3-8 Tiotropium

Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10 (Ek 1): 3-8
Tiotropium Bromid
Doç. Dr. Öznur AKKOCA**
* Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Göğüs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ANKARA
Tiotropium bromid (Ba 679 Br), yeni geliştirilen bir
antimuskarinik bronkodilatör ilaçt›r.
HAVA YOLUNUN KOLİNERJİK
İNNERVASYONU ve
MUSKARİNİK RESEPTÖRLER
Hava yollar›n›n otonomik innervasyonu; hava yolu çap›, hava yolu düz kas tonusu, kan ak›m› ve mukus sekresyonunu kontrol eder. Hava yolunun nöral kontrolü
oldukça komplekstir. Üç tip nöral kontrol mekanizmas› hava yolu düz kas tonusunu düzenler. Bunlar; kolinerjik sistem, sempatik sistem ve nonadrenerjik nonkolinerjik sistemdir. Kolinerjik sinirler hava yollar›n›n
majör nöral bronkokonstrüktör mekanizmas›d›r. Kolinerjik sinirler beyinde Nükleus Ambigus’tan ç›kar,
Nervus Vagus ile ilerler, hava yolu duvar› içindeki parasempatik ganglionlarda sonlan›r (Şekil 1). Bu ganglionlardan başlayan k›sa postganglionik sinirler hava yolu düz kas hücresi ve submukozal bezlerde sonlan›r (1).
Kolinerjik sinirler daha çok büyük hava yollar›nda sonlan›rken, periferik hava yollar›nda giderek azal›r. Sağl›kl› bir kişide bazal kolinerjik innervasyon, bazal motor tonusu sağlar, hava yolu daralmas›n›n tek reversibl
komponentidir. Bu sinir uçlar›ndan sal›nan asetil kolin
(AK) düz kas hücresi ve submukozal bezlerde bulunan
muskarinik reseptörler yoluyla etkisini gösterir. Muskarinik reseptörler tüm hava yolu düz kas hücelerinde
bulunur. Bugüne kadar beş subtip muskarinik reseptör
tespit edilmiştir (M1, M2, M3, M4, M5). Hava yolu
düz kas hücresinde M1, submukozal bezlerde M1 ve
M3 reseptörleri bulunmaktad›r; bu reseptörler bronkokonstrüksiyon ve mukus sekresyonunun uyar›lmas›n-
dan sorumludur. Endotel hücrelerinde bulunan M3 reseptörleri arac›l›ğ›yla da vazodilatasyon meydana gelir
[nitrik oksit (NO) yoluyla]. M1 reseptörleri ayn› zamanda parasempatik ganglionlarda bulunur, nikotinik
(N) reseptörlerle, nöral iletinin iletiminden sorumludur
(Şekil 2) (1,2). M4 ve M5 reseptörlerin fonksiyonlar›
henüz tam olarak ayd›nlat›lamam›şt›r (2).
M2 reseptörler ise otoreseptörlerdir, kolinerjik sinir
uçlar›nda bulunur, AK sal›n›m›n› inhibe eder, vagal
bronkokonstrüksiyonu engeller (Şekil 2). Bu nedenle
bu reseptörlerin bloke edilmesi AK sal›n›m›n› artt›r›r
ve bronkokonstrüksiyona neden olur. Bu otoreseptörlerin normal fonksiyonlar›n bask›land›ğ› durumlarda
(örneğin; bronşiyal ast›m da olduğu gibi), kolinerjik
refleks artar, çünkü AK sal›n›m›ndaki “feed back” inhibisyonu azalm›şt›r. Öte yandan bu reseptörler baz›
viral infeksiyonlarda, inflamatuvar cevaba veya oksidanlara bağl› olarak fonksiyonlar›n› yitirebilir ve kolinerjik bronkokonstrüksiyona neden olabilir (1,3).
Atropin ve ipratropium bromid gibi antikolinerjik ilaçlar, postsnaptik M3 reseptörlerini inhibe ettiği gibi,
presnaptik M2 otoreseptörlerini de inhibe eder. Bu nedenle, bu ilaçlar, sinaptik aral›ğa AK sal›n›m›n›n artmas›na ve bronkokonstrüksiyona neden olabilir. Tam
bir bronkodilatasyon için M2 reseptörlerini etkilemeyen ya da az etkileyen, daha çok M3 reseptörleri üzerinden etki gösteren ilaçlara ihtiyaç vard›r (2-5).
