba¤l› paradoksal nöbet kötüleflmesi dört nedene ba¤l› olarak ortaya ç›kabilir: Epilepsi nöbet tipine uygun olmayan AE‹ seçimi yap›lmas›, AE‹’lere ba¤l› ensefalopati, AE‹’lerin toksik etkileri ve yukar›da bildirilen nedenlerle aç›klanamayan paradoksal nöbet art›fl› durumu. Bu derlemede, AE‹’lere ba¤l› nöbet kötüleflmesi ve altta yatan nedenler özetlendi ve konunun ak›lda tutulmas› gereklili¤i vurgulanmak istendi. Aggravation of seizures by antiepileptic drugs (AED) is a rare phenomenon. Observation of a dramatic increase in seizure frequency after the introduction of an AED and a clear-cut decrease in its frequency to the baseline level may lead to a diagnosis of paradoxical seizure aggravation. It may be associated with one of the following four conditions: inappropriate selection of AEDs for a particular seizure type, AED-induced encephalopathy, AED intoxication, and unanticipated seizure aggravation that can not be accounted for by any known cause. In this review, AED-related seizure aggravation and its underlying mechanisms are revisited to point out the necessity to keep this rare phenomenon in mind. Anahtar Sözcükler: Antikonvulsan/yan etki; çocuk; ilaç etkileflimi; ilaç toksisitesi; elektroensefalografi/ilaç etkisi; epilepsi/ilaç tedavisi; nöbet/ilaç tedavisi. Key Words: Anticonvulsants/adverse effects; child; drug interactions; drug toxicity; electroencephalography/drug effects; epilepsy/drug therapy; seizures/drug therapy. Antiepileptik ilaçlar›n (AE‹) beklenenden farkl› olarak epilepsi nöbetlerini art›rmas› seyrek olarak görülen bir durumdur. ‹lk olarak, Levy ve Fenichel[1] taraf›ndan 1965 y›l›nda bahsedilmifltir. Antiepileptik ilaçlara ba¤l› nöbet art›fl› uzun zamand›r bilinmesine karfl›n bu konuda sistematik araflt›rma ve bilgi azd›r. Bu konu ile ilgili olarak yay›nlanm›fl iki derleme ve üç supplementum makalesi, konuyu her yönü ile de¤erlendirebilmek ve ilgili literatüre ulaflabilmek aç›s›ndan yararl› olmaktad›r.[2-6] Tedavi alt›ndaki hastalarda epilepsi nöbetlerinin art›fl›, epilepsi hastal›¤›n›n (hipokampal skleroza ba¤l› mesiyal temporal lob epilepsisigibi) do¤al seyri, komedikasyonlar›n etkisi, efllik eden hastal›klar, hastal›k sürecindeki kendili¤inden fluktuasyonlar, AE‹ etkisinin azalmas›, epilepsiye efllik eden psikojen nöbetlerin eklenmesi ve hastan›n tedaviye uyumu ile ilgili sorunlar ile aç›klanabilir. Epilepsi nöbetlerinde art›fl ek tedavi olarak plasebo kullan›m› s›ras›nda da (ilave tedavide) hastalar›n %10’unda gö- Dergiye gelifl tarihi: 04.05.2005 Düzeltme iste¤i: 25.05.2005 Yay›n için kabul tarihi: 31.05.2005 ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal›. ‹letiflim adresi: Dr. S. Naz Yeni. ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dal›, 34303 Cerrahpafla, ‹stanbul. Tel: 0212 - 414 30 00 / 21078 Faks: 0216 - 349 80 43 e-posta: [email protected] Yeni. Antiepileptik ilaçlar›n paradoksal etkileri rülebilmektedir.