00) ...NDEK.LER - Mualla .lan.

OT‹ST‹K BOZUKLUK ETYOLOJ‹S‹: GENET‹K ETKENLER
Berna Pehlivantürk*, Betül Bakkalo¤lu**, Fatih Ünal***
ÖZET
Amaç: Bu yaz›da otizm etyolojisinde önemli rolü oldu¤u düflünülen genetik etkenler ile ilgili son dönem çal›flmalar›n gözden geçirilmesi amaçlanm›flt›r. Yöntem: Otizm ve genetik anahtar sözcüklerini
içeren bir Medline ve Türk T›p Dizini taramas› yap›lm›flt›r. Bulgular: Otizmin genetik kökeni olan
hastal›klarla birlikte görülme s›kl›¤›, monozigot ikizlerdeki yüksek konkordans ve hastal›¤›n kardefllerde ortaya ç›kma riskinin fazlal›¤›; hastal›¤›n etyolojisindeki kal›t›msal etkenlerin önemini ortaya
koymufltur. Heterojen bir etyolojiye sahip oldu¤u düflünülen otizmin çok say›da birbiri ile etkileflen
gen nedeniyle ortaya ç›kt›¤› ileri sürülmektedir. Genom taramalar› da çok say›da geni içeren karmafl›k bir kal›t›m varsay›m›n› desteklemektedir. Son zamanlarda, çal›flmalar 15. (15q11-q13), 7. (7q) ve
2. (2q) kromozomlardaki patolojilere odaklanm›flt›r. Tart›flma: Otizmdeki etyolojik etkenlerin daha iyi
tan›mlanmas›, etyolojik etkenlere dayal› daha ifllevsel tan› sistemlerinin oluflmas›na, hastal›¤›n önlenmesi ve tedavisine yönelik önemli katk›lar sa¤layacakt›r.
Anahtar sözcükler: Otizm, etyoloji, genetik, aday genler
SUMMARY: THE ETIOLOGY OF AUTISM: GENETIC FACTORS
Objective: In this article, it was aimed to review the recent literature on genetic risk factors, which
belived to play an important role in the etiology of autism. Method: A Medline and Turkish Medical
Index search was conducted using the key words autism and genetic. Results: The importance of genetic factors was confirmed by frequent association of this disorder with hereditary diseases, by high
concordance of the disorder in monozygotic twins and also by higher risk for the siblings of autistic
patients. Autism is considered to be etiologically heterogeneous and is thought to be the result of
multiple, interacting genes. Genome screens also supported a complex pattern of genetic transmission involving multiple genes. Recently, research is focused in abnormalities on chromosome 15
(15q11-13), 7 (7q) and 2 (2q). Discussion: The identification of etiological factors in autism may contribute significantly to the development of more functional classification systems based on etiology
and to the prevention and treatment of the disorder.
Key words: Autism, etiology, genetic, candidate genes
larda sitogenetik çal›flmalar›n bugüne oranla yeterince geliflmemifl olmas› nedeni ile otizme iliflkin tan›mlanabilir bir kromozom anomalisinin
saptanamamas› etyolojide genetik etkenlerin
öneminin anlafl›lmas›n› geciktirmifltir (Rutter
2000).
G‹R‹fi
Leo Kanner 1943 y›l›nda otizmi ilk tan›mlad›¤›nda, otizmin yap›sal bir sorun sonucu ortaya ç›kt›¤›n› ileri sürmesine karfl›n çevresel etkenlerin
de etyolojide rol oynayabilece¤ini belirtmifltir.
Uzun y›llar araflt›rmac›lar taraf›ndan çocuklar›n›n duygusal gereksinimlerine tepkisiz kalan,
so¤uk ve uzak anne babalar›n otizm etyolojisinde rol oynad›¤› görüflü kabul edilmifl; otistik çocuklar›n anne babalar›nda otizm oran›n›n çok
nadir olmas› ve kardefllerde otizm görülme oran›n›n otozomal resesif bozukluklara göre düflük
olmas› nedeniyle genetik etyoloji gözard› edilmifltir. Otistik bireylerin duygusal iliflkilere girmeleri ve çocuk sahibi olmalar› nadir oldu¤u
için, toplumdaki otizm oran› ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda dikey geçiflin az gözlenmesi ve 1960’l› y›l-
Son 30 y›lda yap›lan araflt›rmalar, otistik bozuklu¤un, nörobiyolojik etkenlerin ön planda oldu¤u nörogeliflimsel bir bozukluk olarak görülmesine yol açm›flt›r. Otizm etyolojisini ayd›nlatmaya yönelik yap›lan son dönem araflt›rmalarda
pre-peri-postnatal sorunlar, nörokimyasal ve
immunolojik de¤iflkenleri de içeren birçok etken
incelenmifltir. Ancak çevresel, nöroanatomik ve
biyokimyasal etkenlerin etyolojideki rolü ile ilgili yeterli kan›t bulunamamas›, genetik çal›flmalar›n say›s›nda art›fla neden olmufltur (Lamb ve
ark. 2002).
* Yrd. Doç. Dr., Hacettepe Üniv. T›p Fak. Çocuk ve Ergen
Ruh Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, Ankara.
** Arafl. Gör. Dr., Hacettepe Üniv. T›p Fak. Çocuk ve
Ergen Ruh Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›,
Ankara.
*** Doç. Dr., Hacettepe Üniv. T›p Fak. Çocuk ve Ergen
Ruh Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, Ankara.
Bu yaz›da otizm etyolojisinde önemli rolü oldu¤u düflünülen genetik etkenler ile ilgili son dönem çal›flmalar›n gözden geçirilmesi amaçlanm›flt›r. Bu amaçla konuyla ilgili Medline ve Türk
Çocuk ve Gençlik Ruh Sa¤l›¤› Dergisi : 10(2) 2003
88
Otistik bozukluklukta genetik etkenler
Otizmin genetik bozukluklar ile birliktelik göstermesi, iki ayr› bozuklu¤a yol açan iki ayr› genin yak›ndan ba¤lant›l› olmas›ndan kaynaklanabilece¤ini düflündürmüfltür. Otizm ile birlikte
olan genetik bozukluklar›n çeflitlili¤i bu bozuklu¤un birçok bölgeyle (multiloci) ba¤lant›l› kal›t›m gösterebilece¤ini, frajil X’in otizm ile olan
birlikteli¤i ise otizme neden olan genetik yatk›nl›¤›n k›smen X’e ba¤l› bir kal›t›m ile olabilece¤i
görüflünü ortaya koymufltur (Trottier 1999).
