HİSTAMİN ve ANTİHİSTAMİNİKLER
advertisement
1 HİSTAMİN ve ANTİHİSTAMİNİKLER I Histamin Otakoidler içinde ilk bulunanı ve üzerinde en fazla araştırma yapılmış olanıdır. İlaç olarak fazla bir önemi yoktur. Fakat vücutta birçok fizyolojik ve patolojik olaylara katkısı vardır; bu nedenle bazı ilaçların etki mekanizmasında ve yan tesirlerinin meydana gelmesinde onların dokularda histaminle etkileşimleri önemli rol oynar. Yapısı, Biyosentezi, Dağılımı ve Metabolizması Histamin kimyaca β-imidazoletilamin'dir. Biosentezi: Histamin belirli hücrelerde histidin'in histidin dekarboksilaz tarafından dekarboksilenmesiyle yapılır. Dağılımı: Histamin'in vücutta yerleştiği yapılar üç gruba ayrılabilirler. i) Mast hücreleri: Mast hücrelerinde ve onların kanda serbest dolaşan analogları olan bazofil lökositlerde histamin-heparin kompleksi ile dolu olan bin kadar granül (veya diğer adıyla vezikül) vardır. Bu granüller içinde histamin yanında, bazı memeli türlerinde serotonin ve dopamin de bulunur. İmmünolojik olaylar sırasında oluşan antijen-antikor kompleksi ve ayrıca çeşitli ilaçlar ve kimyasal maddeler (48/80 maddesi gibi), mast hücrelerinden histamin'in heparinle birlikte salıverilmesine neden olurlar. Salıverilme esas olarak bir parsiyel ekzositoz olayıdır. Mast hücrelerinde histamin turnover'i çok yavaştır ve histidin dekarboksilaz etkinliği düşüktür; bu hücrelerde histaminin yarılanma ömrü 4 gün olarak bulunmuştur. Mast hücreleri, prekürsör hücreler şeklinde kemik iliğinde oluşurlar; oradan kan dolaşımına geçerler ve mukozalara ve bağ dokusuna girip oralarda dokuya-özgül mast hücrelerine dönüşür ler. En yoğun şekilde cilt, mide-barsak ve solunum yollarının submukozası ve seröz membranlar gibi vücudun dış çevre veya iç boşluklarla temasta olan tabakalarında ve ayrıca kemik iliği ve lenfoid dokuda bulunurlar. 48/80 adlı poliamin bağ dokusu tipi mast hücrelerinde degranülasyon yapar ve onların içerdiği otakoidleri salıverir; mukozal tiptekilere dokunmaz. ii) Nöronal histamin: SSS'deki ve muhtemelen periferdeki bazı sinirler histamin sentez ederler ve uçlarında depolarlar. Nöronal histamin turnover hızı, mast hücrelerindekine göre çok yüksektir ve yarılanma ömrünün bir saatten daha kısa olduğu saptanmıştır. iii) Diğer hücrelerdeki histamin: Mide mukozasında histamin sentez edip depolayan ve pariyetal hücrelerden hidroklorik asid salgılanmasını parakrin etkiyle düzenleyen enterokromafin-benzeri hücreler vardır. Hızlı proliferasyona uğrayan dokularda fazla miktarda histamin bulunduğu saptanmıştır. Beyin kapilerlerinin endotel hücrelerinde histamin bulunduğu gösterilmiştir. Histamin ağızdan alındığında barsakta absorbe edilir; fakat sistemik dolaşıma geçemez. Çünkü barsak çeperinden ve karaciğerden geçerken metabolize edilir. Histamin. kan dolaşımından hızlı bir şekilde dokulara dağılır ve inaktive edilir. Plazmada histamin'in yarılanma ömrü çok kısadır. Biyotransformasyonu: İnsan vücudunda histamin'in yaklaşık yansı, histamin N-metil transferaz (HMT) enzimi tarafından N-metilasyona uğratılır. Yaklaşık olarak üçte bir kısmı, diamin oksidaz (DAO), diğer adıyla histaminaz tarafından oksidatif deaminasyonla yıkılır. Histamin'in az bir kısmı (% 2-3) metabolize edilmez. Değişmemiş histamin ve histamin metabolitleri böbrekten idrarla itrah edilir. 1 2 Histamin Reseptörleri Klasik antihistaminikler tarafından bloke edilen histamin reseptörlerine H1 reseptörler adı verilmiştir. Diğer reseptörler H2 reseptörler’dir. Her iki reseptör tipide G proteini ile kenetli heptahelikal reseptörler grubundandır. 