[7] Ancak, mevcut AE‹’lerin farkl› mekanizmalarla nöbet art›r›c› etkileri de olas›d›r. Nadir görülen bu durum hakk›nda karar verebilmek için öncelikle ilaç ve nöbet art›fl› aras›nda neden-sonuç iliflkisi kurmak gerekir. Bu iliflkiyi kurabilmek için çeflitli ölçütler önerilmifltir. Bunlar, AE‹ verilmesi ile nöbetlerde çarp›c› bir art›fl›n izlenmesi, AE‹’nin kesilmesi ile nöbetlerin çarp›c› bir flekilde azalmas› ve AE‹’nin tekrar verilmesi ile nöbet art›fl›n›n tekrar izlenmesidir.[6] Ancak, paradoksal nöbet kötüleflmesinin düflünüldü¤ü bir durumda, ayn› ilac›n hastaya ikinci kez verilmesinin getirece¤i etik sorunlar nedeniyle son ölçüt tart›flmal›d›r. Antiepileptik ilaçlara ba¤l› paradoksal nöbet kötüleflmesi dört bafll›k alt›nda incelenebilir. 1. Epilepsi nöbet tipine uygun olmayan AE‹ seçimi yap›lmas›; 2. Antiepileptik ilaçlara ba¤l› ensefalopati; 3. Antiepileptik ilaçlar›n toksik etkileri; 4. Yukar›da bildirilen nedenlerle aç›klanamayan paradoksal nöbet art›fl› durumu.[2-6] Tan›mlanan nedenlere ba¤l› olarak nöbetler de¤iflik flekillerde görülebilir; hastan›n var olan nöbeti artabilir, yeni bir epilepsi nöbet tipi ortaya ç›kabilir (s›kl›kla miyoklonik nöbetler) ya da non-epileptik miyokloniler (epilepsi ile kar›flt›r›labilirler) izlenebilir.[2-6] NÖBET T‹P‹NE UYGUN OLMAYAN AE‹ VER‹LMES‹ ‹LE ORTAYA ÇIKAN NÖBET ARTIfiI Çeflitli nöbet tiplerinde etkili olurken, di¤erlerine karfl› etkisiz kalabilen ve hatta nöbet art›fl›na yol açabilen AE‹’lerin varl›¤› nispeten iyi bilinen bir durumdur. Bunun tipik örnekleri aras›nda, juvenil miyoklonik epilepside karbamazepinin (KBZ) miyoklonik nöbetleri art›rmas› ve KBZ’nin absans nöbetleri tetiklemesi say›labilir. Bunun d›fl›nda, fenobarbital, fenitoin ve vigabatrinin absans nöbetleri art›rd›¤› bilinmektedir.[2-6] Tonik-klonik nöbetlerin etosüksimid ile artabilece¤i tart›flmal› bir konu olmas›na karfl›n, bu durumun zaman zaman bildirildi¤i görülmektedir.[5] Atonik nöbetlerde fenitoin ve KBZ’nin, tonik nöbetlerde ise benzodiazepinlerin kötülefltirici etkileri bilinmektedir.[2-4,6] Miyoklonik nöbetler üzerinde olumsuz etki ise vigabatrin, gabapentin, etosüksimid ve lamotrijin ile tan›mlanm›flt›r.[2-6] 45 ENTOKS‹KASYON VE ENSEFALOPAT‹ HALLER‹NDE PARADOKSAL NÖBET KÖTÜLEfiMES‹ Antiepileptik ilaçlar›n yüksek kan düzeyleri sonucu ortaya ç›kan nöbet art›fllar› seyrek olarak karfl›lafl›lan durumlardand›r. Entoksikasyona di¤er merkezi sinir sistemi toksisite belirtileri eklenmiflse AE‹ ensefalopatisinden bahsedilebilir. Ancak, kan düzeyleri normal düzeylerdeyken de merkezi sinir sistemi toksisitesi belirtilerinin efllik etti¤i bir tablo olarak nöbet art›fl› ile karfl›lafl›labilir. Bu durumla en s›k iliflkilendirilen ilaç, non-lineer kineti¤i nedeniyle entoksikasyona en yatk›n AE‹ olan fenitoindir. Ancak, fenitoin etkisinin gerçekten bildirildi¤i kadar s›k karfl›lafl›lan bir durum olup olmad›¤› da tart›flmal›d›r. Bir çal›flmada, kan fenitoin düzeyi 20 µg/ml üzerinde olan 50 hastan›n 14’ünde nöbet art›fl› izlenmifl; ancak, bu hastalar›n sadece beflinde nöbet art›fl› entoksikasyonla iliflkili (kan düzeyi 30 µg/ml üzerinde) bulunmufltur.