Non-Sendromik İşitme Kayıpları Genetiğindeki

OTOSCOPE
2004; 4:130-138
PROSPEKTÝF ÇALIÞMA
Non-Sendromik Ýþitme Kayýplarý
Genetiðindeki Geliþmeler
Dr. Ersan KALAY1, Doç. Dr. Refik CAYLAN2, Prof. Dr. Ahmet KARAGÜZEL1
ÖZET
Ýþitme kayýplarý insanlarda en sýk görülen algýlama bozukluklarýdýr. Her 1000 çocuktan birinin konjenital iþitme kayýplý olarak doðduðu tahmin edilmektedir. Konjenital iþitme kayýplarýnýn en az
yarýsýna kalýtsal iþitme kayýplarý neden olmaktadýr. Genetik iþitme kayýplarý dominant, resesif, X'e
baðlý veya mitekondrial kalýtým gösterebilmektedir ve kalýtsal iþitme kayýplarýnýn yaklaþýk %70'ini
non-sendromik iþitme kayýplarý neden olmaktadýr. Ýþitme kayýplarý ile iliþkili 100'ün üzerinde gen
olabileceði düþünülmektedir. Bu genlerden bir kýsmý tanýmlanmýþtýr ve çok azýnýn fonksiyonu bilinmektedir. Ýþitme kaybýna neden olan genlerin ve fonksiyonlarýnýn belirlenmesi, iþitme sisteminin temel mekanizmasý hakkýnda kýymetli bilgilere ulaþmamýzý saðlayacaktýr.
Anahtar Kelimeler
Non-sendromik
Ýþitme kaybý
Genetik
Key Words
Non-syndromik
Hearing loss
Genetics
Advances in Genetics of the Non-syndromik Hearing Loss
1 Týbbi Biyoloji Anabilim Dalý
2 KBB Anabilim Dalý
Karadeniz Teknik Üniversitesi
Týp Fakültesi
Trabzon
Hearing loss is the most frequent sensory disorder in humans. The incidence of
congenital hearing loss is estimated at 1 in 1000 births. At least 50%of the cases
are inherited. The pattern of inheritance can be dominant, recessive, X-linked and
mitochondrial. Non-syndromic hereditary hearing loss is account for the 70% of
the hereditary hearing loss. It is believed that more than one hundred genes could
be involved in hearing impairment. Several of these genes and their functions
have been identified. Identification of the function of the genes cousing hearing
loss will give us valuable knowledge about fundamental processes of the auditory system.
GÝRÝÞ
Ýþitme bozukluklarý etiolojilerine göre; genetik
veya non-genetik, baþlama yaþýna göre; prelingual
veya postlingual, fenotipik özelliklerine göre;
sendromik veya non-sondromik, iþitme yolu
üzerinde etkili olduklarý bölgeye göre; iletim tipi,
sensorinöral ve miks tip ve þiddetine göre; hafif,
130
orta, orta derecede þiddetli, þiddetli, ve derin
olarak sýnýflandýrýlmaktadýr. Non-genetik iþitme
kayýplarýna perinatal ve postnatal enfeksiyonlar,
kohleayý etkileyen akustik veya serebral travmalar, ototoksik ilaçlar neden olmaktadýr.
Genetik iþitme kayýplarý ise tek bir genin mutasyonu (monogenik) veya farklý genlerin mutasyonMakalenin geliþ tarihi: 12.06.2002 Yayýna kabul tarihi: 27.06.2003
NON-SENDROMÝK ÝÞÝTME KAYIPLARI GENETÝÐÝNDEKÝ GELÝÞMELER
larý ile çevresel faktörlerin kombine etkileri (multifaktöriyel) sonucunda geliþmektedir.1,2
Sendromik iþitme kaybý, iþitme kaybýnýn bir veya
daha fazla doku veya organdaki spesifik patolojilerle birlikte görülmesidir. Bularýn arasýnda
Waardenburg's, Usher's, Pendred's, ve Alport'
sendromlarý en sýk görülen örneklerdir.3 Nonsendromik iþitme kaybýnda ise sadece iþitme kaybý
görülür. Bununla birlikte bir gendeki mutasyonlardan biri sendromik diðeri non-sendromik
iþitme bozukluðuna neden olabilmektedir.1,4
Klinik inceleme ile non-sendromik iþitme bozukluklarýný çevresel faktörlere baðlý geliþen iþitme
bozukluklarýndan ayýrmak mümkün olmamaktadýr. Ancak ailedeki ikinci bir iþitme engelli
bireyin varlýðý, iþitme bozukluðunun kalýtsal
olduðu yönünde bilgi vermektedir. Bu da ailelere
genetik danýþmanlýk vermeyi zorlaþtýrmaktadýr.
