Slayt 1 - Türk Diyabet Cemiyeti

Tip 1 ve Tip 2 Diabetes Mellitus
Epigenetik Mekanizmalar
Neslihan Başçıl Tütüncü
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi
Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı
52. Ulusal Diyabet Kongresi
21 Nisan 2016
TİP 2 DM
382
milyon
Tip 2
diyabetli
2013 yılı
592 milyon
Tip 2
diyabetli
2035 yılı
IDF Atlas 6th edition 2013
KISA ZAMANDA NELER OLUYOR
Tip 2 DM ile ilgili genetik değişimler mi artıyor?
Mutasyon birikimi ????
Polimorfizmler ????
GWAS 2007
GWAS 2007 Tip 2 DM lokusları…10.000 bireyde
(Avrupa’lı)
TCF7L2(TCF4)..transcription factor 7-like 2; wnt sinyal yolunda görev alır
PPARG
KCNJ11…………K kanalı
FTO… fat mass and obesity associated gene
CDKN2A/2B…..intergenik bölgesi
CDKAL1….intronik bölgesi
IGF2BP2…intronik bölgesi
Kwak SH ve ark. Recent progress in genetic and epigenetic research on type 2 diabetes. Experimental and Molecular Medicine, 2016
GWAS 2008 Tip 2 DM lokusları…10.000 bireyde
(Avrupa’lı olmayanlarda)
Japonlarda KCNQ1 lokusu Tip 2 DM ile
kuvvetli ilişkili bulundu
Doğu Asya…Asian Genetic Epidemiology Network
(AGEN) 2011:
54.000 Tip 2 DM vakası ve kontrolde:
8 yeni genetik lokus DM ile ilişkili bulundu
Kwak SH ve ark. Recent progress in genetic and epigenetic research on type 2 diabetes. Experimental and Molecular Medicine, 2016
Genome Wide Association Study (GWAS) …2007
Tip 2 diyabette 75 adet birbirinden bağımsız genetik lokus…..DM ile ilişkili
1000 Genom Project……genotiplemedeki teknik ilerlemeler…genetik
varyasyonları ortaya çıkardı.
Tüm bu genetik varyasyonlar…..Tip 2 DM ‘i açıklamada %10-15 kadar
etkindir…Odss ratio 1.10-1.40 arası..DÜŞÜK ETKİ
GÜCÜ
Üstelik bu varyasyonların çoğu intergen bölgelerinde veya intronlardadır.
(fonksiyonel mi?)
GENETİK FARKLILIK İLE %10-15 TİP 2 DM
VAKASI AÇIKLANABİLİYOR…
Kwak SH ve ark. Recent progress in genetic and epigenetic research on type 2 diabetes. Experimental and Molecular Medicine, 2016
Diabetes genetics replication and metaanalysis
(DIAGRAM) 2008 Tip 2 DM lokusları…..
Avrupa’lılarda
10.000 bireyde GWAS sonuçlarının metanalizini yaptı ve
yeni 53000 bireyde genome-wide arama yaptı…6 yeni
lokus buldu
JAZF1
CDC123-CAMK1D
TSPAN8-LGR5
THADA
ADAMTS9
NOTCH2
Kwak SH ve ark. Recent progress in genetic and epigenetic research on
type 2 diabetes. Experimental and Molecular Medicine, 2016
Diabetes genetics replication and metaanalysis
(DIAGRAM +) 2012 Tip 2 DM lokusları…..
Avrupa’lılarda
101.000’nin üzerinde birey tarandı…12 adet Tip 2 DM
ile ilişkili yeni genetik lokus bulundu
Kwak SH ve ark. Recent progress in genetic and epigenetic research on type 2 diabetes. Experimental and Molecular Medicine, 2016
3 farklı genetik varyant, 4 ırkı farklı şiddette etkiler…..
Genetik varyantların ırklar arası Tip2 DM
gelişim riskine katkısı farklıdır
Kwak SH ve ark. Recent progress in genetic and epigenetic research on type 2 diabetes. Experimental and Molecular Medicine, 2016
2015 GWAS
TİP 2 DM KALITIMI GENETİK
DEĞİŞİMLER İLE ANCAK
….%10-15 VAKADA
AÇIKLANABİLİYOR.
