T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
DR.LÜTFİ KIRDAR KARTAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
Aile Hekimliği Koordinatör Şefi: Doç. Dr. Orhan ÜNAL
TİP 2 DİABETES MELLİTUS’TA BİRİNCİ DERECE AKRABALARDA
DİYABET ÖYKÜSÜNÜN DİYABET BAŞLANGIÇ YAŞINA ETKİSİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Serdar ALKAN
Tez Danışmanı: Doç. Dr. Mehmet SARGIN
İstanbul – 2009
T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
DR.LÜTFİ KIRDAR KARTAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
Aile Hekimliği Koordinatör Şefi: Doç. Dr. Orhan ÜNAL
TİP 2 DİABETES MELLİTUS’TA BİRİNCİ DERECE AKRABALARDA
DİYABET ÖYKÜSÜNÜN DİYABET BAŞLANGIÇ YAŞINA ETKİSİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Serdar ALKAN
Tez Danışmanı: Doç. Dr. Mehmet SARGIN
İstanbul – 2009
2
Babama…….
Aile hekimliği asistanlığı dönemime bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım
uzmanlığa giden zorlu yolda benden yardımlarını esirgemeyen;
1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefi Sn. Doç. Dr. Orhan Ünal’ a
2. Dahiliye Klinik Şefi Sn. Prof. Dr. Mustafa Yaylacı’ ya
1. Dahiliye Klinik Şefi Sn. Uzm.Dr. Ali Yayla’ ya
3. Cerrahi Klinik Şefi Sn. Doç. Dr. Necmi Kurt’ a
1. Cerrahi Klinik Şefi Sn. Doç. Dr. Mustafa Öncel’ e
2. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi Sn. Doç. Dr. Gülnur Tokuç’ a
Haydarpaşa Numune Hastanesi Ruh ve Sinir Hastalıkları Klinik Şefi Sn. Uzm. Dr. Mecit
Çalışkan’ a
2. Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefi Sn. Doç. Dr. Cem Turan’ a
Tez danışmanım Sn. Doç. Dr. Mehmet Sargın’ a
Tüm kliniklerin uzman doktorlarına ve asistan arkadaşlarıma, Sn. Doç. Dr. Ekrem Orbay’ a,
Sn. Uzm. Dr. Reşat Dabak’ a ve Sn. Uzm. Dr. İsmet Tamer’e canı gönülden teşekkürü bir
borç bilirim.
Ayrıca bugünlere gelmemde emeği olan anneme, kardeşlerime, eşime ve canım babam
Sn. Salih Alkan’ a minnetlerimi sunarım.
Dr. Serdar ALKAN
3
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ…………………………………………………………. 5
GENEL BİLGİLER………………………………………….
8
MATERYAL VE METOD………………………………….. 28
BULGULAR…………………………………………………. 30
TARTIŞMA………………………………………………….. 38
ÖZET…………………………………………………………. 41
KAYNAKLAR……………………………………………….. 42
4
GİRİŞ
Diabetes Mellitus, endojen insülin hormonunun yokluğu, yetersizliği veya periferik
etkisizliği nedeniyle oluşan hiperglisemi, glikozüri ve bunlara eşlik eden birçok klinik ve
biokimyasal bulgu ile seyreden sistemik, kronik bir metabolizma hastalığıdır (1,2).
Diabetes Mellitus'un metabolik özellikleri yanında kalıtımsal bir temeli olduğu milattan
önceki dönemlerden beri araştırıcıların dikkatini çekmiştir. Günümüzde açıkça anlaşılmıştır
ki, diyabet sadece basit bir hastalık değildir, sıklıkla glukoz intoleransınm görüldüğü, genetik
olarak heterojen bir hastalık grubunun ortaya çıkardığı bir sendromdur. Genetik heterojenıte
kavramı, bu konudaki genetik analizleri belirgin şekilde etkilemektedir. Genetikçiler, diyabet
genetiğini çözme yönündeki çalışmalarında birçok zorlukla karşılaşmaktadırlar. Bunların
başlıcaları diyabetik olarak kabul edilen hastanın tanımlanın asındaki farklılıklar, diyabetik
genotiplerin ortaya çıkışının çevresel faktörlerle etkilenmesi ve diyabet başlangıç yaşındaki
farklılıklar olarak sıralanabilir (3).
Genetik çalışmalarındaki en önemli karmaşıklık kaynaklarından biri diyabetik bireyin
tanımlanmasıdır. Bazı araştırıcılar, sadece hastalığın klinik semptomları görülen kişileri
diyabetik kabul ederken, diğerleri hafif derecede bozulmuş glukoz toleransı olanları dahi
diyabetik kabul etmektedir. Bu konudaki tartışmalar halen devam etmektedir (3).
5
Bütün bu zorluklara rağmen diyabetiklerde genetik olarak aile anamnezinin artmış olduğu
uzun yıllardan beri fark edilmiştir. Son 20 yıldan bu yana Tip 1 ve Tıp 2 diyabetin gelişimine
zemin hazırlayan genetik özelliklerle ilişkili de birçok çalışma yapılmıştır. Özellikle yeni
bilgilerin ışığı altında Tip 1 diyabetin, Tip 2 diyabet gibi ailesel geçiş oranı yüksek bir
hastalık olduğu saptanmıştir (4).
Moleküler düzeyde yürütülen çalışmalar ile dünyanın çeşitli bölgelerinden gelen
epidemiyolojik veriler arasında bağlantı kurabilmek için çalışılmaktadır. Aile taramaları farklı
bölgelerde farklı sonuçları karşımıza çıkarmaktadır. Bunun yanında, birbirinden çok farklı
kalıtım tabloları da vaka raporları halinde bildirilmektedir (5). Diyabetik bireylerde artmış aile
hikayesi günümüzde bilinen bir gerçektir. Diyabetin herediter bir hastalık olduğunu
destekleyen birçok çalışma vardır. Çeşitli makalelerde, diyabetiklerde aile hikayesi pozitifliği
% 25 -50 oranlarında olmak üzere değişen oranlarda bildirilmiştir. Diyabetik olmayan
bireylerde yapılan çalışmalarda ailede diyabet anamnezi pozitifliğinin % 15’in altında
bulunmuş olması, diyabetin herediter bir hastalık olduğu hipotezini güçlendirmektedir.
Diyabetik ve diyabetik olmayanların benzer yakın akrabaları incelendiğinde, bozulmuş glukoz
toleransı prevalansının da diyabetiklerin yakın akrabalarında daha yüksek olduğu görülmüştür
(3).
Diabetes Mellitus bütün toplumlarda ve ırklarda görülebilen bir hastalıktır, fakat
toplumlara ve ırklara göre görülme sıklığı değişmektedir. Grönland ve Alaska eskimolarında
diyabet prevalansı çok düşüktür ve saptanan olguların çoğu Tıp 2 diyabetlidir. Buna karşılık
Amerika'da Arizona'da yaşayan Pima yerlilerinde prevalans %55'in üzerinde saptanmıştır ve
dünya üzerindeki en yüksek diyabet prevalansı bu ırkta görülmektedir (6). Amerika Birleşik
6
Devletleri'nde 1976 - 1980 yılları arasında yapılan Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme
Çalışmasının (NHANES II) sonuçlarına göre, 20 yaş üzerinde diyabet prevalansı % 6,6
bulunmuştur. Yine aynı çalışmada zencilerde, her yaşta beyaz ırktan daha yüksek diyabet
prevalansı saptanmıştır (7). Ülkemizde, Türkiye Diyabet Epidemiyolojisi Projesi’inde
(TURDEP) diyabet prevalansı %7.2 olarak saptanmıştır (8).
Tip 2 diyabette genetik yönden en zengin olgular genç yaşta başlayan formlar MODY ve
NIDDY'dir. Bu formlar aynı zamanda ailede genetik dansitenin en yoğun olduğu formlardır
(3). Bu nedenle, son yıllarda genetik yoğunluk ile genç yaşta görülen Tip 2 diyabet formları
arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmalar önem kazanmıştır.
Çalışmamızda, Tip 2 diyabetiklerde birinci derece akrabalarda diyabet yoğunluğu ile
diyabet başlangıç yaşı arasında bir korelasyon olup olmadığı ve genetik geçişin birinci derece
akrabalık ilişkisine göre özelliklerinin araştırılması amaçlanmıştır.
7
GENEL BİLGİLER
DİABETES MELLİTUS
Tanım:
Diabetes Mellitus(DM), insan vücudunda insülin yokluğu veya periferik etkisizliği
sonucu ortaya çıkan, karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasında bozukluklar ile seyreden,
kronik hiperglisemik bir metabolizma hastalığıdır(9).