1980'lerin başında histamin H3 reseptörlerinin varlığını telkin eden deneysel kanıtlar bulunmuştur. H1 reseptörlerin aktivasyonu, birçok hücre türünde fosfoinozitid hidrolizini artırır ve bu şekilde oluşan diasilgliserol ve inozitol trifosfat gibi ikinci ulaklarla o hücrelerdeki cevabı meydana getirir. Diğer bazı hücrelerde histamin. adenilil siklazı inhibe edip sAMP düzeyini düşürerek veya nitrik oksid aracılığı ile guanilat siklazı aktive ederek hücre içindeki etkilerini oluşturur.Histamin'in H2 reseptörler aracılığı ile meydana gelen etkilerinin oluşmasında adenilil siklaz enziminin aktive edilmesi ve buna bağlı olarak hücrede siklik AMP düzeyinin artması rol oynar. Farmakolojik Etkileri Histaminin temel etkileri damar düz kaslarını gevşetmesi, damar-dışı yapıların düz kaslarını büzmesi ve dış salgı bezlerini stimüle etmesidir. Kardiyovasküler sistem: İnsanda histamin vazodilatasyon sonucu arteriyel kan basıncını düşürür. Vazodilatör etkiden hem H1 ve hem de H2 reseptörler sorumludur. Ancak, aşırı dozlar hariç, vazodilatasyonda H1 reseptörlerinin katkısı H2'lerinkinden çok daha fazladır. Bu nedenle H1-blokörü ilaçlar, H2-blokörlerine göre vazodilatasyonu ve ona bağlı hipotansiyonu çok daha güçlü bir şekilde bloke ederler. Histaminin H1 reseptörler aracılığı ile yaptığı vazodilatasyonda, damar endotelinden nitrik oksid (NO) ve prostasiklin (PGİ2) salıverilmesinin katkısı vardır. Histamin'in damarla ilgili önemli diğer etkisi, "kapiler" permeabilitesini artırmasıdır. Bunun sonucu plazma suyu ve proteinleri ekstraselüler aralığa kaçar ve ödem oluşur. Cilt içine ufak dozda histamin injekte edilmesi, Lewis'in üçlü cevabı denilen bir reaksiyonun oluşmasına neden olur. Bu reaksiyonda histamin tarafından damarların genişletilmesi, "kapiler" permeabilitesinin artırılması ve aferent sinir uçlarının stimüle edilmesi rol oynar. İnjeksiyon yerinde önce bir kızarıklık ve daha sonra ürtiker (ödem papülü) oluşur. Üçüncü öğe ise, papül çevresinde oluşan, nisbeten geniş bir alana yayılan ve dış sınırı düzensiz olan hale şeklindeki kızarıklıktır. Bu kızarıklık, akson refleksi sonucu cilt damarlarının genişlemesine bağlıdır. Bu vazodilatör maddenin P maddesi ve benzeri taşikininler olduğu sanılmaktadır. Deneğe önceden histamin H1-blokörü ilaç verilirse Lewis'in üçlü cevabı artık ortaya çıkmaz veya hafif olur. Histamin mutad dozda injeksiyon suretiyle verildiğinde, kalp üzerindeki direkt etkileri belirgin değildir. İnsanda kan basıncındaki düşmenin uyandırdığı baroreseptör refleksi taşikardiye neden olur. Hafif anafilaktik reaksiyonlarda taşikardi histamin salıverilmesinin tek belirtisi olabilir. Trakeobronşiyal düz kaslar: Histamin, insan, at, kobay ve diğer bazı memelilerin trakeobronşiyal düz kaslarını büzer; hava yollarının rezistansını artırır ve yeterli dozda verilmişse bronkospazm yapar. H1 reseptörlerin aktivasyonu düz kasın kasılmasına (bronkokonstriksiyona), H2 reseptörleri aktivasyonu ise düz kasın gevşemesine (bronkodilatasyona) neden olur. Histamin H2 reseptörleri aracılığı ile trakeobronşiyal mukozanın mukus salgısını artırır.Normal bir insanda mutad dozda injekte edilen histamin belirgin derecede bir bronkospazm yapar; fakat bronşiyal astmalı hastalarda nefes darlığına neden olacak kadar fazla bronkospazm yapar. Diğer düz kaslı organlara etkisi: Histamin barsak düz kasını büzer, barsakların tonus ve motilitesini artırır. Bu etkiler Hl reseptörleri aracılığı ile oluşur. Sıçan uterusu histamin tarafından H2 reseptörler aracılığı ile gevşetilir. İnsanda uterus üzerinde büzücü etkisi vardır, fakat belirgin değildir. Dış salgı bezleri üzerine etkisi: İnsanda mide mukozasının asid salgılayan paryetal hücreleri histamine en fazla duyarlı olan hücrelerdir. Kan basıncını etkilemeyecek kadar ufak dozda injekte edildiğinde bile, histamin bu hücrelerin H 2 reseptörlerini aktive ederek midenin asid ve pepsin salgısını artırır. Tükrük, gözyaşı, bronş mukozası ve barsak mukozası bezleri ile pankreasın dış salgısı histamin tarafından artırılır. Bu bezlerin histamine duyarlılığı, midenin asid salgılayan bezlerininkine göre düşüktür. 