Genetik …
bir çok Tip 2 DM vakasını
açıklayamamaktadır….
Kwak SH ve ark. Recent progress in genetic and epigenetic research on type 2 diabetes. Experimental and Molecular Medicine, 2016
Diğer birçok kompleks hastalıkta olduğu gibi…
Tip 2 DM vakalarında kalıtımı sağlayan eksik nerede ?
(missing heritability)
1.
Henüz daha GWAS çalışmalarında tesbit
edilememiş nadir genetik varyantlar…
(minör allel frekansı  0,5%)
2. Epistasis:
Gen-gen interaksiyonları
Bu dönemde GWAS dan elde edilen bulgular
kullanarak bilinen önemli polimorfizmlerin (SNP)
etkileşimleri araştırılmaktadır
3. Epigenetik:
Genetik-epigenetik
etkileşimler incelenerek sonuca varmaya
çalışmak
Manolio TA et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature 461: 747-753, 2009.
Riya R. Kanherkar, Naina Bhatia-Dey, Antonei B. Csoka*, Epigenetics across the human lifespan. Front. Cell Dev. Biol., 09 September 2014
İLAÇLAR
STRES
EGZERSİZ
BESLENME
ALIŞKANLIKALRI
MİKROBİYOTA
EPİGENETİK
MODİFİKASYONLAR
YAŞLANMA
GEN FONKSİYONU
Kwak SH ve ark. Recent progress in genetic and epigenetic research on type 2 diabetes. Experimental and Molecular Medicine, 2016
Herhangi bir uyaranın epigenetik etkisi
1. Direk yol ile
2. İndirek yol ile olabilir
Riya R. Kanherkar, Naina Bhatia-Dey, Antonei B. Csoka*, Epigenetics across the human lifespan. Front. Cell Dev. Biol., 09 September 2014
EPİGENETİK ETKİ
DİREKT
Epigenetiği yöneten enzimlerin
miktarında/etkinliğinde değişim
Biyokimyasal yolaklarda bozukluk,
Biyokimyasal substrat miktarında değişim,
Epigenetik enzimlerin kullandığı kimyasal
takıların miktarında değişim
*Erişkinde
kalori deprivasyonu……….
Histon deasetilaz 2 (HDAC2) seviyelerinde azalma
Bacalini ve ark, 2014
Zakhari 2013
Chouliaras ve ark, 2013
EPİGENETİK ETKİ
İNDİREKT
Uzun süreli sinyal yolaklarında
değişim
Transkripsiyon sisteminde değişimin sebat
etmesi..epigenomun kalıcı değişmesi
Zerdeçal içindeki curcumin (polifenol), p300/CBP (Histon asetil transferaz ve co-
aktivatörü)’nün ve GATA4’ün inhibitörüdür..
Bu transkripsiyon kompleksi…myokardiyal hücre hipertrofisinden sorumludur.
Curmurin p300 üzerinde allosterik regülasyon ile veya NF-Kβ üzerinde sinyal iletimine
etkisi ile…transkripsiyon faktörünü etkileyebilir..Hem direk hemde indirek etki
Riya R. Kanherkar, Naina Bhatia-Dey, Antonei B. Csoka*, Epigenetics across the human lifespan. Front. Cell Dev. Biol., 09 September 2014
Genomda epigenetik çalışmalar…
teknik zorluklardan dolayı zordur.
-DNA-metilasyon kitleri…
‘Epigenome-wide association’ çalışmaları için:
1.
İllumina Infinium HumanMethylation45O BeadChip…485.000
metilasyon bölgesini (içinde CpG adasının %96’sı var)
2. Bisulfit konversiyon yöntemi ve sekanslama
-Roadmap Epigenomics Project….İnsan doku ve
hücresi incelenerek 127 İnsan doku ve hücre tipinden referans
epigenom oluşturulmuş.
1. Roadmap Epigenomics Consortium, Kundaje A ve ark. Integrative analysis of 111 reference human epigenomes. Nature 2015.