T›p Dizini taranm›flt›r. Yaz›da, önce otizm ve organik bozukluklar aras›ndaki iliflki, daha sonra
ikiz, aile çal›flmalar› ve olas› gen odaklar›n› bulmaya yönelik son dönem araflt›rmalar ele al›nacak, son bölümde de bu bulgular yorumlanacakt›r.
OT‹ZM VE ORGAN‹K BOZUKLUKLAR
ARASINDAK‹ B‹RL‹KTEL‹K
Otizmin birçok organik bozukluk ile birlikte görülmesi, otistik bireylerin %20’sinde epilepsinin
klinik tabloya efllik etmesi, bu çocuklar›n %75’inde zeka gerili¤inin bulunmas› ve otizme efllik
eden organik bozukluk oran›n›n zeka gerili¤inin
fliddeti ile do¤ru orant›l› olarak artmas›; otistik
bozuklu¤un etyolojisinde nörobiyolojik etkenlerin rol oynad›¤› görüflünü güçlendirmifltir. Gilberg ve Coleman (1996), organik bir bozuklu¤a
ba¤l› olarak ortaya ç›km›fl olan otizm olgular›n›n, tüm otizm çal›flmalar›ndaki olgular›n
%24.4’ünü kapsad›¤›n› bildirmifllerdir.
Öte yandan, otizmin genetik olmayan bozukluklar ile de birliktelik göstermesi nedeniyle, ‘organik bozukluklara efllik eden beyin anormalliklerinin otizmin alt›nda yatan nedenlerden biri oldu¤u’ varsay›m› öne sürülmüfltür. Böylece otistik belirtilerin klinik görünümünün ve fliddetinin özgül olarak etkilenmifl olan beyin bölgeleri
ile iliflkisi gündeme gelmifltir. Bir enfeksiyon ya
da afl› öyküsüne efllik eden otistik belirtiler de
baz› çal›flmalarda bildirilmifltir (Korvatska ve
ark. 2002). Bu bulgu ise, otizm ve di¤er t›bbi durumlar›n birlikteli¤inde inflamatuvar ve immünolojik cevaplar›n olas› önemini vurgulam›flt›r.
Otizmin s›k birlikte görüldü¤ü organik bozukluklar aras›nda hem frajil X, tuberoskleroz, nörofibromatozis, fenilketonüri gibi “genetik kökenli”, hem de enfeksiyöz hastal›klar (ör: konjenital
rubella, akut ensefalopati, sitomegalovirüs) gibi
“genetik kökenli olmayan” hastal›klar yer almaktad›r (Trottier 1999). Bu bozukluklar içinde
ilk olarak dikkat çeken hastal›¤›n konjenital rubella enfeksiyonu olmas›na karfl›n, yak›n dönemde otizm ile tuberoskleroz aras›ndaki iliflkinin daha güçlü oldu¤u görülmüfltür (Smalley
1998). Gillberg ve arkadafllar›n›n (1994) tuberosklerozlu hastalarda yapt›¤› bir çal›flmada hastalar›n %61’i otistik bozukluk ölçütlerini karfl›lam›fl, otistik belirti yayg›nl›¤›n›n da %86’ya ulaflt›¤› gözlenmifltir. Otizm tan›s› alan çocuklar aras›nda tuberoskleroz görülme oran› ise %5 olarak
bildirilmifltir. Otizm ve frajil X birlikteli¤ine iliflkin ilk çal›flmalarda %12 gibi yüksek oranlar bildirilirken (Fisch ve ark. 1986) orijinal hücre kültürü yöntemlerini kullanan sonraki çal›flmalar,
otizmde frajil X’in düflünüldü¤ü kadar s›k olmad›¤›n›, bu oran›n %1-3 civar›nda seyretti¤ini göstermifltir (Fombonne ve ark. 1997, Gurling ve
ark. 1997, Sadock ve Sadock 2003).
Organik bozukluklar ile otizm aras›ndaki iliflkinin gösterilmesi; hem otizm flüphesi olan çocuklar›n tan›sal de¤erlendirmesinde organik bozukluklar ve kromozomal anomaliler için sistematik
bir taraman›n önemini vurgulam›fl, hem de otizmin etyolojik olarak heterojen bir hastal›k olarak
kabul edilmesi gereklili¤ini gündeme getirmifltir
(Rutter 2000).
GENET‹K ÇALIfiMALAR
Otizmdeki genetik etkenlerle ilgili ilk kan›tlar
ikiz ve aile çal›flmalar›na dayanmaktad›r. Ayr›ca
otizme neden oldu¤u düflünülen genlerin araflt›r›lmas›, kromozom üzerindeki hastal›¤› tafl›d›¤›
düflünülen bölgeler olarak tan›mlanan ‘aday bölge ve genlerin’ ortaya konmas› üzerinde de çal›fl›lmaktad›r.
‹K‹Z ÇALIfiMALARI
Otizmdeki ilk ikiz çal›flmas› Folstein ve Rutter
(1977) taraf›ndan yap›lm›flt›r. Bu çal›flmada has-
89
PEHL‹VANTÜRK VE ARK.
ta say›s›n›n az (n=21) olmas›na karfl›n konkordansta belirgin dizigot-monozigot fark› bulunmas›, genetik etkenlerin otizm etyolojisindeki
rolü konusunda önemli bir fikir vermifltir. Bu çal›flmada konkordans monozigot ikizlerde %36
bulunurken dizigot ikizlerle otizm tan›s› aç›s›ndan konkordans bulunmam›flt›r. Bu veriler biliflsel ve sosyal güçlükleri içeren genifl bir yelpazede de¤erlendirildi¤inde; monozigot ikizlerdeki
konkordans›n %82’ye, dizigot ikizlerdeki konkordans›n da %10’a ç›kt›¤› saptanm›flt›r.
