Tam Metin
advertisement
Gözden Geçirme / Review Article 30 Doi: 10.4274/npa.y7199 Migrende Profilaktik Tedavi Prophylactic Treatment of Migraine Azize Esra GÜRSOY1, Mustafa ERTAŞ2 1Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye 2LIV Hospital Ulus Hastanesi, Nöroloji Kliniği, İstanbul, Türkiye ÖZET Migren epizodik başağrısı atakları ve eşlik eden semptomlarla karakterize sık rastlanılan kronik nörolojik bir hastalıktır. Migrenin farmakolojik tedavisi akut veya profilaktik tedavileri içerir, sık ve şiddetli başağrısı atakları olan hastalar her iki tedaviye de gereksinim duyarlar. Profilaktik tedavi başlıca atak sıklığı, süresi ve şiddetini azaltmak, akut tedavi yararlanımını artırmak ve hastanın fonksiyonel durumunu iyileştirmek amacıyla kullanılır. Profilaktik tedavi ayrıca epizodik migrenin kronik migrene dönüşümünü önleyebilir ve sağlık harcamalarında azalma sağlayabilir. Migren profilaksisinde kullanımda olan farmakolojik ilaç seçenekleri oldukça geniştir. Profilaktik tedavide kullanılan başlıca gruplar ß-blokerler, topiramat ve valproat gibi antikonvülzan ilaçlar, amitriptilin ve selektif serotonin ve selektif serotonin-norepinefrin gerialım inhibitorleri (SNRI’lar) gibi antidepresanlar, kalsiyum kanal antagonistleri ve nörotoksinlerdir. Profilaktik tedavide kullanılacak ilaç, etkinlik ve yan etki profiline göre seçilmeli, hastanın eşlik eden ve komorbid hastalıkları da göz önünde bulundurulmalıdır. (Nöropsikiyatri Arflivi 2013; 50 Özel Sayı 1: 30-35) Anahtar kelimeler: Migren, profilaktik tedavi Çıkar çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemişlerdir. Giriş Migren epizodik başağrısı atakları ve eşlik eden semptomlarla karakterize kronik nörolojik bir hastalıktır (1). Ülkemizde 1 yıllık tahmin edilen kesin ve olası migren prevalansı %28,8 olarak bulunmuş ve migrenlilerin yarısından çoğunda aylık atak sayısının 4 ve 4’ün üzerinde olmasına rağmen (ortalama aylık atak sıklığı 5,9±6,0) yalnızca %4,9’unun profilaktik tedavi aldığı bildirilmiştir (2). Amerikan Migren Prevalans ve Korunma çalışmasında da (American Migraine Prevalence and Prevention Study) migrenlilerin yaklaşık %38’inde profilaktik tedavi gereksinimi olmasına rağmen yalnız %13’ünün profilaktik tedavi altında olduğu saptanmıştır (3). Migrende profilaktik tedavinin öncelikli ABSTRACT Migraine is a common chronic neurological disease characterized by episodic attacks of headache and associated symptoms. The pharmacological treatment of migraine may be acute or prophylactic, and patients with frequent, severe headaches often require both approaches. Prophylactic treatment is used to reduce the frequency, duration, or severity of attacks, to enhance the benefits of acute treatments, and to improve patient’s ability to function normally. Prophylactic treatment may also prevent progression from episodic migraine to chronic migraine and may result in reductions in health-care cost. The currently available pharmacological options for migraine prophylaxis include a wide array of medications. The major medication groups for prophylactic treatment include ß-blockers, anticonvulsant, drugs such as topiramate and valproate, antidepressant drugs, such as amitriptyline and selective serotonin and selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), calcium channel antagonists and neurotoxins. The agent for prophylactic treatment should be chosen based on the efficacy and side-effect profile of the drug, and the patient’s coexistent and comorbid conditions. (Archives of Neuropsychiatry 2013; 50 Supplement 1: 3035) Key words: Migraine, prophylactic treatment Conflict of interest: The authors report ed no conflict of interest related to this article amacı atak sıklığını, şiddetini ve süresini azaltmaktır. Bunun yanı sıra profilaktik tedavi ile akut atak tedavisinden yararlanımın arttırılması, fonksiyonel durumun iyileştirilmesi ve başağrısının yarattığı özürlülüğün azaltılması da amaçlar arasında yer alır (4). Migrende akut tedaviye profilaktik tedavinin eklenmesiyle hastaların polikliniklere ve acil servislere başvurusunda, BT ve MR görüntüleme sayısında azalma olduğu saptanmıştır (5). Profilaktik tedavi başlama endikasyonları için tam bir fikir birliği olmamasına rağmen tedavi kılavuzları bazı genel kurallar belirlemişlerdir (6, 7, 8, 9). Profilaktik tedavi kararı; · Akut atak tedavisine rağmen kişinin yaşam kalitesini ve günlük yaşamını etkileyen tekrarlayan ataklar varlığında, Yaz›flma Adresi/Correspondence Address Dr. Azize Esra Gürsoy, Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye Gsm: +90 532 467 94 04 E-posta: [email protected] Geliş tarihi/Received: 04.04.20133 Kabul tarihi/Accepted: 10.04.2013 © Nöropsikiyatri Arşivi Dergisi, Galenos Yayınevi taraf›ndan