2 3 Diğer etkileri: Cilt içine injeksiyonu yanma ve kaşınma duygusuna, ciltaltına injeksiyonu ağrıya neden olur. Histamin Preparatları ve Kullanılışı Histamin müstahzarı ml'de 0.1 veya 0.5 mg histamin içeren steril solüsyon halinde l ml'lik ampuller şeklinde özel hazırlatılır; s.k. veya i.v. uygulanır. Aklorhidri teşhisi: Aklorhidri yeterli bir stimulusa rağmen mide-salgı bezlerinin hidroklorik asid salgılayamaması halidir. Salgının stimülasyonu için aç bırakılmış hastalara ciltaltından 0.5-1 mg dozunda histamin injekte edilir. İnjeksiyonu izleyen 1-2 saat boyunca mide kateteri aracılığı ile mide suyu numuneleri alınarak asid ölçülür. Histaminle stimülasyona rağmen asid salgılanmaması aklorhidriyi gösterir. Aklorhidri teşhisi için histamin injekte edilmesi çeşitli yan tesirlere neden olabilir. Bunları önlemek için daha önce bir klasik antihistaminik ilaç injeksiyonu yararlı olur. Feokromositoma teşhisi: Feokromositoma şüphe edilen, fakat inceleme sırasında kan basıncı normal olan hastalara 0.1-0.2 mg histamin 10 ml steril izotonik sodyum klorür solüsyonu içinde i.v. injekte edilir. Feokromositoma varsa histamin kan basıncını düşürmez, aksine yükseltir. Meniere hastalığı: Histamin'in i.v. infüzyonla, uygulanmasının iç kulaktaki vazodilatör etkisi nedeniyle bu hastalıkta vertigoyu düzelttiği bulunmuştur. Diğer kullanılış yerleri: İnsanda aferent sinirlerin kesilmesi veya dejenerasyonuna bağlı durumlarda belirli bir cilt bölgesinde duyusal innervasyonun durumunu belirlemek için Lewis'in üçlü cevabından yararlanılabilir. Histaminin yan tesirleri: Aşırı dozda histamin injekte edildiğinde veya vücutta aşırı miktarda histamin salıverildiğinde hipotansiyon, taşikardi, bronkospazm ve buna bağlı dispne, şiddetli başağrısı, bulantı, kusma ve diyare gibi belirtiler ortaya çıkar. Tedavi için klasik antihistaminik ilaçlar ve adrenalin injekte edilir. Adrenalin, vazokonstriktör ve bronkodilatör etkileri nedeniyle histaminin fizyolojik antagonistidir; ayrıca, mast hücrelerinin β-adrenerjik reseptörlerini aktive ederek histamin salıverilmesini inhibe eder. Betahistin Hidroklorür DAO'a dayanıklıdır ve ağız yolundan alındığında sistemik biyoyararlanımı çok yüksektir. İç kulakta mikrosirkülasyonu düzelttiği ileri sürülmüştür. Meniere hastalığının tedavisinde ağızdan günde 3 kez 8 mg dozunda kullanılır. Betazol Histamin H2 reseptörlerine nisbi selektiflik gösteren bir agonisttir. Mide asid salgılanmasını eşdeğer dozdaki histaminden daha güçlü bir şekilde stimüle eder. Aklorhidri teşhisi için histamine tercih edilir. 1. Histamin H1 Reseptör Blokörleri Antihistaminik ilaçların bir bölümü, sadece histamin H1 reseptörlerini bloke ederler. Bunlara klasik antihistaminikler denilir. Yapı benzerliği nedeniyle klasik antihistaminiklerin çoğu parasempatolitik etki gösterirler. Bu ilaçlar küçük dozlarda veya düşük konsantrasyonlarda selektif olarak H1 reseptörlerini bloke ederler. Yüksek dozda veya konsantrasyonda ise selektiflikleri azalır; bazıları muskarinik tipteki asetilkolin reseptörlerini de bloke ederler. Çok yüksek konsantrasyonlarda ise, lokal anestezi oluşturabilirler. Beyindeki nöronların H1 reseptörlerini bloke etmeleri nedeniyle sedasyon oluştururlar. Kimyasal yapılarına göre klasik antihistaminikler altı gruba ayrılırlar: i) Etanolamin türevleri: Bu gruptaki doksilamin ve difenhidramin hipnotik ilaç olarak da kullanılır. Taşıt tutmasına karşı etkilidirler; Parkinson hastalığı tedavisinde kullanılabilirler, ii) Etilendiamin türevleri iii) Arilalkilamin türevleri iv) Piperazin türevleri v) Fenotiazinler vi) Piperidin türevleri: Kan-beyin engelini zor aşmaları ile diğer klasik antihistaminiklerden