A‹LE ÇALIfiMALARI
Genetik soruflturman›n ikinci kolunu oluflturan
aile çal›flmalar›nda otistik bireylerin kardefl, anne baba ve birinci derece akrabalar›nda otizmin
görülme oranlar›n› belirlemek, genifl fenotipi tan›mlamak, geçifl flekillerini de¤erlendirmek
amaçlanmaktad›r.
Bolton ve arkadafllar›n›n (1994) 99 otistik hastan›n ailelerini 36 Down sendromlu hastan›n ailesi
ile karfl›laflt›rd›klar› bir çal›flmada; otistik hastalar›n kardefllerinde otizm oran› %3, yayg›n geliflimsel bozukluk oran› %6 bulunurken, Down
sendromlu hastalar›n kardefllerinde otizm ya da
yayg›n geliflimsel bozukluk saptanmam›flt›r.
Otizm fenotipi, ikiz çal›flmalar›nda oldu¤u gibi
daha hafif biliflsel ve sosyal güçlükleri ve tekrarlay›c› stereotipik ilgileri kapsayacak flekilde geniflletildi¤inde; iki grup aras›ndaki fark daha da
belirginleflmifltir.
Folstein ve Rutter’›n (1977) yapt›klar› ikiz çal›flmas›ndan sonra yap›lan di¤er ikiz çal›flmalar›n›n
tümünde monozigot ikizlerde konkordans oranlar› daha yüksek bulunmufl ve otizm yatk›nl›¤›n›n alt›nda güçlü genetik etkiler oldu¤u ile ilgili
görüfl do¤rulanm›flt›r (Ritvo ve ark. 1985, Steffenburg ve ark. 1989, Bailey ve ark. 1995). Bu
araflt›rmalar içinde Bailey ve arkadafllar›n›n
(1995) yapt›¤› çal›flma güçlü araflt›rma deseni nedeni ile dikkat çekmektedir. Bu araflt›rmada ‹ngiltere’deki tüm klinikler ve özel okullar ile ba¤lant› kurulup, baflvuran tüm ikizler de¤erlendirilmifltir. Ayr›ca sistematik yap›land›r›lm›fl tan›
yöntemleri kullan›lm›fl, organik bozukluklar ve
kromozomal anomaliler için sistematik tarama
yap›lm›fl ve zigosite testi için kan gruplar› incelenmifltir. ICD-10 tan› ölçütlerine göre bu çal›flmada konkordans monozigot ikizlerde %60, dizigot ikizlerde %0 olarak bulunmufl; biliflsel ve
sosyal iliflki güçlüklerini içerecek genifllikte bir
yelpazede de¤erlendirildi¤inde, bu oran monozigot ikizlerde %92, dizigot ikizlerde %10 düzeyine ulaflm›flt›r (Bailey ve ark. 1995). 788 ikiz ile
son zamanlarda yap›lan bir epidemiyolojik çal›flmada da otizme özgü sosyal güçlüklerin toplumda s›k görüldü¤ü, bu belirtilerde kal›t›msal
etkenlerin önemli rolü oldu¤u ve kal›t›msal geçifl
aç›s›ndan cinsiyetler aras› fark olmad›¤› gösterilmifltir (Constantino ve Todd 2003).
Aile çal›flmalar›nda otistik bireylerin anne babalar›nda so¤uk, kat›, duyarl› ya da kayg›l› kiflilik
özelliklerinin, konuflma ve pragmatik dil sorunlar›n›n, zay›f planlama becerileri ve dikkat de¤iflkenli¤i ile kendini gösteren yürütücü ifllev sorunlar›n›n önemli oranda oldu¤u görülmüfltür
(Piven ve ark. 1994, Hughes ve ark. 1997). Bu çocuklar›n birinci derece akrabalar›nda da otizm
ya da otizm benzeri bozukluklar›n, sosyal ve iletiflim güçlüklerinin, affektif bozukluklar›n, konuflma ile ba¤lant›l› biliflsel sorunlar›n ve stereotipik davran›fllar›n görülme oran› yüksek bulunmufltur (Bolton ve ark. 1994, Piven ve ark.
1997, Pickles ve ark. 2000). Ülkemizde otistik çocuklar›n anne babalar› ve kardefllerindeki ruhsal
belirtilerin araflt›r›ld›¤› iki çal›flmada annelerde
ve kardefllerde depresif belirtilerin yüksek oldu¤u saptanm›flt›r (Akçak›n ve Erden 2001, Erden
ve Akçak›n 2001). Ancak akrabalarda bir olgunun gözlenmesinin genetik yatk›nl›¤›n kesin bir
kan›t› olmad›¤›, bu belirtiyi ortaya ç›karabilecek
di¤er olas›l›klar›n da göz önünde bulundurulmas› gerekti¤i ileri sürülmüfltür. Örne¤in depresyonun sosyal yetersizliklerle olan birlikteli¤inin bireysel düzeyde mi, bütün aileyi kapsayacak boyutta m› oldu¤u önemli olabilir. Affektif
bozukluklar aç›s›ndan ailesel yüklülü¤ün otizm
‹kiz çal›flmalar›n›n otizm etyolojisinde genetik
etkinin varl›¤›n› göstermelerine karfl›n, genetik
geçiflin mekanizmas› ile ilgili yeterli bilgi içermemeleri nedeniyle daha farkl› çal›flma desenleri
gelifltirilmifltir.
90
Otistik bozukluklukta genetik etkenler
me ile s›n›rl› de¤ildir. Günümüzde otizmde genetik olarak homojen alt gruplar›n tan›mlanmas›na yard›mc› olacak klinik belirtiler ya da biyolojik belirleyicilerin olmamas› ve otizmdeki etyolojik heterojenite nedeniyle birçok çal›flmada
hastal›k yanl›fl s›n›fland›r›lm›fl olabilir.
fliddeti ile iliflkili bulunmamas› bu de¤iflkenin
otizmde genetik yatk›nl›¤› yans›tmama olas›l›¤›n› güçlendirmifltir (Rutter 2000).
