Ekstrasellüler Matriks (ECM)

Doç. Dr. Çiğdem KEKİK ÇINAR
1- Hücre- hücre bağlantıları: hücrelerin doğrudan birbirleri ile
teması ve birbirlerine tutunmaları
2-Hücre- Matriks bağlantıları: Ekstrasellüler matriks tarafından
hücrelerin bir arada tutunmaları
Ekstrasellüler Matriks (ECM)
Hücreler arasındaki boşlukları doldur,
Birbirine bağlar ve destekler,
Besin ve madde alış verişini sağlar.
ECM moleküllerinin en fazla yapıldığı
hücreler, bağ dokusu hücreleridir.
Fibroblastlar
Kondroblast
Osteoblast
Bağ doku,
kemik, kıkırdak gibi dokularda
dağınık hücrelerin etrafında yaygın bir şekilde izlenir.
Hücre-hücre adezyonu
Hücreler arası bağlanma
proteinleri
Hücre-adezyon
Hücre iskeleti proteinleri
molekülleri
Hücre-matriks
adezyonu
Kollojen
lifler
Glikozaminoglikanlar
Hücre-yüzey
Proteoglikan
Öz proteinleri
Matriks proteoglikan öz
proteinleri
Çeşitli adezyon proteinleri
Hücre adezyonu
hücrelerin birbirlerine
tutunmasını sağlayan yapısal bir elemandır.
Adezyon son derece dinamik bir işlemdir.
Epidermis derinin en
dıştaki tabakasıdır.
Esas olarak
"Keratinosit" adı
verilen hücrelerden
oluşur.
KERATİN
ÖLMEKTE OLAN
KERATİNOSİTLER
Stratum
corneum
Stratum
granulceum
Stratum
spirosum
BAZAL HÜCRELER
Stratum
basale
En alt tabakada oluşan Keratinositler yapılarını değiştirerek üst
tabakalara doğru hareket ederler. Bir kerotinosit bütün tabakaları
kat ederek cansız bir keratin tabaka haline gelir.
Keratinositler,
yaklaşık olarak 28 günde bir yenilenirler.
Bu işlem,
Hücre-hücre ve hücre-ECM
yapışmasındaki değişiklikler ile sağlanır.
Serbest halde kanda dolaşan
trombositler,
yaralanma halinde
hızla yapışkan hale geçer
ve
kanamayı engelleyen
pıhtılaşma
işlemine katılırlar
(hemostaz).
Hücreler
yapışkanlıklarını
kontrol
eden
Hücre yapışmasında
çevreden
hücreye
mekanizmalara
sahiptir.
bilgi
sağlayan sinyaller
üretilir.
Sinyaller;
 Gen aktivitesi,
Hücre farklılaşması,
Hücre çoğalması,
 Programlı hücre ölümü (apoptoz)
vb fonksiyonları düzenler.
Hücre adezyon molekülleri
Fonksiyonel ve yapısal benzerliklerine göre;
Kaderinler,
İntegrinler,
İmmünglobulin benzeri süperailesi
Selektinler
Ca bağımlı
Heterofilik
Ca/Mg bağımlı
Heterofilik
Ca bağımlı
Homofilik
Ca bağımsız
Hetero/homofilik
Hücre adezyon moleküllerinin homofilik ve heterofilik bağlantıları
Homofilik bağlantılar
Heterofilik bağlantılar
Komşu hücre ligandı
Ig
domainleri
ile bağlantı
Fibronektin
N-terminal domain komşu
hücreden kaderin dimerine
bağlanarak dimerizasyona
neden olur
N-CAM
Hücre-hücre
Hücre-matriks
Kaderin
Hücre-hücre
Lektin domain
karbonhidrat
domaine bağlanır
P-selektin
Hücre-hücre
İntegrin
Hücre-hücre
Hücre-matriks
CAM (hücre adezyon molekülleri)’ların sitozolik
domainleri,
 Bağlayıcı proteinler ile hücre iskeletine bağlanır.
 Sinyal moleküllerine bağlanır.
CAM’lar evrimsel olarak korunmuştur.