2. Toperoff G ve ark. Genome-wide survey reveals predisposing diabetes type-2 related DNA methylation variations in human
peripheral blood. Hum Mol Genet 2012.
Genomda epigenetik çalışmalar…
teknik zorluklardan dolayı zordur.
-DNA-metilasyon kitleri…
‘Epigenome-wide association’ çalışmaları için:
1.
İllumina Infinium HumanMethylation45O BeadChip…485.000
metilasyon bölgesini (içinde CpG adasının %96’sı var)
2. Bisulfit konversiyon yöntemi ve sekanslama
-Roadmap Epigenomics Project….İnsan doku ve
hücresi incelenerek 127 İnsan doku ve hücre tipinden referans
epigenom oluşturulmuş.
1. Roadmap Epigenomics Consortium, Kundaje A ve ark. Integrative analysis of 111 reference human epigenomes. Nature 2015.
2. Toperoff G ve ark. Genome-wide survey reveals predisposing diabetes type-2 related DNA methylation variations in human
peripheral blood. Hum Mol Genet 2012.
TİP 2 DM & Kontrol grubu
N: 1169
Periferik kanda DNA-metilasyon varyasyonları
araştırıldı
DM için…..
GWAS çalışmaları ile tespit edilen genlerdeki metilasyon
paternleri araştırıldı
TİP 2 DM & Kontrol grubu
N: 1169
Periferik kanda DNA-metilasyon varyasyonları
araştırıldı
FTO geninde CpG bölgesi ………….hipometile………
TXNIP geninde CpG bölgesi ………farklı metilasyon
cg19693031 CpG bölgesi ………farklı metilasyon …hipometile
Tip2 DM riski ile ilişkili
1. Chambers JC ve ark. Epigenome-wide association of DNA methylation markers in peripheral blood from Indian Asians and
Europeans with incident type 2 diabetes: a nested case-control study. Lancet Diabetes Endocrinol 2015
2. Florath I ve ark. Type 2 diabetes and leukocyte DNA methylation: an epigenome-wide asociation syudy in over 1500 older
adults. Daibetologia 2015.
3. Kulkarni H ve ark. Novel epigenetic determinants of type 2 diabetes in Mexican-American families. Hum Mol Genet 2015.
TİP 2 DM & Kontrol grubu
N: 2664 Indian Asians , 1141 Avrupalı
Periferik kanda DNA-metilasyon varyasyonları
araştırıldı
TXNIP
ABCG1
PHOSPHO1
SOCS3
SREBF1 ..genlerinde CpG bölgesi ………farklı metilasyon
Tip2 DM riski ile ilişkili
1. Chambers JC ve ark. Epigenome-wide association of DNA methylation markers in peripheral blood from Indian Asians and
Europeans with incident type 2 diabetes: a nested case-control study. Lancet Diabetes Endocrinol 2015
Bu genler ne yapar…………?
FTO geni:
(fat mass and obesity associated gene)
FTO geni:
(fat mass and obesity associated gene)
FTO geni:
(fat mass and obesity associated gene)
Leptin sinyalizasyonu regüle eder….
FTO proteini…
FTO proteini…adipogeneziste rol alır
FTO proteini…mRNA demetilasyonu…hangi mRNA lar?
FTO proteini…
mRNA üzerindeki metillenmiş adeninleri….demetile eder.
Modifying Messenger RNA
Chemical Biology: Methylated bases in mRNA may have roles in gene regulation and obesity, 2011
TXNIP geni:
*İnsan iskelet kası glukoz uptake ile ilgili,
*β-hücrede glukotoksisteye bağlı apoptozla ilgili
1. Parikh H ve ark. TXNIP regulates peripheral glucose metabolism in humans. Plos Med 2007.
2. Thioredoxin-interacting protein is stimulated by glucose through a carbohydrate response element and induces beta-cell
apoptosis. Endocrinology 2015
cg19693031 CpG adacığı..Tip 2 DM
SREBF-1 geni:
Aslında epigenetik regülasyon dokuya özgüdür.