ANTİKOLİNERJİK (ANTİMUSKARİNİK)
İLAÇLAR
Antikolinerjik ilaçlar, parasempatolitik, vagalitik ve
antimuskarinik ilaçlar olarak da adland›r›l›r. Datura
3
Akkoca Ö
Nükleus Ambigus
SSS
Nodose ganglion
Nervus Vagus
Parasempatik ganglion
Hava yolu
ekstrelerinden elde edilen atropin alkoloidi bilinen
ilk antikolinerjiktir. Yirminci yüzy›l›n son çeyreğinde hava yollar›n›n otonomik innervasyonu ve kolinerjik mekanizmalar›n daha iyi anlaş›lmas›yla ve yan
etkileri düşük antikolinerjik ilaçlar›n geliştirilmesiyle, bu ilaçlar›n kronik hava yolu obstrüksiyonuyla giden hastal›klarda kullan›m› artm›şt›r. Bunlar; ipratropium bromid, oksitropium bromid ve yeni geliştirilen
tiotropium bromiddir. Antikolinerjikler, kuarterner
amonyum deriveleridir, atropin molekülünün kimyasal modifikasyonu ile elde edilmişlerdir, Şekil 3’te
farmakolojik yap›lar› görülmektedir (1,2,6,7).
Antikolinerjikler muskarinik reseptörleri bloke ederek, uyar› geçişini engeller (vagal blokaj yaparlar).
AK’nin kompetitif agonistidirler. İpratropium bromid ve atropin gibi nonselektif muskarinik antagonistler M1 ve M3’ün yan› s›ra M2’yi de inhibe eder,
bu nedenle AK sal›n›m›n› artt›r›r, kas hücresindeki
muskarinik inhibisyonu azaltabilirler. M1 ve M3’e
yüksek afinite gösteren M2’ye ise düşük afinitesi
olan veya olmayan antikolinerjikler kronik obstrüktif
akciğer hastal›ğ› (KOAH) tedavisinde ideal olan ilaçlard›r. Yeni geliştirilen tiotropium bromid bu özelliklere sahip bir antimuskariniktir (2,3,5,8,9).
TİOTROPİUM BROMİD
Şekil 1. Hava yolu kolinerjik innervasyonu.
Tiotropium bromid (Ba 679 Br) yeni, oldukça potent,
uzun etkili, bir spesifik kompetitif muskarinik reseptör antagonistidir.
SSS
Farmakoloji
Nervus Vagus
AK
M1
N
Postganglionik sinir
Parasempatik ganglion
Farmakodinamik Özellikler
M1, M3
M2
M3
Havayolu düz kas hücresi
Submukozal
bezler
Şekil 2. Solunum sistemi kolinerjik innervasyonu ve
muskarinik reseptörlerin yerleşimi.
bitkisinde bulunan stramonium muskarinik antagonistik etki gösterir, iki yüzy›l önce Hindistan’da bu
bitkinin yaprak ve kökleri dispneyi rahatlatmak amac›yla kullan›lmaya başlanm›şt›r. Stramonium tedavisine bat›da, 19. yüzy›lda, ilk kez ast›m sigaras› olarak
kullan›lmas›yla başlanm›şt›r. Atropa belladonna
4
Tiotropium bromid, kuaterner amonyum yap›s› içerir
(Şekil 3). Bu yap› gastrointestinal sistemden emilimi
k›s›tlayan önemli bir faktördür. Öte yandan tiotropium bromidin içerdiği tiofen grubu, bu ilaca lipofilik
özellik kazand›r›r (10).
Tiotropium bromidin farmakodinamik özellikleri,
yap›lan in vitro ve in vivo hayvan çal›şmalar› ile ayd›nlat›lmaya çal›ş›lm›şt›r. Beyaz s›çanlar›n over hücrelerine insan muskarinik reseptör subtiplerinin
DNA’lar› (Hm1, Hm2, Hm3) aktar›ld›ğ›nda tiotropiumun bromidin reseptöre bağlanma afinitesi, ipratropium bromidin afinitesine benzer bulunmuş, fakat tiotropium bromidin Hm1 ve Hm3’ten 100 kat daha
yavaş ayr›ld›ğ› görülmüştür. Hm1’den ayr›lma yar›lanma zaman› tiotropium bromidde 14.6 saat iken,
ipratropium bromidde 0.11 saattir; Hm3’ten ayr›lma
yar›lanma zaman› ise tiotropium bromidde 34.7 saat
iken, ipratropium bromidde 0.26 saattir. Öte yandan
Hm2’den her iki ilac›n ayr›lma zaman›n›n oldukça
h›zl› olduğu gösterilmiştir (5,10,11).
Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10 (Ek 1): 3-8
CH3
CH3
+
N
CH3
N
CH(CH3)2
Br-
+
N
CH3
BrO
H
H
O
H
O
O
O
O
CH2OH
Atropin
O
CH2OH
OH
S
S
İpratropium bromid
Tiotropium bromid
Şekil 3. Antikolinerjiklerin farmakolojik yap›lar›.
Guinea pigleri siliyal› hücre kültürlerinde, metakolinle uyar›lan siliya vurular›n›n ilaç sonras› s›kl›ğ›n›n
incelendiği bir çal›şmada, ipratropium bromid kesildikten sonra artm›ş siliyer vurunun 16 dakika, tiotropium bromidden sonra ise 82 dakika devam ettiği görülmüş, sonuçta tiotropium bromidin uzun etkili bir
ilaç olduğu bildirilmiştir (10).
Köpeklerde, tiotropium bromidin, asetil koline bağl›
bronkokonstrüksiyonu, ipratropium bromidden daha
uzun süreli olarak önlediği gösterilmiştir. Ayr›ca, giderek artan dozlarda uygulanan ipratropium bromid
(1’den 10 g/L’ye kadar); bronkospazm %58 oran›ndan %100’e ç›kan oranlarda inhibe ettiği, bu inhibisyon süresinin 78 dakikadan 107 dakikaya uzayabildiği gösterilmiştir. Öte yandan tiotropium bromid ise
giderek artan dozlarda (0.1’den 1 g/L’ye kadar) alt›
saate kadar ç›kan ve %85’ten %100 oran›na ulaşan
bronkospazm inhibisyonu yaratt›ğ› izlenmiştir (11).
Tiotropium bromid, ipratropium bromidden ve atropinden 10 kat daha potent bir ilaç olduğu, tiotropium
bromidin insan akciğer muskarinik reseptörlerine oldukça yüksek afinite gösterdiği bilinmektedir (3,5,11).
İnsan hava yolu ve guinea pig trakeas›nda tiotropium
bromid ve ipratropium bromidin etkilerini araşt›rmak
üzere yap›lan bir in vitro çal›şmada; elektriksel uyar› sonucu gelişen kolinerjik nöral cevab› %50 oran›nda bask›layan ilaç dozlar›, guinea piglerinde tiotropium bromid için 0.17 nM iken, ipratropium bromid
için 0.58 nM, atropin için 0.74 nM; insan hava yolunda ise tiotropium bromid dozu 0.24 nM iken, atropin
dozu 5.5 nM bulunmuştur, yani insan hava yollar›nda tiotropiumun atropine göre 23 kat daha potent etkili olduğu iddia edilmiştir. Yine ayn› çal›şmada in-
san hava yolunda iki ilac›n etkisinin başlama süresi
karş›laşt›r›ld›ğ›nda; tiotropium bromidin atropinden
daha yavaş olarak etki gösterdiği (s›ras›yla, 43.5 dakika, 6.8 dakika), fakat etki süresinin daha uzun olduğu gösterilmiştir (s›ras›yla t1/2 > 300 dakika, 64 dakika). Tiotropium bromidin, ipratropium bromid ve
atropin gibi, M2 reseptör yoluyla AK sal›n›m›n› artt›rd›ğ›; fakat tiotropium bromidden iki saat sonra bu
etkinin sonland›ğ›, bronkodilatör cevab›n devam ettiği, yani ilac›n M3 reseptör-kinetik selektivitesinin olduğu tespit edilmiştir. Sonuçta, tiotropium bromid
etkisi yavaş başlayan, uzun süreli etki gösteren, yüksek etkinliğe sahip ve M3 reseptör kinetik selektif etkili bir ilaçt›r (12).