Epidemiyoloji:
DM, tüm toplum ve ırklarda görülen bir hastalıktır. Özellikle yüksek refah seviyesine
sahip ülkelerde, sıklığı giderek artmaktadır. Ülkemizde, 1999 yılında yapılan ve Dünya
Sağlık
Örgütü(WHO)
tarafından
desteklenen
bir
çalışma
olan,
Türkiye
Diyabet
Epidemiyolojisi Projesi’inde(TURDEP), %7,2 oranında diyabet saptanmıştır. Bu oranın %90
kadarını, tip 2 DM’lu hastalar oluşturmaktadır(8).
Tip 2 diyabet, Amerika Birleşik Devletleri(ABD)’de yaşayan, Avrupa kökenli
insanlarda, öncekine kıyasla, önemli ölçüde hızlı gelişmektedir. Gerçekten de, bu
populasyonda, yaşı 20’nin üzerinde olanlarda, öncelikle tip 2’li olmak üzere, diyabet olduğu
bilinenlerin oranı, %5 dolayındadır ve sürekli yükselmektedir. 1993 yılından beri, ABD’de
her yıl tanı konan yeni vaka sayısı, 625.000 ve günümüzdeki toplam tip 2 DM’li sayısı ise, 7,5
milyondur.
8
Avrupa Birliği(AB) bünyesinde yapılmış olan bütün çalışmalar, her iki diyabet tipinin
de arttığını ve tip 2 diyabet ile, obezite arasında güçlü bir birliktelik bulunduğunu
göstermektedir. Bu ülkelerde, tanı konulan bütün tip 2 diyabet vakalarının, %70–90’nında
obezite mevcuttur ve Avrupa Birliği’ndeki bütün ülkeler, obezitenin, özellikle erkeklerde
olmak üzere, belirgin olarak arttığını bildirmektedir.
Avrupa Birliği’nde, bugün yaklaşık 12,5 milyon diyabet tanısı almış hasta bulunmaktadır. Bu
sayının, 2010 yılında, 18 milyon civarında olması beklenmektedir. Dünya Sağlık
Örgütü(WHO) verilerine göre, herhangi bir populasyondaki tip 2 diyabet prevalansı, %1 ile
%50 arasında değişmektedir.
Amerika Birleşik Devletleri’nde yaşayan
Pima kızılderililerinde, diyabet görülme
sıklığı %50’ye yakındır; aynı populasyonda %15 civarında da bozulmuş glukoz toleransı
(IGT) görülür. Pasifik adalarında yaşayan insanlardan, Nauru halkındaki tip 2 DM prevalansı
da, %40 ile, Pima kızılderililerinkine yakındır.
Afrika’da, diyabet prevalansının en düşük olduğu populasyon, kırsal bölgede yaşayan
Tanzanya’lılardır(%1). Hindistan’ın kırsal bölgelerindeki rakamlar da buna yakındır. Bu
prevalans rakamları, Tunus’lu Araplarda %10, Umman’lı Araplarda ise, %14’dür(10).
Tanı:
DM tanısı, klinik semptomlar ve biyokimyasal bulgularla konmaktadır. Plazma glukoz
düzeyindeki yükselmeye eşlik eden, poliüri, polidipsi, polifaji ve kilo kaybı patognomonikdir.
Tanıda, açlık kan glukoz düzeyi önemlidir. Venöz kan glukozu, arteryel kan glukozundan
%10-15 daha düşüktür. Plazma kan glukoz düzeyleri, tam kandaki glukoz düzeyinden,
yaklaşık %15 daha yüksektir.
9
1985 yılında, WHO tarafından standardize edilen DM tanı kriterleri, 1997 yılında
Amerikan Diyabet Birliği(ADA) tarafından yeniden düzenlenmiş ve öncesinde 140 mg/dl
olan açlık kan şekeri düzeyi, 126 mg/dl’ye çekilmiştir. Rastlantısal ölçülen kan şeker
düzeyinin, 200 mg/dl’nin üzerinde olması da tanı için yeterli kabul edilmiştir.
Amerikan Diyabet Birliği, DM tanı kriterleri aşağıda belirtilmiştir.
Amerikan Diyabet Birliği, DM tanı kriterleri:
1) Bir hafta arayla ölçülen, en az 8 saatlik tam açlık sonrası, venöz plazma glukoz
seviyesinin, iki ayrı ölçümde, 126 mg/dl veya üzerinde saptanması.
2) Poliüri, polidipsi, ve kilo kaybı gibi klinik bulguların eşlik ettiği, rastlantısal (herhangi bir
saatte veya toklukta) ölçülen venöz plazma glukoz seviyesinin, 200 mg'dl'nin üzerinde olması.
3) OGTT sırasında, 2. saat plazma glukoz değerinin >= 200 mg/dl olması.
Yukandaki üç kriterden, herhangi birisinin varlığı, DM tanısı için yeterli bulunmuştur.
-
AKŞ <100 mg/dl ise normal; 100-126 mg/dl ise bozulmuş açlık glukozu (BAG-IFG,
Impaired Fasting Glucose) olarak tanımlanır. Bu durumda OGTT endikasyonu konulur.
75 gr glukoz kullanılarak yapılan OGTT ile, 2. saat kan şekeri <140 mg/dl ise, normal;
140-200 mg/dl arası ise, bozulmuş glukoz toleransı (BGT–IGT, Impaired Glucose
Tolerance) tanısı konulur.
10
Amerikan Diabet Birliği (ADA) Kriterleri – ( 1997 ) (75 gr OGTT ile )
SONUÇ
AKŞ (mg/dl)
2. Saat KŞ (mg/dl)
Normal
<100
<140
Bozulmuş Açlık Glukozu
100 - 126
<140
Bozulmuş Glukoz Toleransı
<100
140 - 199
Diabetes Mellitus (DM)
>126
>200
Diabetes Mellitus'un, Amerikan Diyabet Birliği(ADA) Sınıflaması (1997)
1-) Tip 1 Diyabet
A - İmmünolojik
B - İdiyopatik
2-) Tip 2 Diyabet (Ağırlıklı olarak insülin direnci veya insülin salgı bozukluğu)
3-) Diğer Özel Tipler
A. Beta hücre fonksiyonunda genetik defektler:
1. Kromozom 12, HNF-1a (MODY3)
2. Kromozom 7, glukokinaz (MODY2)
3. Kromozom 20, HNF-4a (MODY1)
4. Mitokondrial DNA
5. Diğer
11
B. İnsülin etkisinde genetik defektler:
1. Tip A insülin rezistansı
2. Leprechaunizm
3. Rabson-Mendenhall sendromu
4. Lipoatrofik diabet
5. Diğer
C. Ekzokrin pankreas hastalıkları:
1. Pankreatit
2. Travma / pankreatektomi
3. Neoplazi
4. Kistik fibroz
5. Hemakromatozis
6. Fibrokalkülöz pankreatit
7. Diğer
D. Endokrinopatiler:
1. Akromegali
2. Cushing sendromu
3. Glukagonoma
4. Feokromasitoma
5. Hipertiroidizm
6. Somatostatinoma
7. Aldosteronoma
8. Diğer
12
E. İlaçlar:
1. Vacor
2. Pentamidin
3. Nikotinik asit
4. Glukokortikoidler
5. Tiroid hormonu
6. Diazoksid
7. Beta adrenerjik agonistler
8. Tiazidler
9. Dilantin
10. Alfa interferon
11. Diğer
F. Enfeksiyonlar:
1. Konjenital Rubella
2. Sitomegalovirüs (CMV)
3. Diğer
G. İmmünite ile ilişkili nadir diyabet formları:
1. "Stiff-man" sendromu
2. Anti-insülin reseptör antikorları
3. Diğer
13
H. Bazen diyabetle beraber görülen genetik sendromlar:
1. Down sendromu
2. Klinefelter sendromu
3. Turner sendromu
4. Wolfram sendromu
5. Friedreich ataksisi
6. Huntington koresi
7. Laurence-Moon-Biedl sendromu
8. Miyotonik distrofi
9. Pomri
10. Prader – Willi Sendromu
11. Diğer
Ayırıcı Tanı:
Yukarıda saydığımız diyabet tipleri arasında, en sık rastlanılan gruplar, tip 1 ve tip 2
diyabet gruplarıdır. Diyabet tedavisi ile hastaya faydalı olabilmek ve oluşabilecek
komplikasyonları en aza indirebilmek için, erken ve doğru teşhis konulmalı ve ayırıcı tanı tam
olarak yapılmalıdır.