Bu nedenle çalışmaların spesifik dokulardaki
hücrelerde tanımlanması önemlidir.
İnsan pankreas hücrelerinde:
15 Tip 2 DM & 34 nondiyabetik kontrol:
1649 CpG bölgesi, 853 gen bölgesi……………farklı metilasyon paterni
taşımakta
Bu farklı metilasyon paterni olan genler arasında:
TCF7L2..beta hücre fxn, GLP-1 salgısı vs
FTO…vücut yağ kitlesini regüe eder
KCNQ1….K kanalı
Ayrıca Tip 2 diyabetik izlet hücrelerde…102 gen hem farklı
metillenme paterni hemde farklı ifadelenme göstermiştir. Bazıları α
ve β-hücre fonksiyonları ile ilgili genler
1. Dayeh T ve ark. Genome-wide DNA methylation analysis of human pancreatic islets from type 2 diabetic and nondiabetic
donors identifies candidate genes thst influence insulin secretion. Plos Genet 2014.
İnsan iskelet kas hücrelerinde:
(vastus lateralis kası)
Tip 2 Diyabetiklerde
PGC1-α…..sitozin hipermetilasyonu
Mitokondri miktarında azalma
Akut egzersiz…………..
PGC1-α..yağ asid okidasyonunu arttırır
PDK4…glukoz oksidasyonunu azaltır
PPAR-δ……..genleri promoter bölgerinde
hipometilasyona ve genlerde ifadelenme artışına neden
olmuştur.
(pyruvate dehydronegase kinase subtip 4)
1. Bares R ve ark. Acute exersize remodels promoter methylation in human skeletal muscle. Cell Metab 2012.
İnsan adipositlerinde:
6 ay egzersiz ile adipositte 197 gende farklı metilasyon
paterni ve mRNA ifadelenmesi tesbit edildi.
Bu genler arasında:
RALBP1
HDAC4…lipogenezi önler
NCOR2….lipogenezi önler
1. RonnT ve ark. A six months exercise intervention influences the genome-wide DNA methylation pattern in human adipose
tissue. Plot Genet 2013.
2. Kim AY ve ar. Obesity-induced DNA hypermethylation of the adiponectin gene mediates insulin resistance. Nat Commun
2015.
3. Barres R et al. Weight loss after gastric bypass surgery in human obesity remodels promoter methylation. Cell Rep 3: 10201027, 2013.
Son 3-5 yıl içinde moleküler genetik
alanındaki teknolojik ilerlemeler sayesinde
tesbit edilen
Tip 2 DM ile ilgili bu epigenetik faklılıklar
nasıl gerçekleşmiş?
NORMALDE:
GENETİK ŞİFREMİZİN DOĞRU
ZAMANDA VE DOĞRU BİR ŞEKİLDE
İFADELENEBİLMESİ İÇİN
EPİGENETİK ÖZELLİKLERİMİZ
YAŞAMIMIZIN HER ANINDA
DEVREDEDİR.
BAZI DÖNEMLERDE
ÇEVRESEL VE İNTRİNSİK
FAKTÖRLER
NORMAL EPİGENETİK
ÖZELLİKLERDE DEĞİŞİKLİKLERE
NEDEN OLUR
İLGİLİ GENİN İFADELENMESİ
DEĞİŞEBİLİR.
En fazla epigenetik etkileşim ve modifikasyon
anne karnında gelişen embryo ve fetusta olur.
KLİNİĞE YANSIYAN DURUMLAR:
İntraüterin malnutrisyon…..
Tip2 DM yatkınlığa sebep olur
‘Dutch
hunger winter’
II. Dünya savaşında Alman kuşatması sebebiyle
Hollanda da görülen kıtlık dönemidir
(Eylül 1944-Mayıs 1945)
Hales CN, Barker DJ. Type 2 DM: the thrifty genotype hypothesis. Diabetologia 1992.
Ravelli AC, van der Meulen JH ve ark. Glucose tolerance in adults after prenatal exposure to famine. Lancet 1998.
