00. Naz Yeni - JournalAgent

44
Epilepsi Cilt 11, Say› 1, 2005
Antiepileptik ‹laçlar›n Paradoksal Etkileri
Paradoxical Effects of Antiepileptic Drugs
S. Naz YEN‹
Epilepsi 2005;11(1):44-48
Antiepileptik ilaçlar›n (AE‹) epilepsi nöbetlerini art›rmas› seyrek olarak görülen bir durumdur. Antiepileptik ilaçlar›n verilmesiye çarp›c› bir flekilde
artan nöbetlerin ilac›n kesilmesi üzerine belirgin
derecede azalmas› paradoksal nöbet kötüleflmesi
tan›s›na götürebilir. Antiepileptik ilaçlara ba¤l› paradoksal nöbet kötüleflmesi dört nedene ba¤l› olarak ortaya ç›kabilir: Epilepsi nöbet tipine uygun olmayan AE‹ seçimi yap›lmas›, AE‹’lere ba¤l› ensefalopati, AE‹’lerin toksik etkileri ve yukar›da bildirilen nedenlerle aç›klanamayan paradoksal nöbet
art›fl› durumu. Bu derlemede, AE‹’lere ba¤l› nöbet
kötüleflmesi ve altta yatan nedenler özetlendi ve
konunun ak›lda tutulmas› gereklili¤i vurgulanmak
istendi.
Aggravation of seizures by antiepileptic drugs
(AED) is a rare phenomenon. Observation of a dramatic increase in seizure frequency after the introduction of an AED and a clear-cut decrease in its
frequency to the baseline level may lead to a diagnosis of paradoxical seizure aggravation. It may be
associated with one of the following four conditions:
inappropriate selection of AEDs for a particular
seizure type, AED-induced encephalopathy, AED
intoxication, and unanticipated seizure aggravation
that can not be accounted for by any known cause.
In this review, AED-related seizure aggravation and
its underlying mechanisms are revisited to point out
the necessity to keep this rare phenomenon in
mind.
Anahtar Sözcükler: Antikonvulsan/yan etki; çocuk; ilaç
etkileflimi; ilaç toksisitesi; elektroensefalografi/ilaç etkisi; epilepsi/ilaç tedavisi; nöbet/ilaç tedavisi.
Key Words: Anticonvulsants/adverse effects; child; drug
interactions; drug toxicity; electroencephalography/drug
effects; epilepsy/drug therapy; seizures/drug therapy.
Antiepileptik ilaçlar›n (AE‹) beklenenden
farkl› olarak epilepsi nöbetlerini art›rmas› seyrek olarak görülen bir durumdur. ‹lk olarak,
Levy ve Fenichel[1] taraf›ndan 1965 y›l›nda bahsedilmifltir. Antiepileptik ilaçlara ba¤l› nöbet
art›fl› uzun zamand›r bilinmesine karfl›n bu konuda sistematik araflt›rma ve bilgi azd›r. Bu konu ile ilgili olarak yay›nlanm›fl iki derleme ve
üç supplementum makalesi, konuyu her yönü
ile de¤erlendirebilmek ve ilgili literatüre ulaflabilmek aç›s›ndan yararl› olmaktad›r.[2-6]
Tedavi alt›ndaki hastalarda epilepsi nöbetlerinin art›fl›, epilepsi hastal›¤›n›n (hipokampal
skleroza ba¤l› mesiyal temporal lob epilepsisigibi) do¤al seyri, komedikasyonlar›n etkisi, efllik eden hastal›klar, hastal›k sürecindeki kendili¤inden fluktuasyonlar, AE‹ etkisinin azalmas›, epilepsiye efllik eden psikojen nöbetlerin eklenmesi ve hastan›n tedaviye uyumu ile ilgili
sorunlar ile aç›klanabilir. Epilepsi nöbetlerinde
art›fl ek tedavi olarak plasebo kullan›m› s›ras›nda da (ilave tedavide) hastalar›n %10’unda gö-
Dergiye gelifl tarihi: 04.05.2005
Düzeltme iste¤i: 25.05.2005
Yay›n için kabul tarihi: 31.05.2005
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal›.
‹letiflim adresi: Dr. S. Naz Yeni. ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dal›, 34303 Cerrahpafla, ‹stanbul.