ayrılırlar. Sedatif etkileri azaltılmış yeni (ikinci kuşak) antihistaminikler olan astemizol. terfenadin, feksofenidin, 3 4 loratadin, setirizin ve ebastin bu gruptadırlar; bu ilaçların antikolinerjik etkileri de diğer antihistaminiklerinkine kıyasla zayıftır. Farmakokinetik özellikleri Klasik antihistaminikler mide-barsak kanalından iyi absorbe olurlar; fakat karaciğerde önemli ölçüde ilk geçişte eliminasyona maruz kaldıklarından çoğunun sistemik biyoyararlanımı tam değildir ve bireylerarası değişkenlik gösterir. Klasik antihistaminiklerin büyük bir bölümü karaciğerde metabolize edilerek elimine edilirler; akrivastin ve setirizin ise önemli ölçüde renal itrahla elimine edilirler. Eski ilaçların çoğunun yarılanma ömrü nisbeten kısadır (3-4 saat). Aşağıdaki ilaçlar yavaş inaktive edilirler; bir kezlik dozlarının etkisi 10-12 saat kadar sürer ve günde genellikle bir ya da iki kez olarak verilirler; klemastin, klorfeniramin, klorsiklizin, meklizin, prometazin, metdilazin ve ikinci kuşak ilaçlar (akrovastin hariç). Astemizol ve aktif metaboliti, en yavaş elimine edilen maddelerdir; bu ilacın vücutta yarılanma ömrü 9 gün kadardır. Loratadin, terfenadin, feksofenadin ve klorfeniramin'in eliminasyon yarılanma ömürleri 15-20 saat dolayındadır. Farmakolojik Etkileri Histamini antagonize etmekle ilgili (spesifik) etkileri: Dışardan verilen veya vücutta salıverilen histaminin, H1 reseptörlerinin aktivasyonuna bağlı vazodilatasyon, "kapiler" permeabilitesinde artma, hipotansiyon, bronkokonstriksiyon ve barsak tonus ve motilitesindeki artma gibi etkilerini antagonize ederler. İnsanlarda, düşük dozda verilen histaminin yaptığı vazodilatasyonu ve hipotansiyonu tamamiyle bloke ederler. Yüksek dozda verilen histaminin yaptığı aynı etkileri ise azaltırlar, fakat tamamiyle bloke edemezler; çünkü doz artırıldığında histamin damar düz kaslarının H1 reseptörleri yanında, H2, reseptörlerini de uyararak gevşeme yapar. Sistemik ve lokal anafılaksi gibi mast hücrelerinden histamin salıverilmesinin önemli rol oynadığı tip I alerjik reaksiyonları (çabuk başlayan reaksiyonları) efektör hücrelerin histamin reseptörlerini bloke ederek kısmen antagonize ederler. Histaminin. midenin asid salgılayan paryetal hücreleri üzerindeki stimülan etkisine dokunmazlar. Tükrük ve bronş mukoza bezleri gibi diğer dış salgı bezleri üzerinde histaminin salgıyı artırıcı etkisini kısmen inhibe ederler. SSS depresyonu: Klasik antihistaminiklerin çoğu mutad dozlarda uyuşukluk ve sedasyon oluştururlar. Bu ilaçların yaptığı sedasyon, öfori yapıcı ve keyfi artırıcı nitelikte değildir. Özellikle etanolamin türevi (doksilamin ve difenhidramin gibi) ve fenotiazin türevi (prometazin gibi) antihistaminik ilaçlar ve mepiramin belirgin sedatif etki oluştururlar. Daha sonra çıkarılan "ikinci kuşak antihistaminikler" olan akrivastin, feksofenadin, loratadin, setirizin, terfenadin ve mizolastinin sedatif etkinliği oldukça düşüktür. Diğer bir özellikleri (akrivastin hariç) etki sürelerinin uzun olmasıdır. Daha az sedatif etkili olmaları beyine zor girmelerine bağlıdır. Bu ilaçlara non-sedatif antihistaminikler denilirse de bu deyim mutlak anlamda değil göreceli anlamda geçerlidir. SSS'de sedasyon dışındaki etkileri: Klasik antihistaminikler iç kulakta semisirküler kanallardaki denge reseptör organlarının uyarılmasına bağlı taşıt tutması, baş dönmesi ve Meniere hastalığı gibi durumları tedavi edebilirler. Fenotiazin ve piperazin türevi antihistaminikler, beyin sapındaki chemoreceptor trigger zone'u inhibe ederler; genel anestezi ve ameliyatlardan sonra ortaya çıkan kusmalara ve gebelik kusmasına karşı antiemetik ilaç olarak kullanılabilirler. Bazı antihistaminik ilaçların antiparkinson etkisi vardır. Klasik antihistaminikler toksik doz düzeylerinde SSS'ni stimüle ederek konvülsiyonlara neden olurlar. 