Bu iki diyabet tipi arasında, klinik bakımdan mevcut olan en önemli fark, insülin
tedavisine ihtiyaç olup, olmamasıdır. Tip 1 DM hastaları, diyabetik ketoasidoz nedeniyle
ölmemek için, mutlaka insülin kullanmak zorundadır. ‘İnsülin’e bağımlı diyabet‘, bu nedenle
tip 1 diyabetin, diğer bir adıdır. Oysa, tip 2 DM hastaları, bazal koşullar altında, diyabetik
14
ketoasidozu önlemek için, insülin kullanmak zorunda değildir ve bu yüzden, tip 2 diyabet
‘insüline bağımlı olmayan diyabet’ olarak da anılır.
Her iki diyabeti, birbirinden ayırt etmemize yarayan, başka özellikler de mevcuttur. Bir
diyabetlinin, tanı konulduğu andaki yaşı ne kadar ileri ise, o kişinin tip 2 diyabet olma
ihtimali, o kadar yüksektir. Ancak, bu kesin bir kural değildir. Tip 1 diyabet, nadir de olsa,
ileri yaşlarda görülebildiği gibi; tip 2 diyabet de, genç yaşlarda görülebilir. Ayrıca tip 2
diyabetliler, genelikle fazla kiloludur ve obezite, tip1 diyabet de, çok ender görülür. Son
olarak; tip 1 diyabet, genelikle akut bir şekilde ortaya çıkarken; tip 2 diyabet, çoğu zaman,
asemptomatik hipergliseminin farkına varılmasıyla tanı alır. Ancak bu genellemelerin
istisnaları, pek sık görülmemekle beraber, mevcut olabilir.
Bugün için, dünyanın birçok ülkesinde çocuklarda, epidemik olarak tip 2 DM görüldüğü
bildirilmekte ve bu durumun, genetik ile, obesite, inaktivite, yağ ve kalori oranları yüksek
diyetle beslenme gibi, çevresel faktörlerin birlikte bulunması sonucu oluşan insülin
direncinden meydana gelen, poligenik bir durum olduğu düşünülmektedir (11).
Diyabetin tipi hakında bilgi veren, üç laboratuar testi mevcuttur. Bunların en basit olanı, aç
iken veya hastaya glukagon verildikten sonra yapılan, plazma insülin düzeyi ölçümleridir.
(Eğer hasta, öncesinde insülin ile tedavi edilmiş ise, c-peptid düzeylerinin ölçülmesi gerekir.)
Aç karnına yapılan insülin düzey ölçümlerinin, çok düşük olması ve daha da önemlisi, İV
glukagonun insülin salgılanmasını sağlayamaması, diyabetin, tip 1 DM olduğunu gösterir.
Aynı yöntem ile yapılan ölçümlerde, insülin düzeyindeki artışlar, ne kadar fazla ise, bu
hastada, tip 2 DM bulunma olasılığı, o kadar güçlenir.
15
Tip 1 ve tip 2 diyabeti ayırt etmemizi sağlayan diğer laboratuar testleri, daha özgün
testlerdir ve yaygın olarak bulunmamakla birlikte, yine de, teknik olarak yeterli donanıma
sahip araştırma laboratuarlarında yapılabilmektedirler.
DİYABETİN GENETİĞİ
Diyabette, klinik heterojenite ve genetik faktörlerin önemi uzun zamandan beri dikkat
çekmektedir. Ayrıca son yıllarda yapılan gerek epidemiyolojik, gerekse de moleküler
düzeydeki araştırmalar Diabetes Mellitusun iki ayrı formu olan Tip 1 ve Tip 2 diyabetin
kalıtsal açıdan birbirinden tamamıyla bağımsız olduklarını ortaya koymuştur (3,12).
Ayrıca, çeşitli klinik genetik çalışmalar. Tip 1 ve Tip 2 diyabetin genetik olarak
birbirinden ayrıldığını göstermiştir. Pyke tarafından İngiltere'de yapılan monozigot ikiz
çalışmaları da Tip 1 ve Tip 2 diyabetin genetik ayırımını kuvvetle desteklemektedir. 200
monozigot çiftte yapılan bu çalışmada, Tip 1 diyabetli ikizlerde diabet açısından uyum oranı
% 50'nin altında bulunmasına karşılık Tip 2 diyabetlilerde bu oran % 100'e yakın olarak tespit
edilmiştir (13).
Diyabette Genetik Heterojenite
: Ailesel yüklülük ve ikizlerdeki
araştırmaların ortaya koyduğu kanıtlar, diyabet etyolojisinde genetik faktörlerin önemi
hakkında hiçbir şüphe bırakmamasına rağmen yıllardır genetik faktörlerin yapısı konusunda
16
yeterli fikir birliği sağlanamamıştır. Bu problem, diyabetteki genetik heterojenite ile
açıklanabilir. 1966 yılında, birçok kanıt ile desteklenen genetik heterojenite hipotezi öne
sürüldü. Buna göre, indirekt deliller;
1- Ortak özelliklerinden biri glukoz tolerans bozukluğu olan, birbirinden farklı ve çok seyrek
rastlanan genetik hastalıklar ( şu anda sayıları 60’ın üzerinde ) (14),
2- Diyabetik hayvan modellerindeki genetik heterojenite,
3- Prevalans ve klinik özelliklerdeki etnik farklılıklar,
4- Zayıf, ketona eğilimli insüline bağımlı, genç yaşta ortaya çıkan diyabetik ile obez, nonketotik insüline direnci olan erişkin yaşta ortaya çıkan diyabetik hasta arasındaki klinik
farklılık.
5- Fizyolojik farklılık, Tip 1 diyabette endojen insülin yetersizliğine karşın Tip 2 diyabette
rölatif hiperinsülinizm görülmesi gibi (15,16).
Tip 1 Diyabetin Genetiği
Tip 1 diyabet insan ve hayvan modellerinde gösterildiği gibi poligenik bir bozukluktur.
Tip 1 diyabet gelişme riskini arttıran 14 gen saptanmıştır. Bu genlerin içinde en önemlisi
IDDM 1 ve IDDM 2'dir. IDDM 1 geni 6. kromozomun kısa kolu üzerinde ( 6p 21) HLA
(Human Leucocyte Antijen) bölgesinde bulunan Class II molekülleri ile ilişkilidir. MHC
(major histocompatibility) Class II molekülleri genellikle makrofaj ve bazı endokrin hücre
yüzeyinde bulunurlar ve spesifik otoimmüniteden sorumludurlar. Makrofaj ya da antijen
sunan hücre yüzeyindeki MHC Class II molekülleri antijenik stimulusla hipereksprese olur ve
CD4 + T hücre yüzey reseptörü ile birleşerek otoimmün aktivasyonu başlatır. Tip 1 diyabette,
17
Class II molekülerini ilgilendiren DQB*1, DQA*1 ve DRB*1 gruplarının bir bölümü
otoimmün aktiviteyi başlatan ya da hızlandıran bir etken olarak, bir bölümü ise hastalığa
direnç oluşturan etken olarak rol oynarlar. DQB1 grubunda 57 beta pozisyonunda aspartik asit
yerine başka bir amino asitin oluşması, molekül yapısındaki nötrlüğün bozulmasına ve antijen
bağlayan alanın aktive olmasına ya da otoimmüniteye yatkın bir zemin oluşmasına neden
olur. Yapılan çalışmalar DQB*1 0302 non Asp 57 gen sıklığı ile farklı ülkelerde diyabet
sıklığı arasında doğrusal bir ilişki olduğunu göstermiştir. HLA DQA*1 0301-0302 ve DQB*1
0501-0201 gruplarının Tip 1 diyabet açısından yüksek risk taşıdığı, HLA DQA*1/DQB*1
gruplarından 0301-0302/0301-0201. 0501-0201/0501-0502, 0301-0302/04010402 nin orta
derecede risk taşıdığı ve 0102/0602 nin direnç oluşturduğu gösterilmiştir. Daha önceleri HLA
Al, B8, B15 ve DR3, DR4 gruplarının Tip 1 diyabette otoimmün aktivasyonun başlamasında
önemli rol oynadığı düşünülürken, aslında bu önemin birden fazla genin bir arada blok
halinde bulunması ya da bağlantı bozukluğu (Linkage-disequilibrium ) nedeniyle oluştuğu ve
bu genlerin aslında otoimmün aktivasyona yatkınlık oluşturan genlerle blok olarak birlikte
olması nedeniyle böyle algılandığı kanıtlanmıştır En önemli gruplar HLA-1, B8, DR3,
DQB*1 0201 ve HLA-B15, DR4, DQB*1 0302 dır. Tip 1 diyabete yatkınlık oluşumunda
"pozitif prediktif değer (PPV)" büyük önem taşır.
