KLİNİK FARMAKOKİNETİK TERAPÖTİK İLAÇ YÖNETİMİ

FARMAKOKİNETİK KİŞİSEL
VARYASYONLAR NEDENLERİ VE
KLİNİK SONUÇLARI
Ercüment KARASULU
Ege Üniversitesi İlaç Araştırma-Geliştirme ve
Farmakokinetik Araştırma - Uygulama Merkezi
( ARGEFAR )
24 MART 2010
İlaçların organizmaya girişinden atılmasına
kadar geçen sürede organizmanın ilaca
nasıl davrandığını inceleyen bilim dalına
Farmakokinetik
denir.
E.Ü. ARGEFAR
2
Amaç:
Bu sürede ilacın organizma içinde
geçirdiği evreleri anlamak
Hedef:
Bu evrelerin özelliklerini öğrenerek
günlük uygulamada önemini kavramak
E.Ü. ARGEFAR
3
İlaç genelde beklenen bir sağaltımsal
etkinlik için kullanılır.
Beklenen sağaltımsal etkinlik için
biyofaz’da yeterli ilaç miktarının
bulunması gereklidir.
E.Ü. ARGEFAR
4
Farmakodinamik yanıtın şiddeti biyofaz’daki
ilaç miktarı ile doğru orantılıdır.
Genelde
biyofaz’
daki
ilaç
düzeyi
belirlenemez. Fakat plazma içindeki ilaç
miktarı biyofaz’ daki ilaç miktarını yansıtır.
E.Ü. ARGEFAR
5
Sağaltımsal etki plazmadaki ilaç düzeyinin
sağaltımsal aralık içinde bulunması ile elde
edilir.
Bu sağaltımsal aralık alt sınırı minimum
etkin düzey; üst sınırı minimum toksik
düzey olarak ifade edilir.
E.Ü. ARGEFAR
6
E.Ü. ARGEFAR
7
Farmakokinetik dönemler
dört safhadan oluşur.
E ( emilim )
A ( absorptıon )
D ( dağılım )
D ( Distribution )
M ( metabolizma )
M ( Metabolism )
A ( atılma )
E ( Excrétion )
Elimination
E.Ü. ARGEFAR
8
E.Ü. ARGEFAR
9
Farmakokinetik Değişkenliğin Belirlenmesi
Bir ilacın farmakokinetik profili birkaç sayısal
parametreye tarafından açıklanır.
Her bir doz seviyesinde bu parametrelerin
ortalama değerleri, bu değerlerin standart sapmaları
belirtilir.
Farmakokinetik değişkenliğin tek ve en iyi
açıklaması varyasyon katsayısıdır.
E.Ü. ARGEFAR 10
E.Ü. ARGEFAR 11
Farmakokinetik Değişkenliğin Belirlenmesi
Ve hastalar arasında farmakokinetik verilerdeki
yüksek varyasyon önceden tahmin edilemez.
Burada öncelikle değişkenlik belirlenir
İkinci adım olarakta varyasyonun potansiyel
nedenleri belirlenir.
E.Ü. ARGEFAR 12
Kanserde ADME’nin Değişkenliğinin Kaynakları
Klinisyenler, Antikanser ilaçlarla tedavide potensiyel
beklenmeyen ve istenmiyen sonuçlara karşı dikkatli
olmalıdır.
Absorbsiyon
 Cerrahi, radyasyon veya kemoterapi
 Bulantı ve / veya kusma
 Hasta uyumu
 Diyet
 Bağırsak ilaç metabolizmasında ve ilaç taşıyıcı
sistemlerde genetik farklılıklar
Eşlik eden ilaç tedavisi
E.Ü. ARGEFAR 13
Kanserde ADME’nin Değişkenliğinin Kaynakları
Dağılım
 Vücut yağ miktarı
Ekstravasküler sıvı birikimi (Örneğin, pleural
effusion )
 Hypoalbuminaemia
Eşlik eden ilaç tedavisi
E.Ü. ARGEFAR 14
Kanserde ADME’nin Değişkenliğinin Kaynakları
Metabolizma
 Vücut yağ miktarı
Hepatik disfonksiyon
Değişmiş Hepatik kan akımı (yaşla ilgili değişiklikler)
 Karaciğer ilaç metabolizmasında ve ilaç taşıyıcı
sistemlerde genetik farklılıklar
Eşlik eden ilaç tedavisi
E.Ü. ARGEFAR 15
Kanserde ADME’nin Değişkenliğinin Kaynakları
Atılım
 Hepatik disfonksiyon
 Böbrek yetmezliği
İdrar pH’sı
 İlaç eliminasyon yollarında genetik farklılıklar
Eşlik eden ilaç tedavisi
E.Ü. ARGEFAR 16
İlaç Absorbsiyonu
Genellikle Antikanser ilaçlar ven içine yada oral
olarak uygulanır.
oral ilaçlar genellikle absorbsiyon bariyerine ve
ilk-geçiş etkisine maruz kalır.