Tel: 0212 - 414 30 00 / 21078 Faks: 0216 - 349 80 43 e-posta: [email protected]
Yeni. Antiepileptik ilaçlar›n paradoksal etkileri
rülebilmektedir.[7] Ancak, mevcut AE‹’lerin
farkl› mekanizmalarla nöbet art›r›c› etkileri de
olas›d›r. Nadir görülen bu durum hakk›nda karar verebilmek için öncelikle ilaç ve nöbet art›fl›
aras›nda neden-sonuç iliflkisi kurmak gerekir.
Bu iliflkiyi kurabilmek için çeflitli ölçütler önerilmifltir. Bunlar, AE‹ verilmesi ile nöbetlerde
çarp›c› bir art›fl›n izlenmesi, AE‹’nin kesilmesi
ile nöbetlerin çarp›c› bir flekilde azalmas› ve
AE‹’nin tekrar verilmesi ile nöbet art›fl›n›n tekrar izlenmesidir.[6] Ancak, paradoksal nöbet kötüleflmesinin düflünüldü¤ü bir durumda, ayn›
ilac›n hastaya ikinci kez verilmesinin getirece¤i
etik sorunlar nedeniyle son ölçüt tart›flmal›d›r.
Antiepileptik ilaçlara ba¤l› paradoksal nöbet
kötüleflmesi dört bafll›k alt›nda incelenebilir.
1. Epilepsi nöbet tipine uygun olmayan AE‹
seçimi yap›lmas›;
2. Antiepileptik ilaçlara ba¤l› ensefalopati;
3. Antiepileptik ilaçlar›n toksik etkileri;
4. Yukar›da bildirilen nedenlerle aç›klanamayan paradoksal nöbet art›fl› durumu.[2-6]
Tan›mlanan nedenlere ba¤l› olarak nöbetler
de¤iflik flekillerde görülebilir; hastan›n var olan
nöbeti artabilir, yeni bir epilepsi nöbet tipi ortaya ç›kabilir (s›kl›kla miyoklonik nöbetler) ya da
non-epileptik miyokloniler (epilepsi ile kar›flt›r›labilirler) izlenebilir.[2-6]
NÖBET T‹P‹NE UYGUN OLMAYAN AE‹
VER‹LMES‹ ‹LE ORTAYA ÇIKAN
NÖBET ARTIfiI
Çeflitli nöbet tiplerinde etkili olurken, di¤erlerine karfl› etkisiz kalabilen ve hatta nöbet art›fl›na yol açabilen AE‹’lerin varl›¤› nispeten iyi
bilinen bir durumdur. Bunun tipik örnekleri
aras›nda, juvenil miyoklonik epilepside karbamazepinin (KBZ) miyoklonik nöbetleri art›rmas› ve KBZ’nin absans nöbetleri tetiklemesi
say›labilir. Bunun d›fl›nda, fenobarbital, fenitoin ve vigabatrinin absans nöbetleri art›rd›¤› bilinmektedir.[2-6] Tonik-klonik nöbetlerin etosüksimid ile artabilece¤i tart›flmal› bir konu olmas›na karfl›n, bu durumun zaman zaman bildirildi¤i görülmektedir.[5] Atonik nöbetlerde fenitoin ve KBZ’nin, tonik nöbetlerde ise benzodiazepinlerin kötülefltirici etkileri bilinmektedir.[2-4,6]
Miyoklonik nöbetler üzerinde olumsuz etki ise
vigabatrin, gabapentin, etosüksimid ve lamotrijin ile tan›mlanm›flt›r.[2-6]
45
ENTOKS‹KASYON VE
ENSEFALOPAT‹ HALLER‹NDE
PARADOKSAL NÖBET KÖTÜLEfiMES‹
Antiepileptik ilaçlar›n yüksek kan düzeyleri
sonucu ortaya ç›kan nöbet art›fllar› seyrek olarak karfl›lafl›lan durumlardand›r. Entoksikasyona di¤er merkezi sinir sistemi toksisite belirtileri eklenmiflse AE‹ ensefalopatisinden bahsedilebilir. Ancak, kan düzeyleri normal düzeylerdeyken de merkezi sinir sistemi toksisitesi belirtilerinin efllik etti¤i bir tablo olarak nöbet art›fl› ile karfl›lafl›labilir. Bu durumla en s›k iliflkilendirilen ilaç, non-lineer kineti¤i nedeniyle entoksikasyona en yatk›n AE‹ olan fenitoindir.