Farmakokinetik Özellikler
Tiotropium bromid sadece lokal etki gösterir, bu nedenle ilaç sonras› plazma konsantrasyonu oldukça düşüktür veya tespit edilemeyecek düzeylerdedir. Oral
inhalasyonda dozun yaklaş›k olarak %20’si akciğerlere ulaş›r. İnhalasyondan sonra beş dakika içinde
maksimum plazma konsantrasyonu gözlenir ve h›zla
bir saatten daha az bir zamanda azal›r (3 pg/mL). Düzenli kullan›mlarda ilaç plazma düzeyinin art›ş›na dair bir bulgu elde edilememiştir. Ortalama plazmadan
eliminasyon yar› ömrü beş-alt› gündür. %7 oran›nda
idrarda değişmeden at›l›r (11,13).
Sağl›kl› kişiler üzerinde yap›lan araşt›rmalarda, tiotropium bromidin değişik dozlar›nda nab›z say›s›nda,
kan bas›nc›nda, elektrokardiyografide, sekresyonlarda ve rutin laboratuvar tetkiklerde herhangi bir değişikliğe rastlanmam›şt›r. Sadece yüksek dozlarda
ağ›zda kuruluk bildirilmiştir (10,13).
5
Akkoca Ö
Tiotropium bromidin tedavide önerilen dozu günde 18
µg’d›r, inhalasyon şeklinde kullan›l›r. İlaç al›m›ndan
sonra beş dakika (< 1 saat) içinde etkisi başlar, 90-120
dakika içinde pik etki görülür ve 24 saat etkisi sürer.
KOAH Tedavisinde Tiotropium Bromidin Yeri
Bronkodilatör ilaçlar, halen KOAH tedavisinde en
s›k kullan›lan ilaçlardand›r. KOAH’da bir bronkodilatör tedaviden beklenen etkiler şunlard›r:
a. Fizyolojik etkiler:
• FEV1 ve FVC’de artma,
• İstirahat ve dinamik hiperinflasyonda azalma,
• VO2 maks ve yürüme kapasitesinde artma.
b. Klinik etkiler:
• İstirahat ve egzersiz dispnesinde azalma,
• Egzersiz kapasitesinde artma,
• Gece semptomlar›nda azalma,
• Yaşam kalitesinde artma,
• Ataklarda azalma.
Stabil KOAH tedavisinde bronkodilatör tedaviler
hastal›ğ›n evresine göre düzenlenir. Hafif KOAH’l›larda gerektiğinde k›sa etkili bir bronkodilatör tedavide yeterli olurken; orta ve ileri dereceli olgularda
semptomlar› azaltmak, önlemek ve hastal›ğ› kontrol
alt›na almak için düzenli bronkodilatör tedavi gerekir. Düzenli bronkodilatör tedaviler için uzun etkili
bronkodilatörler uygun seçeneklerdir (14).
Tiotropium bromidin KOAH’da kullan›m›na ilişkin
yap›lan erken dönem çal›şmalarda, daha çok ilac›n
tek doz ve k›sa süreli uygulamalar› sonras› hastada
gözlenen yan›tlar değerlendirilmiştir. Bu çal›şmalardan ilkinde; Maesen ve arkadaşlar› taraf›ndan alt› orta dereceli KOAH’l› olguyla (ortalama FEV1= %46)
yap›lan çal›şmada, 10-160 µg, günde tek doz tiotropium bromidin, doza bağ›ml› değişen bronkodilatör
etkisi gösterilmiştir. Tiotropium bromid ultrasonik
nebülizatörle beş ayr› dozda (10, 20, 40, 80, 160 µg),
ayr› günlerde uygulanm›ş ve hastalar›n 24 saat süresince spirometrik ve pletismografik olarak takipleri
yap›lm›şt›r. Tedaviden sonra en yüksek yan›t›n 90 ve
120. dakikalarda al›nd›ğ› ve bu etkinin 10-15 saat
sürdüğü, yaklaş›k 19 saat sonra FEV1’in bazal değere geri döndüğü gözlenmiştir. 80 µg tiotropium bromid ile maksimum bronkodilatör yan›t al›nd›ğ› (90.
dakikada FEV1’de %47’lik art›ş›n sağland›ğ›), ilaca
bağl› herhangi bir yan etkinin gözlenmediği bildirilmiştir (15). Yine ayn› araşt›rmac›lar; 35 KOAH’l›
hastaya (ortalama FEV1= %44), kuru toz halinde
günde tek doz olarak 10-80 µg dozlar›nda uygulad›k6
lar› tiotropium bromid tedavisinin bir-dört saat içinde pik bronkodilatasyona neden olduğunu (FEV1’de
%19-24’lük düzelme) ve bu bronkodilatasyonun 32
saat kadar sürdüğünü göstermişler, tedaviye al›nan
yan›tta doz-cevap ilişkisini ve KOAH’da tiotropium
bromidin uzun etkili bronkodilatasyonla etkili ve güvenilir bir tedavi olduğunu vurgulam›şlard›r (16).