Kesin teþhis ancak moleküler yöntemlerle konulabilmektedir.5
ÝÞÝTME BOZUKLUKLARININ GENETÝÐÝ
Yeni doðan her 1000 çocuktan 1'inde prelingual
iþitme kaybý görülmektedir.6,7 Yaklaþýk olarak
vakalarýn %50'sini tek gene baðlý iþitme kayýplarý
oluþtururken geri kalan diðer yarýsýný perinatal
faktörler, bebeklik dönemi infeksiyonlarý veya
travmalar teþkil etmektedir.6,8 Tek gene baðlý
prelingual iþitme kayýplarýnýn %70'ini nonsendromik ve %30'unu sendromik iþitme kayýplarý
oluþturmaktadýr. Non-sendromik iþitme kayýplarýnýn %75'i otozomal resesif, %20'si otozomal
dominant, %5'i X'e baðlý ve %1'den azý mitekondrial kalýtým göstermektedir.3,9,10 Postlingual
iþitme kaybý, prelingual iþitme kaybýndan daha sýk
görülmekte olup toplumda 60 yaþ üzerindeki
insanlarýn %10'unu ve 80 yaþ üzerindeki insanlarýn %50'sini etkilemektedir.11,12 Postlingual
iþitme kayýplý vakalarýn çoðunluðu multifaktöriyel
kalýtým gösterirken tek gene baðlý geliþenler
genelde otozomal dominant kalýtým göstermektedir.1
Non-sendromik iþitme kaybýna neden olan gen
lokuslarý DFN (DeaFNess) olarak isimlendirilmekte ve keþfediliþlerinin kronolojik sýrasýna göre
her lokusa numara verilmektedir. Bu isimlendirmeye göre otozomal dominant lokuslar
OTOSCOPE 2004;4:130-138
DFNA, otozomal resesif lokuslar DFNB ve X'e
baðlý lokuslar DFN olarak gösterilmektedir.1 2002
yýlý itibariyle, non-sendromik otozomal dominant
iþitme kaybýndan sorumlu 40 adet DFNA lokusu,
non-sendromik otozomal resesif iþitme kaybýndan
sorumlu 29 adet DFNB lokusu ve non-sendromik
X'e baðlý iþitme kaybýndan sorumlu 8 adet DFN
lokusu olmak üzere toplam 78 lokus tanýmlanmýþtýr. Bu lokuslardan 13 DFNA (Tablo 1), 9
DFNB (Tablo 2) ve 2 DFN (Tablo 3) geni klonlanmýþtýr.13,14 Tek gene baðlý non-sendromik
iþitme kaybý ile ilgili 100'ün üzerinde gen olabileceði düþünülmektedir.15
Tablo 1. Ýþitme kaybýndan sorumlu otozomal resesif
genler
DFNB
Lokus
Gen
DFNB1
13q12
GJB2 (Connexin26)
DFNB2
11q13.5
MYO7A (Myosin 7A)
DFNB3
17p11.2
MYO15 (Myosin 15)
DFNB4
7q31
SLC26A4 (Pendrin)
DFNB8/10
21q22
TMPRSS3
DFNB9
2p22-p23
OTOF (Otoferlin)
DFNB12
10q21-q22
CDH23
DFNB21
11q
TECTA (α-tectorin)
DFNB29
21q22
CLDN14
(Claudin-14)
Tablo 2. Ýþitme kaybýndan sorumlu otozomal dominant genler
DFNA
Lokus
Gen
DFNA1
5q31
DIAPH1 (Diaphonous)
DFNA2
1p34
GJB3 (Connexin 31)
DFNA2
1p34
KCNQ4
DFNA3
13q12
GJB2 (Connexin 26)
DFNA3
13q12
GJB6 (Connexin 30)
DFNA5
19q13
DFNA5 (ICERE-1)
DFNA8/12
11q22-24
TECTA (α-tectorin)
DFNA9
14q12-q13
COCH
DFNA10
6q22-q23
EYA4
DFNA11
11q12.3-q21
MYO7A (Myosin 7A)
DFNA13
6p21
COL11A2
DFNA15
5q31
POU4F3
DFNA17
22q
MYH9
131
KALAY E, CAYLAN R, KARAGÜZEL A.
Tablo 3. Ýþitme kaybýndan sorumlu X'e baðlý genler
DFN
Lokus
Gen
DFN1
Xq22
DDP
DFN3
Xq21.1
POU3F4
NON-SENDROMÝK ÝÞÝTME KAYIPLARINDAN SORUMLU GENLER
Ýþitme kaybýna neden olan genler ve bu genlerin
fonksiyonel analizi hakkýnda hýzla artan bilgiler,
iþitmenin moleküler mekanizmasýný anlamamýzý
kolaylaþtýrmaktadýr. Ýþitme kaybýndan sorumlu
olduðu bilinen genlerin büyük bir kýsmýnýn
fonksiyonu bilinmemektedir. Bununla birlikte
iþitme kaybý ile ilgili tanýmlanan genler arasýnda
iyon kanallarý ve gap junction proteinlerini kodlayan genler, yapýsal bütünlükte rol alan proteinleri kodlayan genler ve regülatör proteinleri kodlayan genler yer almaktadýr.
Potasyum döngüsü ve endolenf dengesi için
önemli olan genler
Connexin genleri
Connexin genleri, komþu hücreler arasýndaki hýzlý
haberleþmenin saðlanmasý için iyonlarýn, ikincil
habercilerin ve küçük metabolitlerin hýzlý geçiþine
imkan veren "gap junction" proteinlerinin alt birimlerini kodlarlar. Altý connexin alt biriminin bir
araya gelmesi connexonlarý, komþu iki hücre
membranýndaki connexonlarýn kenetlenmesi ise
gap junctionlarý oluþturur. Mutasyona uðramasý
halinde iþitme kaybýna neden olan üç önemli connexin geni bilinmektedir.
