322-331 Sigara Yeni 10 - İç Hastalıkları Dergisi

Türkiye Tıp Dergisi 1999; 6(6): 322-331
Derleme
Sigara: Kanser Patogenezinde
Önlenebilir Bir Etken
Hüseyin ENGİN*, A. Salih EMRİ**
* Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, İç Hastal›klar› Anabilim Dal›,
** Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Göğüs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ANKARA
TARİHÇE
Yirminci yüzy›l›n ikinci yar›s›nda dünyada 60 milyon insan›n ölümüne sebep olan ve “Asr›n Vebas›”
olarak adland›r›lan tütün al›şkanl›ğ›n›n 4000 y›ldan
beri; tarihte Mayas olarak bilinen Orta Amerika ülkelerinde kullan›ld›ğ›, buradan Kuzey Amerika’daki
K›z›lderililere ve Güney Amerika’daki İnka’lara yay›ld›ğ› bilinmektedir.
Avrupal›lar, tütünü 1492 y›l›nda Küba’ya ayak basan
Christopher Colombus sayesinde tan›m›şlard›r. Yerliler dini törenlerde veya şölenlerde keyifle içtikleri
ve Colombus ve adamlar›na ikram ettikleri nesneyi
“Tobacos” olarak adland›rm›şlard›r.
Yeni dünyadan Avrupa’ya getirilen tütün tohumlar›n› ilk ekenlerin aras›nda Frans›zlar›n Portekiz elçisi
Jean Nicot’da vard›r. Elçi, 1560 y›l›nda II. Henry’nin
ölmesiyle dul kalan kraliçe Catherine de Medicis’e
tütün tohumu göndermiştir ve kraliçenin başağr›s›n›
geçirdiği için bu tarihten sonra, tütünün keyif ve cesaret verici özelliğine tedavi edici yan› da eklenmiştir. Sonunda bitkinin ismi botanik biliminde “Nicotiana”, halk dilinde ise “Kraliçe otu” olarak an›lmaya
başlam›şt›r.
Tütün tar›m› ilk kez 1612 y›l›nda Virginia’da John
Rolfe taraf›ndan gerçekleştirilmiş ve 1619 y›l›nda da
9 tonluk ilk ihracat Londra’ya yap›lm›şt›r.
Smoking: A Preventable Factor in the
Pathogenesis of Cancer
Key Words: Smoking, cancer, factor
Anahtar Kelimeler: Sigara, kanser, etken
322
Tütün, önceleri puro ve pipo şeklinde kullan›l›rken,
sonralar› Snuff (Enfiye) denilen buruna çekme, tütünden elde edilen yapma sak›z, Dipped (sak›z) türü
de kullan›lmaya başlanm›şt›r. Tütünden yap›lm›ş
ürünlerin kullan›m›, savaş y›llar›nda artm›şt›r. Zamanla iyi para getiren bir ürün olduğundan birçok
Avrupa ülkesi, sömürgelerine tütün tar›m› yapt›rtmaya başlam›şlard›r.
Tütün Osmanl›lara ilk kez 17. yüzy›lda Venedik ve
Geneva’l› denizciler taraf›ndan tan›t›ld›. Sebep olduğu yang›nlar dolay›s›yla zaman›n padişah› IV. Murat
tütün kullan›m›n› ve sat›ş›n› yasaklad›. Sultan, zaman
zaman İstanbul sokaklar›nda k›yafet değiştirerek
kontrole ç›kmay› adet edindi. Yasağ› uygulamayanlar› yakalad›ğ›nda bizzat kendisi suçlular›n k›l›çla
kafas›n› kesmeye başlad›. Bu şekildeki çok sert tedbir bile bu al›şkanl›ğ› önleyemedi. Zira başta kendisi
olmak üzere üst kademedekilerin büyük bir k›sm› tütün tiryakisiydi.
I. ve II. Dünya savaşlar› tütün endüstrisinin şaha
kalkt›ğ› dönemlerdir. Burada ürünün ucuz ve kolay
elde edilmesinin de etkisi olmuştur. Sonunda 4 erkekten üçü, 5 kad›ndan biri sigara içer hale geldi. Daha sonraki y›llarda reklamlar›n başlamas›, film artistleri, şampiyonlar ve hatta doktorlar›n önermeleri halk› özendirmek için kullan›ld›.
Buruna enfiye şeklinde çekilen tütün tozlar›n›n burun
içi kanseri yapt›ğ› ilk kez 1761 y›l›nda İngiliz doktor
John Hill taraf›ndan, “Caution Against The Immoderate Use of Snuff” ad›yla bildirildi. 1795’de Samuel
Thomas Sömmering, pipo ile alt dudak kanseri aras›ndaki ilişkiyi dile getirdi. Daha sonra Macaristan,
Avusturya ve Çekoslovakya’da da ayn› görüşler or-
Türkiye Tıp Dergisi 1999; 6(6): 322-331
taya ç›kt›. Praque’l› bir cerrah, dudak kanseri nedeniyle ameliyat ettiği hastalar›n yorgan alt›nda tütün
kullanmaya devam etmelerine şaşt›ğ›n› bildirmiştir.
Sigara içimi ile akciğer kanseri aras›ndaki ilişki ilk
kez 1927 y›l›nda İngiltere’den bildirildi. Viyana’l›
Fleckseder, 1936’da ilk soruşturmal› araşt›rmay› yay›nlad›. Burada akciğer kanseri bulunan 54 hastan›n
51’inin sigara içtiği belirtilmekteydi. Daha sonra
Amerika ve İtalya’dan da yay›nlar gelmeye başlad›.
Gene ilk kez 1938 y›l›nda Buffalo’daki Roswell Memorial Enstitüsü’nde, muayene edilen hastalar›n tütün kullan›p kullanmad›klar›na dair kay›t şart› getirildi. Kişiler sigara içmeyenler, az içenler, çok içenler
diye grupland›r›lmaya başland›.
Tütün kullan›m›n›n yol açt›ğ› zararlar› en iyi gösteren araşt›rmalardan birisi, 1951-1991 y›llar› aras›nda
Richard Doll ve Richard Peta taraf›ndan 40000 İngiliz doktoru üzerinde yap›lan araşt›rmad›r. Bu çal›şmada; sigaran›n birbirinden farkl› 24 çeşit hastal›k
yapt›ğ›, düzenli sigara içenlerin yar›s›n›n 20-30 y›l
sonra sigaraya bağl› hastal›klardan erken yaşta ölecekleri ve dünyada 1950-2000 y›llar› aras›nda tam 60
milyon kişinin sigara al›şkanl›ğ› nedeniyle yaşamlar›n› yitirecekleri gerçeği ortaya ç›kart›ld›.
Türkiye’de tütün üretimi ilk kez 1874 y›l›nda başlam›şt›r. Türkiye’de üretilen tütünün yaklaş›k yar›s› ithal edilmektedir. Türkiye’de 1924 y›l›nda kurulmuş
olan Tekel İdaresi, tütün tar›m›n›n ve sigara üretiminin devlet kontrolünde olmas›n› sağlam›şt›r. Ancak
1984 y›l›nda ç›kar›lan bir yasa ile yabanc› marka sigaralar›n Türkiye’ye ithaline izin verilmiş, 1986 y›l›nda da bu konudaki devlet tekeli kald›r›lm›şt›r.