bas›lm›flt›r. / © Archives of Neuropsychiatry, published by Galenos Publishing. Nöropsikiyatri Arflivi 2013; 50 Özel Sayı 1: 30-35 Archives of Neuropsychiatry 2013; 50 Supplement 1: 30-35 · Akut atak tedavisinin etkisizliğinde, akut atak tedavisine kontrendikasyon veya tolere edilemeyen yan etkilerin varlığında, · Akut tedavide kullanılan ilaçların aşırı kullanımında, · Aaftada birden fazla sıklıkta atakları olan hastalarda kronik migren veya ilaç aşırı kullanım başağrısı gelişim riski nedeniyle ve · Hemiplejik migren; sık, çok uzun süreli veya rahatsızlık verici auralar; kalıcı nörolojik hasara yol açma riski olan ataklar gibi özel durumların varlığında · Hastanın tercihi dikkate alınarak verilmelidir Profilaktik tedavide sıklıkla kullanılan ilaçlar arasında β-adrenerjik blokerler, antidepresanlar, kalsiyum kanal antagonistleri, serotonin antagonistleri ve antikonvülzan ilaçlar sayılabilir (Tablo 1). Amerikan Başağrısı Cemiyeti ve Amerikan Nöroloji Akademisi (AHS, AAN) migren profilaksi kılavuzunda profilaktik ilaçlar, kanıta dayalı etkinliklerine göre değerlendirilmişlerdir (Tablo 1). Profilakside kullanılacak ilaç seçimi ilaç etkinliği, ilacın yol açabileceği yan etkileri yanı sıra migrene eşlik eden komorbid hastalıklar da göz önünde bulundurularak yapılmalıdır (Tablo 2, Tablo 3). Profilaktik tedavide bazı genel prensiplere dikkat edilmesi gereklidir. Bu prensipler; · Kanıta dayalı etkinliği en yüksek olan ilaç ile tedaviye başlamak; · En düşük etkin dozda tedaviye başlayıp klinik yararlanım ya da tedaviyi sınırlayıcı yan etkiler çıkana kadar doz artışları yapmak; · Klinik yararlanımın ortaya çıkması için yeterli süre beklemek (2-3 ay); · Akut atak tedavisi aşırı kullanımından kaçınmak; · Tedavi uyumunu artırmak için uzun salınımlı formulasyonları tercih etmek; · Başağrısı ataklarını takip edebilmek için başağrısı günlüğü tutturmak; · En uzun 3 aylık aralarla tedaviyi gözden geçirmek ve başağrısı kontrol altında ise tedavinin azaltılması ya da sonlandırılması açısından değerlendirmek; · Komorbid veya rastlantısal olarak birlikte görülen epilepsi, depresyon, anksiyete bozukluğu, hipertansiyon gibi hastalıkları göz önünde bulundurarak hem migren hem de eşlik eden hastalığı tedavi edebilecek ilaç seçimi yapmak; migren tedavisinin eşlik eden hastalıkların alevlenmesine yol açmayacağından emin olmak; · Gebeliği sorgulamak ve gebe hastaların tedavisinin fetal anomali riski taşımadığından emin olmak şeklinde sıralanabilir (4, 10). Profilaktik tedavi kararı verilirken hastaya tedavi ile ilgili yeterli bilgi vermek, tedavi amaçlarını açıkça anlatmak, olası yan etkiler hakkında hastayı bilgilendirmek, hastanın tedaviden beklentilerini öğrenmek ve gerçekçi hedefler ortaya koymak tedaviye uyumu ve başarı şansını artırır. Profilaktik Tedavi Etki Mekanizmaları Migren proflaksisinin olası etki mekanizmaları aktive sinir sistemini stabilize ederek migren aktivasyon eşiğinin yükseltilmesi, antinosisepsiyonun artırılması, periferik ve santral duyarlılaşmanın azaltılması, nörojenik inflamasyonun bloke edilmesi, sempatik, parasempatik ve serotonerjik tonusun modüle edilmesi olarak sayılabilir (4). Ayata ve ark. çalışmalarında migren profilaksisinde kullanılan topiramat, valproat, amitriptilin, propranolol ve metiserjidin kronik kullanımlarında, doza ve tedavi süresine bağımlı olarak kortikal Gürsoy ve ark. Migrende Profilaktik Tedavi 31 yayılan depresyon (cortical spreading depression: CSD) sıklığını %40-80 azalttıkları ve deneysel CSD oluşturmak için gerekli katodal elektriksel uyarı eşiğini arttırdıklarını göstermişler ve bu ilaçların migren profilaksisinde ortak etkinliklerinin CSD’yi inhibe etmek yoluyla olabileceğini ileri sürmüşlerdir (11). Migren profilaksisinde kullanılan ilaçların etki mekanizmalarının aydınlatılması gelecekte bu amaçla kullanılan etkin ilaçların gelişmesine katkı sağlayacaktır. Migren Profilaksisinde Kullanılan İlaçlar: β-adrenerjik blokerler: β-adrenerjik blokerler migren profilaksisinde yaygın kullanılan bir ilaç grubunu oluştururlar. Birçok kontrollü çalışmada nonselektif β bloker propranolol ve selektif β-bloker metoprolol’un migren profilaksisinde etkinliği gösterilmiştir (12, 13, 14, 15). Atenolol, nebivolol, bisoprolol, nadolol ve timolol da etkin bulunurken intrensek sempatomimetik aktivite gösteren asebutolol, alprenolol, oksprenolol ve pindolol ise migren profilaktik tedavisinde etkinliğe sahip değildirler (16, 17, 18, 19). Propranolol migren pofilaksisinde 120-240 mg/ gün doz aralığında etkindir. β-adrenerjik blokerlerin olası santral etkisi vijilansı artıran adrenerjik yolaklarla etkileşim gösteren santral β-reseptörlerin inhibisyonu, 5-HT reseptörleriyle etkileşimi ve serotonerjik sistemin çapraz-modülasyonu yoluyla olmaktadır (20, 