I- Kaderin’ler, Ca bağımlı hücre-hücre adezyon
molekülleridir
Kalsiyum
bağlayan
domain
 Epitel
hücrelerinde
ifade
edilirler.
Kaderinler homofilik bağlantı
özelliği gösterirler.
Ekstrasellüler
domain
Hücre
membranı
Ekstrasellüler alan
E-kaderinepitel hücrelerde
N-kaderin sinir hücrelerinde
Transmembran
domain
İntrasellüler
domain
Sitoplazma
Kateninler
Hücre iskeleti ile
ilişki
 Tek geçişli, 700-750 aa’lik transmembran glikoproteindir.
 Hücre zarında dimer halde bulunur. Homofilik bağlantı yaparlar.
 Hücre dışı kısmı 5/6 kaderin domaini içerir. Tekrarlar arasına Ca
bağlanır ve sert bir yapı oluşturur. Ca uzaklaştırılırsa kaderin
proteolitik enzimlerce yıkılır.
Molekülün sitoplazmik kısmı katenin moleküllerine bağlanır. katenin ve p-120 katenin, sinyal molekülleri ile etkileşir. -katenin
aynı zamanda çekirdeğe giderek Wnt sinyal yolunda gen
transkripsiyonunu değiştirebilir.
 Blastomerde (16 hücreli) hücrelerin sıkıca birbirine
bağlanmalarını sağlar.
 Embriyonik gelişim sırasında doku ayrışmasına katkı
sağlar.
E kaderinler ;
 Mide ve göğüs kanseri gibi bazı kanserlerde
mutasyona uğrar ve/veya azalır. Bu durum kanserin
yayılmasını (metastaz) kolaylaştırır.
II- İmmünglobulin benzeri süperailesi
Ig domainleri
stabilize olur.
disülfit bağları ile
Adezyon homofilik veya heterofiliktir.
Genellikle
hücre-hücre
adezyonu
olmakla
beraber
hücre-matriks
birleşmeleri de vardır.
N-CAM;
 Homofilik bağlantı yapar (N-CAM+N-CAM),
 Sinir sisteminin gelişiminde önemlidir,
ICAM/V-CAM
 Heterofilik bağlantı yapar (I-CAM+endotel hücreleri,
V-CAM+vasküler hücreleri)
 İnflamatuar immün yanıtta lökositlerin damar
duvarına yapışıp ilgili bölgeye göçünü sağlarlar
(Diapedez)
III- İntegrinler heterodimer yapıdaki moleküllerdir
 α ve β biriminden oluşurlar.
 Heterofilik bağlanma yapar.
 Hücre-hücre ve hücre –matriks
yapışma sağlar.
 Omurgalılarda 18 farklı α alt
birimi ve 8 farklı β alt birimi vardır.
İki
alt
birim
farklı
kombinasyonlarda birleşirler.
 β alt birimine göre integrinler farklı alt ailelere
ayrılır;
 β1 integrin 9 farklı α alt birimine bağlanır ve ligant
özelliğine sahip matriks reseptörü üretebilir.
 β2 integrin 3 farklı α alt birimine bağlanır ve lenf
hücrelerine özgü hücre-hücre adezyon reseptörünü
oluşturur.
İntegrinler,
 Ekstrasellüler
matriksin
bileşiminde
bulunan kollogen, fibronektin ve laminin
veya Ig ailesi üyelerinin kısa aminoasit
sekanslarına bağlanırlar (Heterofilik).
 Bağlantı bölgelerinde, Ca+2
iyonlarına gereksinim vardır.
ve Mg+2
α5β1 fibronektine bağlanır.
α6β1 laminine bağlanır.
α7β1 kastaki laminine bağlanır.
Ekstrasellüler
matriks
İntegrin
İntegrin
Plazma
membranı
Sinyal
iletimi
Fosforilasyon
FAK
Bağlayıcı
protein
Aktin
filaman
Sinyal
faktörü
Gen ifadesinin düzenlenmesi
Hem α hem de β üniteleri ligant bağlama kapasitesine sahiptir
Dıştan içe sinyal iletiminde görevlidir.