Szatmari ve arkadafllar› (1998) otizm ile ilgili yap›lm›fl 10 aile çal›flmas›n› gözden geçirmifl, otistik olgular›n kardeflleri aras›nda otizm görülme
oran›n› ortalama %2.2 olarak hesaplam›fllard›r.
Çal›flmalardaki fenotip, Asperger Sendromu ve
di¤er yayg›n geliflimsel bozukluklar› da içine
alacak flekilde geniflletildi¤inde; oran yaklafl›k
%5’e ç›kmaktad›r (Szatmari ve ark.1998). Otistik
bireylerin kardefllerinde otizm görülme oran›n›n
normal popülasyondaki riskin 50-100 kat üzerinde oldu¤u, monozigot ikizlerde bu riskin daha
da yükseldi¤i bilinmektedir. Otozomal resesif
bir bozukluk için beklenen %25’lik görülme riskinden daha düflük olmas›na karfl›n, aile bireyleri için 100 kat daha fazla risk anlam›na gelen bu
oranlar, yine de kal›t›m›n etkisinin önemini göstermektedir (State ve ark. 2000). Otistiklerin evlenip çocuk sahibi olma oranlar›n›n düflük olmas› ya da genetik durdurma olgusu, bir baflka deyiflle otistik çocu¤u olan ailelerin baflka çocuk sahibi olmay› istememeleri de göz önüne al›nd›¤›nda, gerçek riskin daha yüksek olma olas›l›¤›
gündeme gelecektir.
‹kiz ve aile çal›flmalar› otizmde genetik etkenlerin önemli rol oynad›¤› ve genetik yatk›nl›¤›n
genifl fenotipte oldu¤unu göstermifltir. Genetik
geçifl fleklinin Mendelyen olmamas›, bozuklu¤un tek gen ile aç›klanamamas›; birden çok genin etkileflimi ile çok say›da oda¤›n iflin içinde
olabilece¤i görüflünü güçlendirmifltir. ‹kiz çal›flmalar›ndan elde edinilen bilgilerin ›fl›¤›nda Bailey ve arkadafllar› (1995) otizme olan genetik
duyarl›l›¤›n birden fazla odak içeren çok etkenli/de¤iflkenli (multifaktöryel) eflik modeli ile
aç›klanabilece¤ini öne sürmüfllerdir.
MOLEKÜLER GENET‹K ÇALIfiMALARI
Otizmde genetik etkenlerin önemli rolü oldu¤u
ve otistik bozuklu¤a yatk›nl›¤› yaratan çok say›da gen bulundu¤u görüflü güçlendikten sonra
bu olas› odaklar›n (susceptibility loci) tan›mlanmas›na çal›fl›lm›flt›r. Ancak bu çal›flmalarda birbiriyle çeliflen bulgular›n ortaya ç›kmas› otizm
etyolojisinde hangi genlerin daha önemli rol oynad›¤›n›n anlafl›lmas›n› güçlefltirmektedir. Aile
çal›flmalar› ve genom analizleri 10 ile 100 aras›nda geni içeren karmafl›k bir kal›t›m varsay›m›n›
desteklemektedir (Bespalova ve Buxbaum 2003).
Otizm yatk›nl›¤›nda rol oynad›¤› düflünülen
MECP2, 5-HTT, 5-HTR 7, GABRA3, UBE3A/E6AP, HRAS1, HOXA-1, ST7, WNT2, RELN, EN2,
ALDH5A1, HLA, ASL, FMR-1 gibi çeflitli genler
aday olarak incelenmifltir (Korvatska ve ark.
2002). Burada bu aday genler aras›nda en önemli görünen genlerden söz edilecektir.
Son 20 y›lda otizm genifl fenotipinin do¤as›n›
bulmaya yönelik çeflitli aile çal›flmalar› yap›lm›flt›r. ‹kiz çal›flmalar›nda oldu¤u gibi aile çal›flmalar›nda da otizm fenotipinin sosyal iliflki ve konuflma alanlar›nda benzer fakat daha hafif belirtilerin oldu¤u genifl bir fenotipi içerdi¤i gösterilmifltir (Bailey ve ark. 1998, Szatmari ve ark. 1998,
Pickles ve ark. 2000). Genifl fenotip, yayg›n geliflimsel bozukluklar›n tan› ölçütlerindeki karfl›l›kl› sosyal iliflki, iletiflim ve streotipik davran›fl
alanlar›nda niteliksel olarak benzer fakat daha
hafif belirtileri içermektedir. Çeflitli çal›flmalardan veriler topland›kça affektif bozukluklar› ve
sosyal anksiyeteyi içerecek flekilde gittikçe artan
say›da klinik tablo otizm genifl fenotipine eklenmektedir. Ancak bu geniflleme sürecinin yan›lt›c› boyutlara ulaflt›¤› da ileri sürülmektedir. Genetik çal›flmalardaki önemi tart›fl›lmaz olan
‘otizm fenotipinin tan›m›’ ile ilgili olas› yan›lt›c›
verilerin nedeni yaln›zca afl›r› boyuttaki geniflle-
Sitogenetik çal›flmalarda ilgi oda¤› olan alanlardan biri 15. kromozomun uzun kolunun proksimal k›sm› olmufltur (Cook ve ark.1998, Schroer
ve ark.1998, Shao ve ark. 2003). Bu bölge kromozomal duplikasyonlar›n ve di¤er yeniden düzenlemelerin otistik fenotip ile birliktelik gösterdi¤i bir bölgedir. Bu alanda Gama Amino Bütirik
91
PEHL‹VANTÜRK VE ARK.
son ve ark. 2002, Persico ve ark. 2002) çal›flmalara rastlanm›flt›r. Son çal›flmalarda serotoninle
iliflkili baz› genlerin otistik çocuklarda serotonin
kan düzeyleri üzerine çok az etkisi oldu¤u ve
otizmdeki hiperserotonemiyi aç›klamad›¤› bildirilmektedir.