21). Propranolol indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) bloğuyla nitrik oksit (NO) üretimini de inhibe eder (20, 21). Propranolol ayrıca kainat ile indüklenen hücresel akımların inhibisyonu ve N-Metil-D-aspartat blokerleri ile sinerjik etkisi ile nöronal aktiviteyi azaltır ve membran stabilize edici etki gösterir (20, 21). Bronşiyal astım, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, konjestif kalp yetmezliği, atriyoventriküler iletim bozuklukları, Raynaud fenomeni, periferik vasküler hastalıklar ve kontrol edilemeyen diyabet β-adrenerjik blokerler için kontrendikasyon oluşturur. β-adrenerjik blokerlerin yan etkileri yorgunluk, azalmış egzersiz toleransı, ekstremite uçlarında soğuma, diyare, konstipasyon, gaz gibi gastrointestinal semptomlar, ortostatik hipotansiyon, bradikardi ve impotanstır. Santral sinir sistemi kaynaklı yan etkiler arasında ise sersemlik, uyku bozuklukları ve kabuslar, depresyon, hafıza bozuklukları ve halüsinasyonlar sayılabilir (4, 20, 22). Depresif semptomlara sahip olgularda β-adrenerjik blokerler antidepresan tedaviyle birlikte verilmeli veya başka bir profilaktik ilaç seçilmelidir. Antidepresanlar Trisiklik Antidepresanlar Trisiklik antidepresanlardan amitriptilin migren profilaksisinde kanıtlanmış etkinliğe sahiptir (23, 24). Migren profilaksisindeki etkinliğinin antidepresan etkiden bağımsız olduğu bilinmektedir ve antimigren etki depresyon tedavisinde kullanıldığında beklenen etki süresinden daha erken ortaya çıkar. Trisiklik antidepresanların etkin doz aralığı geniştir ve bu nedenle uygun doz bireysel olarak belirlenmelidir. Migren profilaksisinde kullanımlarında sıklıkla 25 mg/gün gibi antidepresan dozlarından daha düşük dozlar yeterli olabilir. Yeterli yanıt alınamadığında ise 100 mg/gün gibi dozlara dek çıkılmalıdır. Yaşlı hastalarda ise 10 mg/gün gibi daha düşük dozlarda başlanması önerilir (25). Trisiklik antidepresanların yan etkileri sıktır. Ağız kuruluğu, metalik tat, epigastrik hassasiyet, konstipasyon, sersemlik, konfüzyon, taşikardi, çarpıntı, görme bulanıklığı, üriner retansiyon antimuskarinik yan etkilerdir. Ortostatik hipotansiyon ve kilo artışı da sık görülen yan etkiler arasında yer alır. Özellikle yaşlı hastalarda artmış kardiyak iletim bozukluğu, konfüzyon ve deliryum riski nedeniyle dikkatli olunmalıdır. 32 Nöropsikiyatri Arflivi 2013; 50 Özel Sayı 1: 30-35 Archives of Neuropsychiatry 2013; 50 Supplement 1: 30-35 Gürsoy ve ark. Migrende Profilaktik Tedavi Selektif Serotonin ve Selektif Serotonin-Noradrenalin Gerialım İnhibitörleri Bu grup ilaçların migren profilaksisindeki etkinlikleri trisiklik antidepresanlara göre daha zayıf olmasına rağmen yan etkilerinin daha tolere edilebilir olması nedeniyle alternatif tedavi seçeneğidirler (26). Fluoksetin’in 10-40 mg /gün dozlarında migren profilaksisinde etkinliği gösterilmiştir (27, 28). Benzer şekilde Venlafaksin de migren profilaksisinde etkili bulunmuştur (29, 30). Venlafaksin için önerilen günlük doz 150 mg/gündür, tedavinin 37,5 mg/gün dozunda başlanarak haftalık artışlarla dozun 150 mg/gün’e arttırılması önerilir. Kalsiyum Kanal Antagonistleri Kalsiyum kanal antagonistlerinin migren profilaksisindeki etki mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir. 5-HT salınımı, nörovasküler inflamasyon ve CSD başlaması ve yayılımı üzerine inhibitör etkileri olası mekanizmalardır (31). Antidopaminerjik özellikler de gösteren nonselektif bir kalsiyum kanal antagonisti flunarizinin migren profilaksisinde etkinliği gösterilmiştir (32, 33, 34). Önerilen doz 5-10 mg/gündür. Yan etkileri arasında kilo artışı, somnolans, ağız kuruluğu, hipotansiyon, depresyonun alevlenmesi ve nadir ekstrapiramidal reaksiyonlar sayılabilir. Verapamil düşük hasta sayılı bazı çalışmalarda migren tedavisinde etkin bulunmuş olsa da kanıtlar yeterli değildir ve iyi bir seçenek değildir. Kalsiyum kanal antagonistleri, hipertansif hastalarda ya da kontrendikasyonlar veya yan etkileri nedeniyle β- bloker kullanamayan hastalarda migren profilaksisinde iyi bir seçenektir. Antikonvülzanlar Migrendeki hipereksitabilite halinin antiepileptik ilaçlar ile baskılanabileceği varsayımından yola çıkılarak antikonvülzan ilaçlar migren profilaksisinde kullanılmaya başlanmıştır. Bu grup içinde valproat ve topiramatın antimigren etkinliği yüksek bulunmuştur. Yüksek dozda monoterapiyi tolere edemeyen hastalarda topiramat ve sodyum valproatın daha düşük dozlarda kombinasyonunun etkin bir tedavi seçeneği olabileceği öne sürülmüştür (35). Valproat Valproik asit veya sodyum valproat, uzun etkili preparat olarak migren profilaksisinde günde tek veya bölünmüş dozlarda 500-2000 mg/gün dozlarda çok etkin bir profilaktik ilaç seçeneğidir (36, 37). Valproat etkisini GABA aracılı