[8] Bir baflka çal›flmada, fenitoin kullanan 90 hastan›n yedisinde nöbet art›fl› izlenmifl; ikisinde bu durumun entoksikasyonla ba¤lant›l› oldu¤u saptanm›flt›r.[9] Buradan yola ç›karak, fenitoine ba¤l› nöbet art›fl›n›n çoketkenli olabilece¤i ileri sürülmüfltür. Serum konsantrasyonlar› normal iken, aktif epoksid düzeylerinin yüksekli¤ine ba¤l› nöbet art›fl› (valproik asit ve fenitoin ilavesi ile epoksid metabolizasyonunun azalmas› yolu ile) KBZ kullan›m› s›ras›nda tan›mlanm›flt›r.[10] Ayr›ca, KBZ kullan›m› s›ras›nda izlenebilen hiponatreminin de nöbet art›fl›n›n nedeni olabilece¤i belirtilmifltir.[11] Asconapé ve ark.[11] 52 hiponatremik hastan›n sekizinde nöbet art›fl› izlemifllerdir. Valproik asit (VPA) kullan›m›na ba¤l› nöbet art›fl›, mevcut epilepsi nöbetlerinin art›fl› ya da nonepileptik negatif miyoklonus fleklinde karfl›m›za ç›kabilir. Hepatotoksisite, toksik ensefalopati (normal serum düzeyleri ve hiperamonyemi varl›¤›nda) VPA’ya ba¤l› nöbet art›fl›ndan sorumlu olabilir. Böyle bir olgu sunumunda, benzodiazepin antagonisti flumazenil verilerek hasta düzeltilmifl ve kötüleflmenin, benzodiazepin reseptör aktivitesindeki art›flla iliflkili oldu¤u ileri sürülmüfltür.[12] PARADOKSAL NÖBET KÖTÜLEfiMES‹ Toksik ya da bilinen metabolik bir sorun olmaks›z›n ve uygun nöbet tipinde kullan›ld›¤› 46 halde, AE‹’nin nöbetleri art›rmas› durumu gerçek anlamda paradoksal nöbet art›fl› olarak tan›mlanabilir. Ancak, burada yanl›fl ilaç seçimi ile aras›ndaki ayr›m aç›k de¤ildir. Bir AE‹’nin belirli bir nöbet tipinde paradoksal nöbet art›fl› yapt›¤›na dair yay›nlar art›kça, o nöbet tipi için tan›mlanan AE‹ uygun olmayan ilaç haline gelebilmektedir. Yukar›da da vurguland›¤› gibi, uygun doz ve kan düzeylerinde belirli bir AE‹’nin bafllanmas› ile ortaya ç›kan çarp›c› nöbet art›fl› ilac›n azalt›lmas› ile de¤il, tamamen kesilmesi ile azal›yorsa paradoksal nöbet kötüleflmesinden bahsedilebilir. Belirli hasta gruplar› bu tür paradoksal etkilere daha aç›k görünmektedir. Bunlar, birden fazla nöbet tipi bir arada olan, bazal nöbet say›s› yüksek, politerapi alan, mental sorunlu, çocukluk ve ergenlik dönemindeki hastalard›r. Ayr›ca, baz› elektroensefalografi (EEG) bulgular›n›n varl›¤›nda riskin artt›¤› bildirilmifltir. Frontal lob epilepsisi olanlar da risk alt›nda olarak tan›mlanm›flt›r.[2-6] Paradoksal nöbet art›fl› ile ilgili olarak en çok KBZ ile ilgili yay›nlara rastlanmaktad›r. Bu durum, ilac›n yayg›n kullan›m›ndan kaynaklanan bir önyarg› olabilir. Parsiyel epilepsilerde KBZ ile ilgili olarak toplam 21 çocukta paradoksal etkiler bildirilmifltir.[13-15] Kochen ve ark.