4 5 Kalp üzerine etki: Antazolin kalpte belirgin derecede kinidin-benzeri antiaritmik etki de gösterir. Bu ilaç, terfenadin ve astemizol yüksek dozda EKG'de Q-T intervalini uzatır. Otonomik ve diğer etkileri: Antihistaminik ilaçların çoğunun parasempatolitik etki yaptığı daha önce belirtilmiştir. Bazıları (tripelenamin ve antazolin gibi) noradrenalin re-uptake'ini inhibe ederek kokain-benzeri sempatomimetik etki yaparlar ve tiramin-benzeri sempatomimetik ilaçların etkisini inhibe ederler; öte yandan, adrenalin gibi katekolaminlerin etkinliğini artırırlar. Fenotiazin türevleri ise α-adrenerjik reseptörleri bloke ederler. Siproheptadin güçlü antihistaminik etkisine ilave olarak bazı serotonin reseptörlerini de bloke ederler. İLAÇLAR Gereğinden fazla sayıda antihistaminik ilaç sentez edilmiş ve müstahzar olarak çıkartılmıştır. Bunlar arasındaki en önemli farklar antihistaminik etkilerinin ve sedatif etkilerinin güçleri bakımındandır. Antihistaminik ilaçlar ağızdan, intramüsküler, ciltaltı ve acil durumlarda i.v. olarak uygulanırlar. Ayrıca lokal olarak uygulamaya özgü merhem, losyon ve krem şeklinde preparatları vardır, alerji oluşturabilmeleri nedeniyle bu preparatlar tercih edilmezler. KULLANILIŞ H1, reseptör blokörü antihistaminiklerin en önemli kullanılış yeri alerjik hastalıklardır. Alerjik hastalıklar: Lokal anafilaksiye bağlı ürtiker ve anjiyoödeme karsı etkilidirler. Sistemik anafilaksi (anafilaktik şok)'ta ise tek başlarına pek etkili değildirler ve ancak adrenalin tedavisine ilave olarak uygulanabilirler. Saman nezlesine (mevsimsel alerjik rinit'e) karşı fazla etkilidirler. Böcek sokmalarına karşı etkilidirler. Bronşiyal astma krizinde terapötik değerleri yoktur. Kan transfüzyonu sırasında görülen ürtiker, kaşıntı ve yüz kızarması gibi hafif reaksiyonlara karşı yararlıdırlar. Taşıt tutması (hareket hastalığı) ve Meniere hastalığı: İlkine karşı dimenhidrinat, prometazin ve meklizin ile benzerleri en etkili antihistaminiklerdir. Antihistaminikler taşıt tutmasını önlemek amacıyla, taşıta binmeden en az yarım saat önce alınmaya başlanılmalı ve gezi boyunca da verilmelidirler. Hastalık belirtileri ortaya çıktıktan sonra verilirlerse, etkinlikleri ileri derecede düşük olur. Bu ilaçların yaptığı sedasyonu efedrin veya amfetamin azaltabilir Yukarıda sayılan ilaçlar ve sinarizin Meniere hastalığı ve diğer vertigo türlerinin tedavisinde yararlı olabilirler. Antiemetik olarak kullanılışları: Antihistaminikler vestibüler sistemle ilgili olmayan bulantı ve kusma hallerine karşı genellikle fazla etkili değildirler. Meklizin, türevleri ve doksilamin süksinat gebelik kusmasına karşı etkili bulunmuşlardır. Bazıları, genel anestezi ve ameliyatlardan sonra gelişen bulantı ve kusmalarda yararlı olabilirler. Soğuk algınlığı (nezle): Bir virüs infeksiyonu olan bu durumda antihistaminikler, dekonjestan ve analjezik ilaç içeren kombine müstahzarlar içinde kullanılırlar. Antihistaminikler, parasempatolitik etkileri ile burun ve solunum yolunun diğer kısımlarının salgısını azaltarak sadece buna bağlı belirtileri (burun akması gibi) ve hapşırmayı azaltırlar. Premedikasyon: Difenhidramin, doksilamin ve prometazin gibi sedatif etkisi fazla olan ilaçlar, genel anestezi ve ameliyattan önce hastayı sakinleştirmek için diğer premedikasyon ilaçları ile birlikte kullanılabilirler. Parkinson hastalığı: YAN TESİRLERİ Klasik antihistaminiklerin en sık görülen yan tesirleri sedasyondur. Difenhidramin gibi etanolamin türevi ilaçları veya fenotiazin türevi ilaçlan alan hastaların, taşıt ve kullanılması dikkat isteyen makineleri kullanmamaları tavsiye edilir. Antihistaminik ilaçlar SSS'ni deprese eden alkol ve hipnosedatif ilaçların sedatif etkisini artırırlar. Astemizol, terfenadin, feksofenadin, loratadin, setirizin ve ebastin'in sedatif etkisi pek yoktur. 