GJB2 geni (DFNB1, DFNA3)
GJB2 (gap junction β-2) connexin 26 olarak
adlandýrýlan 26 kD'lik bir connexin protein kodlamaktadýr. GJB2'nin stria vasculariste, basement
membranda, limpu ve spiral çýkýntýda eksprese
olduðu gösterilmiþtir.16 Connexin 26'nýn fonksiyonu tam olarak bilinmemekle birlikte iþitme
uyarýlarýnýn mekanik uyarýdan elektriksel uyarýya
dönüþümünden sonra, potasyum iyonlarýnýn
silyali hücrelerden supporting hücrelere ve
oradan da tekrar endolenfe dönmelerini saðlayan
kanallar olabileceði üzerinde durulmaktadýr.16
132
Non-sendromik otozomal resesif iþitme kayýplarýnýn yaklaþýk %50'sini GJB2 mutasyonlarý oluþturmaktadýr. Bu gendeki önemli mutasyonlardan
biri 35delG'dir. Avrupa, Kuzey Amerika ve
Akdeniz toplumlarýnda görülen patolojik GJB2
mutasyonlarýnýn yaklaþýk %70'ini 35delG oluþturmaktadýr. Türkiye'de ise Otozomal resesif nonsendromik iþitme kayýplarýnýn %20.8'inde 35delG
mutasyonu görülmektedir.17 Sýrasýyla, Ashkenazi
Yahudileri'nde 167delT ve uzak doðuda özellikle
Japon toplumunda 235delC en sýk görülen GJB2
mutasyonlarýdýr.18-20 GJB2 mutasyonlarý genellikle þiddetli ve derin prelingual sensorinöral iþitme
kaybýna neden olmaktadýr.21 GJB2 mutasyonlarýnýn non-sendromik otozomal dominant
(DFNA3) ve sendromik (palmoplanter keratoderma) iþitme kayýplarýna da neden olduðu rapor
edilmiþtir.22-24
GJB3 geni (DFNA2)
GJB3 (gap junction β-3) geni 31 kD'lik bir connexin proteini kodlamaktadýr (Connexin 31).
Fareler üzerinde yapýlan in situ hibridizasyon
çalýþmalarý GJB3'ün kokleada, iþitsel sinirlerde ve
perifaral sinirlerde eksprese edildiðini göstermiþtir. Connexin31'in fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir.25 GJB3 mtasyonlarý hem dominant hem de resesif sensorinöral iþitme kayýplarýna neden olabilmektedir.26,27 Ayrýca, GJB3
mutasyonlarýnýn saðýrlýða neden olmadan otozomal dominant deri bozukluklarýna (erythrokeratoderma variabilis)28 ve sensorinöral iþitme
kaybý ile birlikte periferal nöropatilere de neden
olduðu rapor edilmiþtir.25
GJB6 geni (DFNA3)
GJB6 (gap junction β-6) geni 30 kD'lik bir connexin protein kodlamaktadýr (Connexin 30).
Fonksiyonu tam olarak bilinmeyen connexin 30
(Cx30) proteininin geni GJB2'ye yakýn bir
bölgede lokalizedir. GJB6 geninde tanýmlanan bir
missense mutasyonunun bir ailede otozomal
dominant saðýrlýða neden olduðu gösterilmiþtir.29
KCNQ4 geni (DFNA2)
Heterodimerik potasyum kanallarýnýn alt birimlerini kodlayan KVLQT1 ve KCNE1 genlerindeki
mutasyonlarýn long QT sendromu, Jervell and
OTOSCOPE 2004;4:130-138
NON-SENDROMÝK ÝÞÝTME KAYIPLARI GENETÝÐÝNDEKÝ GELÝÞMELER
Lange-Nielson sendromu ile birlikte otozomal
dominant saðýrlýða neden olduðu bilinmektedir.30,31 Bu potasyum kanallarý stria vasculariste
lokalize olup, kokleanýn yüksek potasyum konsantrasyonunu devam ettirmesini saðlamaktadýrlar. KCNQ4 geninden eksprese edilen potasyum
kanalý proteini ise dýþ tüylü hücrelerin bazolateral
yüzeyinde görülmektedir.32 KCNQ4 mutasyonlarý
otozomal dominant kalýtým gösteren, genç yaþta
baþlayan, progressive sensorineural iþitme kaybýna neden olmaktadýr.33
PDS (Pendrin) geni (DFNB4)
Kalýtsal saðýrlýðýn yaklaþýk %10'unu otozomal
resesif kalýtým gösteren konjenital sensorinöral
saðýrlýk ve guatr ile karakterize pendred sendromu teþkil etmektedir.34 Pendred sendromu PDS
geni mutasyonlarý sonucu geliþmektedir. PDS
geni tiroit bezinde, iç kulakta ve böbrekte Pendrin
olarak adlandýrýlan bir transmembran protein
kodlamaktadýr. Baþlangýçta sülfat transportunda
görev aldýðý düþünülmesine raðmen son çalýþmalar Pendrin'in sodyumdan baðýmsýz olarak klor
ve iyot anyonlarýný taþýdýðý gösterilmiþtir.35 PDS
mutasyonlarý farklý etnik orijinlerden çok sayýda
pendred sendromlu ailede rapor edilmiþtir.36
Prelingual non-sendromik iþitme kayýplý bireylerin %15'inde klasik pendred sendromuna neden
olan mutasyonlardan farklý mutasyonlar gösterilmiþtir. Bu mutasyonlar vestibüler sývý kanallarýnda geniþlemeye neden olurken tiroit bezinin
büyümesine de neden olmamaktadýr.35
Claudin14 geni (DFNB29)
Endolenfdeki yüksek dinlenme potansiyelini
devam ettirmek için endolenfi çevreleyen
hücrelerin aralarý çeþitli tight junction proteinleri
ile tamamen kapatýlmaktadýr. Farelerde yapýlan
çalýþmalarla, bir tight junction proteini olan
Claudin14'ün iç ve dýþ tüylü hücrelerin
apikallerinde yer aldýðý gösterilmiþtir. Bu da
claudin14’ün, endolenf ile çevre dokular arasýndaki elektriksel gradienti devam ettirmek ve
dokuya yapýsal destek saðlamak için esas
olduðunu göstermektedir. Bu gene ait mutasyonlar otozomal resesif iþitme kayýplý iki farklý
Pakistan ailesinde gösterilmiþtir.37
OTOSCOPE 2004;4:130-138
Sitosikelatal protein kodlayan genler
Konvansiyonel olmayan miyosinler
Miyozin molekülleri motor domeinlerine ve
kuyruklarýna göre çeþitli alt sýnýflara ayrýlýrlar.
Klas II konvansiyonel miyozinleri oluþtururken
geri kalan 13 farklý miyozin (klas I, III-XIV) konvansiyonel olmayan miyozinleri oluþturur.