Son y›llarda yap›lan geniş çapl› ve uzun süreli çal›şmalarda, tiotropium bromidin KOAH’da kullan›m›na
yönelik oldukça iyi sonuçlar›n olduğu izlenmektedir.
Littner ve arkadaşlar›n›n dokuz ayr› merkezde 162
KOAH’l› (ortalama FEV1= 1.08 L, %42) ile tamamlad›klar› randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çal›şmada; dört hafta süreyle, farkl› dozlarda (4.5, 9, 18 veya
36 µg), kuru toz inhaler olarak ve günde tek doz olarak tiotropium bromid uygulam›şlar ve olgular› spirometrik olarak (FEV1, FVC, PEFR) ve yan etki yönünden takibe alm›şlard›r. Tedavinin birinci haftas›nda
belirgin spirometrik olarak al›nan yan›t›n dört hafta
süreyle devam ettiği görülmüştür. Tedavinin artan
dozlar›yla FEV1’de s›ras›yla 0.12 L, 0.09 L, 0.13 L,
0.17 L (%7-19 oran›nda) art›şlar kaydedilmiş; FVC’de
ise 4.5 ve 18 µg dozlar›nda anlaml› art›şlar; sabah, öğle ve akşam PEFR’lerinde de tüm tedavi dozlar›nda
plasebodan farkl› olarak art›şlar bildirilmiştir (p<
0.05). Tedavi kesildikten sonra üç hafta içinde FEV1
ve PEFR’de tedrici olarak, bazal değerlere dönüş görülmüştür. Tedavi süresince yan etki yönünden de takip edilen hastalarda plasebodan farkl›l›k bulunmam›ş; toplam yedi hastada ağ›z kuruluğu (bunlardan
üçü 36 µg alanlarda), dört hastada bulant› (ikisi 36 µg
alanlarda), alt› hastada KOAH atağ› (üçü 36 µg alanlarda) gözlenmiştir. Sonuçta yazarlar, KOAH’da tiotropium bromidin efektif bir tedavi olduğunu, 36 µg alt›ndaki dozlarda güvenilirliğin artt›ğ›n›; özellikle 18
µg’l›k tedavinin uzun süreli KOAH tedavisinde oldukça güvenilir olduğunu bildirmişlerdir (17).
Casaburi ve arkadaşlar› (US Tiotropium Study Group)’n›n üç ay süreyle günde tek doz, 18 µg tiotropium bromidin plaseboya göre etkinlik ve güvenilirlik
yönünden karş›laşt›rd›klar› çok merkezli, randomize,
çift-kör çal›şmada; 470 KOAH’l› (ortalama FEV1=
%38.6) hastan›n 279’una tiotropium bromid, 191’ine
plasebo verilmiştir. FEV1 ve FVC’deki en iyi yan›t
(%12’lik art›ş) sekizinci günde sağlanm›ş ve tedavi
süresince devam ettiği; albuterol ihtiyac›n›n azald›ğ›;
sabah-akşam PEFR değerlerinin artt›ğ› gözlenmiştir.
“Wheezing”, nefes darl›ğ›, öksürük ve göğüste bask›
hissi yönünden global olarak (sekiz ayr› grupta evrelendirilecek şekilde) takip edilen hastalar›n birinci
haftadan itibaren semptom skorlar›nda belirgin düzelme kaydedilmiş; özellikle “wheezing” ve nefes
Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10 (Ek 1): 3-8
darl›ğ›nda anlaml› düzelme tespit edilmiştir. En s›k
yan etki olarak ağ›z kuruluğu (tedavi alan grupta
%9.3, plasebo grubunda %1.6 oran›nda, p< 0.05)
gözlenmiştir. Araşt›rmac›lar sonuçta tiotropiumun
KOAH’›n düzenli tedavisinde ilk seçenek olarak kullan›labileceğini ileri sürmüşlerdir (18).