PPV = Hastalıktaki gen sıklığı x Hastalığın popülasyondaki prevalansı
Genlerin popülasyondaki sıklığı
18
PPV, DR3/4 genotipinde % 7, DQB1* 0302 veya DR3'te % 0,7, DQB*1 0602 de % 0,02
dir. Tip 1 diyabet oluşumunda önem taşıyan genlerden diğeri IDDM 2 dir. IDDM 2
kromozom 11p15 de yer alır ve insülin geni olarak nitelendirilir.
Sonuç olarak Tip 1 diyabette otoimmün reaksiyon başlamasına zemin oluşturacak genler
büyük önem taşır. Bu genlerin bulunmaması durumunda çevresel faktörlerin varlığı Tip 1
diyabetin gelişimine neden olmaz (4,17-21).
Tip 2 Diyabetin Genetiği
Tip 2 diyabetin gelişiminde genetik faktörlerin etkin rol oynayabileceğini gösteren çeşitli
kanıtlar vardır. Örneğin popülasyonlar ve etnik gruplardaki farklılıklar, ailesel yoğunluk ve
kalıtsal geçiş örnekleri, ikizlerdeki oranların karşılaştırılması gibi genetik epidemiyolojik
çalışmalar bunu desteklemektedir. Buna ek olarak. Tıp 2 diyabetli hayvan modellerindeki ve
glukoz intoleransı görülen spesifik genetik sendrom çalışmaları da Tıp 2 diyabet
patogenezinde genetik faktörlerin etyolojideki rolünü desteklemektedir. Tıp 2 diyabetteki
genetik zemini daha da inandırıcı olarak genetik markerlar kullanılarak yapılan popülasyon ve
aile çalışmaları göstermektedir (3,12).
Tip 2 Diyabet Genetiğinde Hayvan Modelleri :
Hayvan modelleri gen ve
patofizyolojik mekanizmaların araştırılmasına imkan verir. Bu mekanizmalar insan diyabetine
de uygulanabilir. Ancak patofizyolojik mekanizmaları insan diyabeti ile benzer hayvan
modelleri bulmak zordur. Diğer yandan hayvan çalışmalarının avantajları çoktur. Homozigot
19
olan hayvanlar genetik açıdan geniş kaynak oluştururlar. Bu da üretme çalışmalarıyla
fenotipik özelliklerin genetik açıdan araştırılmasına izin verir. Genlerle çevrenin ilişkisini
daha iyi anlayabilmek amacıyla çevre modifıye edilebilir. Ayrıca, fare ve sıçanların
genetikleri iyi bilindiğinden ilgilenilen her bir genin yerini ortaya çıkaracak çalışmalar
yapılabilir (12).
Aynı soydan gelen fare ve sıçanların farklı nesillerinde kan glukoz seviyesinde
değişkenlikler görülebilir (22). Tip 2 diyabetik fare modellerinden üzerinde daha yoğun
çalışılmış olanlar ob/ob ( obesite ve hiperglisemi) ve db/db ( diyabetik obez ) sendromlarıdır.
Bu iki mutasyon ile birlikte görülen diyabet ve obesite, oluştuğu fare neslinin genetik
zeminine göre değişiklik gösterir. Örneğin C57BL/KsJ (BL/Ks) zemininde diyabet ağırdır ve
yaşam süresini kısaltır; C57BL/6J zemininde ise diyabet geçici olabilir ve iyi tolere edilebilir.
Bu çalışmalar en azından farelerde diyabetin direkt olarak obesite ve/veya diyabetten sorumlu
genler dışındaki genler tarafından modifiye edilebileceğini düşündürmektedir (12).
Son zamanlarda farelerde ob geni klonlanmış, bunu hızla sıçan ve insan homologları
takip etmiştir, "ob/ob" faresinde, ob gen ürünü olan leptinin üretilememesinin diyabet ve
obesiteden sorumlu olduğu gösterilmiştir (23). Çeşitli araştırmaların gösterdikleri gibi leptin
infuzyonu ob/ob farelerinde dramatik kilo kaybı ve plazma glukozunda azalma ile
sonuçlanmaktadır. Fare, sıçan ve insan ob genlerinde yüksek derecede benzerlik olsa da; obez
insanlarda yapılan çalışmalarda bu gende mutasyon gösterilememiştir (24). Son zamanlarda
farelerde 4. kromozom ve sıçanlarda 5. kromozomda yer alan db geni klonlanmıştır. Daha
önceki parabioz deneylerine dayanarak db/db fare modelinin ob gen ürününe rezistanstan
ötürü olduğu düşünülüyordu. Bu hipotezi destekleyici bulgular :
20
a)
Zayıf
kontrol
grubu
hayvanlarla
karşılaştırıldığında
db/db
farelerde
dolaşımdaki ve adipoz dokudaki ob protein seviyesi yüksek olması ve
b) ob proteinlerin infüzyonu ile (diyet ile ) obez yapılmış farelerde ve daha az
oranda
zayıf
kontrol
grubu
hayvanlarda
vücut
ağırlığında
ve
besin
alımında
azalma olsa da kilo kaybının gösterilememesi olarak özetlenebilir (12).
Bazı araştırıcılar db/db ve ob/ob mutantlarının insan Tip 2 diyabeti için iyi model
olmadıklarını, başka modellerin daha önemli olduğunu ileri sürmektedirler (22). Bunlar diyet
stresine maruz bırakılmış C57BL/6J fare soyları ( ob/ob veya db/db mutasyonu olmayanlar ),
DBA/2J ve C57BL/6J fare soyları, ve SHR/N-cp sıçanlar olarak sayılabilir.
C57BL/6J modeli, glukozla stimüle olan insülin sekresyonunda bozulma ile karakterize,
diyete duyarlı diyabet formu gibi gözükmektedir. Bu modelde görülen metabolik
bozukluklarda çeşitli genlerin rol oynadığı ve görülen hipergliseminin çeşitli genetik loküslere
bağlı olduğu düşünülmektedir.
Diğer önemli bir model olan SHR/N-cp sıçanları, zayıf olduklarında normoglisemiktir,
fakat sukrozdan zengin diyetle beslendiğinde yüksek glukoz seviyelerine belirgin olarak
bozulmuş insülin cevabı ve düşük glukoz seviyelerinde artmış insülin cevabı verir. Bu
modellerin insan Tip 2 diyabet genetiğine uygulanabilirliği ve kullanabilirliğini saptamak için
ileri çalışmalara gereksinim vardır (25,26).
21
Tip 2 Diyabet Genetiğinde İkiz Çalışmaları : Ailede diyabet yüklülüğü genetik
çevresel faktörlerle oluşabilir. İkizlerde yapılan çalışmalar bu konunun aydınlatılmasında
önemli bir yer tutar. İkizlerin her ikisinde de diyabet görülme sıklığı açısından monozigot ve
dizigot ikizler karşılaştırmıştır. Monozigot ikizler aynı genetik yapıya sahip olduklarından
teorik olarak her ikisinin de diyabetik olmasının saf genetik nedenlerle açıklayabiliriz. Dizigot
ikizlerin genetik yapıları paylaşımdan dolayı % 50 oranında benzerlik gösterdiğinden,
herhangi iki kardeşin genetik yapılarındaki benzerlikten çok farklı değildir. Klinik diyabet
kriter alınarak yapılan araştırmalarda diyabet açısından uyumluluk oranına bakıldığında
monozigotlarda % 45 ile 96 ve dizigotlarda % 3 ile 37 arasında değişen sonuçlar elde
edilmiştir. Tip 2 diyabet göz önüne alınıp, diyabetik bulunmayan eşlere de glukoz tolerans
testleri uygulandığında bu uyum oranı % 70'in üzerine yükselmektedir. Diyabet açısından
uyum oranının monozigotlarda dizigotlara göre belirgin derecede yüksek olması, diyabet
etyolojisinde genetik zeminin önemli bir faktör olduğu düşüncesini desteklemektedir (3,12).
İkizlerdeki çalışmalar, Tip 2 diyabete yatkın genetik zeminin en azından kuvvetli ailesel
komponenti olduğunu düşündürmektedir. Monozigot ikiz çalışmaları, benzer ikizlerde Tip 2
diyabet açısından hemen hemen tam uygunluk göstermektedir; henüz klinik hastalık veya
ailesel yoğunluğu tek basit bir kalıtım modeli ile açıklamak mümkün görülmemektedir.
Genetik heterojenite en muhtemel açıklama olarak gözükmektedir. Ek olarak. çevresel
faktörlere maruz kalmada önemlidir. Monozigot ikizlerle % 100 uyumluluk gösteren
benzer ikizlerdeki bulgular çevrenin yeterince değişmez olduğu gelişmiş Batı dünyasında
Tip 2 diyabet gelişiminde genetik, primer belirleyicidir. Tip 2 diyabet gelişimiyle ilgili
spesifik bir fenotip üzerinde çalışan Tremblay ve arkadaşları, erkek monozigot ikiz
22
çiftlerinde kısa süreli egzersize cevap olarak insülin düzeylerindeki duyarlılıkta genetik
faktörlerin etkisini deneysel olarak bulmuşlardır (27,28).