Ancak, fenitoin etkisinin gerçekten bildirildi¤i
kadar s›k karfl›lafl›lan bir durum olup olmad›¤›
da tart›flmal›d›r. Bir çal›flmada, kan fenitoin düzeyi 20 µg/ml üzerinde olan 50 hastan›n 14’ünde nöbet art›fl› izlenmifl; ancak, bu hastalar›n
sadece beflinde nöbet art›fl› entoksikasyonla
iliflkili (kan düzeyi 30 µg/ml üzerinde) bulunmufltur.[8] Bir baflka çal›flmada, fenitoin kullanan 90 hastan›n yedisinde nöbet art›fl› izlenmifl;
ikisinde bu durumun entoksikasyonla ba¤lant›l› oldu¤u saptanm›flt›r.[9] Buradan yola ç›karak, fenitoine ba¤l› nöbet art›fl›n›n çoketkenli
olabilece¤i ileri sürülmüfltür. Serum konsantrasyonlar› normal iken, aktif epoksid düzeylerinin yüksekli¤ine ba¤l› nöbet art›fl› (valproik
asit ve fenitoin ilavesi ile epoksid metabolizasyonunun azalmas› yolu ile) KBZ kullan›m› s›ras›nda tan›mlanm›flt›r.[10] Ayr›ca, KBZ kullan›m›
s›ras›nda izlenebilen hiponatreminin de nöbet
art›fl›n›n nedeni olabilece¤i belirtilmifltir.[11] Asconapé ve ark.[11] 52 hiponatremik hastan›n sekizinde nöbet art›fl› izlemifllerdir. Valproik asit
(VPA) kullan›m›na ba¤l› nöbet art›fl›, mevcut
epilepsi nöbetlerinin art›fl› ya da nonepileptik
negatif miyoklonus fleklinde karfl›m›za ç›kabilir. Hepatotoksisite, toksik ensefalopati (normal
serum düzeyleri ve hiperamonyemi varl›¤›nda)
VPA’ya ba¤l› nöbet art›fl›ndan sorumlu olabilir.
Böyle bir olgu sunumunda, benzodiazepin antagonisti flumazenil verilerek hasta düzeltilmifl
ve kötüleflmenin, benzodiazepin reseptör aktivitesindeki art›flla iliflkili oldu¤u ileri sürülmüfltür.[12]
PARADOKSAL NÖBET KÖTÜLEfiMES‹
Toksik ya da bilinen metabolik bir sorun olmaks›z›n ve uygun nöbet tipinde kullan›ld›¤›
46
halde, AE‹’nin nöbetleri art›rmas› durumu gerçek anlamda paradoksal nöbet art›fl› olarak tan›mlanabilir. Ancak, burada yanl›fl ilaç seçimi
ile aras›ndaki ayr›m aç›k de¤ildir. Bir AE‹’nin
belirli bir nöbet tipinde paradoksal nöbet art›fl›
yapt›¤›na dair yay›nlar art›kça, o nöbet tipi için
tan›mlanan AE‹ uygun olmayan ilaç haline gelebilmektedir. Yukar›da da vurguland›¤› gibi,
uygun doz ve kan düzeylerinde belirli bir
AE‹’nin bafllanmas› ile ortaya ç›kan çarp›c› nöbet art›fl› ilac›n azalt›lmas› ile de¤il, tamamen
kesilmesi ile azal›yorsa paradoksal nöbet kötüleflmesinden bahsedilebilir. Belirli hasta gruplar› bu tür paradoksal etkilere daha aç›k görünmektedir. Bunlar, birden fazla nöbet tipi bir arada olan, bazal nöbet say›s› yüksek, politerapi
alan, mental sorunlu, çocukluk ve ergenlik dönemindeki hastalard›r. Ayr›ca, baz› elektroensefalografi (EEG) bulgular›n›n varl›¤›nda riskin
artt›¤› bildirilmifltir. Frontal lob epilepsisi olanlar da risk alt›nda olarak tan›mlanm›flt›r.[2-6]
Paradoksal nöbet art›fl› ile ilgili olarak en
çok KBZ ile ilgili yay›nlara rastlanmaktad›r. Bu
durum, ilac›n yayg›n kullan›m›ndan kaynaklanan bir önyarg› olabilir. Parsiyel epilepsilerde
KBZ ile ilgili olarak toplam 21 çocukta paradoksal etkiler bildirilmifltir.[13-15] Kochen ve
ark.[16] KBZ tedavisinin EEG’de diken-dalga
kompleksleri üzerine etkisini incelemifller; 2191
hastan›n 77’sinde EEG kötüleflmesi izlenmifl, 25
hastada ise bu özelli¤e nöbet art›fl› da efllik etmifltir. Yazarlar, özellikle frontal lob epilepsili
hastalar›n nöbet art›fl›na daha duyarl› oldu¤unu vurgulam›fllard›r. Ayr›ca, nöbetleri jeneralizasyon gösteren ve EEG’lerinde jeneralize deflarjlar izlenen hastalar, nöbetleri ve EEG’leri fokal kalanlara göre paradoksal AE‹ etkileri aç›s›ndan daha riskli bulunmufltur.