5 6 Parasempatolitik etkileri nedeniyle ağız kuruluğu, bulanık görme, taşikardi, idrar retansiyonu, kabızlık ve atropin-benzeri ilaçlara özgü diğer yan tesirleri oluşturabilirler. Yüksek dozda, atropin zehirlenmesinde görülenlere benzeyen psikotoksik belirtiler oluşturabilirler. Toksik dozda, kalpte kinidin-benzeri etki yapabilirler ve buna bağlı tehlikeli olabilen aritmilere neden olabilirler. Alerjik dermatite neden olabilirler. Bu yan tesirler özellikle cilt üzerine lokal uygulanmaları halinde görülür.Nadir olarak agranülositoz, trombositopeni, pansitopeni ve hemolitik anemi gibi hematolojik bozukluklara neden olabilirler. Terfenadin ve astemizol özellikle yüksek dozda EKG'de QT mesafesini uzatırlar; nadir de olsa, yaşamı tehdit eden ventriküler aritmilere ve ölüme neden oldukları bildirilmiştir. Bu yan tesire aşırı dozda alma, ketokonazol, itrakonazol ve eritromisin ve diğer makrolid antibiyotikler ile birlikte alma ve karaciğer hastalığı gibi durumlarda rastlanmıştır. Antihistaminiklerin gebeliğin ilk 3 ayında kullanılmaması tavsiye edilir. 2. Histamin H2 Reseptör Biokörleri H2-reseptörleri üzerinde histaminin kompetitif antagonistidirler. Özgül Farmakolojik Etkileri H2-reseptör blokörlerinin klinik bakımdan en önemli etkileri, histaminin midedeki asid salgılatıcı etkisini güçlü bir şekilde bloke etmeleridir. Sadece dışardan verilen histaminin yaptığı asid salgılanmasını değil gastrin, yemek, vagus stimülasyonu, kafein, insülin injeksiyonu ve psişik refleks gibi bütün etkenlerin yaptığı asid salgılanmasını inhibe ederler. Salgının hem hacmini ve hem de asid konsantrasyonunu azaltırlar. Midenin mukus salgılamasını genellikle etkilemezler. Parasempatolitik ilaçlara oranla, H2 reseptör blokörleri çok daha güçlü antisekretuvar ilaçlardır. Paryetal hücreler tarafından salgılanan intrinsik faktör miktarını da azaltırlar. Simetidin, ranitidin ve diğer blokörler mide motilitesini ve mide boşalmasını etkilemezler. Klinik bakımdan önemli olan bir özel nokta, sadece stimüle edilmiş asid salgılanmasını değil, bazal (istirahatteki) salgılanmayı ve uykudaki (noktürnal) salgılanmayı da inhibe etmeleridir. İnsanda pepsin salgılanmasını da inhibe ederler. Histamin H2, reseptör blokörleri. histaminin adenilil siklaz üzerindeki etkisini inhibe ederler ve paryetal hücrelerde sAMP düzeyini düşürürler. Simetidin Müstahzar olarak çıkarılmış ilk H2 reseptör blokörüdür. Duodenum ve mide ülserlerinin tedavisinde önemli bir aşama oluşturmuştur. Midenin 24 saatlik asid salgısını peptık ülserli hastalarda % 55 ve daha yukarı oranlarda azalttığı bildirilmiştir. Mide-barsak kanalından yaklaşık % 50 oranında absorbe edilir. Yemek sırasında alınırsa absorpsiyonu yavaşlar; absorpsiyon oranı değişmez. Bu nedenle (gece tek dozda uygulama yöntemi hariç), absorpsiyon süresini ve dolayısıyla etki süresini uzatmak için simetidin'in yemek sırasında alınması tavsiye edilir. Simetidin, aspirin ve ketokonazolun absorpsiyon oranını azaltır. Alüminyum ve magnezyum türevi antasid ilaçlar ve metoklopramid, simetidin'in absorpsiyon oranını azaltırlar. Simetidin vücutta yaygın bir şekilde dağılır; kan-beyin engelini az da olsa geçer. Kısmen karaciğerde biyotransformasyona uğramak ve kısmen de (% 50-70) böbreklerden değişmeden itrah edilmek suretiyle elimine edilir. Bir dozunun etkisi 6-8 saat kadar sürer. Karaciğer hücresindeki karma fonksiyonlu oksidazlardan (sitokrom P450 izozimlerinden) birçoğunu inhibe eder; bu nedenle varfarin ve benzeri oral antikoagülanların, antipirin, morfin, teofilin, kafein, fenitoin, karbamazepin, propranolol, metoprolol. veraparnil. nifedipin ve lidokain'in ve benzodiazepinlerden diazepam ve klordiazepoksidin etkinliklerini