IV- Selektinler
L-selektin /Lökosit
P-seletin /Trombosit
E-selektin /Endotelyal
Karbonhidrat bağlı adezyon melekülleridir
Yanlızca heterofilik hücre-hücre bağlantıları vardır
Sitoplazmik bölgeleri hücre iskeleti ile ilişkilidir
Adezyon kalsiyuma bağımlıdır
 Özellikle enflamatuar ve hemostatik tepkimelerde
önemlidirler.
 Lökosit ve trombosit yapışmasının başlamasında rol
oynarlar.
 L-selektin, lenf nodlarında lenfositlerin endotele
bağlanmasını düzenlerler.
Lökosit s-Lex ile selektin aracılı adezyon zayıftır
Bu yapışma lökositin asküler endotel boyunca yuvarlanarak hareketine izin verir
56 yaşında ağız içi yara şikayeti





Uçuk olduğunu düşünmüş
Lezyon bölgeleri arttığında diş hekimine göstermiş
«viral» enfeksiyon  gümüş nitratla tedavi
Ülserasyon başladığı için  oral asiklovir tedavisi
İki hafta sonra giderek yaygınlaşan, larinks tutulumu
 Çiğneme ve yutmada zorluklar  Gargara




Üniversite hastanesine gitmiş
3. Sınıf öğrencisi  saçlı deri ile birleşen yerde kabarcıklar görmüş
Ağızda ülserleşmiş yaralar varmış
Tanı:
Pemfigius Vulgaris
Desmosomal kaderinler: Dezmokolin ve dezmoglein
Pemfigius Vulgaris
Sonradan kazanılan
hastalıktır.
otoimmün
bir
Keratinosit adezyon moleküllerini
hedef alan otoantikorların varlığı ile
ortaya çıkar.
Keratinositlerin bağlanmasını bozar,
keratinosit tabakası arasında stres
yarıkları, Akantoliz kabarcıkları oluşur.
Önerilen Steroid tedavisi
ECM’sin başlıca görevleri:
 Dokulara şekil, güç ve esneklik sağlar.
 Hücrelerin doku şeklinde organizasyonunu etkiler.
 Hücre yapısı ve hareketini etkiler.
 Hücre gelişim ve farklılaşmasını etkiler.
 Hücre yapışması için bir alt katman (substrat) oluşturur.
ECM bileşenleri hücreler tarafından sentezlenirken
Matriksi parçalayan enzimler de sentezlenirler.
Fibronectine
Hayvan hücreleri bir hücre duvarı ile çevrili değildir.
Bir çok hücre tarafından salgılanan ECM olarak isimlenen kalın bir
glikoprotein tabaka içine gömülüdür. Hücreleri dışarıdan çeviren
bu tabaka içinde ayrıca protein lifler de yer alır.
ECM miktarı ve içeriği, dokular arasında farklılıklar gösterir.
Kemik, kıkırdak ve derinin dermis tabakasında
dokunun çoğu ECM’den ibarettir.
Epitel ve kaslarda ise
dokunun çoğu hücrelerden meydana gelir.
Ekstrasellüler matriks (ECM)
1- Kollojen lifler
2- Glikozaminoglikanlar (GAG)
3- Elastik lifler
4- Laminin
5- Fibronektin
1- Kollojen - ECM’de bulunan en bol proteindir
Fibröz protein ailesindendir. Genetik olarak farklı 26 ayrı
proteinden oluşan bir ailedir.
Birbiri üzerine sarılmış üç alfa zincirden meydana gelirler
Özellikle kemik, kıkırdak, lif ve eklemleri oluşturan
proteindir.
Kollajen Sınıfı
Tipleri
Doku dağılımı
Fibril oluşturan
I
II
III
V
XI
Çoğu bağ doku (deri, kemik)
Kıkırdak
Esnek bağ doku (deri, akc)
Kollajen I içeren dokular
Kollajen II içeren dokular
Fibril bağlantılı
IX
XII
XIV
XVI
Kollajen II içeren dokular
Kollajen I içeren dokular
Kollajen I içeren dokular
Çoğu dokuda
Ağ oluşturan
IV
Bazal Lamina
Sabitlenen filaman
VII
B.Lamina ile bağ doku
tutunması
 Kemiğin yapısal çatısını oluşturur.