Karbamazepin ve iyi gidiflli Rolandik epilepsi (BRE) aras›ndaki paradoksal iliflki önemli
tart›flma konular› aras›ndad›r. Karbamazepinin
iyi gidiflli Rolandik epilepsi ve çocuklu¤un iyi
gidiflli atipik parsiyel epilepsisinde özellikle
EEG ve klinik kötüleflmeye neden olabildi¤i belirtilmifltir. Benzer bir durum fenobarbital ve lamotrijin ile de bildirilmifltir.[2,17] Guerrini ve
ark.[2] idiyopatik epilepsilerde nöbet tipinden
ziyade diken-dalga deflarjlar›n›n morfolojilerinin ilaç seçiminde belirleyici olabilece¤ini ileri
sürmüfllerdir. Di¤er taraftan, bu hastalardaki
belirli AE‹’lere ba¤l› paradoksal kötüleflmenin,
Epilepsi Cilt 11, Say› 1, 2005
sodyum iyon kanallar›n› bloke eden AE‹’lerin
ortak özelli¤i olabilece¤i de tart›fl›lmaktad›r.[17]
Status tedavisinde kullan›lan benzodiazepinlerin, Lennox-Gastaut sendromlu baz› hastalarda
paradoksal bir flekilde statusu tetikleyebildi¤i
bildirilmifl; bu hastalarda, tonik nöbet statusunun ortaya ç›kabilece¤i vurgulanm›flt›r.[18]
Vigabatrin kullan›m› ile a¤›r epilepsili 194
çocu¤un %20’sinde yeni nöbet tipleri ortaya
ç›km›fl ve bu durumun dozdan ziyade epilepsi
tipiyle iliflkili oldu¤u belirtilmifltir. Özellikle
semptomatik parsiyel epilepsili hastalarda miyoklonik nöbetler genel durumu kötülefltirebilmektedir.[19]
Valproik asidin absans nöbetleri kötülefltirebildi¤i de bildirilmifltir. Valproik asit monoterapisinde olan absans epilepsili 141 hastan›n sekizinde nöbet kötüleflmesi gözlenmifl; bunlar›n
beflinde ilaç tekrar denendi¤inde ayn› sonuç ortaya ç›km›flt›r.[20] Ancak, Hirsch ve Genton’un[21]
literatürü tarayarak yapt›klar› bir de¤erlendirmede, VPA’n›n bu tür paradoksal nöbet art›r›c›
etkisinin çok düflük oldu¤u sonucuna var›lm›flt›r. Valproik asitle ilgili paradoksal nöbet art›fl›
Yi¤it[22] taraf›ndan üç olguda bildirilmifltir. Bu
olgular›n özellikle birinde bu etki net olarak
saptanabilmifltir.