Konvansiyonel miyozinlerin aksine, nonmuscle
miyozin olarak adlandýrýlan konvansiyonel olamayan miyozinler kas hücresi olmayan hücrelerde
bulunur. Nonmuscle miyozinler sitokinez, morfogenezis, hücre polaritesinin oluþturulmasý gibi
çeþitli hücresel fonksiyonlara sahiptirler.38,39 Bu
moleküller kulakta tüylü hücrelerin steriosilialarýnýn organizasyonunda görev alýrlar.
MYO 7A geni (DFNB2, DFNA11)
Miyozin 7A proteinini kodlayan MYO7A geni
sensorinöral iþitme kayýplý geniþ bir Tunus
ailesinde tanýmlanmýþtýr. MYO7A genindeki
mutasyonlar ilk olarak retinitis pigmentoza,
vestibüler semptom, ve prelingual saðýrlýkla
karakterize Usher sendrom tip 1B'li bir hastada
tanýmlanmýþtýr.40,41 MYO7A mutasyonlarýnýn tip
1B usher sendromuna, atipik usher sendromuna,
non-sendromik resesif (DFNB2) ve non-sendromik dominant (DFNA11) iþitme kaybýna da
neden olduðu rapor edilmiþtir.42 Non-sendromik
otozomal resesif iþitme kaybýna neden olan
MYO7A mutasyonlarý doðumdan 16'ncý yaþa kadar olan herhangi bir dönemde baþlayabilen derin
iþitme kaybýna neden olurken non-sendromik
otozomal dominant kalýtým gösteren MYO7A
mutasyonlarýnýn ilerleyen iþitme kaybýna neden
olduðu bir Japon ailesinde gösterilmiþtir.40,41
MYO 15 geni (DFNB3)
MYO15 geni tüylü hücrelerde aktin moleküllerinin organizasyonu için gerekli konvansiyonel
olmayan Miyozin 15 proteinini kodlar.
Geliþmekte olan fare kokleasýnda yapýlan In situ
hibridizasyon çalýþmalarý miyozin 15'in nörosensory epitel hücrelerinde, sakkulus, utriculus ve
crista ampullariste eksprese edildiðini göstermiþtir.43 MYO15 geni izole bir Bangladeþ ailesinden klonlanmýþtýr. MYO15 mutasyonlarý konjenital otozomal resesif derin iþitme kaybýna neden
olmaktadýr.44
133
KALAY E, CAYLAN R, KARAGÜZEL A.
Corti organýnda yapýsal protein kodlayan genler
TECTA α-tectorin gen (DFNA8/12, DFNB21)
TECTA geni, kokleaya spesifik α-tectorin proteinini kodlamaktadýr.45 α-tectorin, kokleanýn
nöroepiteliumunu örten ve hücresel yapýda
olmayan tektorial membranýn non-kollejen yapýdaki bileþenlerinden biridir. β-tectorin ile etkileþime girer ve bu iki protein tectorial membrandaki proteinlerin yaklaþýk %50'sini oluþturur.46 αtektorin, mekanik uyarýlarýn elektriksel uyarýlara
dönüþtürülmesinde hayati önem taþýmaktadýr.
TECTA mutasyonlarý, otozomal dominant nonsenromik prelingual iþitme kayýplý (DFNA8 ve
DFNA12) farklý ailelerde görülmüþtür. Resesif
kalýtýma gösteren TECTA mutasyonlarý hafif, orta
ve þiddetli iþitme kayýplarýna neden olmaktadýr.46
Bunun yanýnda, bir Lübnan ailesinde otozomal
resesif kalýtým gösteren TECTA mutasyonu da
rapor edilmiþtir. Bu mutasyonun bütün
frekanslarda orta, þiddetli ve derin sensorineural
iþitme kaybýna neden olduðu gösterilmiþtir.47
COL11A2 geni (DFNA13)
Kollajenler oldukça heterojen olup 30'dan fazla
farklý gen tarafýndan kodlanýrlar. Bu proteinler
bir araya gelen trimerik protein komplekslerine
göre farklý sýnýflara ayrýlýrlar. Bazý kollejen genlerindeki mutasyonlar sendromik iþitme kayýplarýna neden olmaktadýr. Kollejen 11'in α2 alt birimini kodlayan COL11A2 geni mutasyonlarýnýn
yirmi ila kýrkýncý yaþlar arasýnda baþlayan otozomal dominant, postlingual progressif nonsendromik iþitme kaybýna neden olduðu rapor
edilmiþtir. Mutasyonlar orta frekanslarýn agýlanmasýný etkilemektedir. Farelerde COL11A2
mutasyonlarý tektorial membrandaki kollejen fibrillerin organizasyonlarýný bozmaktadýr. Bu bozulmalarýn sonucunda da iþitme kaybý geliþtiði gösterilmiþtir.48,49
COCH geni (DFNA9)
COCH, spiral ligament ve vestibüler sensory
epitelin altýndaki stromada ekstrasellular bir protein eksprese etmektedir.50,51 Fonksiyonu tam
olarak bilinmemekle birlikte yapýsal protein
olduðu düþünülmektedir. COCH'nin mutasyonlarý dominant kalýtým gösteren postlingual progresif
134
iþitme kaybýna neden olmaktadýr. Ýþitme kaybý
ikinci ve beþinci on yýlda yüksek frekanslý seslerin
algýlanmasýndaki bozuklukla baþlar. COCH
mutasyonu olan hastalarda genellikle vestibüler
fonksiyon bozukluðu da bildirilmiþtir.52
Transkripsiyon faktör genleri