Böylece yabanc› sigara firmalar› Türkiye’de fabrika
kurarak sigara üretimine başlam›şlard›r. Bu gelişmeler Türkiye’deki sigara içme al›şkanl›ğ›n›n yayg›nlaşmas›na yol açm›ş, özellikle kad›nlar ve çocuklar
aras›nda sigara içme al›şkanl›ğ›nda artma meydana
gelmiştir.
Türkiye’deki çeşitli dernekler, gönüllü kuruluşlar ve
üniversiteler taraf›ndan sigara karş›t› etkinlikler yap›lmakla birlikte; devletin bu konuya ilgisi 1987 y›l›nda olmuştur ve yoğun çabalar sonucunda bir yasa
tasar›s› 1996 y›l›nda gündeme girmiş ve Türkiye Büyük Millet Meclisi (TBMM) taraf›ndan kabul edildikten sonra Cumhurbaşkan›’nca da onaylanarak 26
Kas›m 1996 tarihinde yürürlüğe girmiştir.
Türkiye’deki sigara içme al›şkanl›ğ› %50’nin biraz
alt›ndad›r ve muhtemelen artma göstermektedir. Ancak sigara karş›t› etkinlikler sonucunda bu s›kl›ğ›n
önümüzdeki y›llarda önce duraklama, sonra da düşme göstermesi beklenmektedir. Ayr›ca hekimler, diğer sağl›k görevlileri ve öğretmenler sigaran›n zararlar› ve sigaras›z yaşam›n getireceği faydalar konusunda eğitici nitelikte çal›şmalar yapmal›d›rlar. Ancak tüm bu çabalar›n sonucunun al›nmas›n›n zaman
alacağ› ve biraz sab›rl› olunmas› gerekliliği unutulmamal›d›r (1-6).
Y›lda yaklaş›k 5 milyon kansere bağl› ölüm (melanom d›ş› deri kanserleri hariç) gerçekleşmekte ve
tüm bu ölümlerin %56’s› henüz gelişmekte olan ülkelerde olmaktad›r. Erkeklerde en s›k görülen ve
kansere bağl› ölümlerin %22’sinden sorumlu olan
kanser tipi akciğer kanseridir. Kad›nlarda ise meme
kanseri en s›k görülen kanser tipidir; gelişmiş ülkelerde tüm kansere bağl› ölümlerin %16’s› ve henüz
gelişmekte olan ülkelerde ise %11’inden sorumludur. Her iki seks’te de kansere bağl› ölümlerden en
s›k sorumlu ikinci kanser tipi mide kanseridir, üçüncü s›rada ise erkeklerde karaciğer kanseri, kad›nlarda
kolo-rektal kanserler gelmektedir. Tahmin edilmektedir ki; her y›l en az 1.3 milyon yeni kanser olgusu,
sigara içimine bağl› olarak ortaya ç›kmakta ve sigaran›n b›rak›lmas› ile kansere bağl› ölümlerde %20
oran›nda azalma gerçekleşmektedir. (Akciğer ve larinks kanserlerinin %75’i, oral kavite kanserlerinin
%66’s›, özefagus, pankreas, mesane ve böbrek kanserlerinin %30’u sigara içiminin tamamen b›rak›lmas› ile önlenebilir (7).
SİGARA İÇİMİ İLE İLİŞKİLİ
MALİGNİTELERİN GENETİĞİ
Son dekadda, karsinojen ajanlara insan vücudunun
cevab›n›n biyolojik temellerinin anlaş›lmas›nda
önemli ad›mlar at›lm›şt›r.
Moleküler epidemiyolojik çal›şmalarla birlikte kanser genetik ve biyolojisinde kaydedilen gelişmeler,
insan karsinogenezisinin moleküler etyolojisinin anlaş›lmas› ve kanser risk tayininin tespit edilebilmesine olanak sağlam›şt›r.
Sigara içimi; baş ve boyun bölgesi, özefagus, akciğer, mesane ve böbrek kanserleri başta olmak üzere
birçok kanser türü için iyi tan›mlanm›ş bir risk faktörüdür. Alkol kullan›m›, diyetsel etkenler ve viral infeksiyonlar gibi faktörler, sigara içimi ile birlikte malignite gelişiminde kofaktör olarak görev al›rlar (8).
Akciğer kanserlerinin %80’inden fazlas› sigara içimi
ile ilişkilidir ve akciğer kanseri gelişimi için relatif
risk, sigara içenlerde hiç içmeyenlere nazaran 20 kat
323
Engin H, Emri AS
daha fazlad›r (9). Bununla birlikte sigara içenlerin
sadece küçük bir bölümünde (%20’den daha az) akciğer kanseri gelişmektedir (10). Malignite gelişimine yatk›nl›ktaki bu farkl› oranlar› aç›klayabilmek için
öne sürülen görüşlerden birisi, çevresel karsinojenlerin etkisini modifiye eden kal›t›msal faktörlerin mevcudiyetidir.
Hem ekzojen, hem de endojen olarak karsinojenler
veya genotoksik ajanlara maruziyet, hücre düzeyinde
DNA hasar›na yol açmakta ve hücre siklusunda
DNA hasar›n›n tamir edilebilmesi için duraklama ortaya ç›kmaktad›r. Eğer hasar tamir edilemezse, apopitozisi aktive ve/veya inhibe eden protoonkogenler
ve tümör supressör genlerde değişik mutasyonlar gelişmektedir (11,12). Normal hücre siklusunun devam
ettirilmesinde DNA tamiri zorunlu bir işlevdir ve gerekli tamir yap›lamazsa, bu durum karsinogenezise
progresyondan sorumlu faktörlerden birisi haline gelir (13).
akciğer kanserlerinde çevresel faktörlerin daha
önemli olduğu düşünülürken, Seller ve ark. ailesinde
akciğer kanseri öyküsü olan bireylerde küçük hücreli ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri görülme
insidans›n›n farkl› olmad›ğ›n› göstermişlerdir (19).
Yine monozigot ikizlerde yap›lan çal›şmalarda sigara içim davran›ş› farkl› ikizlerde, akciğer kanseri gelişimi için risk oranlar› farkl› olmaktad›r. Sonuçta; sigara içimi ile ilişkili malignitelerde hem çevresel
faktörler, hem de genetik yatk›nl›k beraber etkileşime girmektedir. Bu nedenle sigara duman›na maruziyete bağl› olarak ortaya ç›kan kromozomal ve moleküler değişikliklerin tan›mlanmas›, günümüzde onkolojinin risk alt›ndaki bireyleri belirlemede güvenilir metodlar›ndan birisi haline gelmiştir (20).
MALİGNİTE GELİŞİMİNE YOL
AÇAN KALITSAL SENDROMLAR
Kanser genetik bir hastal›k olarak kabul edilir, çünkü
tümör gelişmesi onkojen ve supressör genler aras›ndaki fonksiyonel dengesizlikten kaynaklan›r ve moleküler düzeyde ortaya ç›kan bu genetik değişiklikler
birçok tümör tipinde tan›mlanm›şt›r (14,15).