‘Dutch
hunger winter’
(Eylül 1944-Mayıs 1945)
Ciddi kalori deprivasyonu:
Ortalama 700 kcal/gün
Hales CN, Barker DJ. Type 2 DM: the thrifty genotype hypothesis. Diabetologia 1992.
Ravelli AC, van der Meulen JH ve ark. Glucose tolerance in adults after prenatal exposure to famine. Lancet 1998.
2.Dünya Savaşının sonu
HOLLANDA’nın batı bölgeleri
DUTCH HUNGER WINTER
O dönemde hamilelik geçirmiş kadınların çocukları uzun dönem
takip edilmiş.
Hales CN, Barker DJ. Type 2 DM: the thrifty genotype hypothesis. Diabetologia 1992.
Ravelli AC, van der Meulen JH ve ark. Glucose tolerance in adults after prenatal exposure to famine. Lancet 1998.
•Ağır kış koşulları ve kıtlık binlerce ölüme neden olmuştur
•Bu dönemde doğan çocuklar
-diyabet, kalp hastalıkları obezite gibi metabolik/fizyolojik
-ya da şizofreni gibi mental hastalıklara daha yatkındır
•Bu dönem çocukların torunları da bu hastalıklara yatkındır
Hales CN, Barker DJ. Type 2 DM: the thrifty genotype hypothesis. Diabetologia 1992.
Ravelli AC, van der Meulen JH ve ark. Glucose tolerance in adults after prenatal exposure to famine. Lancet 1998.
Fertilizasyon/konsepsiyon ve ilk trimasterda
bu ciddi açlık durumuna
in-utero karşılaşan çocuklarda:
6 dekad sonra bile…..…
Bazı DNA bölgelerinde (büyüme ve metabolizma ile
ilgili) kalıcı metilasyon değişiklikleri saptanmıştır:
IGF2 metilasyonu azalmış.
Örnek: IGF2 DMR
(differentially methylated region)
Metilasyon farklılıkları özellikle açlık zamanına göre değişti.
Cinsiyet farklılığı yok idi.
Hales CN, Barker DJ. Type 2 DM: the thrifty genotype hypothesis. Diabetologia 1992.
Ravelli AC, van der Meulen JH ve ark. Glucose tolerance in adults after prenatal exposure to famine. Lancet 1998.
Kıtlık döneminde…..
Metil donor eksikliği
-maternal perikonsepsiyonel folik asid replasmanı
yok,
-methionine, kolin ve B12 ve folik asit gibi metil
donor eksikliği)
Hales CN, Barker DJ. Type 2 DM: the thrifty genotype hypothesis. Diabetologia 1992.
Ravelli AC, van der Meulen JH ve ark. Glucose tolerance in adults after prenatal exposure to famine. Lancet 1998.
Folat…S-adenosyl methionine kaynağıdır…..
Metilasyon yapan ajan
Folat eksikliği:
Preterm doğum
Plasenta ve uterusun gelişiminde yetersizlik
IUGR
Kanser
Kardiyovasküler hastalıklar
Otizm
Nöral tüp defektleri
(kranial nöral tüp kapanması için gereken metilasyonda yetersizlik)
İNTRAUTERİNE MALNUTRİSYON
Metil donor yetersizliği
Nükleotid havuzunda yetersizlik
PANKREATİK BETA HÜCRELERİNDE EPİGENETİK DEĞİŞİKLER
MİTOKONDRİYAL DNA MİKTARINDA DEĞİŞİKLER
Park JH, Stoffers DA, Nicholis RD, Simmons RA. Development of type 2 diabets following intrauterine groeth retardation in rats asociated with
progresive epigenetic silencing of Pdx1. J Clin Invest 2008.
Lee YY, Park KS ve ark. The rle of mitochondrial DNA in the development of type 2 diabetes caused by fetal malnutrition. J Nutr Biochem 2005.
Histon asetilasyonunda azalma
…………………..Pdx1 ifadelemesinde azalma
ACL: ATP-Citrate lyase…………….Citratı, acetyl-CoA’ya çevirir.
Histonların asetilasyonu için Acetyl-CoA gerekir.