Asit (GABA) reseptör geninin bulunmas› ilgiyi
daha da artt›rm›flt›r, fakat buradaki iliflki gösterme çal›flmalar›nda henüz tutarl› sonuçlara ulafl›lamam›fl, genom taramalar› da otizm ile 15. kromozom aras›nda güçlü bir ba¤lant› bulamam›flt›r. Otizm ile 15q11-q13’deki intrakromozamal
duplikasyon aras›ndaki iliflkinin maternal geçifle
dayand›¤› düflünülmektedir. Bu nedenle genin
ekspresyonunun anneden ya da babadan kal›t›ma göre etkilenme süreci olarak da tan›mlanan
‘imprinting’ önem kazanmaktad›r. Anne babadan çocu¤a geçifl süreci içinde genin bir flekilde
iflaretlendi¤i (imprinted) düflünülmektedir.
15q11-q13 bölgesi hem Prader Willi, hem de Angelman sendromlar› için kritik bir bölge olarak
görülmekte, her iki sendromda da bu bölgede
imprinting bozukluklar› oldu¤u bilinmektedir.
Genlerin anneden (Angelman) ya da babadan
gelmesine göre (Prader Willi) iki durumdan biri
ortaya ç›kabilmektedir.
Son zamanlarda serebellumun otizm etyopatogenezindeki rolüne iliflkin verilerden yola ç›karak 2q13-q21 kromozomunda lokalize ve serebellumun gelifliminde rol alan Homeobox geni
EN2 üzerinde çal›fl›lm›flt›r (Petit ve ark. 1995).
Otistik ve kontrol gruplar› aras›nda bu gen üzerindeki bir polimorfik bölge aç›s›ndan belirgin
fark bulunmas›; otizmde son zamanlarda serebellar anormalliklere iliflkin olan nöropatolojik
bilgilerin ›fl›¤› alt›nda daha da anlaml› hale gelmektedir. Ancak ayn› genin (EN2) otistik bozukluktaki rolünü gösteremeyen çal›flmalar da bulunmaktad›r (Zhong ve ark. 2003).
7q22 lokalizasyonundaki RELN geni de son zamanlarda dikkati çeken alanlardan biri olmufltur. RELN beyin geliflimi s›ras›nda nöronal göçü
yöneten bir hücred›fl› protein olan reelin’i kodlamaktad›r. Reelin ise serebral korteks, hipokampus, serebellum ve beyin sap› çekirdeklerinin gelifliminde önemli rol oynamakta ve yay›nlarda
otizmde bu yap›larda anormallikler bildirilmektedir. Ancak otistik bozukluk ve RELN geni aras›nda anlaml› bir iliflki bulan çal›flmalar›n varl›¤›na karfl›n (Persico ve ark.2001, Zhang ve ark.
2002) RELN ekspresyonunda de¤iflikliklerin
otizm ile s›n›rl› olmad›¤›, örne¤in ayn› genin
mutasyonunun lizensefali sendromuna da neden oldu¤u gösterilmifltir (Korvatska ve ark.
2002).
Otizmin frajil X sendromu ile birlikteli¤inin s›k
olmas› nedeni ile frajil X’ten sorumlu tutulan
gen (FMR-1) ile otizm aras›ndaki ba¤lant›n›n de¤erlendirildi¤i bir çal›flmada FMR-1 geni ile ilgili ba¤lant› bulunamam›flt›r (Hallmayer ve
ark.1994). Benzer flekilde X kromozomunun
mental retardasyon ile s›kl›kla birliktelik göstermesi ve otistik bireylerin %75’inin erkek olmas›
nedeni ile X kromozomu üzerindeki genlerin
yatk›nl›k olas›l›¤› gündeme gelmifl, bir çal›flmada X kromozomu üzerindeki belirleyicilere iliflkin ba¤lant› bulunurken (Petit ve ark. 1996) farkl› çal›flmalarda bu ba¤lant› gösterilememifltir
(Hallmayer ve ark. 1996, Schutz ve ark. 2002).
Otistiklerde kan ya da idrar serotonin düzeylerinin yüksek bulunmas› ve serotonin geri al›m inhibitörlerinin tekrarlay›c› davran›fllar ve sald›rganl›k gibi otistik belirtiler üzerine etkili oldu¤unun gösterilmesi; serotonin sistemine iliflkin
genler ile olas› iliflki bulma çal›flmalar›na h›z vermifltir. Ancak bugüne kadar bu varsay›m kesinlik kazanmam›flt›r. Kromozom 17q üzerinde bulunan serotonin metabolizmas› ile ilgili serotonin transporter genini araflt›ran çal›flmalarda
hem otizm ile bir iliflki bulan (Cook ve ark. 1997,
Klauck ve ark. 1997) hem de bulamayan (Ander-
Son 10 y›lda moleküler genetik alan›ndaki geliflmeler sonucu çok say›da genetik belirleyicinin
kullan›labilmesi ve genomun tamamen taranmas› olas› hale gelmifltir. Ancak otizmde iyi aday
genlerin yoklu¤u, belli bir genetik geçifl fleklinin
olmamas› ve fenotipteki belirsizlikler, moleküler
genetik bir çal›flmay› güçlefltirmektedir.
Son y›llarda birden fazla etkilenmifl birey içeren
(multiplex) ailelerde çeflitli genom tarama çal›flmalar› gerçeklefltirilmifltir. Bu çal›flmalarda çok
say›da aday bölge tan›mlanm›flt›r. Tablo 1’de bu
92
Otistik bozukluklukta genetik etkenler
Bu aç›dan Bradford ve arkadafllar›n›n (2001) çal›flmas›nda 13q ve 7q bölgesi en anlaml› aday
bölge olarak de¤erlendirilmifltir. Konuflma ge-
aday bölgeler aras›nda en anlaml› bulunan
odaklar listelenmifltir.