artırır. Ağızdan alınan propranolol'un karaciğerden ilk geçişteki inaktivasyonunu yavaşlattığı için 6 7 biyoyararlanımını artırdığı gösterilmiştir. Bu etkileşmelerde simetidin'in karaciğer kan akımını azaltmasının da katkısı olabilir. Böbreklerden kreatinin itrahını bilinmeyen bir mekanizma ile azaltır ve plazma kreatinin düzeyini yükseltir.Midede kan akımını, bikarbonat salgılanmasını, mukus üretimini ve prostaglandin üretimini artırır; bunlar non-spesifik nitelikteki etkileridir. Hedef hücrelerde testosteron ve dihidrotestosteron reseptörlerini bloke ettiği in vitro radyoligand bağlama yöntemleri ile gösterilmiştir. Ayrıca ön hipofizdeki gonadotropin salgılayan hücrelerin gonadotropin salıverici hormona duyarlığını azaltır ve serum gonadotropin düzeyini düşürür. Bu etkileri nedeniyle erkek hastalarda libido azalması, impotens, oligospermi ve jinekomasti yapar. Aynı nedenle kadınlarda hirsutizmi düzeltebilir. Simetidin prolaktin salgılanmasını artırabilir. İmmünomodülatör etkisi nedeniyle hipogamaglobulinemi, infeksiyöz mononükleoz ve herpes simpleks ve diğer bazı infeksiyonlarda yararlı bulunmuştur. Simetidin rutin olarak ağız yolundan verilir. Acil durumlarda parenteral uygulanır. Yan tesirleri: En sık görülen yan tesirleri, başağrısı , yorgunluk, diyare, kas ağrısı, ciltte döküntü ve kabızlıktır. Erkeklerde antiandrojenik etkisine bağlı olarak hiperprolaktinemi yapabilir ve galaktoreye neden olabilir. Simetidin alan hastaların büyük bir kısmında serum kreatinin düzeyi yükselir. Bu yan tesir, kreatinin klerensinin azaltılmasına bağlıdır. Simetidin'in nadir olarak interstisyel nefrit yaptığı bildirilmiştir. Simetidin, hepatotoksik etki potansiyeli nedeniyle serum transaminaz ve alkalin fosfataz düzeyini yükseltir. Simetidine bağlı karaciğer bozuklukları reversibldir; ilacı kesince düzelir. SSS üzerine olan etkilerine bağlı olarak yüksek dozda mental konfüzyon, deliryum, paranoid psikoz, vizüel halüsinasyonlar, kaslarda kasılma ve doz çok yüksekse koma oluşturabilir. İntravenöz injekte edildiğinde nadir de olsa tehlikeli aritmilere ve kalp durmasına neden olduğu bildirilmiştir. Gebelik ve laktasyon sırasında kullanılmamalıdır. Ranitidin Mide asid salgısı üzerindeki inhibitör etkisinin niteliği simetidininkine benzer; ancak kitlesi itibariyle ondan 5-10 kez daha güçlüdür; bundan dolayı dozu simetidininkine göre daha ufak bir miktardadır. Mide salgısı üzerindeki inhibitör etkisi simetindininkine göre daha uzun sürelidir. Bir tek dozun etkisi 12 saat kadar sürer ve günde iki kez uygulanır. Böbreklerde büyük kısmı değişmeden ve önemli ölçüde tübüler salgılanma suretiyle itrah edilir. Ranitidin'in, simetidin'e göre üstünlük oluşturan özellikleri şunlardır, i) Antiandrojenik etkinliği belirgin değildir, ii) Karaciğer mikrozomal enzimlerini hafif inhibe eder ve diğer ilaçlarla daha zayıf etkileşir, iii) Serum kreatinin düzeyini pek yükseltmez, iv) Mental konfüzyon ve SSS ile ilgili diğer etkilen nadiren oluşturur. Ranitidin, simetidin için belirtilen mide ve duodenum hastalıklarında 4-6 hafta süre ile ağızdan günde 2 kez 150 mg dozunda kullanılır. İntramüsküler injeksiyonla da verilebilir. Famotidin Gravimetrik etki gücü, ranitidin'e göre yaklaşık 8 kez fazladır. Kısmen, karaciğerde inaktive edilir ve önemli ölçüde değişmeden böbreklerden itrah edilir. Famotidin, ranitidin için belirtilen üstünlükleri gösterir. Etki süresinin ona göre daha uzun olması diğer bir üstünlük nedenidir. Duodenum ülseri tedavisinde 4 hafta süre ile günde bir kez gece yatarken ağızdan 40 mg verilir; duruma göre bu doz günde 2 kez 20 mg şeklinde verilebilir. Genellikle 4 haftada nedbeleşme olur; gerektiğinde toplam tedavi süresi 6 haftaya çıkarılabilir. Sonra günde 20 mg olan ve gece yatarken alınan idame dozunda verilir. Famotidin'in parenteral uygulamaya özgü şekli de vardır. Famotidin'in en sık görülen yan tesirleri başağrısı, başdönmesi, konstipasyon ve bazen de diyaredir. Diğer ilaçlarla belirgin bir etkileşme göstermez. 