Histon asetil
transferaz
Histon deasetilaz
The thrifty phenotype hypothesis.
İntraüterin adaptasyon
Erişkin yaşta metabolik hastalık
Hales CN,Barker DDJ. The thrifty phenotype hypothesis. Br Med Bull 2001; 60:5-20
Annenin metabolik durumu
çocuğunu etkiler…..
DM varlığı
Obezite varlığı
Pima yerlilerinde yapılan çalışmada:
annesi Tip2 DM gelişmeden önce doğan çocuklar
………..daha zayıf ve Tip2 DM riski daha az
Aynı anne Tip2 DM geliştikten sonra çocuk doğurursa
…………….…çocuğun VKI ve DM riski daha fazla
Dabelea D, Hanson RL, Lindsay RS ve ark. Intrauterine exposure to diabetes conveys risk for type 2 diabetes and obesity.:a study of
discordant sibships. Daibetes 2000.
Maternal VKI arttıkça
Umblikal kord kanı:
Peroksizom proliferator-activated reseptör gamma co-activator 1 αgeni (PPARGC1A) promoter bölgesinde metilasyon artmıştır.
Mitokondriyal biyogenez ve fonksiyonu ile ilgili olan bu gen susturulmuştur
Offspring metabolizması etkilenir
Maternal VKI arttıkça
Umblikal kord kanı:
IGF2 metilasyonu azalmıştır.
Umblikal kord IGF2 düzeyi artmıştır
Offspring metabolizması etkilenir
Annenin alleli normalde
hipermetile olmalı
(imprinted)..kapatılmış
olması gerekiyor
OBEZ ANNE
Promoter bölgelerinde CpG adalarından zengin
genler: (metilasyona yatkın)…
EPİGENETİK HEDEFLER:
Nöropeptid YY
Pro-opiomelanokortin
Fibroblast Growth Factor-2
Fosfataz ve tensin homolog
Siklin dependent kinaz inhibitör 1 A
Östrojen reseptör 1α
Maternal 2. saat Glukoz seviyesi yüksekliği
Plasenta-fetal taraf:
Adiponektin (ADIPOQ) metilasyon düzeyi azalmıştır.
YÜKSEK YAĞLI BESLENME
MEST geninde……………hipometilasyon (MEST geni fazla ifadelenir)
ADİPÖZ DOKUDA ARTMA
MEST ..maternal gen metiledir (imprinted)
metabolizma, büyüme ve mezodermal hücrelerin idamesi için gerekli
MORBİD OBEZ ERİŞKİNLERDE
MEST geninde……………hipometilasyon (MEST geni fazla ifadelenir)
ADİPÖZ DOKUDA ARTMA
MEST ..maternal gen metiledir (imprinted)
metabolizma, büyüme ve mezodermal hücrelerin idamesi için gerekli
GESTASYONEL DM (İnsülin gerektiren veya
gerektirmeyen)
MEST geninde……………hipometilasyon (MEST geni fazla ifadelenir)
ADİPÖZ DOKUDA ARTMA
MEST ..maternal gen metiledir (imprinted)
metabolizma, büyüme ve mezodermal hücrelerin idamesi için gerekli
Histon modifiye eden enzimler :
Histon asetilazlar (HAT) …..(P300,CREB-binding protein=CBP, Tat-interactive protein 60kDa(Tip60)
Histon deasetilazlar (HDAC)…………(HDAC1-11, Sirtuinler,)
Histon Lizin metil transferazlar (HMT)
Lizin demetilazlar (KDM)
Ko-faktör olarak metabolit kullanırlar:
Asetil-CoA…… HAT lar
S-(5-adenosyl)-L-methionine……HMT lar
α-ketoglutarate…….KDM lar
HİSTON MODİFİYE EDEN ENZİMLER ADETA
METABOLİK SENSÖRÜDÜR
•Hollanda açlık kışından 60 yıl sonra bile doğan çocuklarda halen bu
hipometilasyon görülmektedir…
•Nasıl kalıtılıyor….IGF2 epigenetik mutasyonu mu gelişmiş???
Tüm açlık durumlarında bunun oluşma şansı çok düşük….