Sistematik çal›flmalar›n ço¤unda 7. kromozoTablo 1: Otizmde Genom Tarama Çal›flmalar›
Araflt›rma
International Molecular
Genetic Study of Autism
Consortium (1998)
Philippe ve ark. (1999)
Risch ve ark. (1999)
Barrett ve ark. (1999)
International Molecular
Genetic Study of Autism
Consortium (2001)
Liu ve ark. (2001)
Buxbaum ve ark. (2001)
Auranen ve ark. (2002)
Shao ve ark. (2002a)
De¤erlendirilen
Aile Say›s›
‹ncelenen Belirleyici
(Marker) say›s›
Bölge*
99
354
7q, 16p
51
139
75
152
264
519
416
119
6q, 2q, 7q, 15q, 16p, 19p
1p
13p, 7q
2q, 7q, 16p, 17q
110
95
38
99
335
382
369
352
5, X, 19
2q
3q, 1q, 7q
2q
* Her çal›flmadaki en anlaml› MLS (multipoint maximum LOD score) ‘ye sahip bölgeler belirtilmifltir.
mun uzun kolu üzerindeki bir bölgenin otizm ile
ba¤lant›l› oldu¤u gösterilmifltir (International
Molecular Genetic Study of Autism Consortium
1998, Risch ve ark.1999, Philippe ve ark.1999,
Barrett ve ark.1999). fiimdiye kadar yay›nlanm›fl
araflt›rmalar›n meta analizinin yap›ld›¤› bir çal›flmada da 7q da duyarl› oda¤›n oldu¤u kan›t› gösterilmifltir (Badner ve Gershon 2002).
cikmesi olan bir alt grup oluflturarak 7q bölgesi
yeniden de¤erlendirildi¤inde, anlaml›l›¤›n artt›¤› gözlenmifltir. Ancak dil geliflimi ile ilgili birden çok aday odak olabilece¤i de ileri sürülmüfltür (Bradford ve ark. 2001).
Kromozom 2q bölgesi de otizm riski aç›s›ndan
potansiyel bölgelerden biridir (Buxbaum ve ark.
2001, International Molecular Genetics Study of
Autism Consortium 2001, Shao ve ark. 2002a). 2q
bölgesinin otizmle ba¤lant›s›n›n, konuflma gecikmesi olan otistiklerde daha da anlaml› hale
geldi¤i görülmüfltür (Buxbaum ve ark. 2001,
Shao ve ark. 2002b).
Epidemiyolojik ve genetik analizler otistik bozuklu¤un genetik olarak heterojen bir bozukluk
oldu¤unu göstermektedir. Genifl otizm fenotipinin homojen alt gruplar içinde tan›mlanmas›; genetik ba¤lant› (linkage) çal›flmalar›na yard›mc›
olacakt›r. Bu yaklafl›mdaki en önemli güçlü¤ün,
uygun fenotipik gruplar›n tan›mlanmas› oldu¤u
düflünülmektedir. Pragmatik dil sorunlar›n›n
otizmin önemli tan› ölçütlerinden olmas› ve konuflman›n bafllama yafl›n›n klinik önemi nedeniyle; son çal›flmalarda güvenilir ve ölçülebilir
konuflma belirtilerine dayanarak aileleri gruplaman›n, ba¤lant› analizlerinin gücünü artt›rabilece¤i gösterilmifltir (Bradford ve ark. 2001).
TARTIfiMA VE SONUÇ
Son y›llarda otizmde genetik etkenlerin rolünü
anlamada büyük ilerleme kaydedilmifltir. Hem
otistik bireylerin kardefllerinde otizm görülme
oran›n›n, hem de monozigot ikizlerde konkordans oran›n›n yüksek olmas›; otizm etyolojisin-
93
PEHL‹VANTÜRK VE ARK.
bir bölümünde etkili oldu¤u, hatta bu etkenlerin
ancak risk allelleri tafl›yan bireylerde hastal›¤›n
teti¤ini çekerek etki gösterdi¤i ileri sürülse de
(Korvatska ve ark. 2002) otizm etyolojisindeki
genetik kökenli olmayan etkenlerin de daha iyi
anlafl›lmas› gerekti¤i aç›kt›r. Otizm etyolojisindeki genetik etkenler daha iyi anlafl›ld›kça baz›
homojen alt gruplar tan›mlanabilece¤inden genetik olmayan etkenleri bulman›n da kolaylaflaca¤› ileri sürülmüfltür (Lauritsen ve Ewald 2001).
de genetik etkenlerin önemli rolü oldu¤unu göstermifltir. Genetik geçiflin flekli (mode) ile ilgili
Mendelyen basit monojenik kal›t›mdan çok, birkaç oda¤›n devrede oldu¤u bir model üzerine
yo¤unlafl›lm›flt›r. Otizme neden olan bu olas›
odaklar› tan›mlamak amac› ile çeflitli araflt›rmalar yap›lm›flt›r ve yap›lmaya devam edilmektedir. Araflt›rmalar sonucu otizme yatk›nl›k yaratan çok say›da birbirleri ile etkileflen gen oldu¤u
görüflü güçlenmifltir. Aile çal›flmalar› ve genom
analizleri çok say›da geni içeren karmafl›k bir kal›t›m varsay›m›n› desteklemektedir (Bespalova
ve Buxbaum 2003).
Otistik bireyler altta yatan genetik risklerine göre çeflitli alt gruplara ay›r›labilirse, epidemiyolojik çal›flmalar ile çevresel etkenlerin araflt›r›lmas›
daha sa¤l›kl› verilere ulaflmam›z› sa¤layacakt›r.
Etyolojik etkenlerin tan›mlanmas›, hastal›¤›n önlenmesi ve tedavisine önemli bir katk› sa¤layacak ve etyolojik etkenlere dayal› daha do¤ru tan›
sistemlerinin oluflmas› sa¤lanabilecektir. Ayr›ca,
özel risk genleri ile ilgili bilgiye dayanan genetik
dan›flma sayesinde koruyucu ad›mlar da at›labilecektir.