POU3F4 geni (DFN3)
POU3F4, iç ve orta kulaðýn mezenþimasýnda
eksprese olup kemiklerin olgunlaþmasýnda görev
alýr. POU3F4'ün hedef alýnarak inaktive edilmesi
ile oluþturulan mutant farelerde kemiksi labirentlerin ve orta kulak kemiklerinin anormal geliþimi
gösterilmiþtir. Transkripsiyon faktörü kodlayan
POU3F4'ün fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir. Ancak POU3F4'ün mutasyonlarý stapesin
tabanýnýn fiksasyonu ile karakterize olup X'e
baðlý, nonsendromik, progressif iþitme kaybýna
neden olmaktadýr.53-55
POU4F3 geni (DFNA15)
POU4F3 yalnýzca tüylü hücrelerde eksprese edilir
ve corti organýndaki hücrelerin hayatlarýný devam
ettirmesinde önemli olan genlerin transkripsiyonunun düzenlenmesinden sorumludur.56
Transkripsiyon faktörü kodlayan POU4F3
geninin farelerde meydana getirilen mutasyonlarý
derin iþitme kaybýna ve vestibüler fonksiyon
bozukluklarýna neden olmaktadýr. Bir Ýsrail
ailesinde POU4F3 geninde tanýmlanan 8 baz çiftlik bir delesyonun otozomal dominant non-syndromik progressive iþitme kaybýna neden olduðu
rapor edilmiþtir.57
Sitokinezde görev alan genler
DIAPH1 gene (DFNA1)
DIAPH1 geni Diaphanous adlý bir protein kodlamaktadýr. DIAPH1 mutasyonlarý otozomal dominant non-sendromik progresif iþitme kayýplarýna
neden olmaktadýr. Bu proteinleri kodlayan genler
formin gen ailesinin bir üyesi olup sitokinezde ve
hücre polaritesinin oluþturulmasýnda görev alýrlar. Bütün forminler; N-terminal bölgelerinde
Roh-baðlanma, merkez bölgelerinde poliprolin
dizileri ve C-terminal uçlarýnda formin-homology
domainlerini paylaþýrlar. Roh, özellikle tüylü
hücreler için önemli olan aktin polimerizasOTOSCOPE 2004;4:130-138
NON-SENDROMÝK ÝÞÝTME KAYIPLARI GENETÝÐÝNDEKÝ GELÝÞMELER
yonunu kontrol eder. Çok sayýda mutant fare
formin proteini karakterize edilmiþtir. DIAPH1
beyin, kalp, plasenta, akciðer, böbrek, pankreas,
karaciðer ve iskelet kasýný içine alan çok sayýda
dokuda eksprese edilmektedir.58
görülmektedir. Ýþitme kaybý ile en sýk iliþkili olan
mitokondrial
sendromlar;
mitokondrial
encephalopathy, lactic acidosis ve stroc-like
episodes, Kearns-sayre sendromu, myoclonic
epilepsy ve ragged red fiber, ve maternal kalýtýmlý diabetus mellitustur.65
Diðer genler
Ýki mitokondrial genin (12SrRNA ve
tRNAser(UGN)) mutasyonlarý non-sendromik saðýrlýkla sonuçlanmaktadýr. 12SrRNA genindeki
A1555G hemoplazmik bir deðiþikliktir ve
12sRNA'yý deðiþtirerek bakteriyel ribozomal genlere daha benzer hale getirir. Böylece aminoglikosidlerin baðlanma ve kulaktaki toksik etkisi
artmaktadýr. Aminoglikozidlere maruz kalmadan
saðýrlýk görülen ailelerde saðýrlýðýn 8. kromozomun üzerindeki haritalanan nüklear modifair
genlerle iliþkili olabileceði gösterilmiþtir.66-69
ICERE-1 gen (DFNA5)
ICERE-1 kokleada ve çeþitli dokularda eksprese
edilmektedir. Bilinen hiçbir gene anlamlý bir
homoloji göstermemektedir ve fonksiyonu
hakkýnda net bir bilgi yoktur. ICERE-1 geni geniþ
bir Hollanda ailesinde klonlanmýþtýr. Özellikle
yüksek tonlarda otozomal dominant sensorineural iþitme kaybýna neden olmaktadýr.59 ICERE1'in pozisyonal klonlamasý östrogen reseptör
ekspresyonu ile ters iliþkili olduðunu göstermiþtir.
Östrojen reseptörünün negatif olduðu meme
kanserlerinde aþýrý miktarda eksprese edildiði
gösterilmiþtir.60,61
OTOF (Otoferlin) geni (DFNB9)
OTOF gen, C. Elegans spermatogenesis faktörü
FER-1 ve insan disferlin geni ile homoloji göstermektedir. In situ hibridizasyon çalýþmalarý
OTOF'un korti organýndaki iç tüylü hücrelerde,
utrikulusta ve sakkulusta eksprese edildiðini
göstermiþtir. OTOF geninin C-terminal domaini
ile hücre membranýna baðlanan sitosolik bir protein kodladýðý ve membran yapýsýndaki vesiküllerin plazma membranýna taþýnmasýnda rol
oynadýðýný ileri sürmektedir. Tanýmlanan iki
OTOF mutasyonu, Orta Doðuda non-sendromik
sensorineural þiddetli-derin iþitme kayýplý ailelerde görülmüþtür.62-64
MÝTOKONDRÝAL SAÐIRLIK
Büyük nüklear genomun aksine, mitokondrial
genom yalnýzca 16.569 baz çiftine sahiptir ve 13
protein, 22 tRNA ve 2 rRNA kodlamaktadýr.