Fanconi anemisi, Bloom sendromu ve Ataxia telengiectasia (AT) kromozomal frajilitede ve malignite
gelişimine eğilimde art›ş ile karakterli otozomal-resesif sendromlard›r. Sigara içimi ile ilişkili baş-boyun bölgesi kanserleri ve diğer kanser tipleri, bu
sendromlu pek çok hastada tan›mlanm›şt›r (21-23).
Çocukluk çağ›nda görülen baz› maligniteler için genetik temel iyi tan›mlanm›şt›r. Örneğin; Retinoblastomada Rb tümör supressör geninin kal›t›msal delesyonu mevcuttur. Meme kanserlerinin baz› histopatolojik tiplerinde kuvvetli bir ailesel yatk›nl›k mevcuttur ve bu kal›t›msal gen anormalliklerini aç›klamaya
yönelik çal›şmalar yoğun bir şekilde devam etmektedir. Bu genetik değişikliklerin rolü, multifaktöriyel
karsinogenez modelinin tan›mlanmas›yla desteklenmiştir (16).
Radyasyona maruziyete bağl› gelişen hasara cevapta
bir tümör supressör geni olan p53’ün transkripsiyonu
için Ataxia-telengiectasia (AT) geninin gerekli olduğu son zamanlarda yap›lan çal›şmalarda gösterilmiştir (24). AT geni, radyasyona bağl› olarak gelişen
DNA hasar›n›n tamir edilebilmesi için gerekli olan
p53 aktivitesi için zorunludur. AT gen delesyonunun
mevcut olduğu bireylerde maligniteye yatk›nl›k hem
buna, hem de diğer DNA tamir mekanizmalar›n›n
kayb›na bağl› olarak ortaya ç›kmaktad›r (22).
Sigara içimi ile ilişkili malignitelerde çevresel risk
faktörleri ile güçlü bir birliktelik mevcuttur ve bu nedenle genetik yatk›nl›ğ›n gösterilmesi oldukça güçtür. Akciğer kanserli ailelerde yap›lan epidemiyolojik çal›şmalar, genetik yatk›nl›k için indirekt bir kan›t oluşturur. Akciğer kanserli hastalar›n hem sigara
içen, hem de sigara içmeyen yak›nlar›nda akciğer
kanseri gelişimi için risk artm›şt›r. Akciğer kanserli
hastalar›n sigara içen birinci derece akrabalar›nda
kontrol grubundaki sigara içen bireylere oranla akciğer kanserine bağl› mortalite riskinde 2.6 katl›k bir
art›ş mevcuttur (17,18). Yap›lan diğer çal›şmalarda
akciğer kanserli hastalar›n birinci derece akrabalar›nda 2.5 kat artm›ş bir akciğer kanseri görülme riski olduğu tespit edilmiştir. Küçük hücreli akciğer kanserlerinde genetik faktörlerin, küçük hücreli olmayan
Li-Fraumeni sendromu, otozomal-dominant geçiş
gösteren bir sendromdur ve p53 tümör supressör geninin bir alelinin mutasyonu sonucunda gelişmektedir. P53 fonksiyonunun kayb›, spontan ve/veya çevresel faktörlere maruziyete bağl› olarak ortaya ç›kan
mutasyonlar›n onar›lmas›n› engeller ve sonuçta genomik instabilite ve malignite gelişimine yatk›nl›k
gelişir (24).
324
Li-Fraumeni sendromlu hastalarda en s›k görülen tümör tipleri; meme kanserleri, yumuşak doku sarkomlar›, osteosarkomlar, beyin tümörleri ve lösemilerdir.
Bununla birlikte larinks ve akciğer kanseri gelişmiş
vakalar da rapor edilmiştir (özellikle sigara içen olgularda). Kal›t›msal p53 anormalliği, malignite gelişimine artm›ş yatk›nl›k riski taş›makta, karsinojenlere maruz kalmaya bağl› olarak ortaya ç›kan p53 gen
Türkiye Tıp Dergisi 1999; 6(6): 322-331
mutasyonlar›n›n birçok kanserin gelişiminde önemli
bir mekanizma olduğu düşünülmektedir (25).
ÖZEL SENDROMLARLA BİRLİKTE
OLMAYAN MALİGNİTE GELİŞİMİNE
ARTMIŞ YATKINLIK
Periferik kan lenfositleri, genotoksik ajanlara maruziyet ve bu ajanlara insan vücudunun verdiği cevab›
araşt›rmak için sitogenetik araşt›rmalarda geniş ölçüde kullan›lmaktad›r. Yap›lan çal›şmalarda; periferik
kan lenfositlerinde gelişen kromozomal değişiklikler
kullan›larak, kanser risk tayinlerinin yap›labileceği
görülmüştür (26).
Bir toplumda karsinojenik ajanlara karş› bireyler aras›nda farkl›l›klar olduğu hipotezini test edebilmek
için, Hsu ve ark. taraf›ndan mutajen sensitivite assayleri geliştirilmiştir. Periferik kan lenfositlerinin bleomisinle temas›ndan sonra k›sa süreli kültürlerinde,
bu hücrelerde ortaya ç›kan kromozomal k›r›klar›n say›s› mutajen sensitivitesinin ölçümü için kullan›lmaktad›r. Mutajen sensitivitesi ≥1 kromozomal k›r›k/hücre olarak tan›mlan›r. Akciğer, baş ve boyun
bölgesi kanserli hastalara göre, normal bireylerde
mutajen sensitivitesi daha azd›r. Sigara içimi ve mutajen sensitivitesi aras›nda herhangi bir ilişki gösterilememiştir. Uzun süre sigara içim öyküsü mevcut
olan normal bireylerde mutajen sensitivitesinde art›ş
mevcut değildir ve bu da göstermektedir ki malignite gelişen bireylerde ki mutajen sensitivitesindeki art›ş kal›t›msald›r. Mutajen sensitivitesindeki art›ş;
ikinci bir primer malignansi gelişme riski ile yak›ndan ilişkilidir. Mutajen sensitivitesi artm›ş olan baş
ve boyun bölgesi maligniteli hastalarda ikinci bir primer malignansi gelişme riski 4.4 kat artm›şt›r
(27,28,29).
Sister Chromatide Exchanges (SCE), kromozomal
integrite ve malignite gelişimine yatk›nl›ğ›n›n diğer
bir ölçüm yöntemidir. Bu test, bromodeoxyuridine
ile k›sa süreli doku kültürünü takiben metafazdaki
kromozomlar› değerlendirir. Normal metafaz kromozomlar› sadece yeni sentezlenen kromatidlerde bromodeoxyuridine inkorporasyonu göstermektedir.
SCE’li kromozomlar, DNA transkripsiyonu ve bromodeoxyuridine inkorporasyonunu takiben kromatidler aras›nda materyal değişimine bağl› olarak tüm
kromatid segmentlerinde bromodeoxyuridine inkorporasyonu gösterir. SCE, 4 veya daha fazla yak›n›nda malignitesi olan bireylerde daha yayg›nd›r ve kal›t›msal maligniteye yatk›nl›ğ›n bir diğer mekanizmas› olabilir (30).