7 8 Nizatidin Famotidin gibi uzun etki süreli bir H2 reseptör blokörüdür. Vücutta pek metabolize edilmez; büyük kısmı değişmeden, böbreklerden atılır. Duodenum ülserlerinin tedavisi için günde bir kez gece yatarken 300 mg dozunda ağızdan verilir. Nedbeleşme genellikle 4 haftalık uygulama ile sağlanır; gerekirse başlangıç tedavisi 8 haftaya kadar uzatılabilir. Sonra nüksü önlemek için günde 150 mg dozu ile idame tedavisi yapılır. Böbrek yetmezliği olanlarda dozu, kreatinin klerensindeki düşme ile orantılı bir şekilde azaltılır. En sık görülen yan tesirleri terleme ve ürtikerdir. KULLANILIŞ Duodenum ülseri: H2 reseptör blokörleri duodenum ülserinin ilaçla tedavisinde, proton pompası ilaçlar gibi, halen en etkin ilaçlardır. Zollinger-Ellison sendromu ve diğer aşırı salgılanma durumları: Zollinger-Ellison sendromu (gastrinoma)'da ve bazı multipl endokrin neoplazilerde tümör dokusundan fazla miktarda gastrin salıverilmesi ve sistemik mastositoziste veya bazofil lösemide mast hücrelerinden veya bazofil lökositlerden fazla miktarda histamin salıverilmesi nedeniyle midede hidroklorik asid salgılanması aşırı derecededir. H2 reseptör blokörleri bu hastalıklarda asid salgısını azaltarak asidin yaptığı ülser ve diğer belirtileri palyatif olarak düzeltebilirler. Mide ülseri: Bu indikasyonda H2 reseptör blokörü ile tedavinin, yalnız antasid ilaçlarla veya plasebo ile yapılan tedaviye göre üstünlüğü, duodenum ülseri olgularında olduğu kadar fazla değildir. Asid-aspirasyon sendromu (Mendelson sendromu):Genel anestezi veya cerrahi girişimler sırasında mide içeriğinin aspirasyonu, ciddi akciğer yıkımına ve ölüme neden olur. H2 reseptör blokörleri, mide içeriğinin pH'sini yükselterek bu sendromun oluşmasını önleyebilir. Gastroözofageal refluks hastalığı (refluks özofajiti):Yemekten genellikle bir saat sonra gelen pirozis (retros-ternal ve subksifoid yanma duyumsama), refluks'a uğrayan asid mide içeriğinin ağıza gelmesi (regürjitasyon) ve ileri dönemde özofajit ve özofagus daralması ile bunlara bağlı disfajinin eşlik ettiği kronik bir hastalıktır. H2 blokörleri, özofagusun sürekli olarak mide içeriğine maruz kalması sonucu erozif özofajit gelişmiş olan refluks olgularının tedavisi için kullanılır. Stres ülseri ve kanama: H2 reseptör blokörü uygulanmasının akut erozyonlu gastrit, ülser ve kanama oluşmasını önleme bakımından önemi kısıtlıdır. Bunun için mide kateteri ile 1-2 saatte bir antasid ilaç süspansiyonu uygulanması yeterli bir koruma sağlayabilir. Kanamanın durmasını çabuklaştırmak için parenteral olarak uygulanan H2; reseptör blokörü yararlı olur. Karsinoid sendrom: Mide-barsak kanalı ve diğer yerlerdeki enterokromafin hücre tümörünün neden olduğu bu nadir sendromda tümör dokusundan serotonin ve diğer otakoidlerin salgılanmasına bağlı nöbetlerin şiddetini azaltabilirler ve süresini kısaltabilirler. Bir H1 blokörü ile birlikte kullanılırlar. Diğer kullanılış yerleri: Kronik pankreatit olgularında eksik olan pankreas enzimlerini yerine koymak amacıyla ağızdan verilen enzimlerin, mide-barsak kanalında hidroklorik asid tarafından parçalanmasını önlemek için, enzim müstahzarları ile birlikte bir H2 reseptör blokörü ilaç verilebilir. Simetidin'in antiandrojenik etkisi nedeniyle hirsutizmi (kıllanmayı) tedavi edebileceği bildirilmiştir. III. Mast Hücresi Stabilizatörleri Disodyum Kromoglikat, Ketotifen ve Nedokromil: Bu ilaçlar mast hücrelerinin membranını stabilize ederek histamin ve diğer otakoidlerin salıverilmesini inhibe ederler. Bronşiyal astma ve diğer alerjik hastalıklarda kullanılırlar. 8