Küçük boyutuna raðmen mitokondrial genomdaki mutasyonlar nöropati, miyopati, cardiomiyopati, retinal dejenerasyon, diabetus mellitus, ve
iþitme kaybý gibi çok çeþitli hastalýklara neden olabilmektedir. Mitokondrial genom mutasyonlarý
sonucu geliþen iþitme kayýplarý, baþka bulgularla
birlikte olabildiði gibi tek bir bulgu olarak da
OTOSCOPE 2004;4:130-138
tRNAser(UCN) genindeki mutasyonlar izole saðýrlýða
neden olmaktadýr. Bu gendeki A7445G mutasyonu saðýrlýða en sýk neden olan ikinci mitekondrial genom mutasyondur. Bu mutasyonu taþýyan
ailelerin bazýlarýnda palmoplanter kertoderma da
vardýr.65
ÝÞÝTME KAYBI GENETÝÐÝNÝN GELECEÐÝ
Ýþitmenin moleküler mekanizmasý genetik ve histokimyasal çalýþmalarla daha anlaþýlýr bir hal
almaktadýr. Ýnsan genom projesi sayesinde insan
genomu üzerinde tanýmlanan polimorfik markýrlarýn sayýsýnýn artmasý sonucunda geliþtirilen
Linkage Analizi yöntemi yeni genlerin tanýmlanmasýnda büyük bir atýlýma imzasýný atmýþtýr.
Linkage analizi yönteminin geliþtirilmesi ile akraba evliliklerinin yüksek sýklýkta olduðu, ataerkil
aile yapýsýnýn korunduðu toplumlarda karþýlaþýlan
etkilenmiþ geniþ aileler üzerinde yapýlan çalýþmalar yeni genlerin tanýmlanmasýna büyük
katkýlar saðlamýþtýr. Bu sayede son 8 yýl içerisinde
çok sayýda gen tanýmlanmýþtýr. Ýþitme kaybý ile
ilgili olarak tanýmlanan ve fonksiyonlarý belirlenen genlerin dýþýnda henüz yalnýzca genom
üzerindeki lokalizasyonu belirlenen ve klonlanmayan çok sayýda genin varlýðý bilinmektedir
(http://www.uia.ac.be/dnalab/hhh/). Bu konudaki
çalýþmalar göre, iþitme kaybý ile ilgili genlerin
100'ü bulabileceði tahmin edilmektedir.
Türk toplumunda akraba evliliði yaklaþýk %20
135
KALAY E, CAYLAN R, KARAGÜZEL A.
oranýndadýr.70 Bununla birlikte ataerkil aile yapýsý
da korunmuþtur. Bu özellikler dikkate alýndýðýnda
Türk toplumunda kalýtsal hastalýklardan etkilenmiþ geniþ ailelerle sýklýkla karþýlaþmak
mümkündür. Bu ailelerin moleküler çalýþmalara
dahil edilmesinin, ülkemizde etkili olan kalýtsal
hastalýklarýn moleküler mekanizmasýnýn aydýnlatýlmasýnda ve bu hastalýklarýn önüne
geçilmesinde yararlý olacaðý kanýsýndayýz.
Ýletiþim Adresi:
Dr. Ersan Kalay
Karadeniz Teknik Üniversitesi Týp Fakültesi
Týbbi Biyoloji Anabilim Dalý, 61080 Trabzon
Tel: 0 462 377 55 14
Faks: 0 462 325 22 70
E-mail: [email protected]
KAYNAKLAR
1.
Willems PJ. Genetic cause of hearing loss. The New
Eng J Med 2000; 342(15): 1101-9.
2.
Derekoy FS. Etiology of deafness in Afyon School for
the deaf in Turkey. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2000;
29;55(2):125-31.
3.
Gorlin RJ, Torielle HV, Cohen MM. Hereditary hearing
loss ans its syndromes. Oxford monographs on medical genetics.: Oxford University Press, New York,
1995, pp 337-9.
4.
Bronya JBK, Charles IB. Genomics and hearing impairment. Genom Reserch 1999; 9: 7-16.
5.
William R. Connexin 26 gene mutation and autosomal
recessive deafness. Lancet 1998; 7:351:383-84.
6.
Morton NE. Genetic epidemiologist of hearing impairment. Ann N Y Acad Sci 1991; 630:16-31.
7.
Davis A, Parving A. Toward appropriate epidemiology
data on childhood hearing disability: a comparative
European study of birth-cohorts 1982-1988. J Audiol
Med 1994; 3:35-47.
8.
Fraser GR. The causes of profound deafness in childhood. Jhons Hopkins University Press, Baltimores,
1976.
9.
Marazita ML, Ploughman LM, Rawlings B, et al.
Genetic epidemiological studies of early-onest deafness in the U.S. school-age population. Am J Med
Genet 1993; 46:486-91.
10. Carrasquillo MM, Zlotogora J, Barges S, Chakravarti A.
Two different connexin 26 mutations in an inbred kindred segregating non-syndroomic recessive deafness: implication for genetic studies in isolated population. Hum Mol Genet 1997; 6(12):2163-2.
11. Petit C. Genes responsible for human hereditary deafness: symphony of a thousand. Nat Genet 1996;
14:385-91.
12. Davis AC. The prevalence of hearing impairment and
reported hearing disability among adults in Great
Britain. Int J Epidemiol 1989; 18:911-7.
13. Guilford P, Ben Arab S, Blanchard S, et al. A non-syndromic form of neurosensory recessive deafness
maps to the pericentromeric region of chromosome
13q. Nat Genet 1994; 6(1):24-8.
136
14. Resenders BL, Williamson RE, Morton CC. At the
speed of sound: Gene discovery in the auditory system. Am J Hum Genet 2001; 69:923-35.
15. Karen PS. Science, medicine, and the future. BMJ
2000; 320:622-5.
16. Kelsell DP, Dunlop J, Stevens HP, et al. Connexin 26
mutations in hereditary non-syndromic sensorineural
deafness. Nature 1997; 387:80-3.
17. Kalay E, Caylan R, Sahin N et al. Competetive-ARMS:
A rapit and cost effective dedection of the common
connexin 26 (Cx26) 35delG mutation in Turkish
patients. 7. Ulusal Týbbi Biyoloji Kongresi, Kongre özet
kitapcýðý, sf. 55, 18-21 Eylül 2001, Eskiþehir.