KARSİNOJEN METABOLİZMASI
Malignite gelişimine yatk›nl›ğ›n ikinci seviyesi; karsinojenlerin metabolizma, konjugasyon ve at›l›m›ndaki bireysel farkl›l›klar› içerir. Sigara duman›,
30’un üzerinde bilinen karsinojen madde içerir. Bunlar›n en s›k görülenleri, polisiklik aromatik hidrokarbonlar ve nitrözaminlerdir (31). Bunlar yağda çözünen moleküllerdir ve hidrofilik hale getirilip at›labilmeleri için birtak›m işlemlerden geçmeleri gerekir.
Birçok metabolik yol tan›mlanm›şt›r, ancak genel
olarak bu iki basamakl› bir işlemdir. Birinci basamak
(Faz 1) oksijenizasyon basamağ›d›r ve sitokrom
p450 (CYP) enzim ailesi taraf›ndan gerçekleştirilir.
İkinci basamak ise (Faz 2), birinci basamak sonucunda ortaya ç›kan genotoksik ürünlerin genellikle konjugasyon (glutatyon, glukuronid ve sülfat esterleri
ile) yoluyla inaktive edilip at›l›mlar›n›n kolaylaşt›r›lmas›n› içerir. Faz 1 metabolizmada ortaya ç›kan ara
ürünler, ana üründen daha karsinojenik ve mutajeniktirler. Bu bileşikler, DNA’ya kovalan olarak bağlanabilir ve DNA adductlar› oluşturabilirler. Faz 2
metabolik işlevler ise bu genotoksik ürünlerin konjugasyon yoluyla inaktive edilip at›l›mlar›n› kolaylaşt›r›r (10).
SİGARA DUMANINA MARUZİYETE
BAĞLI ORTAYA ÇIKAN GENETİK
ANORMALLİKLER
DNA Adductlar›
Sigara duman›ndaki aktive karsinojenler, DNA ile
kompleksler oluşturabilme yeteneğine sahiptir. Bu
kompleks bileşikler “DNA adduct” olarak adland›r›l›r. Birçok adduct tipi tan›mlanm›ş olmas›na rağmen,
en mutajenik olanlar› O4-alkylthymine ve O6-alkyguanine’dir (32).
DNA adductlar›, akciğer kanserli hastalar›n ve sigara içen normal bireylerin çeşitli dokular›nda gösterilmiştir. Bronşiyal doku DNA adductlar›, sigara içen
veya sigaray› b›rakm›ş tüm bireylerde dökümente
edilmiştir. Fakat sigara içiminin b›rak›lmas› ile seviyelerinin zamanla azald›ğ› görülmüştür. Sigara içenlerin, mesane ve oral mukoza doku örneklerinde de
artm›ş düzeyde adduct seviyeleri tespit edilmiştir
(33, 34).
Adduct gelişimi genetik faktörler taraf›ndan belirlenebilir. Benzopyren’e maruz kalan monositlerde adduct gelişimindeki bireysel farkl›l›k, aileler aras›nda
ayn› aile içindeki bireylere nazaran daha belirgindir.
Bu bulgu da, ailesel faktörlerin ve belki de genetik
olanlar›n adduct oluşumu veya tamirinde rol oynayabileceği görüşünü desteklemektedir (35).
325
Engin H, Emri AS
SİTOGENETİK ANORMALLİKLER VE
HETEROZİGOSİTE KAYBI
Akciğer, mesane ve baş ve boyun bölgesi kanserlerinin sitogenetik özellikleri oldukça komplekstir. Bu
tümörlerde yap›lan sitogenetik çal›şmalarda, genomda birçok k›r›lma noktalar›n›n (breakthrough) olduğu
görülmüştür. Baz› kromozom bantlar›nda k›r›lma
noktalar› daha fazla oranda görülmektedir. Akciğer
kanserlerinde yayg›n k›r›lma noktalar› 1p ve 3p’yi
içerir. Baş ve boyun bölgesi malignitelerinde, k›r›lma
noktalar› s›kl›kla 1p, 3p, 11p ve 11q üzerinde bulunur.
1p, 3p ve 11q’daki k›r›lma noktalar›, özefagus epidermoid karsinomlu hastalar›n yar›s›ndan fazlas›nda
mevcuttur. Mesane kanserlerinde, kromozom 1 ve
1p’de yüksek oranda k›r›lma noktalar› vard›r. Sigara
ile ilişkili malignitelerde k›r›lma noktalar›n›n benzer
dağ›l›m›, bu malignitelerde benzer genetik alterasyonlar›n›n bulunduğu görüşünü desteklemektedir
(36-38).
Heterozigosite kayb›n›n tespiti, sitogenetik analizlere göre delesyonlar›n tespitinde daha sensitif bir metoddur. Heterozigosite kayb› çal›şmalar›; tümör supressör genlerin lokalizasyonlar›n›, delesyona uğram›ş
genom alanlar›n› göstermede oldukça yararl›d›r. Yap›lan değişik çal›şmalarda, hem akciğer kanseri hem
de baş ve boyun bölgesi epidermoid karsinomlar›nda
ayn› delesyon alanlar›n›n varl›ğ› görülmüştür. 3p12
ve 3p22 her iki tümör tipinde de s›k görülen delesyon
alanlar›d›r. 17p13 (p53 tümör supressör gen bölgesinin)’ün delesyonu, birçok akciğer kanserli hastada
gösterilmiştir ve epidermoid tipteki karsinomlarda
adenokarsinomlara nazaran daha belirgindir. P53 gen
heterozigositesi kayb›, oral kavite kanserlerinin
%70’inden fazlas›nda rapor edilmiştir. Yine malignitesi olmayan popülasyonda, sigara içenlerde içmeyenlere göre genomun benzer alanlar› daha s›k alterasyonlar göstermektedir (39,40,41).
ÖZEL GEN ALTERASYONLARI
Gen amplifikasyonu, normal dokularda iki alel mevcut iken tümör dokusunda birçok alelin eşzamanl›
olarak bulunmas› durumunu ifade etmektedir. Sigara
içimi ile ilişkili malignitelerde 11q13’de birçok ayr›
gende amplifikasyon rapor edilmiştir.
11q13 baş ve boyun bölgesi epidermoid karsinomu
olan hastalar›n yaklaş›k %50’sinde amplifikasyon
gösterirken; akciğer, mesane ve özefagus karsinomu
olan hastalar›n daha küçük bir yüzdesinde amplifikasyon göstermektedir. Bu alandaki birçok genin
326
amplifikasyonunun Cyclin D1 (CCND1 veya
PRAD1) ad› verilen hücre siklusu regüle edici protein ile s›n›rl› olduğu görülmektedir. Bu protein, G1 faz›n›n pozitif düzenleyicisi olarak rol oynamakta ve
tümör hücresinde aş›r› ekspresyonunun DNA stimulasyonu, hücre bölünmesi ve tümör proliferasyonunu
stimule ettiği görülmektedir (42-45).