[16] KBZ tedavisinin EEG’de diken-dalga kompleksleri üzerine etkisini incelemifller; 2191 hastan›n 77’sinde EEG kötüleflmesi izlenmifl, 25 hastada ise bu özelli¤e nöbet art›fl› da efllik etmifltir. Yazarlar, özellikle frontal lob epilepsili hastalar›n nöbet art›fl›na daha duyarl› oldu¤unu vurgulam›fllard›r. Ayr›ca, nöbetleri jeneralizasyon gösteren ve EEG’lerinde jeneralize deflarjlar izlenen hastalar, nöbetleri ve EEG’leri fokal kalanlara göre paradoksal AE‹ etkileri aç›s›ndan daha riskli bulunmufltur. Karbamazepin ve iyi gidiflli Rolandik epilepsi (BRE) aras›ndaki paradoksal iliflki önemli tart›flma konular› aras›ndad›r. Karbamazepinin iyi gidiflli Rolandik epilepsi ve çocuklu¤un iyi gidiflli atipik parsiyel epilepsisinde özellikle EEG ve klinik kötüleflmeye neden olabildi¤i belirtilmifltir. Benzer bir durum fenobarbital ve lamotrijin ile de bildirilmifltir.[2,17] Guerrini ve ark.[2] idiyopatik epilepsilerde nöbet tipinden ziyade diken-dalga deflarjlar›n›n morfolojilerinin ilaç seçiminde belirleyici olabilece¤ini ileri sürmüfllerdir. Di¤er taraftan, bu hastalardaki belirli AE‹’lere ba¤l› paradoksal kötüleflmenin, Epilepsi Cilt 11, Say› 1, 2005 sodyum iyon kanallar›n› bloke eden AE‹’lerin ortak özelli¤i olabilece¤i de tart›fl›lmaktad›r.[17] Status tedavisinde kullan›lan benzodiazepinlerin, Lennox-Gastaut sendromlu baz› hastalarda paradoksal bir flekilde statusu tetikleyebildi¤i bildirilmifl; bu hastalarda, tonik nöbet statusunun ortaya ç›kabilece¤i vurgulanm›flt›r.[18] Vigabatrin kullan›m› ile a¤›r epilepsili 194 çocu¤un %20’sinde yeni nöbet tipleri ortaya ç›km›fl ve bu durumun dozdan ziyade epilepsi tipiyle iliflkili oldu¤u belirtilmifltir. Özellikle semptomatik parsiyel epilepsili hastalarda miyoklonik nöbetler genel durumu kötülefltirebilmektedir.[19] Valproik asidin absans nöbetleri kötülefltirebildi¤i de bildirilmifltir. Valproik asit monoterapisinde olan absans epilepsili 141 hastan›n sekizinde nöbet kötüleflmesi gözlenmifl; bunlar›n beflinde ilaç tekrar denendi¤inde ayn› sonuç ortaya ç›km›flt›r.[20] Ancak, Hirsch ve Genton’un[21] literatürü tarayarak yapt›klar› bir de¤erlendirmede, VPA’n›n bu tür paradoksal nöbet art›r›c› etkisinin çok düflük oldu¤u sonucuna var›lm›flt›r. Valproik asitle ilgili paradoksal nöbet art›fl› Yi¤it[22] taraf›ndan üç olguda bildirilmifltir. Bu olgular›n özellikle birinde bu etki net olarak saptanabilmifltir. Etosüksimidin absans epilepsili dört yafl›ndaki bir hastada nöbet art›fl› yapt›¤›ndan bahsedilmiflse de, bu hastan›n klini¤inde pek çok atipik özellik dikkat çekmifltir.[23] Yeni gelifltirilmekte olan antiepileptik ilaçlarla da nöbet art›fl› bildirimleri olmaktad›r. Tiagabin ile ilgili nonkonvulsif status epileptikus geliflti¤ine dair yay›nlar vard›r.[24-26] Entellektüel sorunlar› olan tedaviye dirençli epilepsi hastalar›nda tedaviye topiramat›n eklenmesi ile %3 oran›nda nöbet kötüleflmesi izlenmifltir.[27] Ancak, bu oran plasebo ile görülen nöbet kötüleflme oranlar›ndan daha yüksek de¤ildir. Somerville[28] tiagabin, topiramat ve levatiresetam›n ek tedavi olarak kullan›ld›¤› çeflitli çal›flmalardaki nöbet art›fl oranlar›n› de¤erlendirmifl; nöbet art›fl›n› topiramat ve levatiresetamda plaseboya göre daha düflük, tiagabinde ise istatistiksel anlaml›l›¤a varmayan derecede daha yüksek bulmufltur. Antiepileptik ilaçlara ba¤l› paradoksal nöbet