Tip 2 diyabetin etyopatogenezinde genetik faktörlerin rolü : Tip 2 diyabet genetik,
olarak yatkın kişilerde insülin rezistansı ve pankreatik beta hücresi disfonksiyonu arasındaki
bir dizi etkileşim sonucu ortaya çıkar. Dolayısıyla bu iki belirleyicinin genetik temellerinin
araştırılması gerekir.
İnsülinin etkisi belirli bir süreç içinde, insülinin hücresel sinyallerini ileten çeşitli
moleküller ile, glukoz uptake ve metabolizmasını katalize eden proteinler tarafından ortaya
çıkarılır (29,30). Potansiyel hedef hücre defektlerine ek olarak, bazı gen ürünlerinin sekonder
olarak insülin duyarlılığını etkileyebileceği düşünülmektedir. Dolayısıyla, mutasyon içeren
birçok gen bozulmuş insülin duyarlılığına sebep olabilir.
a) İnsülin reseptör mutasyonları : Ağır insülin rezistansı ile seyreden bazı sendromlarda
insülin reseptöründe fonksiyonel defektler gösterilmiştir. Bugüne kadar 35'den fazla
mutasyon tanımlanmıştır; hastaların çoğunda tip A sendrom, Rabson Mendenhall sendromu
veya Leprachaunizm görülür. Reseptör mutasyonları bütün Leprachaunizm ve Rabson
Mendenhall sendromlu hastalarda bulunurken, tip A sendrom özellikleri gösteren insülin
rezistanslı hastaların sadece bir kısmında bu gende mutasyon vardır. Sık rastlanan Tip 2
diyabetli hastalarda ise reseptör mutasyonları çok nadirdir (31). Buna rağmen insülin reseptör
mutasyonları, insanlarda insülin rezistansının açık bir şekilde tanımlanmış tek genetik
sebebidir.
23
b) İntrensek hedef hücre defektleri : Son yıllarda insülin sinyalini ileten
aracıları ve periferal glukoz metabolizmasında rol alan enzimleri kodlayan bazı
genler
klonlanabilmiştır.
patofizyolojilerinin
da
glikojen
transporteri,
bilinmesi,
olarak
düşündürmektedir.
Sık
burada
glukoz
non-oksidatif
glukoz
Dolayısıyla
hexokinaz
rastlanan
II
ve
insülin
transport
son
yıllarda
glikojen
sentaz
rezistansı
ve/veya
formlarının
fosforilasyonu
ya
depolanması
defekti
olabileceğini
dikkatler
GLUT
4
gibi
molekülleri
glukoz
kodlayan
genler
üzerine çevrilmiştir.
Bir araştırmada PP 1 (G-subünitesi) geninde bir mutasyon non oksidatif glukoz
dağılımında azalma ile ilişkili bulunmuş ve yazarlar birden fazla değişken arasındaki
etkileşmenin klinikte önemli insülin rezistansı çıkması için gerekli olduğu sonucuna
varmışlardır (32).
c) MODY ( Maturity Onset Diabètes Of Young ) : İlk defa 1964 yılında
tanımlandı,
olduğu
1970’li
açıkça
yıllarda
belirlendi
Tip
(33).
2
diyabetin,
Diyabetin
bir
teşhis
otozomal
edilmesi
dominant
dışında,
bir
subformu
MODY
diyabetik aşağıdaki kriterleri taşımalıdır :
1) Ailede en az bir kişide diyabet 25 yaşından önce başlamalı,
2) Tokluk hiperglisemisi en az iki yıl insülin kullanmaya gerek kalmadan, diyet ve sülfonilüre
grubu ilaçlarla kontrol altına alınabilmeli,
3) Non-ketotik diyabet olmalıdır (34).
24
Bu kriterler kullanılarak ailede diyabet yüklülüğü olan ve dominant kalıtım gösteren
birçok aile belirlendi. Mamafih, MODY diyabetikler arasında belirgin bir klinik heterojenite
vardır. Fransız popülasyonunda, yukarıdaki kriterlerin belirleyici olduğu araştırmada, ailesel
diyabet vakalarının sadece % 10 - 15'i MODY ile uyumlu bulunmuştur (35).
MODY, rölatif olarak seyrek rastlanan bir diyabet formu olduğu halde, Tip 2 diyabet ve
genetik heterojenite ile ilgili önemli veriler elde edilebileceği düşüncesiyle araştırıcıların
yoğun ilgisini çekmiştir. İlk MODY loküsü, Bell ve arkadaşları tarafından tespit edildi. Geniş
bir MODY ailesinde, MODY ile 20. kromozomun uzun kolundaki adenozin deaminaz (ADA)
arasındaki bağlantıyı göstermişlerdir (RW ailesinde). Burada ilginç olan bir nokta, bu
bağlantının kesin şeklinin verilmesinin, RVV ailesinde non-MODY Tip 2 diyabet gelişmiş
bazı kolların çalışma dışına alınması ile yapılabilmiş olmasıdır. RVV ailesindeki bu bağlantıyı
bildiren makaleden sonra sadece diğer birkaç ailede 20. kromozomdaki değişiklik ile
bağlantılı MODY bildirilmiştir. MODY 1 adı verilen bu grubun, MODY diyabetikler içinde
küçük bir bölümü oluşturduğu düşünülmektedir (36).
20. kromozom ile bağlantının tespitinden çok kısa bir süre sonra diğer MODY
ailelerinde 7p kromozomundaki glukokinaz geni (GCK) ile ilgili makaleler sunulmuştur.
Glukokinaz, pankreatik beta hücrelerinde glukozun fosforilasy onunu
glukoz
uptake
ve
sağlar,
böylece
metabolizmasını kolaylaştıracak glukoz transportu için gradient
oluşturur. Aynı zamanda glukokinaz, bir glukoz sensörü gibi çalışıp insülin sekresyonunun
regülasyonunda rol oynar. Şimdiye kadar, en az 16 farklı glukokinaz (MODY 2) mutasyonu
bildirilmiştir. MODY 2, MODY ailelerinde büyük bir kısmı kapsamaktadır, örneğin
Fransa'daki çalışmada bunun % 60'lara varan oranda olduğu belirtilmiştir (12).
25
MODY diyabetiklerin önemli bir grubunda, ne 20. kromozom ne de glukokinaz
mutasyonlarıyla bir bağlantı kurulamamıştır. Yakın zamanda. 3. bir MODY loküsü 12.
kromozomda belirlenmiş, ancak sorumlu gen henüz tespit edilememiştir (37). Yine Fransa'da
yapılan çalışmada, yaklaşık % 25 oranında bir grubun MODY 3 diyabetik olduğu
bildirilmiştir. MODY 2 ve MODY 3. büyük bir kısmı kapsasa da, yeni MODY lokuslarının
bulunması beklenmektedir (38).
Genetik olarak ayırımı yapılmış MODY formlarının belirlenmesiyle, değişik lokuslarla
bağlantılı MODY aileleri arasındaki klinik farklılıkları ayırt etme imkanı doğmuştur. MODY
2 rölatif olarak hafif diyabet veya sadece glukoz intoleransı şeklinde görülebilir. Nadiren
insülin ihtiyacı duyarlar ve sıklıkla vasküler komplikasyonlar izlenmez. MODY 1 ailelerde,
diyabet ağır seyreder. Yaklaşık % 30'unda insülin tedavisine gerek duyulabilir ve vasküler
komplikasyonlar sıktır. MODY 3'te ise daha ağır bir diyabet kliniği izlenir (3,12).
d) NIDDY ( Non-insulin dependent diabetes of young) : Son yıllarda yeni bir form
olarak tanımlanmıştır. NIDDY'nin MODY'den farkı yoğun aile öyküsü bulunmasına karşın,
kalıtım otozomal dominant kurallarla açıklanamamaktadır (39).
e) MIDD ( Maternally inherited diabetes and deafness - Anneden kalıtım yoluyla
geçen diyabet ve işitme kaybı ) : İlk defa 1989 yılında Lemke ve arkadaşları bir anneden 9
çocuğuna geçen ve şiddetli işitme kaybı ile giden bir Tip 2 diyabet tanımladılar (40). tRNA
(Leu, UUR) geninin 3243. pozisyonunda mutasyon sonucu ortaya çıkan diyabet Tip 1 veya
Tip 2 olabilir. Ancak Tip 1 diyabetli hastaların aksine adacık hücresi antikorları negatiftir ve
26
Tip 2 diyabete benzeyen hastalar klasik Tip 2 diyabetiklere oranla sıklıkla daha hızlı insüline
ihtiyaç gösterirler. Maternal geçiş olan bu kişilerde 5 kHz frekansların üstünde sensörinöral
işitme kaybı vardır ve genellikle zayıftırlar. Hastalarda multıpl organ bozuklukları ( EKG
anormallikleri, proteinüri, nöromusküler belitiler ) ve yüksek serum laktatı veya laktat/piruvat
oranı bulunabilir (41).