transmisyonu arttırarak, düşük eşikli T-tipi Ca++ kanallarını baskılayarak, voltaj bağımlı Na+ kanallarını bloke ederek ve plazma protein ekstravazasyonunu azaltarak gösterir (38,39). Bulantı ve kusma en sık görülen yan etkilerindendir. Geç dönemlerde ellerde titreme ve saç dökülmesi ortaya çıkabilir. Nadiren sedasyona ve kognitif fonksiyonlarda bozulmaya yol açar. Nadir görülen ciddi yan etkileri ise hepatit ve pankreatittir. Genç kadın hastalarda hiperandrojenizm, over kistleri ve kilo artışı görülebilir. Kesin kontrendikasyonları gebelik, geçirilmiş pankreatit öyküsü ve karaciğer hastalıklarıdır. Diğer kontrendikasyonlar arasında trombositopeni, pansitopeni ve kanama bozuklukları sayılabilir. Topiramat Topiramat etkisini Ca++ ve Na+ kanal blokajı ile glutamat blokajı, karbonik anhidraz inhibisyonu ve GABA üretimi stimülasyonu ile gösterir (38, 39). Antimigren etkinliğini 50-200 mg/gün doz aralığında göstermektedir (40, 41, 42). Sık görülen yan etkileri arsında paresteziler yer alır ve hastaların bu yan etki açısından bilgilendirilmeleri tedaviye hasta uyumunu arttıracaktır. Diğer yan etkiler yorgunluk, iştah kaybı, bulantı, diyare, karın ağrısı ve kilo kaybıdır (42). Migren çalışmalarında 50 mg/gün grubunda başlangıç vücut ağırlığının %2,3’ü, 100/gün mg grubunda %3,2’si ve 200 mg/gün grubunda % 3,8’i kadar kilo kaybı bildirilmiştir. Migren profilaksisinde kullanılan ilaçların çoğunun kilo artışı yan etkisi olması nedeniyle, topiramat kilolu hastalarda iyi bir seçenektir. Santral yan etkiler paresteziler, somnolans, uykusuzluk, duygudurum etkilenmesi, anksiyete, hafıza, dil ve konsantrasyon bozuklukları şeklindedir (42). Böbrek taşı oluşumu normal popülasyonda saptanandan 2-4 kat daha yüksektir. Antiserotonerjikler Metiserjid (3–6 mg/gün) ve pizotifen (1,5–3 mg/gün) 5-HT1 ve 5-HT2 reseptörlerini bloke ederek ve mast hücrelerinden histamin salınımını inhibe ederek etki gösterirler (43,44). Metiserjid ve pizotifenin antimigren etkinliklerinin 5-HT-2A, 5-HT-2B ve 5-HT-2C reseptörlerine afinitesi ile korele olmaması ve benzer etki mekanizmasına sahip mianserin ve ketanserinin profilaktik tedavide etkin olmaması veya çok düşük etkinlik göstermesi antimigren etkinliğin antiserotonerjik etkiden bağımsız olduğunu desteklemektedir. Metiserjid, çok eski ve ülkemizde bulunmayan bir molekül olup yan etkileri nedeniyle dünyada da güncel tedavide artık yer almayan bir ilaçtır. Pizotifenin ise kilo artışı ve sedasyon yan etkileri olup migren profilaksisinde zayıf bir etkinliğinin olduğu kabul edilir. Tablo 1. 2012 Amerikan Nöroloji Akademisi ve Amerikan Başağrısı Cemiyeti (AAN/AHS) Migren Profilaksi kılavuzu kanıta dayalı etkinliklerine göre migren profilaksisinde kullanılan ilaçlar İlaç Etkinliği kanıtlanmış (A düzeyi kanıt) Valproat Dozlar Topiramat 25-200 mg/gün Metoprolol 47,5-200mg/gün Propranolol 120-240 mg/gün Timolol 10-15 mg/gün Olası etkin (B düzeyi kanıt) Amitriptilin 25-150 mg/gün Venlafaksin 150 mg/gün Atenolol (uzun salınımlı) Nadolol Etkinliği mümkün (C düzeyi kanıt) 100 mg/gün Lisinopril 10-20mg/gün Kandesartan 16 mg/gün Klonidin 0,75-0,15 mg/gün Guanfacin 0,5-1 mg/gün Karbamazepin 600 mg/gün Nebivolol 5 mg/gün Pindolol 10 mg/gün Siproheptadin 4 mg/gün 400-1000 mg/gün Tablo kaynağı: Silberstein SD, Holland S, Freitag F, Dodick DW, Argoff C, Ashman E; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Evidencebased guideline update: pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology 2012;78:1337-1345. Nöropsikiyatri Arflivi 2013; 50 Özel Sayı 1: 30-35 Archives of Neuropsychiatry 2013; 50 Supplement 1: 30-35 33 Gürsoy ve ark. Migrende Profilaktik Tedavi Tablo 2. Migren ile komorbid hastalıklar Kardiyovaskuler Psikiyatrik Nörolojik Gastrointestinal Raynaud fenomeni Depresyon Epilepsi Mitral valv prolapsusu Mani Esansiyel tremor Diğerleri Hiper/hipotansiyon Astım İrritabl barsak sendromu Miyokard enfarktüsü/ anjina pektoris Panik bozukluk Pozisyonel vertigo İnme Anksiyete bozukluğu Huzursuz bacaklar sendromu Allerjiler Patent foramen ovale Tablo kaynağı: Silberstein SD. Preventive migraine treatment. Neurol Clin 2009;27: 429-443 Tablo 3. Etkinlik ve yan etkilerine göre migren profilaksisinde kullanılan ilaçların değerlendirilmesi Yüksek etkinlik Düşük etkinlik Kanıtlanmamış etkinlik Yan etkiler hafif/orta Beta-blokerler : Yan etkiler hafif/orta NSAİ ilaçlar: Yan etkiler hafif/orta Antidepresanlar: Düşük etkinlik olmayan Aspirin Doksepin Karbamazepin Timolol Flurbiprofen Nortriptilin Klomipramin Ketoprofen İmipramin Klonazepam Naproksen sodyum Protriptilin İndometasin Venlafaksin Lamotrijin Amitriptilin Antikonvulsanlar: Beta-blokerler: Valproat Atenolol Fluvoksamin Nabumeton Topiramat Metoprolol Mirtazapin Nikardipin Nadolol Paroksetin Nifedipin