kötüleflmesinin nedenleri ve altta yatan me- Yeni. Antiepileptik ilaçlar›n paradoksal etkileri kanizmalar bilinmemektedir. Otozomal dominant nokturnal frontal epilepside KBZ’nin etkinli¤i iyi bilinmektedir. Karbamazepin gibi, sodyum iyon kanallar› üzerinde etki eden di¤er AE‹’lerin de bu nöbetlerde etkili olmas› beklenebilir. Ancak, genetik ve farmakolojik çal›flmalar, bu nöbetlerin nikotinik asetil kolin reseptörlerindeki mutasyonlarla iliflkili oldu¤unu ve VPA’n›n de¤il ama KBZ’nin bu reseptörlere karfl› etkili oldu¤unu göstermifltir.[29] Bu özel örnekte görüldü¤ü gibi, epileptogenezin aç›klanmas› ve AE‹’lerin etki mekanizmalar›n›n tam olarak belirlenmesi, nöbet tipine ve sendromuna uygun AE‹’leri belirlememizi ve ayn› zamanda paradoksal kötüleflmeleri de anlayabilmemizi sa¤layacakt›r. Antiepileptik ilaç etkilerine ba¤l› olarak ortaya ç›kan paradoksal nöbet kötüleflmesi nadir görülen bir durum oldu¤u için, herhangi bir tedavinin kötülefltirici etki yapt›¤› karar›n› verirken dikkatli olunmal›d›r. Tedaviye dirençli hastalarda do¤al kötüleflme dönemleri olabilmektedir. Öte yandan, hastalar›n uyum bozukluklar› mutlaka ak›lda tutulmal› ve gerekli araflt›rmalar yap›lmal›d›r (mümkünse, kan düzeyi tayinleri gibi). Nöbet art›fllar›nda ilaç etkileflimleri ve buna ba¤l› olarak AE‹ etkilerinin azalmas› da önemli ve ak›lda tutulmas› gereken bir olas›l›kt›r. Hastan›n kullanmakta oldu¤u AE‹’ler yan› s›ra di¤er olas› tedavileri de sorgulanmal›d›r. KAYNAKLAR 1. Levy LL, Fenichel GM. Diphenylhydantoin activated seizures. Neurology 1965;15:716-22. 2. Guerrini R, Belmonte A, Genton P. Antiepileptic drug-induced worsening of seizures in children. Epilepsia 1998;39 Suppl 3:S2-10. 3. Berkovic SF. Aggravation of generalized epilepsies. Epilepsia 1998;39 Suppl 3:S11-4. 4. Elger CE, Bauer J, Scherrmann J, Widman G. Aggravation of focal epileptic seizures by antiepileptic drugs. Epilepsia 1998;39 Suppl 3:S15-8. 5. Perucca E, Gram L, Avanzini G, Dulac O. Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures. Epilepsia 1998;39:5-17. 6. Bauer J. Seizure-inducing effects of antiepileptic drugs: a review. Acta Neurol Scand 1996;94:367-77. 7. Anhut H, Ashman P, Feuerstein TJ, Sauermann W, Saunders M, Schmidt B. Gabapentin (Neurontin) as add-on therapy in patients with partial seizures: a double-blind, placebo-controlled study. The International Gabapentin Study Group. Epilepsia 1994;35:795-801. 8. Stilman N, Masdeu JC. Incidence of seizures with 47 phenytoin toxicity. Neurology 1985;35:1769-72. 9. Osorio I, Burnstine TH, Remler B, Manon-Espaillat R, Reed RC. Phenytoin-induced seizures: a paradoxical effect at toxic concentrations in epileptic patients. Epilepsia 1989;30:230-4. 10. So EL, Ruggles KH, Cascino GD, Ahmann PA, Weatherford KW. Seizure exacerbation and status epilepticus related to carbamazepine-10,11-epoxide. Ann Neurol 1994;35:743-6. 11. Asconapé J, Lancman M, Oles K. Carbamazepine related hyponatremia: risk factors and clinical consequences. Epilepsia 1996;37 Suppl 5:152. 