Moleküler genetik alan›ndaki geliflmeler sonucu
çok say›da genetik belirleyicinin kullan›labilmesi ve genomun tamamen taranmas› olas› hale
gelmifltir. Çal›flmalarda çeflitli aday genler ve
bölgeler ileri sürülmüfltür. Ancak otizmde iyi
aday genlerin olmamas›, genetik geçifl fleklinin
bilinmemesi ve otizm fenotipindeki belirsizlikler, moleküler genetik çal›flmalar› güçlefltirmekte; bu çal›flmalar aras›nda birbiri ile çeliflen sonuçlar›n bulunmas›na yol açmaktad›r. Otizm ile
ba¤lant›s› en çok dikkati çeken 2., 7. ve 15. kromozom ile ilgili bulgular›n do¤rulanmas› (ya da
çürütülmesi) için daha fazla say›da çal›flmaya
gereksinim vard›r.
KAYNAKLAR
Akçak›n M, Erden G (2001) Otizm tan›s› konmufl çocuklar›n anne ve babalar›ndaki ruhsal belirtiler. Çocuk ve
Gençlik Ruh Sa¤l›¤› Dergisi 8:2-10.
Anderson GM, Gutknecht L, Cohen DJ ve ark. (2002) Serotonin transporter promoter variants in autism: functional effects and relationship to platelet hyperserotonemia. Mol Psychiatry 7:831-836.
Çal›flmalar otizmin genetik olarak heterojen bir
bozukluk olarak görülmesi gerekti¤ini ve sosyal
iliflki, iletiflim ve stereotipik davran›fl alanlar›nda
daha hafif belirtileri içeren genifl bir fenotipe sahip oldu¤unu göstermektedir. Bu genifl otizm fenotipinin içinde homojen alt gruplar›n tan›mlanabilmesi genetik ba¤lant› çal›flmalar›n›n gücünü art›racakt›r. Bu nedenle a¤›r zeka gerili¤inin
efllik etti¤i, bilinen organik bir bozukluk ile birliktelik gösteren ve öyküde a¤›r uyaran eksikli¤i
olan olgular›n bu çal›flmalara al›nmamas› daha
uygun olacakt›r. Buna ek olarak, yap›land›r›lm›fl
tan› ölçümlerinin kullan›lmas› homojen gruplar›n oluflturulmas›n› kolaylaflt›rabilir.
Auranen M, Vanhala R, Varilo T ve ark. (2002) A genomewide screen for autism-spectrum disorders: evidence
for a major susceptibility locus on chromosome 3q25-27.
Am J Hum Genet 71:777-790.
Badner JA, Gershon ES (2002) Regional meta-analysis
of published data supports linkage of autism with markers on chromosome 7. Mol Psychiatry 7:56-66.
Bailey A, Le Couteur A, Gottesman I ve ark. (1995) Autism as a strongly genetic disorder: evidence from a British twin study. Psychol Med 25:63-77.
Bailey A, Palferman S, Heavey L ve ark. (1998) Autism:
the phenotype in relatives. J Autism Dev Disord 28:369392.
Barrett S, Beck JC, Bernier R ve ark. (1999) An autosomal genomic screen for autism. Collaborative linkage
study of autism. Am J Med Genet 88:609-615.
Otizmin genifl spektrumlu bir bozukluk oldu¤u
ve etyolojisinde çok say›da etkenin rol oynad›¤›;
bir baflka deyiflle, otizm etyolojisinde çevresel etkenlerin de bulundu¤u ak›lda tutulmal›d›r. Bu
çevresel etkenlerin her ne kadar olgular›n küçük
Bespalova IN, Buxbaum JD (2003) Disease susceptibility genes for autism. Ann Med 35:274-281.
Bolton P, MacDonald H, Pickles A ve ark. (1994) A casecontrol family history study of autism. J Child Psychol
94
Otistik bozukluklukta genetik etkenler
ce for linkage to a region on chromosome 7q. Hum Mol
Genet 7:571-578.
Psychiatry 35:877-900.
Bradford Y, Haines J, Hutcheson H ve ark. (2001) Incorporating language phenotypes strengthens evidence of
linkage to autism. Am J Med Genet 105:539-547.
International Molecular Genetic Study of Autism Consortium (2001) A genomewide screen for autism: strong evidence for linkage to chromosomes 2q, 7q, and 16p. Am
J Hum Genet 69:570-581.
Buxbaum JD, Silverman JM, Smith CJ ve ark. (2001)
Evidence for a susceptibility gene for autism on chromosome 2 and for genetic heterogeneity. Am J Hum Genet
68:1514-1520.
Kanner L (1943) Autistic disturbances of affective contact. Nerv Child 2:217-250.
Constantino JN, Todd RD (2003) Autistic traits in the general population: a twin study. Arch Gen Psychiatry
60:524-530.
Klauck SM, Poustka F, Benner A ve ark. (1997) Serotonin transporter (5-HTT) gene variants associated with
autism? Hum Mol Genet 6:2233-2238.
Cook EH Jr, Courchesne R, Lord C ve ark. (1997) Evidence of linkage between the serotonin transporter and
autistic disorder. Mol Psychiatry 2:247-250.
Korvatska E, Van de Water J, Anders TF ve ark. (2002)
Genetic and immunologic considerations in autism. Neurobiol Dis 9:107-125.
Cook EH Jr, Courchesne RY, Cox NJ ve ark. (1998) Linkage-disequilibrium mapping of autistic disorder, with
15q11-13 markers. Am J Hum Genet 62:1077-1083.
Lamb JA, Parr JR, Bailey AJ ve ark. (2002) Autism: in
search of susceptibility genes. Neuromolecular Med
2:11-28.
Erden G, Akçak›n M (2001) Otizmi olan çocuklar ve kardefllerinin davran›fl sorunlar› ve kiflilik özellikleri örüntüleri. Çocuk ve Gençlik Ruh Sa¤l›¤› Dergisi 8: 145-155.
Lauritsen M, Ewald H (2001) The genetics of autism. Acta Psychiatr Scand 103:411-427.
Liu J, Nyholt DR, Magnussen P ve ark. (2001) Autism
Genetic Resource Exchange Consortium. A genomewide
screen for autism susceptibility loci. Am J Hum Genet
69:327-340.
Fisch GS, Cohen IL, Wolf EG ve ark. (1986) Autism and
the fragile X syndrome. Am J Psychiatry 143:71-73.