Protriptilin Pindolol Kalsiyum kanal blokeri: Flunarizin Kalsiyum kanal blokeri: Verapamil Antikonvulsanlar: etkin Asebutolol, Propranolol Antidepresanlar: veya Sertralin Trazadon Gabapentin Diğerleri: Fenoprofen Tanacetum parthenium ekstresi Vitamin B12 Pizotifen Tablo kaynağı: Silberstein SD. Preventive migraine treatment. Neurol Clin 2009; 27:429-443 A Tipi Botulinum Toksini A tipi botulinum toksininin (BTA), epizodik migren ve gerilim tipi başağrısı tedavisinde etkinliği saptanmamakla birlikte kronik migrende etkinliği PREEMPT1 ve PREEMPT2 çalışmalarının toplam verileri ele alınarak değerlendirildiğinde başağrılı gün sayısı ve başağrısı epizodu sayısı açısından plaseboya üstün olduğu gösterilmiştir (45, 46, 47). BTA primer trigeminal ve servikal periferik afferent sonlanımlarından substans P, kalsitonin gen ilişkili peptid (CGRP) ve glutamat salınımını inhibe ederek periferik duyarlılaşma üzerine etki gösterir. İyi tolere edilen bir tedavi seçeneğidir (47). Antihipertansif İlaçlar Anjiyotensin konverting enzim (ACE) inhibitörleri (lisinopril) ve anjiyotensin II tip 1 reseptör blokerleri (telmisartan, kandesartan) migren profilaksisinde etkin bulunmuştur (48, 49, 50). Güçlü bir profilaktik etkinliğe sahip değildirler. Etkinliklerinin vasoreaktivite, sempatik tonus değişikliği, oksidatif stres inhibisyonu, substans P, enkefalin, bradikinin gibi proinflamatuar faktörlerin yıkımı ve endojen opiyat sistem modülasyonu yoluyla ortaya çıktığı öne sürülmektedir. Nonsteroid Anti-inflamatuar İlaçlar Nonsteroid anti-inflamatuar ilaçlardan (NSAİİ) naproksen sodyum, flurbiprofen, ketoprofen ve mefenamik asitin migren profilaksisinde orta düzeyde anlamlı etkinliği çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Naproksen, beta adrenerjik blokerlere benzer etkinliğe sahiptir. Gastrointestinal yan etkiler, renal toksisite ve kardiyovasküler hastalıklar için artmış risk nedeniyle uzun süreli kullanımları sınırlıdır (51, 52). NSAİİ, AHS/AAN 2012 tedavi kılavuzunda migren profilaksisinde yer almamışlardır (8, 53). Günlük ve düzenli kullanımlarının ilaç aşırı kullanım başağrısına yol açabildiği bilinmektedir (53). 34 Nöropsikiyatri Arflivi 2013; 50 Özel Sayı 1: 30-5 Archives of Neuropsychiatry 2013; 50 Supplement 1: 30-5 Gürsoy ve ark. Migrende Profilaktik Tedavi Vitamin ve Herbal Maddeler Riboflavin (400 mg/gün), koenzim Q10 (300 mg/gün) ve magnezyum (600 mg/gün) migren atak sıklığını azaltmada plasebodan üstün bulunmuşlardır. Magnezyum özellikle gebelikte bir tedavi seçeneği olabilir (54, 55, 56). Petasites hybridus kök ekstresi (Petadolex) plasebo kontrollü bir çalışmada migren profilaksisinde 25 mg dozunda günde 2 kez olarak kullanılmış ve migren atak sıklığında anlamlı azalma saptanmıştır (57). Başka bir çalışmada daha yüksek dozlarda (150 mg/gün) petasit kullanımında atak sıklığında azalma 100 mg/gün dozuna ve plaseboya göre daha yüksek bulunmuştur (58). Tanacetum partheniumdan elde edilen bitkisel ekstrenin (Feverfew) randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir çalışmada migren atak sayısını plaseboya göre anlamlı olarak azalttığı gösterilirken bir başka çalışma sonucuna göre etkinlik aylık atak sayısı en az 4 olan migrenlilerde saptanmıştır (59, 60). Yeni Tedavi Stratejileri CGRP migren başağrısında anahtar mediyatörlerden biri olan vazoaktif bir nöropeptiddir. Perivasküler trigeminal afferentlerin uyarımı ile terminallerden salınan CGRP vazodilatasyon ve mast hücre degranülasyonu ile nörojenik inflamasyona ve nosiseptif transmisyona neden olur (61, 62). CGRP’nin enjeksiyonu ile auralı ve aurasız migren hastalarının %57-75’inde migren benzeri başağrıları ortaya çıkmış, CGRP’nin bu etkisinin sağlıklı kontrollerde ortaya çıkmaması nedeniyle migrenlilerin trigeminovasküler sistemlerinin ekzojen CGRP’ye daha duyarlı oldukları öne sürülmüştür (63, 64). CGRP salınımının ve reseptör aktivasyonunun bloke edilmesi migren tedavi stratejileri arasında yer almaktadır. Akut migren atağı tedavisinde olcegepant ve telcagepant’ın etkinlikleri gösterilmiştir (65, 66, 67). Telcagepant’ın profilaktik amaçlı olarak günde 2 doz kullanıldığı bir çalışma ise 2 hastada karaciğer enzimlerinde ileri derecede yükselme saptanması nedeniyle sonlandırılmıştır (68). Uzun süreli tedavi için insan CGRP reseptörlerine karşı monoklonal antikorlar geliştirilmektedir (9, 69). Zeller ve arkadaşlarının çalışmasında anti-CGRP antikorlarının CGRP reseptör antagonistlerine benzer şekilde dermal vazodilatasyonu ve orta meningeal arter çapında artışı inhibe ettikleri, bu inhibitör etkinin verilen dozdan 1 hafta sonra dahi tespit edildiği ve anti-CGRP antagonistleri ile kronik tedavinin kalp hızı ve kan basıncında değişiklik yapmadığı gösterilmiştir. Nörojenik vasodilatasyonda bu uzun etkili inhibitör etkileri anti-CGRP antikorlarını migrenin profilaktik tedavisi için bir aday yapmaktadır (70). Bir başka monoklonal antikor LY2951742’in sıçanlarda, primatlarda ve sağlıklı insanlarda kapsaisinin indüklediği dermal kan akımı artışını engellediği saptanmıştır ve Faz II randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir çalışma sürdürülmektedir. Bu çalışmada LY2951742 (150 mg) dozunda 2 haftada bir cilt altı uygulanacaktır. Primer sonlanım noktası 28 günlük süre içinde başlangıca göre başağrılı gün sayısında değişiklik olarak belirlenmiştir (9, 71). Migren profilaksisinde mekanizma temelli spesifik tedavi seçeneklerinin geliştirilmesi tedavide başarı şansını arttıracaktır. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. Kaynaklar 1. 2. 3. Headache Classification Committee The international classification of headache disorders, 2nd edition. Cephalalgia 2004; 24:1-160. Ertas M, Baykan B, Orhan EK, Zarifoglu M, Karli N, Saip S, Onal AE, Siva A. One-year prevalence and the impact of migraine and tension-type headache in Turkey: a nationwide home-based study in adults. J Headache Pain 2012; 13:147-157. Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Stewart WF, The American Migraine Prevalence and Prevention Advisory Group. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology 2007; 68:343-349. 27. 28. 29. 30. Silberstein SD. Preventive migraine treatment. Neurol Clin 2009; 27:429-443 Silberstein SD, Winner PK, Chmiel JJ. Migrain preventive medication reduces resource utilization. Headache 2003; 43:171-178. Silberstein SD. Practice parameter: evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000; 55:754-762. Evers S, Afra J, Frese A Goadsby PJ, Linde M, May A, Sándor PS, European Federation of Neurological Societies. EFNS guideline on the drug treatment of migraine – revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2009; 16:968-981. Silberstein SD, Holland S, Freitag F, Dodick DW, Argoff C, Ashman E, Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Evidence-based guideline update: pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology 2012; 78:13371345. Silberstein SD. Emerging target-based paradigms to prevent and treat migraine. Clin Pharmacol Ther 2013; 93:78-85. Bolay H, Ertaş M. Advances in migraine treatment. CML-Neurology 2011; 27:101-113. Ayata C, Jin H, Kudo C, Dalkara T, Moskowitz MA. Suppression of cortical spreading depression in migraine prophylaxis. Ann Neurol 2006; 59:652661. Cortelli P, Sacquegna T, Albani F, Baldrati A, D’Alessandro R, Baruzzi A, Lugaresi E. Propranolol plasma levels and relief of migraine. Relationship between plasma propranolol and 4-hydroxypropranolol concentrations and clinical effects. Arch Neurol 1985; 42:46-48. Pradalier A, Serratrice G, Collard M, Hirsch E, Feve J, Masson M, Masson C, Dry J, Koulikovsky G, Nguyen G. Long-acting propranolol in migraine prophylaxis: results of a double-blind, placebo-controlled study. Cephalalgia 1989; 9:247-253. Diener HC, Hartung E, Chrubasik J, Evers S, Schoenen J, Eikermann A, Latta G, Hauke W, Study Group. A comparative study of oral acetylsalicylic acid and metoprolol for the prophylactic treatment of migraine: a randomized, controlled, double-blind, parallel group phase III study. Cephalalgia 2001; 21:120-128. Linde K, Rossnagel K. Propranolol for migraine prophylaxis.Cochrane Database Syst Rev 2004; CD003225. Tfelt-Hansen P, Standnes B, Kangasniemi P, Hakkarainen H, Olesen J. Timolol vs propranolol vs placebo in common migraine prophylaxis: a double-blind multicenter trial. Acta Neurol Scand 1984; 69:1-8. Sudilovsky A, Elkind AH, Ryan RE, Saper JR, Stern MA, Meyer JH. Comparative efficacy of nadolol and propranolol in the management of migraine. Headache 1987; 27:421-426. Schellenberg R, Lichtenthal A, Wohling H, Graf C, Brixius K. Nebivolol and metoprolol for treating migraine: an advance on beta-blocker treatment? Headache 2008; 48:118-125. Limmroth V, Michel MC. The prevention of migraine: a critical review with special emphasis on beta-adrenoceptor blockers. Br J Clin Pharmacol 2001; 52: 237-243. Koella WP. CNS-related (side-)effects of β-blockers with special reference to mechanisms of action. Eur J Clin Pharmacol 1985; 28:55-63. Ramadan NM. Prophylactic migraine therapy: mechanisms and evidence. Curr Pain Headache Rep 2004; 8:91-95. Evans RW, Rizzoli P, Loder E, Bana D. Beta-blockers for migraine. Headache 2008; 48:455-460. Couch JR, Ziegler DK, Hassanein R. Amitriptyline in the prophylaxis of migraine. Effectiveness and relationship of antimigraine and antidepressant effects. Neurology 1976; 26:121-127. Couch JR, Hassanein RS. Amitriptyline in Migraine Prophylaxis. Arch Neurol 1979; 36:695-699. Ertaş M. Migren