12. Steinhoff BJ, Stodieck SR. Temporary abolition of seizure activity by flumazenil in a case of valproateinduced non-convulsive status epilepticus. Seizure 1993;2:261-5. 13. Shields WD, Saslow E. Myoclonic, atonic, and absence seizures following institution of carbamazepine therapy in children. Neurology 1983;33:1487-9. 14. Kimura M, Yoshino K, Suzuki N. Carbamazepineexacerbated epilepsy with multifocal shifting independent epileptiform discharges on electroencephalogram: a case report. Psychiatry Clin Neurosci 1995;49:65-7. 15. Parmeggiani A, Fraticelli E, Rossi PG. Exacerbation of epileptic seizures by carbamazepine: report of 10 cases. Seizure 1998;7:479-83. 16. Kochen S, Giagante B, Oddo S. Spike-and-wave complexes and seizure exacerbation caused by carbamazepine. Eur J Neurol 2002;9:41-7. 17. Cerminara C, Montanaro ML, Curatolo P, Seri S. Lamotrigine-induced seizure aggravation and negative myoclonus in idiopathic rolandic epilepsy. Neurology 2004;63:373-5. 18. Tassinari CA, Dravet C, Roger J, Cano JP, Gastaut H. Tonic status epilepticus precipitated by intravenous benzodiazepine in five patients with LennoxGastaut syndrome. Epilepsia 1972;13:421-35. 19. Lortie A, Chiron C, Mumford J, Dulac O. The potential for increasing seizure frequency, relapse, and appearance of new seizure types with vigabatrin. Neurology 1993;43(11 Suppl 5):S24-7. 20. Lerman-Sagie T, Watemberg N, Kramer U, Shahar E, Lerman P. Absence seizures aggravated by valproic acid. Epilepsia 2001;42:941-3. 21. Hirsch E, Genton P. Antiepileptic drug-induced pharmacodynamic aggravation of seizures: does valproate have a lower potential? CNS Drugs 2003; 17:633-40. 22. Yi¤it A. üç hastada sodyum valproat ile tonik-klonik nöbetlerin kötüleflmesi. Epilepsi 2004;10:106-8. 23. Todorov AB, Lenn NJ, Gabor AJ. Exacerbation generalized nonconvulsive seizures with ethosuximide therapy. Arch Neurol 1978;35:389-91. 24. Eckardt KM, Steinhoff BJ. Nonconvulsive status epilepticus in two patients receiving tiagabine treatment. Epilepsia 1998;39:671-4. 25. Ettinger AB, Bernal OG, Andriola MR, Bagchi S, Flores P, Just C, et al. Two cases of nonconvulsive status epilepticus in association with tiagabine therapy. Epilepsia 1999;40:1159-62. 26. Imperiale D, Pignatta P, Cerrato P, Montalenti E, 48 Ravetti C, Benna P. Nonconvulsive status epilepticus due to a de novo contralateral focus during tiagabine adjunctive therapy. Seizure 2003;12:319-22. 27. Arvio M, Sillanpaa M. Topiramate in long-term treatment of epilepsy in the intellectually disabled. J Intellect Disabil Res 2005;49(Pt 3):183-9. 28. Somerville ER. Aggravation of partial seizures by Epilepsi Cilt 11, Say› 1, 2005 antiepileptic drugs: is there evidence from clinical trials? Neurology 2002;59:79-83. 29. Picard F, Bertrand S, Steinlein OK, Bertrand D. Mutated nicotinic receptors responsible for autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy are more sensitive to carbamazepine. Epilepsia 1999; 40:1198-209.