Etosüksimidin absans epilepsili dört yafl›ndaki bir hastada nöbet art›fl› yapt›¤›ndan bahsedilmiflse de, bu hastan›n klini¤inde pek çok
atipik özellik dikkat çekmifltir.[23]
Yeni gelifltirilmekte olan antiepileptik ilaçlarla da nöbet art›fl› bildirimleri olmaktad›r. Tiagabin ile ilgili nonkonvulsif status epileptikus
geliflti¤ine dair yay›nlar vard›r.[24-26]
Entellektüel sorunlar› olan tedaviye dirençli
epilepsi hastalar›nda tedaviye topiramat›n eklenmesi ile %3 oran›nda nöbet kötüleflmesi izlenmifltir.[27] Ancak, bu oran plasebo ile görülen
nöbet kötüleflme oranlar›ndan daha yüksek de¤ildir. Somerville[28] tiagabin, topiramat ve levatiresetam›n ek tedavi olarak kullan›ld›¤› çeflitli
çal›flmalardaki nöbet art›fl oranlar›n› de¤erlendirmifl; nöbet art›fl›n› topiramat ve levatiresetamda plaseboya göre daha düflük, tiagabinde
ise istatistiksel anlaml›l›¤a varmayan derecede
daha yüksek bulmufltur.
Antiepileptik ilaçlara ba¤l› paradoksal nöbet kötüleflmesinin nedenleri ve altta yatan me-
Yeni. Antiepileptik ilaçlar›n paradoksal etkileri
kanizmalar bilinmemektedir. Otozomal dominant nokturnal frontal epilepside KBZ’nin etkinli¤i iyi bilinmektedir. Karbamazepin gibi,
sodyum iyon kanallar› üzerinde etki eden di¤er
AE‹’lerin de bu nöbetlerde etkili olmas› beklenebilir. Ancak, genetik ve farmakolojik çal›flmalar, bu nöbetlerin nikotinik asetil kolin reseptörlerindeki mutasyonlarla iliflkili oldu¤unu ve
VPA’n›n de¤il ama KBZ’nin bu reseptörlere
karfl› etkili oldu¤unu göstermifltir.[29] Bu özel örnekte görüldü¤ü gibi, epileptogenezin aç›klanmas› ve AE‹’lerin etki mekanizmalar›n›n tam
olarak belirlenmesi, nöbet tipine ve sendromuna uygun AE‹’leri belirlememizi ve ayn› zamanda paradoksal kötüleflmeleri de anlayabilmemizi sa¤layacakt›r.
Antiepileptik ilaç etkilerine ba¤l› olarak ortaya ç›kan paradoksal nöbet kötüleflmesi nadir
görülen bir durum oldu¤u için, herhangi bir tedavinin kötülefltirici etki yapt›¤› karar›n› verirken dikkatli olunmal›d›r. Tedaviye dirençli hastalarda do¤al kötüleflme dönemleri olabilmektedir. Öte yandan, hastalar›n uyum bozukluklar› mutlaka ak›lda tutulmal› ve gerekli araflt›rmalar yap›lmal›d›r (mümkünse, kan düzeyi tayinleri gibi). Nöbet art›fllar›nda ilaç etkileflimleri ve buna ba¤l› olarak AE‹ etkilerinin azalmas›
da önemli ve ak›lda tutulmas› gereken bir olas›l›kt›r. Hastan›n kullanmakta oldu¤u AE‹’ler
yan› s›ra di¤er olas› tedavileri de sorgulanmal›d›r.
KAYNAKLAR
1. Levy LL, Fenichel GM. Diphenylhydantoin activated seizures. Neurology 1965;15:716-22.
2. Guerrini R, Belmonte A, Genton P. Antiepileptic
drug-induced worsening of seizures in children.
Epilepsia 1998;39 Suppl 3:S2-10.
3. Berkovic SF. Aggravation of generalized epilepsies.
Epilepsia 1998;39 Suppl 3:S11-4.
4. Elger CE, Bauer J, Scherrmann J, Widman G.
Aggravation of focal epileptic seizures by
antiepileptic drugs. Epilepsia 1998;39 Suppl 3:S15-8.
5. Perucca E, Gram L, Avanzini G, Dulac O.
Antiepileptic drugs as a cause of worsening
seizures. Epilepsia 1998;39:5-17.
6. Bauer J. Seizure-inducing effects of antiepileptic
drugs: a review. Acta Neurol Scand 1996;94:367-77.
7. Anhut H, Ashman P, Feuerstein TJ, Sauermann W,
Saunders M, Schmidt B. Gabapentin (Neurontin) as
add-on therapy in patients with partial seizures: a
double-blind, placebo-controlled study. The
International Gabapentin Study Group. Epilepsia
1994;35:795-801.
8. Stilman N, Masdeu JC. Incidence of seizures with
47
phenytoin toxicity. Neurology 1985;35:1769-72.