Yine Casaburi ve arkadaşlar›n›n bir y›l süre ile uygulanan günde tek doz 18 µg tiotropium bromidin,
KOAH’da etkinlik ve güvenilirliğine yönelik çal›şmada; 550 KOAH’l› (ortalama FEV1= %39) hastada
uzun süreli tedaviyle, FEV1’de %11-13’lük, FVC’de
ve PEFR’de %12-13’lük art›şlar›n gözlendiğini bildirmişlerdir. “Transition Dispne Indeks (TDI)”de anlaml› düzelme; TDI fokal skorunda ≥ 1.0’den fazla
art›ş tespit edilen olgu say›s› tiotropium alanlarda
plasebodan belirgin oranda yüksek bulunmuştur (s›ras›yla %42-47, %29-34 olguda). Olgular›n yaşam
kalitesi “St. George’s Respiratory Questionnaire
(SGRQ)” ve “Short form-36 (SF-36)” ile değerlendirilmiş ve plaseboya göre anlaml› düzelme kaydedilmiştir. Ataklar yönünden de takip edilen olgular›n,
atak s›kl›ğ›nda azalma tespit edilmiş; tedavi grubunda %36 oran›nda, plasebo grubunda ise %42 oran›nda atak tespit edilmiştir. Tedavi alanlarda ataktan
sonra hastaneye yat›ş oran› ve yat›ş süresinde anlaml› azalma bulunmuştur. Ağ›z kuruluğu %16 olguda
gelişmiştir. Tiotropium KOAH’da etkin bir tedavidir, dispneyi, atak say›s›n› azalt›r ve yaşam kalitesini
artt›r›r (19).
van Noord ve arkadaşlar› taraf›ndan tiotropium bromid
ve ipratropium bromidin farmakodinamik özelliklerini
in vivo göstermek amac›yla yap›lan araşt›rmada; 35
KOAH’l› (ortalama FEV1= %38) olgunun üçte ikisine
18 µg tiotropium bromid günde tek doz olarak; üçte birine 40 µg ipratropium bromid günde dört doz olarak
uygulanm›şt›r. Tedavinin 1., 2., 3. ve 8. günlerinde
ilaçtan önce ve sonra 0.5., 1., 2., 3., 4., 5., 6., 7. ve 8.
saatlerinde spirometrik testleri yap›lm›şt›r. Tiotropium
bromid inhalasyonundan 30 dakika sonra FEV1’de anlaml› art›ş›n başlad›ğ› (%21), pik art›ş›n ise üç-dört saatte sağland›ğ› (%30) ve sekiz saat kadar %23’lük art›ş›n korunduğu; tedavinin ikinci gününde ayn› ölçüm
değerlerinin daha yüksek olduğu; sekizinci günde ise
FEV1’de bazale göre %18’lik (0.19 L) art›ş›n stabil
kald›ğ› gösterilmiştir. FEV1’deki bu düzelmenin yaklaş›k %90’› ilk 24 saat içinde sağlanm›şt›r (0.17 L,
%16’l›k art›ş). FVC’deki düzelme ise FEV1’e göre biraz daha gecikmiş; FEV1 ilk 48 saatte “steady state”
ulaşt›ğ› halde, FVC’de art›şlar daha sonraki günlerde
de devam etmiştir. Yazarlar tiotropium bromidin
FVC’ye olan tedrici etkisinin hiperinflasyondaki düzelmeyi gösterdiğini düşünmüşlerdir (20).
Tiotropium bromid ile ipratropium bromidin etkinliğini karş›laşt›ran birbirinin devam› olan iki çal›şmadan
ilkinde; tiotropium bromid (günde tek doz 18 µg) tedavisinin spirometrik olarak ve salbutamole gereksinim yönünden, ipratropium bromidden (günde dört
kez 40 µg) daha üstün olduğu gösterilmiştir (21). Bu
çal›şmaya al›nan hastalarla ve eklenen yeni hastalarla
bir y›l süre ile tedaviye devam edilen diğer çal›şmada;
yine spirometrik olarak ve klinik olarak her iki ilac›n
tedavi etkinlikleri ve güvenilirlikleri karş›laşt›r›lm›şt›r.
Tiotropium bromid alan hastalarda, TDI fokal skorunda, SGRQ’nun total ve etki skorunda belirgin düzelme
ve salbutamole gereksinimde azalma (p< 0.01) bildirilmiştir. Öte yandan tiotropium bromid tedavisiyle,
atak say›s›nda anlaml› azalmay› (%24), ilk atağa kadar
geçen sürede ve atağa bağl› hastaneye yat›r›lma süresinde uzamay› sağland›ğ›; yan etki aç›s›ndan da ağ›z
kuruluğu d›ş›nda bir fark olmad›ğ› bildirilmiştir (22).