Sonuç olarakta oral ilaçlar İV ilaçlara nazaran çok
daha değişkenlik gösterir.
E.Ü. ARGEFAR 17
İlaç Absorbsiyonu
 Örneğin, epipodophyllotoxin EAA açısından İV
kullanımda % 28 po kullanımda ise % 58 varyasyon
göstermiştir.
Mide Bağırsak kanalından absorbsiyonda emilim
yüzey alanı,bağırsaktan geçiş zamanı, absorbsiyon
bölgesindeki kan akışı mide ve bağırsak pH sı rol
oynar.
Ve bu faktörler hastadan hastaya değişim gösterir.
E.Ü. ARGEFAR 18
E.Ü. ARGEFAR 19
Bağırsakta İlaç Taşıma ve P-glikoprotein
ilacın membrandan geçiş pompası olarak çalışan
P-glikoprotein (P-gp)’ nin ilacın po emilmesinde rol
oynar.
 P-gp’ nin blokaji antikanser ilaçlarının emiliminde
bir artış ile sonuçlanır. Burada P-gp’ nin blokajı ile 6
misli bir EAA elde edildiği po Paklitaksel uygulaması
için deneysel olarak gösterilmiştir.
Bu bilginin klinikte kullanımı için araştırmalar
devam etmektedir.
E.Ü. ARGEFAR 20
İlaç Metabolizması
Faz 1 metabolizmasına sitokrom P450 sistemleri
hakimdir. Pek çok ilaç bu enzimler tarafından
metabolize edilmektedir. Bu ilaçlarda görülen yüksek
varyasyonu Faz 1 metabolizmasındaki farklılıkları
ortaya konması ile açıklanabileceği düşünülmektedir.
Diğer Faz 1 enzimleri, ketoredüktaz, aldedid
dehidrogenaz, karboksiesterazlar, dihidroprimidin
dehidrogenaz (DPD) ve sitozin deaminazdır.
E.Ü. ARGEFAR 21
Bağırsak İlaç Metabolizması ve CYP3A
CYP3A sitokrom p450 enziminin alt grubudur,
hem karaciğer hem bağırsakta lokalize olmuştur.
CYP3A ailesi bağırsak sitokrom P450
expression % 70’den daha fazlasını oluşturur.
Hepatik CYP3A4’ün imatinib, etoposid gibi
birçok farklı antikanser ilaçın metabolizmasında
rol aldığı gösterilmiştir.
E.Ü. ARGEFAR 22
Bağırsak İlaç Metabolizması ve CYP3A
Bu nedenle, CYP3A4 polimorfizminin oral ilaçların
farmakokinetiği için önemli sonuçları olabileceği
düşünülmektedir.
Buna rağmen, antikanser ilaçlar için , CYP3A4’ün
genetik varyasyonu ile ilacın farmakokinetiği
arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki henüz
ortaya konulamamıştır.
E.Ü. ARGEFAR 23
İlaç Metabolizması, Faz 2
Örnek olarak dihidroprimidin dehidrogenaz (DPD) 5FU metabolizmasında hız kısıtlayıcı enzimdir ve ilacın
% 80-90 nın inaktif metabolitine dönüşümünden
sorumludur.
DPD azlığının farmakokinetik sonucu 5 kata kadar
artan bir yarılanma ömrü artışıdır.
Klinik olarak bu durum diyareden ölüme giden ciddi
yan etkiler ile sonuçlanabilir.
E.Ü. ARGEFAR 24
İlaç Metabolizması, Faz 2
Antikanser ilaçlar için, uridin difosfat
glukuronosiltransferazlar (UGTs) tarafından
katalizlenen glukuronidasyon konjigazyonudur.
Örnek olarak UGT1A1 polimorfismi belirlenen
hastalarda irinotecan aktif metaboliti SN-38 in
gösterdiği EAA TA7 homozigotlarda TA6 homozigotlara
göre 1.6 kat daha büyüktür.
Klinik olarak bu hastalar daha yüksek netropeni riski
taşımaktadırlar.