9. Osorio I, Burnstine TH, Remler B, Manon-Espaillat
R, Reed RC. Phenytoin-induced seizures: a paradoxical effect at toxic concentrations in epileptic
patients. Epilepsia 1989;30:230-4.
10. So EL, Ruggles KH, Cascino GD, Ahmann PA,
Weatherford KW. Seizure exacerbation and status
epilepticus related to carbamazepine-10,11-epoxide.
Ann Neurol 1994;35:743-6.
11. Asconapé J, Lancman M, Oles K. Carbamazepine
related hyponatremia: risk factors and clinical consequences. Epilepsia 1996;37 Suppl 5:152.
12. Steinhoff BJ, Stodieck SR. Temporary abolition of
seizure activity by flumazenil in a case of valproateinduced non-convulsive status epilepticus. Seizure
1993;2:261-5.
13. Shields WD, Saslow E. Myoclonic, atonic, and
absence seizures following institution of carbamazepine therapy in children. Neurology
1983;33:1487-9.
14. Kimura M, Yoshino K, Suzuki N. Carbamazepineexacerbated epilepsy with multifocal shifting independent epileptiform discharges on electroencephalogram: a case report. Psychiatry Clin
Neurosci 1995;49:65-7.
15. Parmeggiani A, Fraticelli E, Rossi PG. Exacerbation
of epileptic seizures by carbamazepine: report of 10
cases. Seizure 1998;7:479-83.
16. Kochen S, Giagante B, Oddo S. Spike-and-wave
complexes and seizure exacerbation caused by carbamazepine. Eur J Neurol 2002;9:41-7.
17. Cerminara C, Montanaro ML, Curatolo P, Seri S.
Lamotrigine-induced seizure aggravation and negative myoclonus in idiopathic rolandic epilepsy.
Neurology 2004;63:373-5.
18. Tassinari CA, Dravet C, Roger J, Cano JP, Gastaut H.
Tonic status epilepticus precipitated by intravenous
benzodiazepine in five patients with LennoxGastaut syndrome. Epilepsia 1972;13:421-35.
19. Lortie A, Chiron C, Mumford J, Dulac O. The potential for increasing seizure frequency, relapse, and
appearance of new seizure types with vigabatrin.
Neurology 1993;43(11 Suppl 5):S24-7.
20. Lerman-Sagie T, Watemberg N, Kramer U, Shahar
E, Lerman P. Absence seizures aggravated by valproic acid. Epilepsia 2001;42:941-3.
21. Hirsch E, Genton P. Antiepileptic drug-induced
pharmacodynamic aggravation of seizures: does
valproate have a lower potential? CNS Drugs 2003;
17:633-40.
22. Yi¤it A. üç hastada sodyum valproat ile tonik-klonik nöbetlerin kötüleflmesi. Epilepsi 2004;10:106-8.
23. Todorov AB, Lenn NJ, Gabor AJ. Exacerbation generalized nonconvulsive seizures with ethosuximide
therapy. Arch Neurol 1978;35:389-91.
24. Eckardt KM, Steinhoff BJ. Nonconvulsive status
epilepticus in two patients receiving tiagabine treatment. Epilepsia 1998;39:671-4.
25. Ettinger AB, Bernal OG, Andriola MR, Bagchi S,
Flores P, Just C, et al. Two cases of nonconvulsive
status epilepticus in association with tiagabine therapy. Epilepsia 1999;40:1159-62.
26. Imperiale D, Pignatta P, Cerrato P, Montalenti E,
48
Ravetti C, Benna P. Nonconvulsive status epilepticus
due to a de novo contralateral focus during tiagabine
adjunctive therapy. Seizure 2003;12:319-22.
27. Arvio M, Sillanpaa M. Topiramate in long-term
treatment of epilepsy in the intellectually disabled. J
Intellect Disabil Res 2005;49(Pt 3):183-9.
28. Somerville ER. Aggravation of partial seizures by
Epilepsi Cilt 11, Say› 1, 2005
antiepileptic drugs: is there evidence from clinical
trials? Neurology 2002;59:79-83.
29. Picard F, Bertrand S, Steinlein OK, Bertrand D.
Mutated nicotinic receptors responsible for autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy are
more sensitive to carbamazepine. Epilepsia 1999;
40:1198-209.