Gametogenez sırasında imprinting etkin olamamış..
IGF2……….hipometile
•Sonuçta beslenme kalıbı kalıtılabilir bir özelliğe dönüşmektedir
NORMALDE:
FERTİLİZASYON SONRASI SPERM VE OOSİTTE
AİT (İMPRİNT GENLERE İLE İLŞKİLİ OLANLAR HARİÇ)
TÜM EPİGENETİK İZLER SİLİNİR….
EMBRYO GELİŞİMİNE ÖZEL YENİ EPİGENETİK
DEĞİŞİMLER BAŞLAR.
ICR:imprint control regions
NORMALDE:
FERTİLİZASYON SONRASI SPERM VE OOSİTTE
AİT (İMPRİNT GENLERE İLE İLŞKİLİ OLANLAR HARİÇ)
TÜM EPİGENETİK İZLER SİLİNİR….
EMBRYO GELİŞİMİNE ÖZEL YENİ EPİGENETİK
DEĞİŞİMLER BAŞLAR.
BAZI DURUMLARDA ….SİLİNMEYE DİRENÇLİ OLABİLİR.
KALITILIR****
HAYVAN ÇALIŞMALARI..
ÇEVERESEL FAKTÖRLERİN SEBEP OLDUĞU
EPİKENETİK ÖZELLİK KALITILABİLİR
Bazı oluşmuş DNA metilasyon kalıpları, mayoz sırasında
bile demetilasyona direnç gösterir ve germ hücrelerinde
sebat eder.
Sıçan ve fare çalışmalarında..Yüksek yağlı beslenme
deneyleri…
Beta hücre ve diğer somatik hücrelerdeki
metilasyon kalıpları sonraki jenerasyonlara aktırılmış
Tip 2 DM ve İnsülin direnci gelişmiş
Ng SF et al. Chronic high-fat diet in fathers programs B-cell dysfunction in femaòle rat offspring. Nature 467: 963-966, 2010.
Dunn GA and Bale TL. Maternal high-fat diet effects on third-generation female body size via the paternal lineage. Endocrinology 152: 2228-2236, 2011.
HAYVAN ÇALIŞMALARI..
ÇEVERESEL FAKTÖRLERİN SEBEP OLDUĞU
EPİKENETİK ÖZELLİK KALITILABİLİR
Ng SF et al. Chronic high-fat diet in fathers programs B-cell dysfunction in femaòle rat offspring. Nature 467: 963-966, 2010.
Dunn GA and Bale TL. Maternal high-fat diet effects on third-generation female body size via the paternal lineage. Endocrinology 152: 2228-2236,
2011.
BAZI DURUMLARDA:
EPİGENETİK DEĞİŞİM KALITILABİLİR……..
…EPİGENETİK DEĞİŞİM GERM HÜCRELERİNİ
ETKİLEDİ İSE VE DEMETİLASYONA DİRENÇLİ İSE…
VE
BAZI DURUMLARDA:
EPİGENETİK DEĞİŞİMİN HAFIZASI
VARDIR.
METABOLİK HAFIZA
HÜCRE KÜLTÜR ÇALIŞMALARI
VSMC, endotel hücreler, retinal endotel hücreler de..
Fibrotik, antioksidan ve
inflamatuvar genlerin aberan
ifadelenmesi
HİPERGLİSEMİK
ORTAM
SONRA
UZUN SÜRELİ
NORMOGLİSEMİK
ORTAM
Fibrotik, antioksidan ve
inflamatuvar genlerin kalıcı
aberan ifadelenmesi
Reddy MA , Zhang E, Natarajan R. Epigenetic mechanisms in diabetic complications and metabolic memory. Diabetologia 2015.
HAYVAN ÇALIŞMALARI
Ateroskleroz, diyabetik nefropati, diyabetik retinopati
Fibrotik, antioksidan ve
inflamatuvar genlerin aberan
ifadelenmesi
HİPERGLİSEMİK
ORTAM
SONRA
UZUN SÜRELİ
NORMOGLİSEMİK
ORTAM
Fibrotik, antioksidan ve
inflamatuvar genlerin kalıcı
aberan ifadelenmesi
Reddy MA , Zhang E, Natarajan R. Epigenetic mechanisms in diabetic complications and metabolic memory. Diabetologia 2015.