Tiotropium bromid ve uzun etkili β2 agonist olan salmeterolün KOAH’da etkinlik ve güvenilirlik yönünden karş›laşt›r›ld›ğ›, uzun dönem uygulamal› (alt›
ay), plasebo kontrollü çal›şmada; her iki ilac›n ilk 12
saatteki FEV1 üzerine olan etkisinin benzer olduğu;
24 hafta sonunda ise tiotropium bromid alan hastalarda FEV1’deki ve FVC’deki düzelmenin daha fazla
olduğu bulunmuştur (tiotropium bromid alanlarda;
FEV1’de 137 mL’lik, FVC’de 247 mL’lik ve salmeterol alanlarda; FEV1’de 85 mL’lik, FVC’de 134
mL’lik art›ş, p< 0.01). Tiotropium bromid alan hastalarda TDI fokal skorundaki iyileşmenin daha fazla
olduğu (fark 0.78 U, p< 0.05); SGRQ’da görülen değişmenin de daha fazla olduğu (p< 0.05) görülmüştür. Tiotropium bromid alan hastalarda klinik olarak
anlaml›l›k ifade eden SGRQ total skorunda ≥ 4 düzelme olan hasta oran› salmeterol ve plasebo alanlardan daha fazlad›r (s›ras›yla %51, %40, %42). Sonuç
olarak tiotropium bromid bu hastalarda salmeterole
göre daha etkili bronkodilatasyona, dispnede azalmaya ve yaşam kalitesinde düzelmeye neden olur (23).
Tiotropium bromid KOAH’da uzun süreli ve düzenli kullan›m sonras›;
• Akciğer fonksiyonlar›nda plasebo ve diğer baz› bronkodilatörlerden farkl› olarak düzelmeye neden olur.
• Dispne hissinde azalmaya (TDI fokal skorunda artmaya) neden olur.
• Yaşam kalitesinde düzelmeye (SGRQ total ve etki
skorunda düzelme) neden olur.
• Atak say›s›nda azalmaya, ilk atak için gereken sürede uzamaya, atağa bağl› hastaneye yat›r›lma say›s›
ve süresinde azalmaya neden olur.
• Salbutamol ihtiyac›nda azalmaya neden olur.
7
Akkoca Ö
• Ağ›z kuruluğu (%10-12 olguda) d›ş›nda önemli bir
yan etkisinin olmamas› tolere edilebilirliğini artt›r›r.
8.
• Günde tek doz kullan›m› ile hasta uyumunu artt›r›r.
Orta ve ileri dereceli stabil KOAH olgular›n›n düzenli
bronkodilatör tedavisinde; tiotropium bromid, etkinliği
ve güvenilirliği ile ilk seçenek ilaçlardan olacakt›r.
Ast›m Tedavisinde Tiotropium Bromidin Yeri
Literatürde, tiotropium bromidin, ast›ml› olgularda
bronkodilatör yan›t›n› ve metakoline bağl› bronkokonstrüksiyona karş› koruyucu etkisini göstermeye
yönelik O’Connor ve arkadaşlar› taraf›ndan yap›lan
bir çal›şma bulunmaktad›r. Atopik, bazal FEV1 değeri %80’in üstünde olan, 8 mg/mL’nin alt›ndaki
metakolin dozlar›nda %20 FEV1’lik düşüşü gösteren (PC20) 12 hafif ast›ml› olgu çal›şmaya al›nm›şt›r. 10 µg, 40 µg, 80 µg tiotropium bromid veya plasebo, tek doz uygulanarak olgular›n tedaviden 2, 12,
24, 36, 48 saat sonra ilac›n bronkodilatör yan›t› ve
metakolin provakasyonuna karş› koruyucu etkisi
araşt›r›lm›şt›r. Tedavi sonras› 2, 12, 24 saat sonra plaseboya göre hafif fakat anlaml› FEV1 art›şlar› kaydedilmiştir. Fakat 36 ve 48 saat sonras›nda anlaml› değişiklik gözlenmemiştir. Yap›lan metakolin provakasyonuna karş› ise 48 saat devam eden ve doz-zaman bağ›ml› bir koruyucu etki görülmüştür. Bu etkinin ikinci saatte en yüksek olduğu da tespit edilmiştir.