tedavisi. İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Baş, Boyun, Bel Ağrıları Sempozyum Dizisi 2002; 30:51-54. Punay NC, Couch JR. Antidepressants in the treatment of migraine headache. Curr Pain Headache Rep 2003; 7:51-54. Adly C, Straumanis J, Chesson A. Fluoxetine prophylaxis of migraine. Headache 1992; 32:101-104. d’Amato CC, Pizza V, Marmolo T, Giordano E, Alfano V, Nasta A. Fluoxetine for migraine prophylaxis: a double-blind trial. Headache 1999; 39:716-719. Bulut S, Berilgen MS, Baran A, Tekatas A, Atmaca M, Mungen B. Venlafaxine versus amitriptyline in the prophylactic treatment of migraine: randomized, double-blind, crossover study. Clin Neurol Neurosurg 2004; 107:44-48. Ozyalcin SN, Talu GK, Kiziltan E, Yucel B, Ertas M, Disci R. The efficacy and safety of venlafaxine in the prophylaxis of migraine. Headache 2005; 45:144152. Nöropsikiyatri Arflivi 2013; 50 Özel Sayı 1: 30-35 Archives of Neuropsychiatry 2013; 50 Supplement 1: 30-35 31. Ye Q, Yan LY, Xue LJ, Wang Q, Zhou ZK, Xiao H, Wan Q. Flunarizine blocks voltage-gated Na(+) and Ca(2+) currents in cultured rat cortical neurons: A possible locus of action in the prevention of migraine. Neurosci Lett 2011; 487:394-399. 32. Mendenopoulos G, Manafi T, Logothetis I, Bostantjopoulou S. Flunarizine in the prevention of classical migraine: a placebo-controlled evaluation. Cephalalgia 1985; 5:31-37. 33. Gawel MJ, Kreeft J, Nelson RF, Simard D, Arnott WS. Comparison of the efficacy and safety of flunarizine to propranolol in the prophylaxis of migraine. Can J Neurol Sci 1992; 19:340-345. 34. Luo N, Di W, Zhang A, Wang Y, Ding M, Qi W, Zhu Y, Massing MW, Fang Y. A randomized, one-year clinical trial comparing the efficacy of topiramate, flunarizine, and a combination of flunarizine and topiramate in migraine prophylaxis. Pain Med 2012; 13:80-86. 35. Krymchantowski AV, da Cunha Jevoux C. Low-dose topiramate plus sodium divalproate for positive responders intolerant to full-dose monotherapy. Headache 2012; 52:129-132. 36. Rothrock JF. Clinical studies of valproate for migraine prophylaxis. Cephalalgia 1997; 17:81-83. 37. Shaygannejad V, Janghorbani M, Ghorbani A, Ashtary F, Zakizade N, Nasr V. Comparison of the effect of topiramate and sodium valporate in migraine prevention: a randomized blinded crossover study. Headache 2006; 46:642648. 38. Calabresi P, Galletti F, Rossi C, Sarchielli P, Cupini LM. Antiepileptic drugs in migraine: from clinical aspects to cellular mechanisms. Trends Pharmacol Sci 2007; 28:188-195. 39. Galletti F, Cupini LM, Corbelli I, Calabresi P, Sarchielli P. Pathophysiological basis of migraine prophylaxis. Prog Neurobiol 2009; 89:176-192. 40. Brandes JL, Saper JR, Diamond M, Couch JR, Lewis DW, Schmitt J, Neto W, Schwabe S, Jacobs D; MIGR-002 Study Group . Topiramate for migraine prevention: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:965-973. 41. Silberstein SD, Lipton RB, Dodick DW, Freitag FG, Ramadan N, Mathew N, Brandes JL, Bigal M, Saper J, Ascher S, Jordan DM, Greenberg SJ, Hulihan J, Topiramate Chronic Migraine Study Group. Efficacy and safety of topiramate for the treatment of chronic migraine: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Headache 2007; 47:170-180. 42. Diener HC, Bussone G, Van Oene JC, Lahaye M, Schwalen S, Goadsby PJ, TOPMAT-MIG-201(TOP-CHROME) Study Group. Topiramate reduces headache days in chronic migraine: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Cephalalgia. 2007; 27:814-823. 43. Silberstein SD. Methysergide. Cephalalgia 1998; 18:421-435. 44. Koehler PJ, Tfelt-Hansen PC. History of methysergide in migraine. Cephalalgia 2008; 28:1126-1135. 45. Aurora SK, Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Silberstein SD, Lipton RB, Diener HC, Brin MF; PREEMPT 1 Chronic Migraine Study Group. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 1 trial. Cephalalgia 2010; 30:793-803. 46. Diener HC, Dodick DW, Aurora SK, Turkel CC, DeGryse RE, Lipton RB, Silberstein SD, Brin MF; PREEMPT 2 Chronic Migraine Study Group. Onabotuli-numtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 2 trial. Cephalalgia 2010; 30:804-814. 47. Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Aurora SK, Silberstein SD, Lipton RB, Diener HC, Brin MF; PREEMPT Chronic Migraine Study Group. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: pooled results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phases of the PREEMPT clinical program. Headache 2010; 50:921-936. 48. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, Sand T, Bovim G. Prophylactic treatment of migraine with an angiotensin II receptor blocker: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 1:65-69. 