 Eklem kıkırdağının matriks yapısını oluşturur.
 Dokular için gerekli basınç dayanıklılığı ve torsiyon
stabilitesi kazandırır. Tendonlar kollojen fibrillerden
oluşur basınca karşı dirençlidir.
Kollojen hastalıkları
Kondroplazi,
Osteojenezis imperfekta,
Alport sendromu,
Ehler-Danlos sendromu
Kollajen genlerindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkar.
2- Glikozaminoglikanlar
Uzun karbonhidrat zincirlerdir (GAG)
Su tutucu özellikleri vardır.
GAG’lar proteinler ile birleşir ve proteoglikanları
meydana getirirler.
1- ŞEKER ZİNCİRİ+PROTEİN- GLİKOPROTEİN
2-ŞEKER ZİNCİRİ+LİPİT- GLİKOLİPİT
3-EKSTRA UZUN ŞEKER ZİNCİRİ (GLİKOZAMİNOGLİKAN)
+PROTEİN- PROTEOGLİKAN
GAG şekerlerinin çoğu karboksil asit taşıdığı için (-)
yüklüdür.
Kondriotin sülfat
Dermatan sülfat
Heparan sülfat
Keratan sülfat
amino şekerler
sülfatlıdır
Hiyaluronik asit sülfatsızdır.
Hiyaluronik
asit
Kondroitin
sülfat
Dermatan
sülfat
Öz protein
Heparan sülfat
Hücre zarı
3- Elastik lifler
Elastik liflerin ana elamanları Elastin ve fibrilin proteinleridir.
Dokuya elastikiyet özelliği kazandırır.
Deride, akciğerlerde ve kan damarlarında özellikle önemli liflerdir.
4- Laminin
Bazal membranların ana elamanıdır.
Epitel ve endotel hücre tabakalarının altında bulunur.
Kas, yağ ve Schwann hücrelerini çevreleyen ince ECM
katmanlarıdır.
Laminin
α, β ve γ zincirlerinden meydana gelir.
Zincirler bir araya gelerek haç
şeklinde bir molekül
oluşturur.
α zincir
Globuler
domain
β zincir
γ zincir
α helikal domain
5- Fibronektin
Hücrelerin matrikse bağlanmasına
yardım eden, hücre dışı büyük
glikoproteindir.
Hücre yapışması ve hücre
davranışının düzenlenmesinde rol
alan proteinler arasında
kollajenden sonra en iyi incelenmiş
olanıdır.
Hücre çoğalması, farklılaşması ve
hücre göçünde önemli etkiye
sahiptir.
 Tümör hücrelerinde daha az oranda bulunmaları, tümör
hücrelerinin metastaz yapma özelliğine katkı sağladıklarını
düşündürür.
 Embriyonal gelişmede hücre göçünü düzenlemede etkilidir.
 Plazmada çözünür formda bulunur.
iyileşmesi ve fagositozda etkilidir.
Pıhtılaşma,
yara
İlk tanımlanan
İntegrin
bağlantı dizisi
Hücre adezyonu ve ECM
Doku yapı ve işleyişinin gelişimi ve korunması için
önemlidir.
Hücre adezyonu ve matriks anormalileri, doku
işleyişinin bozulmasına insanda hastalıklara neden
olur.
MMP (matriks metalloproteazlar)’ler vasküler bazal membranı
parçalayarak endotel hücrelerinin çoğalmasına neden olur.
Endotel hücreler çoğalarak harekete geçer
ve yeni kan damarlarını oluştururlar.
Kollajen ve proteoglikanlardan oluşan ECM komponentlerinin yıkım
ürünlerinin, tümör büyümesini arttırıcı,
anjiyogenik ve kemotaktik etkisi vardır.
Kemotaktik etki, tümör hücrelerinin gevşemiş ECM’de
ilerlemelerini sağlar.
Çamlıhemşin, RİZE
Teşekkürler...