27
MATERYAL VE METOD
Bu çalışmada, 1996-2008 yılları arasında İstanbul Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve
Araştırma Hastanesi Diyabet Ünitesinde takip edilen, gerekli klinik ve laboratuar incelemeleri
yapıldıktan sonra WHO kriterlerine göre ayırıcı tanıya gidilmiş ve ayrıntılı aile anamnezi
alınmış diyabetik hasta grubu incelenmiştir. Çalışma ardışık 1500 Tip 2 diyabetik hastayı
kapsamaktadır. Bu hastaların Diyabet Ünitesine bulunan takip dosyaları taranarak aile
soyağaçları incelenmiştir.
Bu çalışmada diyabetik hastaların 1. derece akrabalar anne, baba ve kardeşler olarak
tanımlanmış ve diyabet varlığı veya yokluğu, ailede diyabetik birey sayısı incelenmiştir.
Vakaların cinsiyet, ortalama kronolojik yaş ve ortalama diyabet süreleri tablo 3’de
gösterilmiştir.
Sonuçların istatistiksel analizi Windows XP uyumlu bir bilgisayarda SPSS for
Windows-release 16.0. programı kullanılarak gerçekleştirildi. Verilerin numerik ve kategorik
ayrılmasından sonra temel istatistikler gerçekleştirildi. Kategorik verilerin dağılımı % olarak,
numerik verilerin dağılımı standart sapma olarak ifade edildi. Analiz yöntemi olarak Student
t-testi kullanıldı. P değeri 0.05’den küçük olduğunda anlamlı kabul edildi.
28
Tablo 3: İncelenen hasta grubunun özellikleri.
n
1500
Cins (K/E)
1.69
Kronolojik Yaş (yıl)
61,02 ± 9,8
Diyabet Süresi (yıl)
12,20 ± 6,8
Diyabet Başlangıç Yaşı (yıl)
48,83 ± 9,6
29
BULGULAR
Bu çalışmada ardışık seçilen 1500 diyabetik vaka incelendi. Vakaların hepsi ADA
kriterlerine göre klinik ve laboratuar bulguları ile Tip 2 diyabet olarak tanımlanmıştır.
Vakalarda kadınların ( n:943, %62,9 ) ( Şekil 1 ) çoğunluğu oluşturduğu gözlenmiştir.
Cinsiyete göre başlangıç yaşına bakıldığında kadın ve erkek hastalar arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir fark görülmemektedir ( p>0.05 ) ( Şekil 2 ).
Tüm vakaların % 58,1’inde birinci derece akrabalarda diyabet anamnezi pozitif
bulunmuştur. Hastaların anne, baba ve kardeşlerinde pozitif diyabet anamnezi olanlar tablo
4’te gösterilmiştir.
Ailesinde diyabet anamnezi olmayan 629 ( % 41,9 ) vaka mevcuttu. Tablo 5’te ailedeki
vaka sayıları gösterilmiştir.
Birinci derece akrabalarda diyabet öyküsü olan vakalarda, diyabet başlangıç yaşının
anlamlı derecede düştüğü tespit ediliştir. Ailede diyabet öyküsü olmayan hastalarda diyabet
başlangıç yaşı 50,53 ( ± 9,6 ) yıl iken, ailede diyabet öyküsü pozitif olan hastalarda 47,61 ( ±
9,3 ) olarak tespit edilmiştir ( p < 0.001) ( Şekil 3 ).
30
Şekil 4 ve 5’te birinci derece akrabalar ele alınmış ve diyabet başlangıç yaşına etkileri
ayrı ayrı irdelenmiştir. Böylece farklı birinci derece akrabalarda diyabet varlığının
oluşturduğu genetik yük karşılaştırılmıştır. Burada gözlenen birinci derece yakınlar arasında
en ağırlıklı genetik yüklülük anne ve babanın her ikisinin de diyabetik olması durumudur.
Hem anne hem de babasında diyabet bulunan hastalarda diyabet başlangıç yaşı ailesinde
diyabet öyküsü olmayanlara göre anlamlı derecede düşük bulunmuştur ( p < 0.001 ) ( 43,55 ±
8,6’ya karşın 50,53 ± 9,6 yıl).
Tablo 6’da diyabetik akraba sayısındaki artışın diyabet başlangıç yaşına etkisi
değerlendirilmiştir. Genetik yükün arttığının kabul edildiği bu durumlarda diyabet başlangıç
yaşının, genetik yükün artışına paralel olarak küçüldüğü gözlenmektedir. Örneğin birinci
derece akrabaların sadece birinde diyabet öyküsü pozitif iken diyabet başlangıç yaşı 48,83 ±
9,5 yıl iken ailede iki kişide diyabet öyküsü pozitif ise diyabet başlangıç yaşı 46,62 ± 9,1 yıla
düşmektedir ( p < 0.001 ).
Bu çalışmada Tip 2 Diyabetiklerde;
•
Ailede toplam diyabetli sayısı,
•
Annenin diyabetik olması,
•
Babanın diyabetik olması,
•
Kardeşlerden en az birinin diyabetik olması ile
Diyabet başlama yaşı arasında ileri derecede negatif korelasyon saptanmıştır ( p < 0.01 )
31
Şekil 1: Çalışmadaki Kadın- Erkek Hasta Sayıları.
Kadın
1000
800
Erkek
600
Kadın
400
Erkek
200
0
Kadın
943
Erkek
557
Şekil 2: Cinsiyete göre diyabet başlangıç yaşının (yıl) karşılaştırılması.
Kadın
Erkek
50
40
30
Kadın
20
Erkek
10
0
Kadın
48,61
Erkek
49,22
32
Şekil 3: Ailede diyabet öyküsü olmayan hastalar ile ailede diyabet öyküsü olan hastaların
diyabet başlangıç yaşlarının (yıl) karşılaştırılması.
52
51
50
49
48
47
46
45
50,53
47,61
Aile Öyküsü Yok
(N:629)
50,53
Aile Öyküsü Var
(N:871)
47,61
Aile Öyküsü Yok
(N:629)
Aile Öyküsü Var
(N:871)
33
Şekil 4: Anne ve babada diyabet bulunması durumunun diyabet başlangıç yaşına etkisi.
Diyabet Başlangıç Yaşı (yıl)
52
50
48
46
44
42
40
Diyabet Başlangıç Yaşı (yıl)
Yok (n:629)
Anne (n:404)
Baba (n:231)
Anne + Baba
(n:77)
50,53
46,12
44,68
43,55
34
Şekil 5: Kardeşlerin diyabetik olmasının diyabet başlangıç yaşına etkisi
Diyabet Başlangıç Yaşı (yıl)
51
50
49
48
47
46
45
44
Diyabet Başlangıç Yaşı (yıl)
Aile Öyküsü Yok
(n:691)
50,53
1 Kardeş Diyabetik 2 Kardeş Diyabetik 3 Kardeş Diyabetik
(n:369)
(n:124)
(n:56)
49,03
47,85
47,43
4 ve üstü Kardeş
Diyabetik (n:34)
46,46
35
Tablo 4: Birinci derece akrabalarında diyabet öyküsü pozitif olan bireylerin irdelenmesi.
Birey Sayısı
Yüzdesi (%)
Anne
404
26,9
Baba
231
15,4
1 Kardeş
369
24,6
2 Kardeş
124
8,3
3 Kardeş
56
3,7
4 ve üstü Kardeş
34
2,2
Tablo 5: Ailede diyabet öyküsü olan hasta sayıları.
Ailede Diyabet Öyküsü
Hasta Sayısı
Yüzde (%)
Yok
629
41,9
1 Kişi Diyabetik
464
30,9
2Kişi Diyabetik
229
15,3
3 Kişi Diyabetik
106
7,1
4 Kişi Diyabetik
39
2,6
5 ve Üzeri Kişi Diyabetik
33
2,2
36
Tablo 6: Ailede bulunan diyabetik hasta sayısının diyabet başlangıç yaşına etkisi.