Folstein S, Rutter M (1977) Infantile autism: a genetic
study of 21 pairs. J Child Psychol Psychiatry 18:297321.
Persico AM, D’Agruma L, Maiorano N ve ark. (2001) Reelin gene alleles and haplotypes as a factor predisposing to autistic disorder. Mol Psychiatry 6:150-159.
Folstein S, Piven J (1991) Etiology of autism: genetic influences. Pediatrics 87:767-773.
Persico AM, Pascucci T, Puglisi-Allegra S ve ark. (2002)
Serotonin transporter gene promoter variants do not explain the hyperserotoninemia in autistic children. Mol
Psychiatry 7:795-800.
Fombonne E, Du Mazaubrun C, Cans C ve ark. (1997).
Autism and associated medical disorders in a French
epidemiological survey. J Am Acad Child Adolesc
Psychiatry 36:1561-1569.
Petit E, Herault J, Martineau J ve ark. (1995) Association study with two markers of a human homeogene in infantile autism. J Med Genet 32:269-274.
Gillberg IC, Gillberg C, Ahlsen G (1994) Autistic behaviour and attention deficits in tuberous sclerosis: A population-based study. Dev Med Child Neurol 36:50-56.
Petit E, Herault J, Raynaud M ve ark. (1996) X chromosome and infantile autism. Biol Psychiatry 40:457-464.
Gillberg C, Coleman M (1996) Autism and mental disorders: a review of the literature. Dev Med Child Neurol
38:191-202.
Philippe A, Martinez M, Guilloud-Bataille M ve ark.
(1999) Genome-wide scan for autism susceptibility genes. Paris Autism Research International Sibpair Study.
Hum Mol Genet 8:805-812.
Gurling HM, Bolton PF, Vincent J ve ark. (1997) Molecular and cytogenetic investigations of the fragile X region
including the Frax A and Frax E CGG trinucleotide repeat sequences in families multiplex for autism and related
phenotypes. Hum Hered 47:254-262.
Pickles A, Starr E, Kazak S ve ark. (2000) Variable expression of the autism broader phenotype: findings from
extented pedigrees. J Child Psychol Psychiatry 41:491502.
Hallmayer J, Pintado E, Lotspeich L ve ark. (1994) Molecular analysis and test of linkage between the FMR-1
gene and infantile autism in multiplex families. Am J
Hum Genet 55:951-959.
Piven J, Wzorek M, Landa R ve ark. (1994) Personality
characteristics of the parents of autistic individuals.
Psychol Med 24:783-795.
Piven J, Palmer P, Jacobi D ve ark. (1997) Broader autism phenotype: evidence from a family history study of
multiple-incidence autism families. Am J Psychiatry
154:185-190.
Hallmayer J, Hebert JM, Spiker D ve ark. (1996) Autism
and the X chromosome. Multipoint sib-pair analysis.
Arch Gen Psychiatry 53:985-989.
Hughes C, Leboyer M, Bouvard M (1997) Executive function in parents of children with autism. Psychol Med
27:209-220.
Risch N, Spiker D, Lotspeich L ve ark. (1999) A genomic
screen of autism: evidence for a multilocus etiology. Am
J Hum Genet 65:493-507.
International Molecular Genetic Study of Autism Consortium (1998) A full genome screen for autism with eviden-
Ritvo ER, Freeman BJ, Mason-Brothers A ve ark. (1985)
95
PEHL‹VANTÜRK VE ARK.
tism Dev Disord 28:407-414.
Concordance for the syndrome of autism in 40 pairs of
afflicted twins. Am J Psychiatry 142:74-77.
State MW, Lombroso PJ, Pauls DL ve ark. (2000) The genetics of childhood psychiatric disorders: A decade of
progress. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 39:946962.
Rutter M (2000) Genetic studies of autism: From the
1970s into the millennium. JAbnormal Child Psychology
28:3-14.
Steffenburg S, Gillberg C, Hellgren L ve ark. (1989) A
twin study of autism in Denmark, Finland, Iceland, Norway and Sweden. J Child Psychol Psychiatry 30:405416.
Sadock BJ, Sadock VA (2003) Synopsis of Psychiatry.
Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, s:12081222.
Schroer RJ, Phelan MC, Michaelis RC ve ark. (1998) Autism and maternally derived aberrations of chromosome
15q. Am J Med Genet 76:327-336.
Szatmari P, Jones MB, Zwaigenbaum L ve ark. (1998)
Genetics of autism: overview and new directions. J
Autism Dev Disord 28:351-368.
Schutz CK, Polley D, Robinson PD ve ark. (2002) Autism
and the X chromosome: no linkage to microsatellite loci
detected using the affected sibling pair method. Am J
Med Genet 109:36-41.
Trottier G, Srivastava L, Claire-Dominique W (1999)
Etiology of infantile autism: a review of recent advances
in genetic and neurobiological research. J Psychiatry
Neuroscience 24:103-115.
Shao Y, Wolpert CM, Raiford KL ve ark. (2002a) Genomic
screen and follow-up analysis for autistic disorder. Am
J Med Genet 114:99-105.
Volkmar FR, Lord C, Klin A ve ark. (2002) Autism and
the pervasive developmental disorders. Child and
Adolescent Psychiatry (3rd ed) içinde, Lewis M (ed) Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, s:587-597.
Shao Y, Raiford KL, Wolpert CM ve ark. (2002b) Phenotypic homogeneity provides increased support for linkage on chromosome 2 in autistic disorder. Am J Hum
Genet 70:1058-1061.
Zhang H, Liu X, Zhang C ve ark. (2002) Reelin gene alleles and susceptibility to autism spectrum disorders.
Mol Psychiatry 7:1012-1017.
Shao Y, Cuccaro ML, Hauser ER ve ark. (2003) Fine
mapping of autistic disorder to chromosome 15q11-q13
by use of phenotypic subtypes. Am J Hum Genet
72:539-548.
Zhong H, Serajee FJ, Nabi R ve ark. (2003) No association between the EN2 gene and autistic disorder. J
Med Genet 40:e4.
Smalley SL (1998) Autism and tuberous sclerosis. J Au-
96