18. Morell RJ, Kim HJ, Hood JL, et al. Mutation in the connexin 26 gene (GJB2) among Ashkenazi Jews with
nonsyndromic recessive deafness. New Eng J Med
1998; 19:1500-5.
19. Kudo T, Ikeda K, Kure S, et al. Novel mutations in the
connexin 26 gene (GJB2) responsible for childhood
deafness in the Japanese population. Am J Med Genet
2000; 17;90(2):141-5.
20. Kudo T, Ikeda K, Qshima T, et al. GJB2 (Connexin 26)
mutations and childhood deafness in Thailand.
Otology & Neurotology 2001; 22:858-8.
21. Sobe T, Vreugde S, Shahin H, et al. The prevalence
and expression of inherited connexin 26 mutations
associated with nonsyndromic hearing loss in the
Israeli population. Hum Genet 2000; 106 (1):50-7.
22. Heathcote K, Syrris P, Carter ND, Patton MA. A connexin 26 mutation causes a syndrome of sensorineural hearing loss and palmoplantar hyperkeratosis. J
Med Genet 2000: 37(1):50-1.
23. Maestrini E, Korge BP, Ocana-Sierra J, et al. A missense mutation in connexin26, D66H, causes mutilating keratoderma with sensorineural deafness
(Vohwinkel's syndrome) in three unrelated families.
Hum Mol Genet 1999; 8:1237-43.
24. Richard G, White TW, Smith LE, et al. Functional
defects of Cx26 resulting from a heterozygous missense mutation in a family with dominant deaf-mutism
OTOSCOPE 2004;4:130-138
NON-SENDROMÝK ÝÞÝTME KAYIPLARI GENETÝÐÝNDEKÝ GELÝÞMELER
and palmoplantar keratoderma. Hum Genet 1998;
103(4):393-9.
25. Lopez-Bigas N, Olive M, Rabionet R, et al. Connexin 31
(GJB3) is expressed in the peripheral and auditory
nerves and causes neuropathy and hearing impairment. Hum Mol Genet 2001; 15;10(9):947-52.
26. Xia JH, Liu CY, Tang BS, et al. Mutations in the gene
encoding gap junction protein beta-3 associated with
autosomal dominant hearing impairment. Nat Genet
1998 ;20(4):370-3.
27. Liu XZ, Xia XJ, Xu LR, Pandya A, et al. Mutations in
connexin31 underlie recessive as well as dominant
non-syndromic hearing loss. Hum Mol Genet 2000;
1;9(1):63-7.
28. Richard G, Smith LE, Bailey RA, et al. Mutations in the
human connexin gene GJB3 cause erythrokeratodermia variabilis. Nat Genet 1998; 20(4):366-9.
29. Grifa A, Wagner CA, D'Ambrosio L, et al. Mutations in
GJB6 cause nonsyndromic autosomal dominant deafness at DFNA3 locus. Nat Genet 1999; 23:16-8.
30. Schulze-Bahr E, Wang Q, Wedekind H, et al. KCNE1
mutations cause jervell and Lange-Nielsen syndrome.
Nat Genet 1997;17(3):267-8.
40. Liu XZ, Walsh J, Mburu P, et al. Mutations in the
myosin VIIA gene cause non-syndromic recessive
deafness. Nat Genet 1997;16(2):188-90.
41. Weil D, Kussel P, Blanchard S, et al. The autosomal
recessive isolated deafness, DFNB2, and the Usher 1B
syndrome are allelic defects of the myosin-VIIA gene.
Nat Genet 1997;16(2):191-3.
42. Liu XZ, Walsh J, Tamagawa Y, et al. Autosomal dominant non-syndromic deafness caused by a mutation in
the myosin VIIA gene. Nat Genet 1997;17(3):268-9.
43. Liang Y, Wang A, Belyantseva IA, et al.
Characterization of the human and mouse unconventional myosin XV genes responsible for hereditary
deafness DFNB3 and shaker 2. Genomics 1999;
1;61(3):243-58.
45. Legan PK, Rau A, Keen JN, Richardson GP. The mouse
tectorins. Modular matrix proteins of the inner ear
homologous to components of the sperm-egg adhesion system. J Biol Chem 1997; 28;272(13):8791-801.
46. Verhoeven K, Van Laer L, Kirschhofer K, et al.
Mutations in the human alpha-tectorin gene cause
autosomal dominant non-syndromic hearing impairment. Nat Genet 1998;19(1):60-2.
31. Neyroud N, Tesson F, Denjoy I, et al. A novel mutation
in the potassium channel gene KVLQT1 causes the
Jervell and Lange-Nielsen cardioauditory syndrome.
Nat Genet 1997;15(2):186-9.
47. Mustapha M, Weil D, Chardenoux S, et al. An alphatectorin gene defect causes a newly identified autosomal recessive form of sensorineural pre-lingual nonsyndromic deafness, DFNB21. Hum Mol Genet 1999;
8(3):409-12.
32. Kharkovets T, Hardelin JP, Safieddine S, et al. KCNQ4,
a K+ channel mutated in a form of dominant deafness,
is expressed in the inner ear and the central auditory
pathway. Proc Natl Acad Sci 2000; 11;97(8):4333-8.
48. McGuirt WT, Prasad SD, Griffith AJ, et al. Mutations in
COL11A2 cause non-syndromic hearing loss
(DFNA13). Nat Genet 1999; 23(4):413-9.
33. Coucke PJ, Van Hauwe P, Kelley PM, et al. Mutations in
the KCNQ4 gene are responsible for autosomal dominant deafness in four DFNA2 families. Hum Mol Genet
1999; 8(7):1321-8.
34. Reardon W, Coffey R, Phelps PD, et al. Pendred syndrome-100 years of undesrascertainment? QJM 1997;
90(7):443-7.