Diyabetik Akraba Sayısı
Diyabet Başlangıç Yaşı (yıl)
Vaka Sayısı
Yok
50,53 ± 9,6
629
1 Kişi Diyabetik
48,48 ± 9,5
464
2 Kişi Diyabetik
47,11 ± 8,9
229
3 Kişi Diyabetik
46,03 ± 9,4
106
4 Kişi Diyabetik
46,38 ± 9,6
39
5 ve Üzeri Kişi Diyabetik
45,36 ± 8,9
33
37
TARTIŞMA
Yaptığımız çalışmada tip 2 diyabetin önemli noktalarından biri olan diyabet
başlangıç yaşının aile öyküsü ile yakın ilişkili olduğunu tespit ettik. Bo ve arkadaşları (42) bir
grup İtalyan hastada ebeveynlerde diyabet öyküsünün olmasının çocuklarda erken diyabet
başlangıç yaşı ile ilişkili olduğunu, Lee ve arkadaşlarının (43) Çinli hastalarla yaptıkları
çalışmada familyal faktörlerin tip 2 diyabetin başlangıç yaşına etkili olduğunu, Hagura ve
arkadaşları (44) Japon hastalarda yaptıkları çalışmada tip 1 diyabet den ziyade tip 2 diyabetik
hastalarda erken başlangıç yaşının genetik faktörlerden etkilendiğini bulmuşlardır ki bu
sonuçlar bizim çalışmamızda da bulduğumuz aile öyküsünün pozitif olması tip 2 diyabet
başlangıç yaşını düşürmektedir sonucu ile uyumludur. Diğer çalışmalarında ışığında
söylenebilir ki ırk veya etnik kökenden bağımsız olarak pozitif aile öyküsü tip 2 diyabetin
başlangıç yaşını düşürmektedir.
Çalışmamızda annesinde diyabet olan hastaların oranı % 26,9 iken babasında
diyabet öyküsü olanların oranı % 15,4 olarak bulunmuştur. Bo ve arkadaşlarının (42) yaptığı
çalışmada
annelerinde
diyabet
olan
hastalarla
babalarında
diyabet
olan
hastalar
karşılaştırıldığında 4 kat kadar annelerde fazla olduğunu bulmuşlardır. Molyneaux
ve
arkadaşlarının (45) yaptığı çalışmada ise annelerde diyabet sıklığının 2 kat fazla olduğunu
bulmuşlardır. Erasmus ve arkadaşlarının (46) siyah güney Afrikalı hastalarda yaptığı bir çalışmada ise
annelerinde diyabet öyküsü olan hastaların oranı % 64,7 iken babalarında diyabet öyküsü olan
38
hastaların oranı % 27 olarak bulunmuştur. Başka bir çalışmada ise Crispim ve arkadaşları (47)
brezilyalı hastalarda annelerinde diyabet olan hastalarının oranını %31,6 babalarında diyabet olan
hastaları oranını ise % 12,6 olarak bulmuşlardır. Kadın ve erkekler de diyabet başlangıç yaşı
arasında anlamlı fark olmamasına rağmen çalışmamızda hem bayan hastaların daha çok
olması hem de annelerde diyabet öyküsünün daha yüksek olmasının sebebinin, kadın
hastaların sağlık sistemine başvurma konusunda daha açık olmaları ve yaşam sürelerinin daha
uzun olması nedeniyle erkek hastaların bir kısmının belki de tanı konulamadan ölmesi
olabileceği gibi tip 2 diyabetin genetik geçişinde maternal genlerin etkisi ile ilgisi olup
olmadığı ile ilgili daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç olduğunu düşünmekteyiz.
Çalışmamızda bulduğumuz sonuçlardan biri de ailede diyabet öyküsü olan akraba
sayısı ile diyabet başlangıç yaşı arasında anlamlı bir ters ilişki mevcuttur. Ailedeki diyabetik
akraba sayısı arttıkça diyabet başlangıç yaşı düşmektedir. Çalışmamızda sadece annesinde
diyabet olanlarda başlangıç yaşı ortalama 4 yıl, sadece babasında diyabet öyküsü olanlarda
ortalama 6 yıl hem anne hem de babasında diyabet öyküsü bulunanlarda ortalama 7 yıl
düştüğünü tespit ettik. Molyneux ve arkadaşlarının (45) yaptığı çalışmada diyabetik
akrabaların sayısında ki her % 10’luk artış diyabet başlangıç yaşını 1,7 yıl düşürmektedir. Bo
ve arkadaşlarının (42) yaptığı çalışmada sadece annesinde diyabet bulunanlarda diyabet
başlangıç yaşı ortalama 6 yıl düşerken, sadece babasında bulunanlarda ortalama 7 yıl ve anne
baba hariç diğer akrabalarında diyabet öyküsü bulunanlarda ortalama 3 yıl düştüğünü tespit
etmişlerdir. Her iki çalışmamada da aile diyabet yükünün diyabetin komplikasyonlarının
sıklığı veya glisemik kontrolün sağlanması üzerine herhangi bir etkisi olmadığı tespit
edilmiştir.
39
Genetik ve çevresel faktörlerin birbiriyle olan etkileşimleri tip 2 diyabetin sadece
gelişimini değil aynı zamanda başlangıç yaşı gibi özelliklerini de etkilemektedir. Diyabet
başlangıç yaşı ile aile öyküsünün güçlülüğü arasındaki mekanizmanın ortaya çıkarılmasının
büyük önemi vardır. Böylece tüm dünyada görülen tip 2 diyabetin başlama yaşının gün
geçtikçe düşmesinin nedeni ortaya çıkarılmış olur. Dünyada şuan genç tip 2 diyabet
hastalarının genç tip 1 diyabet hastalarından daha fazla olduğu tahmin edilmektedir. Erken
yaşta diyabet olan hastaların yaşam kalitelerinin arttırılmasını bir kenara bırakacak olursak
diyabetin anormal metabolik etkilerine daha uzun süre maruz alan bu hastalar hastalığın
kronik komplikasyonlarına daha yatkın olmaktadırlar. Bu belki de tip 2 diyabetli hastalarda
son dönem böbrek yetmezliğinde görülen artışın nedeni olabilir.
Sonuç olarak, ileri yaşta ortaya çıkan tip 2 diyabette çevresel faktörlerin daha etkili
olması olası iken erken yaşta başlayan olgularda genetik faktörler daha etkili gibi
durmaktadır.
40
ÖZET
Çalışmamızda, Türk toplumunda Tip 2 diyabetiklerde ailede diyabet yükünün klinik
tip 2 diyabetin başlangıç yaşına etkisini ortaya koymak amaçlanmıştır.
Bu amaçla 1996-2008 yılları arasında İstanbul Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve
Araştırma Hastanesi Diyabet Ünitesinde takip edilen hastalardan random olarak 1500 tip 2
diyabetik hasta dosyası taranarak aile soyağaçları incelenmiştir. İstatistiki analiz yöntemi
olarak Student-t testi kullanılmış ve P<0,05 değeri istatistiki olarak anlamlı kabul edilmiştir.
Tüm vakaların % 58,1’ inde birinci derece akrabalarda diyabet öyküsü pozitif
bulunmuştur. Vakaların %26,9’ unda sadece anne, %15,4’ ünde sadece baba ve %24,6’ sında
1 veya birden fazla kardeşte diyabet öyküsü pozitif olarak bulunmuştur.
Çalışmanın sonucuna göre annenin ve/veya babanın diyabetik olması, kardeşlerden 1
veya daha fazlasının diyabetik olması ile diyabet başlangıç yaşı arasında ileri derecede
anlamlı bir korelasyon (p<0,001) saptanmıştır.
Tüm bu bulguların ışığında genetik faktörler tam açıklanamayan mekanizmalar ile
tip 2 diyabet başlangıç yaşını düşürmektedir. Diyabetin anormal metabolik etkilerine daha
uzun süre maruz kalmak zorunda olan genç tip 2 diyabetli hastaların erken tanınması
diyabetin uzun dönemde ortaya çıkan bir çok komplikasyonunun önüne geçilmesi veya en
azından ortaya çıkış zamanının geciktirilmesini sağlayacaktır. Bu nedenle ailesinde diyabet
öyküsü bulunan bireylerin takibinde erken yaşta diyabet olabilecekleri göz ardı edilmemelidir.
41
KAYNAKLAR
1- Foster D. W. ; Diabetes Mellitus, Harrison's Principles of Internal Medicine, 2060, Volume
2, 14. Edition : 1998.
2- Bennett P.H. ; Definition, diagnosis and cassification of Diabetes Mellitus and impaired
glucose tolerance, Joslin's Diabetes Mellitus, 1994, 20. Edition, Lea & Febiger Co : 193 -215.
3- Scheuner M.T., Raffel L.J., Rotter J.R. ; Genetics of Diabetes, International Textbook of
Diabetes Mellitus, 1997, Edited by K.G.M.M. Alberti, P. Zimmet, R.A. Defronzo and H.