Riya R. Kanherkar, Naina Bhatia-Dey, Antonei B. Csoka*, Epigenetics across the human lifespan. Front. Cell Dev. Biol., 09 September 2014
Reddy MA , Zhang E, Natarajan R. Epigenetic mechanisms in diabetic complications and metabolic memory. Diabetologia 2015.
TGF…mesangial hücrelerde hiperglisemide glukoza-bağlı epigenetik etkiden
sorumlu medyatör
HAT
Transcription
factors..Smads2/3/4
Lysine
methyltransferaz
Reddy MA , Zhang E, Natarajan R. Epigenetic mechanisms in diabetic complications and metabolic memory. Diabetologia 2015.
Lizin spesifik
demetilaz
HAT
Lysine
methyltransferaz
Histon
metiltransferaz
Reddy MA , Zhang E, Natarajan R. Epigenetic mechanisms in diabetic complications and metabolic memory. Diabetologia 2015.
Olumsuz epigenetik modifikasyonu
oluşturmamak veya süreyi uzatarak kalıcı
hale getirmemek için erken tedavi….
TEDAVİDE GEÇ KALMAMAK
GEREKİYOR
Miao F ve ark. Diabetes 2014
Miao F ve ark. Diabetes 2014
TİP 1 DM
Tip 1 DM ve Epigenetik
Pathogenic mechanisms and environmental factors that trigger T1D onset in genetically
susceptible people, resulting in β-cell apoptosis and diabetes.
Karmen Stankov et al. Pediatrics 2013;132:1112-1122
©2013 by American Academy of Pediatrics
GWAS…Tip 1 ‘e yatkınlık gen bölgeleri
Juvenil idiyopatik artrit
İnflamatuvar barsak hastalığı
Karmen Stankov et al. Pediatrics 2013;132:1112-1122
Tip 1 diyabetiklerde kontrollere kıyasla:
HLA-DRB1 ve HLA-DQB1 genleri upstream bölgelerinde….
H3K9Ac..seviyeleri değişmiştir
CTLA4 gen bölgesinde H3K9me2..farklı metillenmiştir
Karmen Stankov et al. Pediatrics 2013;132:1112-1122
Tip 1 diyabetlide:
INS gen promoter bölgesinde
CpG-19, CpG-135, CpG-234…azalmış metilasyon
CpG-180 ….artmış metilasyon
15 Tip 1 –diskordan monozigot ikizde
Epigenome-wide association study
27.458 CpG bölgesi, 14.475 promoter bölgesinde
132 farklı metillenen CpG bölgesi….diyabetik durum
ile ilişkilendirildi ….(Tip 1 DM ilişkili otoantikor oluşumundan önce)
Karmen Stankov et al. Pediatrics 2013;132:1112-1122
Matür miRNA lar…
β-hücre ölümü ile ekstraselüler kompartmana çıkar..
Karmen Stankov et al. Pediatrics 2013;132:1112-1122
Hayvan çalışmaları:
mi-RNA 375… β-HÜCRE ÖLÜM BELİRTEÇİ….
hiperglisemi ortaya çıkmadan artmaya başlar..
Diyabet prediktörü
Tip 1 DM vakalarda:
miRNA-25… aşırı üretimi DM gelişimiden 3 ay sonra da
yüksek kalır
miRNA-326… Tip 1 DM otoantikoru pozitif
olanlarda..periferik lenfositlerde çok yüksektir.
Treg hücrelerde.. miRNA-19 ve 342… downregüle
olmuş, miRNA -510.. artmıştır
Karmen Stankov et al. Pediatrics 2013;132:1112-1122
Doğru beslenelim
Kaliteli besinlerle,
Yeterli miktarda
Düzenli spor yapalım
Mutlu olalım -gülelim
DNA’ mızda kodlanmış şifrelerimiz
doğru yerde, doğru zamanda
açılsın ve kapansın…