35. Scott DA, Wang R, Kreman TM, et al. The Pendred
syndrome gene encodes a chloride-iodide transport
protein. Nat Genet 1999; 21(4):440-3.
36. Everett LA, Glaser B, Beck JC, et al. Pendred syndrome
is caused by mutations in a putative sulphate transporter gene (PDS). Nat Genet 1997;17(4):411-22.
37. Wilcox ER, Burton QL, Naz S, et al. Mutations in the
gene encoding tight junction claudin-14 cause autosomal recessive deafness DFNB29. Cell 2001;
12;104(1):165-72.
38. Lawani AK, Goldstein JA, Kelley MJ et al. Human
Nonsyndromic Hereditary Deafness DFNA17 is Due to
a Mutation in Nonmuscle Myosin MYH9. Am J Hum
Genet 2000; 67:1121-8.
39. De Lozanne A, Spudich JA. Disuption of the
Dictyostelium myosin heavy chain gene b homologous recombination. Science 1987; 236:1086-91.
OTOSCOPE 2004;4:130-138
49. Brown MR, Tomek MS, Van Laer L, et al. A novel locus
for autosomal dominant nonsyndromic hearing loss,
DFNA13, maps to chromosome 6p. Am J Hum Genet
1997; 61:924-7.
50. Robertson NG, Lu L, Heller S, et al. Mutations in a
novel cochlear gene cause DFNA9, a human nonsyndromic deafness with vestibular dysfunction. Nat
Genet 1998;20(3):299-303.
51. Robertson NG, Skvorak AB, Yin Y, et al. Mapping and
characterization of a novel cochlear gene in human
and in mouse: a positional candidate gene for a deafness disorder, DFNA9. Genomics 1997;15;46(3):34554.
52. Fransen E, Verstreken M, Verhagen WI, et al. High
prevalence of symptoms of Meniere's disease in three
families with a mutation in the COCH gene. Hum Mol
Genet 1999 ;8(8):1425-9
53. De Kok YJ, van der Maarel SM, Bitner-Glindzicz M, et
al. Association between X-linked mixed deafness and
mutations in the POU domain gene POU3F4. Science
1995;3;267(5198):685-8.
54. Ingraham HA, Albert VR, Chen RP, et al. A family of
POU-domain and Pit-1 tissue-specific transcription
factors in pituitary and neuroendocrine development.
Annu Rev Physiol 1990; 52:773-91
137
KALAY E, CAYLAN R, KARAGÜZEL A.
55. De Kok YJ, Vossenaar ER, Cremers CW, et al.
Identification of a hot spot for microdeletions in
patients with X-linked deafness type 3 (DFN3) 900 kb
proximal to the DFN3 gene POU3F4. Hum Mol Genet
1996; 5(9):1229-35.
57. Vahava O, Morell R, Lynch ED, et al. Mutation in transcription factor POU4F3 associated with inherited progressive hearing loss in humans. Science 1998;
20;279(5358):1950-4.
58. Lynch ED, Lee MK, Morrow JE, et al. Nonsyndromic
deafness DFNA1 associated with mutation of a human
homolog of the Drosophila gene diaphanous. Science
1997; 14;278(5341):1315-8.
59
van Camp G, Coucke P, Balemans W, et al.Localization
of a gene for non-syndromic hearing loss (DFNA5) to
chromosome 7p15. Hum Mol Genet. 1995;
4(11):2159-63.
60. Van Laer L, Huizing EH, Verstreken M, et al.
Nonsyndromic hearing impairment is associated with
a mutation in DFNA5. Nat Genet 1998; 20(2):194-7.
61. Thompson DA, Weigel RJ. Characterization of a gene
that is inversely correlated with estrogen receptor
expression (ICERE-1) in breast carcinomas. Eur J
Biochem 1998;15;252(1):169-77.
62. Yasunaga S, Grati M, Chardenoux S, et al. OTOF
encodes multiple long and short isoforms: genetic evidence that the long ones underlie recessive deafness
DFNB9. Am J Hum Genet. 2000; 67(3):591-600..
63. Adato A, Raskin L, Petit C,et al. Deafness heterogene-
138
ity in a Druze isolate from the Middle East: novel OTOF
and PDS mutations, low prevalence of GJB2 35delG
mutation and indication for a new DFNB locus. Eur J
Hum Genet. 2000; 8(6):437-42.
64. Yasunaga S, Petit C. Physical map of the region surrounding the OTOFERLIN locus on chromosome 2p22p23. Genomics 2000; 15;66(1):110-2.
65. Van Camp G, Smith RJ. Maternally inherited hearing
impairment. Clin Genet 2000; 57(6):409-14.
66. Prezant TR, Agapian JV, Bohlman MC, et al.
Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated
with both antibiotic-induced and non-syndromic deafness. Nat Genet 1993; 4(3):289-94.
67. Estivill X, Govea N, Barcelo E, et al. Familial progressive sensorineural deafness is mainly due to the
mtDNA A1555G mutation and is enhanced by treatment of aminoglycosides. Am J Hum Genet 1998;
62(1):27-35.
68. Pandya A, Xia XJ, Erdenetungalag R, et al.
Heterogenous point mutations in the mitochondrial
tRNA Ser(UCN) precursor coexisting with the A1555G
mutation in deaf students from Mongolia. Am J Hum
Genet 1999; 65(6):1803-6.
69. Bykhovskaya Y, Estivill X, Taylor K, et al. Candidate
locus for a nuclear modifier gene for maternally inherited deafness. Am J Hum Genet 2000; 66(6):1905-10.
70. Baki A., Karagüzel A, Beþer E, et al. Consanguineous
marriages in the Province of Trabzon. East African
Medical Journal 1992; 69:294-96.
OTOSCOPE 2004;4:130-138