49. Schuhhofer S, Flach U, Meisel A, Israel H, Reuter U, Arnold G. Efficacy of lisinopril in migraine prophylaxis-an open label study. Eur J Neurol 2007; 14:701-703. 50. Diener HC, Gendolla A, Feuersenger A Evers S, Straube A, Schumacher H, Davidai G. Telmisartan in migraine prophylaxis: a randomized, placebocontrolled trial. Cephalalgia 2009; 29:921-927. 51. Welch KMA, Ellis DJ, Keenan PA. Successful migraine prophylaxis with naproxen sodium. Neurology 1985; 35:1304-1310. 52. Bellavance AJ, Meloche JP. A comparative study of naproxen sodium, pizotyline and placebo in migraine prophylaxis.Headache1990; 30:710-715. 53. Holland S, Silberstein SD, Freitag F, Dodick DW, Argoff C, Ashman E, Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Evidence-based guideline update: NSAIDs and other complementary treatments for episodic migraine prevention Gürsoy ve ark. Migrende Profilaktik Tedavi 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 35 in adults: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology 2012; 78:1346-1353. Schoenen J, Jacquy J, Lenaerts M. Effectiveness of high-dose riboflavin in migraine prophylaxis: a randomized controlled trial. Neurology 1998; 50:466-470. Sándor P, Di Clemente L, Coppola G , Saenger U, Fumal A, Magis D, Seidel L, Agosti RM, Schoenen J. Efficacy of coenzyme Q10 in migraine prophylaxis: a randomized, controlled trial. Neurology 2005; 64:713-715. Peikert A, Wilimzig C, Kohne-Volland R. Prophylaxis of migraine with oral magnesium: results from a prospective, mul-ticentre, placebo-controlled and double blind randomized study. Cephalalgia 1996; 16:257-263. Diener HC, Rahlfs VW, Danesch U. The first placebo-controlled trial of a special butterbur root extract for the prevention of migraine: reanalysis of efficacy criteria. Eur Neurol 2004; 51:89-97. Lipton RB, Göbel H, Einhäupl KM, Wilks K, Mauskop A. Petasites hybridus root (butterbur) is an effective preventive treatment for migraine. Neurology 2004; 63:2240-2244. Pfaffenrath V, Diener HC, Fischer M, Friede M, Henneicke-von Zepelin HH; Investigators. The efficacy and safety of Tanacetum parthenium (feverfew) in migraine prophylaxis--a double-blind, multicentre, randomized placebocontrolled dose-response study. Cephalalgia 2002; 22:523-532. Diener HC, Pfaffenrath V, Schnitker J, Friede M, Henneicke-von Zepelin HH. Efficacy and safety of 6.25 mg t.i.d. feverfew CO2-extract (MIG-99) in migraine prevention--a randomized, double-blind, multicentre, placebocontrolled study. Cephalalgia 2005; 25:1031-1041. Geppetti P, Capone JG, Trevisani M, Nicoletti P, Zagli G, Tola MR. CGRP and migraine: neurogenic inflammation revisited. J Headache Pain 2005; 6:6170. Raddant AC, Russo AF. Calcitonin gene-related peptide in migraine: intersection of peripheral inflammation and central modulation. Expert Rev Mol Med 2011; 13:36. Lassen LH, Haderslev PA, Jacobsen VB, Iversen HK, Sperling B, Olesen J . CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia 2002; 22:54-61. Hansen JM, Hauge AW, Olesen J, Ashina M. Calcitonin gene-related peptide triggers migraine-like attacks in patients with migraine with aura. Cephalalgia 2010; 30:1179-1186. Olesen J, Diener HC, Husstedt IW, Goadsby PJ, Hall D, Meier U, Pollentier S, Lesko LM; BIBN 4096 BS Clinical Proof of Concept Study Group . Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine. New England Journal of Medicine 2004; 350:11041110. Ho TW, Ferrari MD, Dodick DW, Galet V, Kost J, Fan X, Leibensperger H, Froman S, Assaid C, Lines C, Koppen H, Winner PK. Efficacy and tolerability of MK-0974 (telcagepant), a new oral antagonist of calcitonin generelated peptide receptor, compared with zolmitriptan for acute migraine: a randomised, placebo-controlled, parallel-treatment trial. Lancet 2008; 372:2115-2123. Connor KM, Shapiro RE, Diener HC, Lucas S, Kost J, Fan X, Fei K, Assaid C, Lines C, Ho TW. Randomized, controlled trial of telcagepant for the acute treatment of migraine. Neurology 2009; 73:970-977. ClinicalTrials.gov. MK0974 for migraine prophylaxis in patients with episodic migraine; 2009. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00797667?term=telcagepant&rank=11 Shi L, Rao S,Sun H, Wild K, Xu C. In vitro characterization of AA71, a potent and selective human monoclonal antibody against CGRP receptor The Journal of Headache and Pain 2013; 1(Suppl 1):183. Zeller J, Poulsen KT, Sutton JE, Abdiche YN, Collier S, Chopra R, Garcia CA, Pons J, Rosenthal A, Shelton DL. CGRP function-blocking antibodies inhibit neurogenic vasodilatation without affecting heart rate or arterial blood pressure in the rat. Br J Pharmacol 2008; 155:1093-103. ClinicalTrials.gov. A Study of LY2951742 in Patients With Migraine. http:// www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01625988