Yak›n zamanda 3p delesyon bölgesinde yeni bir gen
izole edilmiştir ve Ubiquitin-aktive edici enzimle
önemli derecede benzerlikler göstermektedir. Ubiquitin-aktive edici enzimler, fosforilasyonu takiben
CCND1’i y›karak hücre siklusu düzenlenmesinde
önemli bir rol oynar. Hücre siklusu kontrolünün
CCND1 gen amplifikasyonu ve/veya Ubiquitin-aktive edici enzim delesyonu ile kayb›; sigara içimi ile
ilişkili malignitelerde önemli bir mekanizma olabilir
(46).
Sigara içimi ile ilişkili malignitelerde tan›mlanan diğer s›k görülen gen mutasyonu, p53 tümör supressör
geninin mutasyonudur. P53 gen mutasyonu, hücre
siklusu kontrolünün kayb›na yol açar. P53 gen mutasyonu akciğer, baş ve boyun bölgesi epidermoid
kanseri, özefagus ve mesane kanseri başta olmak
üzere birçok karsinom tipinde tan›mlanm›şt›r (4750).
Sigara içenlerde içmeyenlere nazaran p53 gen mutasyonu görülme s›kl›ğ› daha fazlad›r ve çok değişik tipteki karsinojenler özel p53 mutasyonlar› yapabilme
yeteneğine sahiptir (Şekil 1).
SİGARA İÇİMİ İLE İLİŞKİLİ
MALİGNİTELERDE VİRAL BİRLİKTELİK
Bu birliktelik; Herpes simplex virüs (HSV) ve insan
papilloma virüsü (HPV)’nü içerir. HSV karsinojenik
bir virüstür. HSV ile infekte dokularda malignite gelişme mekanizmas›, onkojen amplifikasyonu ve aş›r›
ekspresyonu gibi viral indüksiyon mekanizmalar› ile
aç›klanmaktad›r (51). HPV infeksiyonu, servikal
karsinomlu hastalar›n %90’›nda gösterilmiştir. Bununla birlikte sigara içimi ile ilişkili malignitelerde
çelişkili sonuçlar ortaya ç›km›şt›r. Birçok çal›şmada
akciğer, baş ve boyun bölgesi kanserlerinin sadece
küçük bir bölümünde HPV infeksiyonu dökümente
edilebilmiştir. Oral kavite kanserlerinde ise, %33 ile
%70 aras›nda değişen oranlarda PCR (Polymerase
Chain Reaction) tekniği ile HPV DNA gösterilmiştir.
Ancak bu sonuç, normal oral kavite mukozal doku
örneklerinde de HPV infeksiyonu kan›tlar›n›n %45
oran›nda gösterilebilmesi sonucu ile karş›laşt›r›l›rsa,
HPV’nin oral kavite kanserlerindeki rolü tart›şmal›
Türkiye Tıp Dergisi 1999; 6(6): 322-331
p53 Onkojen İndüksiyonu
Asbest
G1/S
1. Serbest radikal
Growth Arrest/Survival
2. Mekanik etki
S
p21
DNA HASARI
G2/M
p53
bax
(cyclin-dependent
kinase inhibitor)
APOPTOSIS
Blc
Şekil 1. Ölüm ve yaşam karar› malignant transformasyonun kalbini teşkil etmektedir.
bir hal almaktad›r (52-56). Fakat son zamanlarda yap›lan bir çal›şmada; HPV-16 ile transfekte edilen oral
keratinositler karsinojenik değilken, benzopyren’e
maruziyetten sonra hücre serileri karsinojenik hale
dönmektedir. Yine başka bir çal›şmada; HPV-18 ile
transfekte edilen normal keratinositlerin, N-nitrosomethylurea ve tumor-promoting phorbol ester ile temas edildikten sonra epidermoid karsinomaya transforme olduklar› görülmüştür (57,58).
HPV ile infekte dokularda bu artm›ş duyarl›l›ğ›n mekanizmas›n›n p53 geninin inaktivasyonu olduğu öne
sürülmektedir.
AKCİĞER KANSERİ VE SİGARA
Akciğer kanseri; sigara veya diğer karsinojenlere
uzun süreli temas sonucu, bronş sisteminde gelişen
bir seri genetik defekt sonucu meydana gelmektedir.
Kromozomal değişiklikler malignansi gelişimi sonras›nda değil, multistep karsinojenez s›ras›nda yoğunlaşmaktad›r.
Akciğer kanserlerinin %90’› sigara ile ilişkilidir. Sigara içenlerde akciğer kanseri riski 20 kat artm›şt›r.
Vakalar›n %50’si ex-smoker olanlarda görülmektedir. Kronik smoker olanlarda trakeobronşial sistemde
“carcinoma ›n-situ” görülme oran› %15’dir.
Akciğer kanserinde 5 y›ll›k sağkal›m oran› %14’dür.
ABD’de 1997 y›l›nda 178000 yeni akciğer kanseri
vakas› görülmüştür ve akciğer kanserine bağl›
160400 ölüm meydana gelmiştir. Türkiye’de ise
1965-1992 y›llar› aras›nda akciğer kanserinden olan
ölümler erkeklerde %25’den %40’a, kad›nlarda ise
%12’den %17’ye yükselmiştir (59).
AKCİĞER KANSERİ GELİŞİMİNDE
ARA BELİRLEYİCİLER
Moleküler ve Biyokimyasal Ara Belirleyiciler
K-ras, p53 mutasyonlar›, 3p, 9p, 17p üzerindeki alel
kay›plar›, polizomi 7 ve 17, onkofetal glikoprotein
ekspresyonlar›, TGF-alfa ve EGFR, C-erbB2 ekspresyonu ve bombesin-like peptid akciğer kanseri gelişimindeki ara belirleyicilerdir (59).
SİGARA İÇİMİ VE YETİŞKİNLERDE
GÖRÜLEN HEMATOLOJİK
MALİGNİTELER ARASINDAKİ İLİŞKİ
Sigara duman›nda 4000’den fazla madde bulunmaktad›r ve bunlar›n birçoğu mutajenik ve karsinojeniktir. Bunlar aras›nda değişik radyoaktif bileşikler
ve benzen mevcuttur. Bu maddelerin yetişkinlerde
327
Engin H, Emri AS
hematolojik malignite görülme riskini artt›rd›ğ› tespit edilmiştir. Sigara içenlerin kan›nda tespit edilen
benzen miktar›, içmeyenlere nazaran yaklaş›k 10 kat
daha fazlad›r. Sigara duman›nda; hayvanlarda lökomojenik etkisi olan nitrözaminler ve üretan, insanlarda lökomojenik etkisi olan styrene mevcuttur. Sigara
duman›nda bulunan ethylbenzene, octane ve xylel
izomerleri de insanlar için karsinojeniktir. Yine radyoaktif bir lökomojen olan lead-210’un konsantrasyonunun sigara içenlerin kemik ve yumuşak dokular›nda, içmeyenlere göre daha fazla olduğu gösterilmiştir. (60-63).
Binikiyüzonalt› vakada sigara içimi ve hematolojik
malignite gelişim riski aras›ndaki ilişkiyi araşt›rmak
için retrospektif bir çal›şma yürütülmüştür (64). Sigara içimi ve ANLL (Akut Nonlenfoblastik Lösemi),
MDS (Miyelo-Displastik Sendrom), MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) aras›nda anlaml› bir ilişki olduğu görülmüştür.