Keen; John Wiley & Sons Ltd. : 37 - 88.
4- Yılmaz M.T.; Tip 1 Diabetin Otoimmun Patogenezi, Aktüel Tıp Dergisi, Kasım 1996, Cilt:
1, Sayı: 7: 512 - 517.
5- Büyükdevrim A.S. ; Diabetes mellitus I, İstanbul Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü
Yayınları, 1989, No: 3, : 214 - 229
6- Watkins P.J., Drury P.L., Howell S.L.; Diabetes and its management, 1996, 5. ed.,
Blackwell Co.: 18
7- Gale E., Tatersall R. ; Aspects of diabetes in immigrants. Diabetes: Clinical Management,
1990, : 177 – 184
8- Satman I, Yilmaz T, Sengül A, Salman S, Salman F, Uygur S et al. Population-based study
of diabetes and risk characteristics in Turkey: results of the Turkish diabetes epidemiology
study (TURDEP). Diabetes Care. 2002 Sep;25(9):1551-6.
9- Garber A.J. Diabetes Mellitus. Internal Medicine. Editor: Stein J. H., Mosby Year Book,
1994: 1391-1392.
10- G. Reaven ve T. Strom. Tip 2 Diyabet, Sorular ve Cevaplar 2003: 6-19.
42
11- N. Lavin – Manuel Of Endocrinology & Metabolism (3rd Edition 2002): 630.
12- Raffel L.J.. Scheuner M.T.. Rotter J.I.; Genetics of diabetes. Diabetes Mellitus. Edited by
D. Porte. R.S. Sherwin. 1997, 5th edition, Appleton & Lange: 401 - 454.
13- Pyke D.A. ; The genetic connections. Diebetologia, 1979, 17: 333 - 343.
14- Rotter J.I., Vadheim CM., Rımoin D.L.; Diabetes Mellitus, The Genetic Basis of
Common Disease, Edited by King R.A. and et al. 1992, New York, Oxford: 413 -481.
15- Rotter J.I., Rimoin D.L., SamlofTI.M.; Genetic heterogeneity in Diabetes Mellitus and
peptic ulcer. Genetic Epidemiology, Edited by Morton N.E., Chung CS. .1978, New York.
Academic Press: 381 - 414.
16- Simpson N.E.: A review of family data. The Genetics of Diabetes Mellitus, Edited by
Creutfeldt W. and et al. 1976, Berlin, Springer-Verlag: 1969 - 1989.
17- Martell M., Marcader A., Momea et al; Heterogeneity of HLA genetic factors in IDDM
susceptibilityjmmunogenetics. 1990, 31: 233 - 240.
18- Sheehy M.J.; HLA and insulin - dependent diabetes: A protective. Diabetes 1992,41: 123
- 129.
19- Davies J.L., Kawaguchi Y., Bennett S.T. et al; A genome-wide search for human type 1
diabetes susceptibility genes. Nature 1994, 371: 130 - 136.
20- Khalil I, d'Aurıol L., Gobet M. et al; A combination of HLA-DQ Asp 57-negative and
HLA DQ Arg. 52 confers susceptibility in insulin-dependent Diabetes Mellitus. J.Clin.
Invest., 1990, 85: 1315 - 1319.
21- Baish J.M., Weeks T., Giles R. et al; Analysis of HLA-DQ genotypes and susceptibility m
insulin-dependent Diabetes Mellitus.N.Engl. J. Med., 1990, 322: 1836 - 1841.
22- Kaku K.. Fiedorek F.T., Province M, et al; Genetic analysis of glucose tolerance in inbred
mouse strains. Diabetes, 1988, 37: 707 - 713.
43
23- Zhang Y.. Proenca R, Mafifei M, et al; Positional cloning of mouse obese gene and its
human homologue. Nature, 1994, 372: 425 - 432.
24- Masuzakı H, Ogawa Y, isse N, et al; Human obese gene expression and regional
differences in adipose tissue. Diabetes, 1995, 44: 855 - 858.
25- Surwitt R S . , Kuhn CM., Cochrane C, et al; Dietjnduced type II diabetes in C57BL/6J
mice. Diabetes, 1988, 37: 1163 - 1167.
26- Surwitt R.S., Seldin M.F., Kuhn CM., et al; control of expression of insulin resistance and
hyperglycemia by different genetic factors in diabetic C57BL/6J mice. Diabetes. 1991, 40: 82
- 87.
27- Pyke DA:The genetic connections. Diabetologia, 1979, 17: 333 - 343.
28- Barnett AH. Erf C, Leslie RDG, Pyke DA; Diabetes in identical twins: A study of 200
pairs. Diabetologia, 1981, 20: 87- 93.
29- Akalın N.S.: Diabetes Mellitusun Genetiği. Aktüel Tıp Dergisi, Kasım 1996, cilt: 1, sayı:
7: 508 - 51 1 .
30- Moller DE , Bjorbaek C, Vidal-Puig A; Candidate genes for insulin resistance. Diabetes
Care, 1996, 19 (4): 396 - 400.
31- Taylor SI, Moller DE; Mutations of the insulin receptor gene in insulin resistance, 1993:
83 - 111.
32- Hansen L, Hansen T, Vestergaard H, Bjorbaek C, Echwald SM, Clausen JO, Chen YH,
Chen MX, Cohen PTW, Pederson O; A widespread amino acid polymorphism at codon 905
of the glycogen - associated regulatory subunit of protein phosphatase 1 is associated with
insulin resistance and hypersecretion of insulin. Human Mol Genet 4 ,1995 : 1313 - 1320.
33- Tattersall RB; Mild familial diabetes with dominant inheritance. QJ Med, 1975, 43: 339 357.
44
34- Tattersal RB. The present status of maturity-onset type of diabetes mellitus, Genetics of
Diabetes Mellitus, 1982, New York, Academic Press:261 - 270.
35- Permutt M.A., Chiu K.C., Tanizawa Y.; Glucokinase and NIIDDM: A candidate gene that
paid off. Diabetes, 1992, 41: 1367 - 1372.
36- Bell GI; Polygenic complexity of human and animal NIDDM. Presented at the Genetics
of Diabetes Symposium, American Diabetes Association Annual Meeting. Atlanta. Georgia,
June 1995.
37- Vaxillaire M. Boccio V, Phillipi A, et al; A gene for maturity onset diabetes of the young
(MODY) maps to chromosome 12q. Nature Genetics, 1995, 9: 418 -423.
38- Vaxillaire M, Boccio V, Philippi A, et al; A third gene for maturity-onset diabetes of the
young maps to chromosome 12q. Diabetes, 1995, 44(supple 1)
39- Fajans S.S.; Scope and heterogeneous nature of MODY. Diabetes Care, 1990, 13 (1): 49 64
40- Lemkes HHPJ. de Vilder M., Struyvenberg P, Van der Kamp JJP, Frochlich M; Maternal
inherited diabetes-deafness of the young (MIDDY), a new mitochondrial syndrome.
Diabetologia, 1989, 32: 509A.
41- Maassen JA, Kadowaki T.; Maternally inherited diabetes and deafness: Anew diabetes
subtype. Diabetologie 1996. 39: 375 - 382.
42– Bo S, Cavallo-Perin P, Gentile L, Repetti E, Pagano G.: Influence of a familial history of
diabetes on the clinical characteristics of patients with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med.
2000 July; 17(7):538-42
45
43- Lee SC, Ko GT, Li JK, Chow CC, Yeung VT, Critchley JA, Cockram CS, Chan JC.:
Factors predicting the age when type 2 diabetes is diagnosed in Hong Kong Chinese subjects.
Diabetes Care. 2001 Apr;24(4):646-9.
44- Hagura R, Matsuda A, Kuzuya T, Yoshinaga H, Kosaka K.: Family history of diabetic
patients in Japan. Diabetes Res Clin Pract. 1994 Oct;24 Suppl:S69-73.
45- Molyneaux L, Constantino M, Yue D.: Strong family history predicts a younger age of
onset for subjects diagnosed with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2004 May;6(3):18794
46- Erasmus RT, Blanco Blanco E, Okesina AB, Mesa Arana J, Gqweta Z, Matsha T.:
Importance of family history in type 2 black South African diabetic patients. Postgrad Med J.
2001 May;77(907):323-5.
47- Crispim D, Canani LH, Gross JL, Tschiedel B, Souto KE, Roisenberg I. Familial history
of type 2 diabetes in patients from Southern Brazil and its influence on the clinical
characteristics of this disease. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2006 Oct;50(5):862-8
46
Download

tip 2 diabetes mellitus`ta birinci derece akrabalarda diyabet