E.Ü. ARGEFAR 25
Enzimatik Olaylar
1)
2)
3)
4)
Oksidasyon
Redüksiyon ( indirgenme )
Kopma ( örneğin hidroliz )
Konjügasyon )
sentez yok
sentez var
İlk üçüne Faz 1 reaksiyonları
4 üncüye Faz 2 reaksiyonu adı verilir.
E.Ü. ARGEFAR 26
Translasyonel Yaklaşım
 Son yıllarda temel bilimler ile klinik bilimleri
birbirine yaklaştırmayı hedefleyen bir
kavram olarak ortaya atılmıştır.
 Araştırmacıların bir araya gelerek problem
çözmeye yönelik çalışma sürelerinin
kısaltılması hedeflenmektedir.
E.Ü. ARGEFAR 27
Sağaltımsal İlaç Yönetimi (SİY-TDM)
 Hastanın serum ilaç düzeyinin ölçümü ile
Klinik Farmakokinetik bilgileri birlikte
değerlendirilerek Bireysel Doz Rejiminin
Optimizasyonu yani Tedavinin
Bireyselleştirilmesidir.
E.Ü. ARGEFAR 28
SİY Yararları (1)
• İlaca kompliansı değerlendirme
• Terapötik aralığa ulaşma/ etkililiği belirleme
• İlaç spesiyalite ve doz değişikliğinin
güvenliliğini öngörme
• Yan etkiler olasılığını değerlendirme
E.Ü. ARGEFAR 29
SİY Yararları (2)
• Toksik etkiyi değerlendirme
• Genotip ayrılıklarını belirleme
• Tedaviye yanıt vermeyen hastaları
belirleme
E.Ü. ARGEFAR 30
SİY Yararları (3)
• 0.derece kinetikli ilaçları kolay takip etme
(fenitoin, asetilsalisilik asit)
• Farmakoekonomiye katkısı
• Hastaların sağaltımsal aralık içinde
kalması
E.Ü. ARGEFAR 31
SİY Yararları (4)
• Bireysel dozlamı kolaylaştırma
• Farmakokinetik değişiklikleri belirleme
E.Ü. ARGEFAR 32
Rasyonel İlaç Kullanımı İçin Gerekli
İşbirliği
Hekim
Klinik Farmakokinetik
Klinik
Serum İlaç Düzeyi Ölçüm Laboratuarı
E.Ü. ARGEFAR 33
Sonuç (1)
 Uzun süreli ilaç tedavilerinde Sağaltımsal
İlaç Yönetimi, önde gelen bir izlem aracı
olabilmektedir.
E.Ü. ARGEFAR 34
Sonuç (2)
 Her geçen gün daha da güncel kullanım
kazanan Sağaltımsal İlaç Yönetimi’nin,
Klinik Farmakokinetik yardımı ile pozolojiyi
belirleyebileceği düşüncesi önem
kazanmaktadır.
E.Ü. ARGEFAR 35
Sonuç (3)
 Sağaltımsal İlaç Yönetimi’nin rasyonel ilaç
kullanımının en önemli yardımcılarından
biri olduğunu kabul etmek uygun olacaktır.
E.Ü. ARGEFAR 36
Bir Örnek Molekül İmatinib
 Dar bir sağaltımsal aralığa sahip
 Yüksek ölçüde sitokrom p450 3A4 enzimi ile
metabolize olup geniş bir bireylerarası ve bireyiçi
değişkenlik gösterir.
E.Ü. ARGEFAR 37
Bir Örnek Molekül İmatinib
 Çevresel faktörlerden etkilenir (ilaç-ilaç
etkileşimleri, gıda-ilaç etkileşimleri greyfurt suyu
gibi..)
 Plazma proteinlerine bağlanır (p-gp-%95)
 Polimorfizm ile etkide değişkenlik
E.Ü. ARGEFAR 38
Zoledronik Asit
 Zoledronik asit’in normal böbrek fonksiyonlu
hastalar için tedavi dozu 4mg’dır.
 Böbrek fonksiyonları normal olan kişilerin Kreatin
Klirensi = 75mL/dk’dır.
 Hedefimiz EAA’nın 0.66 mg*saat/L olmasıdır.
E.Ü. ARGEFAR 39
Kreatin klirensi (mL/dk)
ZOL dozu
> 60
4.0 mg
50 - 60
3.5 mg
40 - 49
3.3 mg
30 - 39
3.0 mg
E.Ü. ARGEFAR 40
Kararlı Durum Plazma Düzeyi
E.Ü. ARGEFAR 41
İletişim
[email protected]
0 532 768 73 70
0 232 339 27 54
E.Ü. ARGEFAR 42