Günlük içilen sigara miktar› artt›kça ve sigara içim
süresi uzad›kça riskin orant›l› olarak artt›ğ› tespit
edilmiştir. Sigara b›rak›ld›ğ› zaman risk azalmakta
ve b›rak›lan süre uzad›kça risk azalmas› daha belirgin hale gelmektedir.
MDS için artm›ş risk, ANLL ile olan ilişkisinden
kaynaklanmaktad›r. MDS, zaman içinde ANLL’ye
dönüşebilir ve bir pre-lösemik sendrom olarak kabul
edilir. Sigara içimi ve MGUS aras›ndaki ilişkiyi
aç›klayabilmek için değişik görüşler öne sürülmüştür. Sigara duman›, bronkopnömonik infeksiyonlar›n
ortaya ç›kmas›n› kolaylaşt›rmakta, immün sistemi
stimüle etmekte ve ortaya ç›kan kronik antijenik stimulasyon da monoklonal gammopatiler için bir risk
faktörü teşkil etmektedir.
Sigara içimi, birtak›m hematolojik ve immünolojik
değişikliklerle birliktedir. Örneğin; dolaşan NK (Natural Killer) hücrelerinin say› ve aktivitelerinde azalma, immünglobülinlerin, lökositlerin ve monositlerin
say›s›nda art›ş ortaya ç›kmaktad›r. Tüm bu değişikliklerin sonucu olarak sigara içimi ve değişik histolojik tipteki hematolojik maligniteler aras›nda sebepsonuç ilişkisi ortaya ç›kmaktad›r. Fakat bu konuda
daha geniş kapsaml› çal›şmalar›n yap›lmas›na ihtiyaç
vard›r (62,64).
PASİF SİGARA İÇİMİ VE KANSER RİSKİ
Sigara içimi ve birtak›m kanser tipleri aras›ndaki direkt ilişki gösterildikten sonra; araşt›rmalar›n çoğu
pasif sigara içimi ve zararl› etkileri üzerinde yoğunlaşm›şt›r.
328
United States Environmental Protection Agency
(EPA)’nin son raporunda; çevresel sigara duman›na
maruz kalman›n insanlarda akciğer dokusu için karsinojenik olduğu belirtilmektedir. ABD’de her y›l,
kad›nlarda 1500 ölüm ve erkeklerde 500 ölüm pasif
sigara içimi sonucu ortaya ç›kmaktad›r. Yap›lan 11
çal›şmada relatif riskin 1.19 olduğu görülmüştür
(65).
Bununla birlikte; pasif sigara içimi ve akciğer kanserini de içeren değişik hastal›klar aras›ndaki ilişkiyi
aç›klayabilmek için daha fazla çal›şman›n yap›lmas›na ihtiyaç vard›r. Bu çal›şmalar, cotinine veya 4-aminobiphenyl hemoglobin adductlar› gibi birtak›m biyolojik belirleyiciler kullan›larak yürütülmelidir
(66).
SİGARA İÇİMİ VE DİĞER ÖLÜM
SEBEPLERİ
Kanser d›ş›nda, sigara içiminin yol açt›ğ› 6 majör
hastal›k daha mevcuttur. İskemik kalp hastal›klar›
gelişmiş ülkelerde en s›k ölüm sebebidir ve iskemik
kalp hastal›ğ› gelişiminde en önemli sebeplerden birisi sigarad›r. Yine solunum sistemi hastal›klar›, inmeler, pnömoniler, karaciğer siroz ve kanserleri sigara içenlerde daha s›k görülen fatal hastal›klard›r
(5,67).
SİGARA İÇİMİ VE NON-FATAL
HASTALIKLAR
Wald ve Hacksaw sigara içenlerde görülme riski artan ve non-fatal olan birtak›m hastal›klar tan›mlam›şlard›r. Bu hastal›klar; periferik damar hastal›ğ›, gastrik ülser, katarakt, Crohn’s hastal›ğ›, duodenal ülser,
femur k›r›klar› ve periodonditlerdir (67).
SİGARA VE GEBELİK İLİŞKİSİ
Sigara içen annelerin bebeklerinde doğum ağ›rl›ğ›,
içmeyenlerinkine nazaran 150-250 gr daha azd›r. Sigara içen gebelerde ektopik gebelik ve spontan abortus oran› daha yüksektir (67,68).
SİGARA İÇENLERDE DAHA AZ
SIKLIKTA GÖRÜLEN HASTALIKLAR
Sigara içenlerde daha az s›kl›kta görülen baz› hastal›klar mevcuttur. Parkinson hastal›ğ› sigara içenlerde
%50 daha az s›kl›kta görülür. Bu fenomenin farmakolojik aç›klamas›, nikotin ve dopamin sal›n›m› aras›ndaki ilişki ile yap›lm›şt›r (69). Sigara içenlerde,
endometrial kanser daha az s›kl›kta görülür. Bu da si-
Türkiye Tıp Dergisi 1999; 6(6): 322-331
gara duman›n›n antiöstrojenik etkisi ile aç›klanmaktad›r. Sekiz vaka-kontrollü çal›şman›n sonuçlar›na
dayanarak Alzheimer hastal›ğ› gelişimi için relatif
riskin 0.78 ve bir prospektif çal›şmada 0.70 olduğu
görülmüştür (67). Sigara içiminin ülseratif kolitte koruyucu etkisi mevcuttur ve sigara içen bayanlar›n çocuklar›nda Down sendromu prevalans› içmeyenlerinkine nazaran daha düşüktür (70).
Birtak›m hastal›klar sigara içenlerde daha az görülmesine rağmen; bu hastal›klar›n çoğu zaten fatal değildir ve sigaran›n yol açt›ğ› zararlar ile karş›laşt›r›nca, bu etkinin hiçbir pratik değeri olmayacağ› görülmektedir (67).
Özetle; sigara içimi, solunum sistemi, kardiyovasküler sistem, gastrointesinal sistem üzerine olan olumsuz etkilerinin yan›s›ra, değişik organ kanserleri riskini de art›rmaktad›r.
Sigara içenlerde ağ›z içi kanserleri (dil, diş eti, bademcik) riski çok artm›şt›r. Larinks kanseri riski 16
kat daha fazla olup, %84’ü sigara içimi ile ilgilidir.
Özefagus kanserlerinde esas neden sigara içimidir.