Sonuçta, ast›ml› olgularda tiotropium bromidin, uzun
süreli bronkodilatasyona neden olduğu ve metakolinin etkisine karş› koruyucu olduğu bulunmuştur (25).
Ast›ml› olgularda tiotropium bromidin tedavideki
yerini söyleyebilmek için daha fazla çal›şmaya ihtiyaç olduğu da bir gerçektir.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8
Barnes PJ. Respiratory pharmacologic: General Pharmacologic principles. In: Murray JF, Nadel JA (eds).
Textbook of Respiratory Medicine. 3rd ed. Philadelphia:
WB Saunders Company, 2000:231-65.
Beeh KM, Welte T, Buhl R. Anticholinergics in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Respiration 2002;69:372-9.
Barnes PJ. New developments in anticholinergic drugs.
Eur Respir Rev 1996;39:290-4.
Calverley PM. The future for tiotropium. Chest 2000;
117:67-9.
Barnes PJ. The pharmacological properties of tiotropium. Chest 2000;117:63-6.
Chapman KR. The role of anticholinergic bronchodilators in adult asthma and chronic obstructive pulmonary
disease. Lung 1990;168(Suppl):295-303.
Gross NJ, Skorodin MS. Anticholinergic, antimuscarinic
bronchodilators. Am Rev Respir Dis 1984;129: 856-70.
21.
22.
23.
24.
25.
Manaker S, Tietze KJ, Wittbrodt ET. Pulmonary pharmacotherapy. In: Fishman AP (ed). Pulmonary Diseases
and Disorders. 3rd ed. New York: McGraw-Hill Company, 1998: 2643-60.
Barnes PJ. Airway pharmacology. In: Murray JF, Nadel
JA (eds). Textbook of Respiratory Medicine. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2000: 267-96.
Witek TJ, Souhrada JF, Serby CW, Disse B. Tiotropium
(Ba 679) Pharmacology and early clinical observations.
Hvizdos KM, Goa KL. Tiotropium bromide. Drugs 2002;
62:1195-203.
Takahashi T, Belvisi MG, Patel H, et al. Effect of Ba 679
BR, a novel long-acting anticholinergic agent, on cholinergic neurotransmission in guinea pig and human airways. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:1640-5.
Disse B, Speck GA, Rominger KL, et al. Tiotropium (Spiriva): Mechanistical considerations and clinical profile
in obstructive lung disease. Life Sci 1999;64: 457-64.
Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, et al. The GOLD
scientific committe: Global strategy for the diagnosis,
management, and prevention of COPD: NHLBI/WHO
Global initiative for COPD (GOLD) workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1256-76.
Maesen FP, Smeets JJ, Costongs MA, et al. Ba 679 Br,
a new long-acting antimuscarinic bronchodilator: A pilot dose-escalation study in COPD. Eur Respir J 1993;
6:1031-6.
Maesen FP, Smeets JJ, Sledsens TJ, et al. Tiotropium
bromide, a new long-acting antimuscarinic bronchodilator: A pharmacodynamic study in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Dutch Study
Group. Eur Respir J 1995;8:1506-13.
Littner MR, Ilowite JS, Tashkin DP, et al. Long-acting
bronchodilation with once-daily dosing of tiotropium
(Spiriva) in stable chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1136-42.
Casaburi R, Briggs DD, Donohue JF, et al. The spirometric efficacy of once-daily dosing with tiotropium in
stable COPD. Chest 2000;118:1294-302.
Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002;19:217-24.
van Noord JA, Smeets JJ, Custers FLJ, et al. Pharmacodynamic steady state of tiotropium in patients with
chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J
2002;19:639-44.
van Noord JA, Bantje TA, Eland ME, et al (Dutch Tiotropium Study Group). A randomised controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of
chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2000;
55:289-94.
Vincken W, van Noord JA, Greefhorst AP, et al. Improved health outcomes in patients with COPD during 1
yr’s treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002;19:
209-16.
Donohue JF, van Noord JA, Bateman ED, et al. A 6month placebo controlled study comparing lung function and helth status changes in COPD patients treated
with tiotropium or salmeterol. Chest 2002; 122:47-55.
Rees PJ. Tiotropium in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002;19:205-6.
O’Connor BJ, Towse LJ, Barnes PJ. Prolonged effect of
tiotropium bromide on methacholine-induced bronchoconstriction in ashma. Am Rev Respir Crit Care Med
1996;154: 876-80.