Pankreas kanserleri sigara içenlerde 2 kat daha fazla
görülmektedir. Mesane kanserleri 3 kat, böbrek kanserleri ise 5 misline varan oranlarda daha s›k görülmektedir. Sigara içenlerde 2 misli daha fazla ölümcül
prostat kanserleri görülmektedir. Kad›nlarda serviks
kanserleri sigara içenlerde 17 kat daha fazla görülmektedir. Sigara içenlerde lösemilerin, kolon poliplerinin, mide, rektum ve karaciğer kanserlerinin daha
s›k görüldüğüne dair yay›nlar mevcuttur. Sigara içimi tüm akciğer kanserinden olan ölümlerin %90’›ndan sorumludur. Erken yaşta başlama ve uzun süre
sigara içme, riski artt›rmaktad›r. Asbest temas› ve
uranyum madenlerinde çal›şma, sigara ile etkileşmekte ve akciğer kanseri riskini önemli oranda artt›rmaktad›r. Sigaran›n b›rak›lmas› kanser riskini azaltmaktad›r. Az sigara içenler için sigaran›n b›rak›lmas›n› takiben 10-15 y›l sonra risk hiç içmeyenlerin seviyesine inmektedir. Çok sigara içenlerde ise içtikleri sigara ile orant›l› olarak azalmakla beraber risk devam etmektedir. Sigara içenlerde ortalama yaşam süresi kayb› 8 y›ld›r. Erken çocukluk döneminde sigara içmeye başlayan ve sürdürenlerin yaklaş›k yar›s›
bu al›şkanl›klar› yüzünden ölecektir. Bu ölümlerin
yar›s› 35-69 yaşlar› aras›nda iken gerçekleşecek ve
sigara içmeyenlere nazaran beklenen yaşam süresinde 20-25 y›l azalma olacakt›r (59).
Görüldüğü üzere sigara, kanser patogenezinde önlenebilir bir etken ve çok yayg›n önemli bir toplum sorunudur. Sigara içiminin önlenmesi ve b›rak›lmas›
konusunda tüm sağl›k personeline ve doktorlara
önemli görevler düşmektedir. Böylece sigara içiminin önlenmesi ile hem daha sağl›kl›, hem de sigaran›n getirdiği ekonomik yükten ar›nm›ş daha zengin
bir toplum ortaya ç›kacakt›r.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Tütün mamüllerinin zararlar›n›n önlenmesine dair
kanun. Kanun No. 4207, Resmi Gazete yay›n tarihi:
26 Kas›m 1996.
Cunningham Rob. Smoke and Mirrors, The Canadian Tobacco War. International Development Research Centre, Ottawa 1996.
Türkiye’de Tütün. T.C. Maliye ve Gümrük Bakanl›ğ›,
Ankara, 1990.
Bilir Nazmi. Sigara ve Kanser İn. : Sigara ve Sağl›k,
T.C. Milli Eğitim Bakanl›ğ›, Araşt›rma İnceleme Dizisi, 1994.
Doll R, Petro R, Wheatley K, Gray R, Sutherland I.
Mortality in relation to smoking: 40 years’ observation on male British Doctors. Brit Med J 1994; 309:
901-911.
Bellaqio Statement on Tobacco and Sustainable Development. Can. Med Assoc J 1995; 153: 1109-1110.
Pisoni P, Porkin DM, Ferlay J. Estimates of the
World-Wide mortality from eighteen major cancers
in 1985. Implications for Prevention and Projections
of Future Burden. Int J Cancer 1993; 55: 891-903.
Davidson Bruce J, Hsu TC, Stimson Pond, et al. The
Genetics of Tobacco-induced malignancy: Arch Otolarngol Head-Neck Surg 1993; 119: 1198-1205.
Shopland OR, Eyre HJ, Pechocek TF. Smoking attributable cancer mortality in 1991; Is Lung Cancer
now the leading cause of death among smokers in the
United States? J. Natl Cancer Inst 1991; 83: 11421148.
Law MR. Genetic predisposition to Lung Cancer. Br
J Cancer, 1990; 61: 195-206.
Bishop JM. Molecular Themes in Oncogenesis. Cell,
1991; 64: 235-248.
Levine AJ. The Tumor Supressor Genes. Ann Rev Biochem 1993; 62: 623-651.
Sherr CJ. Cancer Cell Cycles. Science 1996; 274:
1672-1677.
Farber E. The Multistep Nature of Cancer. Cancer
Res 1994; 44: 4217-4223.
Feoron ER, Vogelstein BA. A Genetic Model for Colorectal Tumorigenesis. Cell 1990; 61: 759-767.
Hall JM, Friedman L, Guenther C, et al. Closing in
on a Breast Cancer Gene on Chromosome 17q. Am J
Hum Genet 1992; 50: 1235-1242.
Takuhata GK, Lilienfeld AM. Familial aggregation
of Lung Cancer in Humans. J Natl Cancer Inst 1963;
30: 289-312.
329
Engin H, Emri AS
18. Ooi WL, Elston RC, Chen VW, Bailey-Wilson JE,
Rothschild H. Increased familial risk for lung cancer.
J Natl Inst 1986; 76: 217-222.
19. Sellers TA, Elsto RC, Atwood RD, Rothschild H.
Lung Cancer Histologic type and Family History of
Cancer. Cancer 1992; 69: 86-91.
20. Carmelli D, Swan GE, Robinerre D, Fabsitz R. Genetic influence on smoking. A Study of male twins. N
Engl J Med 1992; 327: 829-833.
21. Berkowen AS, Biller HF. Head and Neck cancer associated with Bloom’s syndrome. Laryngoscope
1988; 98: 746-748.
22. Hecht F, Hecht BK. Cancer in Ataxia Telengiectasia
patients. Cancer Genet Cytogenet 1990; 46: 9-19.
23. Snow DG, Campbell JB, Smallman LA. Fanconi’s
Anemia and post-cricoid carcinoma. J Laryngol Otol
1991; 105: 125-127.
24. Kastan MB, Zhon Q, El-Deiry WS, et al. A Mammalian cell cycle checkpoint pathway utilizing p53 and
GADD 45 is defective in Ataxia-Telengiectasia. Cell
1992; 71: 587-597.
25. Li FP, Carrea P, Fraumini JF. Testing for Germline
p53 mutations in cancer families. Cancer Epidemiol
1991; 1: 91-94.
26. Hagmar L, Bragger A, Hansteen IL, et al. Cancer
risk in humans predicted by increased levels of chromosomal aberrations in lymphocytes. Nordic study
group on the health risk of chromosome damage.
Cancer Res 1994; 54: 2919-2922.
27. Hsu TC, Johnston DA, Cherry LM, et al. Sensitivity to
genotoxic events of bleomycin in humans. Possible
relationship to environmental carcinogenesis. Int J
Cancer 1995; 43: 99-103.
28. Spitz MR, Hsu TC, Vw X, et al. Mutagen sensitivity.
A Biologic marker of lung cancer risk in African
Americans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
1995; 4: 99-13.
29. Shantz SP, Spitz MR, Hsu TC, Mutagen sensitivity in
patients with head and neck cancers. A Biologic marker for risk of multiple primary malignancies. J Natl
Cancer Inst 1990; 22: 1773-1775.
30. Dosaka H, Abe S, Sasaki M, et al. Sister chromatid
exchange induction by benzo(a)pyrene in cultured
peripheral blood lymphocytes of lung cancer patients
and healthy individuals with or without family history
of neoplasms. Int J Cancer, 1987; 39: 329-332.
31. Tobacco Smoking. IARC Managm Eval Carcinog
Risk Chem Hum 1986; 38: 35-394.
32. O’Connor PJ. Molecular mechanism in chemically
induced cancer. Chest 1989; 96 (Suppl): 24-25.
33. Ronderoth E, Miller RH, Mittol D, et al. Covalent
DNA damage in tissues of cigarette smokers as determined by 32P-postlabeling assay. J Natl Cancer Inst
1989; 81: 341-347.
34. Dunn BP, Vedol S, Son RHC, et al. DNA adducts in
bronchial biopsies. Int J Cancer, 1991; 48: 485-492.
330
35. Nowak D, Schmidt-Preuss U, Jorres R, et al. Formation of DNA adducts and water soluble metabolites of
benzo(a)pyrene in human monocytes is genetically
controlled. Int J Cancer, 1988; 41: 169-173.
36. Jin Y. Cytogenetic Studies of Head and Neck Squamous Cell Carcinomas. Mineapolis Minn: Lund
Press, 1991.
37. Huang JH, Wong XQ, WV M. Nonrandom chromosome changes in human esophageal cancer. Am J Hum
Genet, 1990; 47 A9. Abstract.
38. Mitchman F, Heim S. Chromosome abnormalities in
cancer. Cancer Detect Prev 1990; 14: 527-537.
39. Weston A, Willey JC, Modoli R, et al. Differential
DNA sequence deletions from chromosomes 3, 11,
13, 17 in squamous cell carcinoma, large cell carcinoma, and adenocarcinoma of the human lung. Proc
Natl Alad Sci USA 1989; 86: 5099-5103.
40. Latif F, Fivash M, Glen G, et al. Chromosome 3p deletions in head and neck carcinomas. Statistical Ascertainment of Allelic Loss. Cancer Res 1992;
52:1451-1456.
41. Lergey JS, Meitzer SJ, Yin J, et al. Loss of Heterozygosity of p53 in oral cancers demonstrated by the
polymerase chain reaction. Cancer 1993; 71: 19331937.
42. Knowles MA, Coirns Jp, Williamson MP, Proltar AJ,
et al. Identification of multiple molecular genetic alterations in bladder cancer. Cancer Genet Cytogenet
1992; 63: 140.
43. Joing W, Kehn SM, Tomita N, Zhang Y, et al. Amplification and expression of the human cyclin-d gene in
esophageal cancer. Cancer Res 1992; 52: 29802983.
44. Berens›n JR, Koga H, Yong J, et al. Frequent amplification of the bcl-1 locus in poorly differentiated
squamous cell carcinoma of the lung. Oncogene
1990; 5: 1343-1348.
45. Davidson Bj, Abote ME, Schants SP, et al. Cyclin-D1
(CCND1) amplification and mRNA expression in head and neck squamous cell carcinoma. In XIII. Washington International Spring Symposium, New York,
NY: Plenum Press. In Press.
46. Kok K, Terpstro P, Van den Berg A, et al. Characterization of the D8 gene which locates to 3p 21, the
common deletion region in lung cancer. Cancer Genet Cytogenet 1992; 63: 180.
47. Holstein M, Sidronsky D, Vogelstein B, et al. P53
Mutations in Human Cancer. Science 1991; 253: 4953.
48. Somers KA, Merrick MA, Lopez ME, et al. Frequent
p53 mutations in head and neck cancer. Cancer Res
1992; 52: 5997-6000.
49. Wagoto T, Shibogoki I, Imamura M, et al. Loss of 17p
Mutation of the p53 gene, and overexpression of p53
protein in esophageal squamous cell carcinomas.
Cancer Res 1993; 53: 846-850.
Türkiye Tıp Dergisi 1999; 6(6): 322-331
50. Spruck CH, Rideout RM, Olumi AF, et al. Distinct
pattern of p53 mutations in bladder cancer. Relationship to tobacco usage. Cancer Res 1993; 53: 11621166.
51. Ponk N, Li S, Xi CJ, et al. In vitro and animal studies of the role of viruses in oral carcinogenesis. Oral
Oncol Ev-J Cancer, 1992; 283: 145-152.
52. Pfisker H. Human Papilloma viruses and genital cancer. Adv Cancer Res 1988; 48: 113-147.
53. Steinberg BM. Human Papilloma viruses and Upper
Airway Oncogenesis. Am J Otolaryngol 1990; 11:
370-374.
54. Yovsem SA, Ohori NP, Sönmez Alpan E. Occurrence
of Human Papilloma virus DNA in primary lung neoplasms. Cancer 1992; 69: 693-697.
55. Shindah M, Sowada Y, Koogho T, et al. Detection of
Human Papilloma virus DNA sequences in tongue
squamous cell carcinoma utilizing the polymerase
chain reaction method. Int J Cancer 1992; 50: 167171.
56. Woods KV, Shillitoe EJ, Spitz MR, et al. Analysis of
Human Papilloma virus DNA in oral squamous cell
carcinomas. J oral Pathol 1993; 22: 101-108.
57. Li S, Kim MS, Cherrik HM, et al. Sequential combined tumorigenic effect of HPV-16 and chemical carcinogens. Carcinogenesis 1992; 13: 1981-1987.
58. Garret LR, Perez-Reyes N, Smith PP, et al. Interaction of HPV-18 and nitrosomethylurea in the ›nduction
of squamous cell carcinoma. Carcinogenesis 1993;
14: 328-332.
59. Emri Salih. Solunum Hastal›klar› Temel Yaklaş›m 3.
Bask›, 1998: Sigara ve Sağl›k; 478-479 .
60. Vincis P, Caporasa N. Tobacco and Cancer; Epidemiology and the Laboratory. Environmental Health
Perspectives, 1995; 103: 156-160.
61. Siegel M. Smoking and Leukemia: Evaluation of Causal Hypothesis. Am. J. epidemiol. 1993; 138: 1-9.
62. Pasquoletti P, Collacioni A, Casale R. Risk of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance: A case-referent study. Am J Hematol 1996; 52:
217-20.
63. Browson RC, Novotny TE, Perry MC. Cigarette Smoking and Adult Leukemia: A meta-analysis. Archieves
of Int Med. 1993; 153: 469-475.
64. Pasqualetti P, Festvelia V, Acitelli P, et al. Tobacco
smoking and risk of hematological malignancies in
adults: A Case-control study. Brit J Hematol 1997;
97: 659-662.
65. EPA(United States Enviromental Protection
Agency). Respiratory health effects of passive smoking: lung cancer and other disorders. US Enviromental Protection Agency, Washington, DC, 1992.
66. Hammond SK, Coghlin J, Gann PH, et al. Relationship between enviromental tobacco smoke exposure
and carcinogen- haemoglobin adduct levels in nonsmokers. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 474-478.
67. Wald NJ, Hackshaw AK. Cigarette smoking: an epidemiological overview. Br Med Bull 1996; 52: 3-11.
68. DHSS (UK Department of Health and Social Security). Four Report of the Independent Scientific Committee. London: HMSO, 1988.
69. Marmot M. Smoking and Parkinson’s Disease. In:
Wald NJ and Baron J , editors. Smoking and Hormone Related Diseases. Oxford: Oxford University
Press; 1990.
70. Cuckle HS, Alberman E, Wald NJ, et al. Maternal
smoking habits and Down’s Syndrome. Prenat Diagn
1990; 10: 561-571.
YAZIŞMA ADRESİ:
Dr. Hüseyin ENGİN
K›br›s Cad. No: 64/9 Eren Apt.
06660, Kurtuluş, ANKARA
331