İMMÜN YETMEZLİKLER-Doç. Dr. Özgür Kartal

GÜLHANE TIP FAKÜLTESİ
DÖNEM 3
BLOK 1
HAFTA 6
İÇİNDEKİLER
1
İMMÜN SİSTEM HASTALIKLARI-Prof. Dr. Şükrü Yıldırım
Amiloidozis: Bağışıklık sistemi hücrelerinin fonksiyonel olmayan artıklar (immün sistem
artıkları) bırakması ile oluşur. Biriken maddeler organı fonksiyonsuz kılar.
Bağırsak sistemi 2. bir savunma sistemi gibidir ya da 2. bir beyin gibidir. Çok fazla nöron içerir
ve kendi peristaltizmini devam ettirebilir.
1. bariyer: Mukus, idrar, ter, keratin, mukozalar, tonsillalar, deri (langerhans hücreleri), asidik
salgılar (göz yaşı, mide salgısı).
Adaptif (doğal) immünite: Hafızası vardır, daha güçlüdür, geç oluşur. Lenfositler, NK, DC
üyeleridir.
T lenfositler düşmanı tek başına tanımazlar. Düşmanın tanıtılması gerekir. Genelde sunucu
olarak DC’ ler kullanılır. MHC ve TcR eşleşmesinin yanı sıra yan ya da co dediğimiz bağlantılar
gereklidir. Tanınan antijenik yapıya özgü protein dizisi oluşturulur (henüz reseptör
düzeyinde). Daha sonra geriye dönük olarak DNA’ ya ulaşan sinyal yolakları başlar.
Genomdan epitop yabancı antijen olarak kodlanır. Bu olaya re-arrengment denir.
Kemik iliğinde üretilen lenfositlerde T lenfositler timusa göç eder. Burada antijen sunumu
sonucunda CD4 (TH) ya da CD8 (TC) yönünde farklılaşır. Bu alt grupların hafıza ve savaşçı
(aktif) formları oluşur.
Lenf nodlarının germinal merkezinde matür B lenfositler bulunur.
Periferik kanda %60 T lenfositler bulunur (CD3).
α ve β polimerleri: TcR yapısında bulunur. Özel esas tanıyıcı kısımlardır. Epitopu
tanımladıktan sonra sinyal yolak oluşturulur daha sonra CD4 etkileşimi gerçekleşir. Bunlar
olmadığı takdirde anarji olur.
TH1’ ler: IFN-γ, IL-2 salgılarlar. IFN-γ nötrofil, makrofaj, NK, plazma hücreleri ve TH1’ leri aktive
eder, efektif hale getirir. IL-2 ise TS, NK, plazma hücrelerinin çoğalmasını ya da fonksiyon
görmesini sağlarlar.
TH2’ ler: IL-5, IL-4, IL-3 salgılarlar. IL-5 eozinofilleri degranüle olmalarını sağlarlar. IL-4 TH2 ve
plazma hücrelerini uyarırken, IL-3 makrofaj fonksiyonunu inhibe eder.
B lenfositler kanda % 10-20 oranında bulunurlar. Üzerlerinde IgM ve IgD taşırlar.
Makrofajların birçok çeşidi vardır: Histiyosit, multi nükleer dev hücreler, langerhans
hücreleri, mikroglia vb.
Dentritik hücreler hem myeloid hem lenfosit kökenli olabilmektedir. Endotel hücrelerini
uyarır. Permeabiliteyi artırır. Vazospazm meydana getirir.
TNF; monosit, makrofaj, mast, T lenfosit, NK hücrelerinden salgılanır.
IL-1; nötrofil, makrofaj, NK, endotel TNF ile inflamasyonun oluşmasında etkilidir.
IL-12; makrofajlar salgılar. TH1, CD8’ leri ve NK hücrelerini uyarır.
2
IFN-α ve IFN-β: Tip 1 IFN’ lar. Viral replikasyonu inhibe ederler. MHC-1 ekspresyonunu
artırırlar. IFN-α makrofajlardan salınırken IFN-β ? tarafından salınır. T hücrelerini uyarırlar. NK
hücreleri uyarırlar. Viral replikasyonu yavaşlatırlar.
IL-6: Karaciğerde akut faz reaktanların yapımını stimüle eder. Lökosit yapımını (hematopoez)
ve antikor yapımını uyarır. Endotelden, makrofajlarda ve ? salgılanır.







IL-10: İmmün suprese bir sitokin. Makrofajlardan salgılanır. IL-12, ko-stimülatör ve
MHC-2 moleküllerinin ekspresyonunu inhibe ederler.
IL-15: Makrofajlardan salınır. NK ve CD8’ leri uyarır. IL-2’ ye benzer etki yapar.
IL-18: Hücresel immünite indükleyicisi.
IL-4: Hücresel immünitede çok etkilidir.
IL-5: Eozinofilleri aktive eder.
IFN-γ: MHC-1 ve 2 moleküllerinin ve ko-stimülatörlerinin ekspresyonunu artırır.
TGF-β: Aynısı MHC-1 ve 2 moleküllerinin ve ko-stimülatörlerinin ekspresyonunu
artırır. Otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılır. IgA sentezini artırır. Eozinofil,
mast hücrelerini inhibe eder.
Doku Uyumluluk Antijenleri (HLA-MHC)
 Class-1: İmmüntoleransda (tüm çekirdekli hücreler ve plateletlerde)
 Class-2: Antijen sunumunda (APC’ lerde)
 Class-3: Kompleman sisteminde
6. kromozomun kısa kolunda lokalizedirler. Class-1 ve 2 antijenik yapıdaki hücre yüzey
glikoproteinlerini kodlar.
AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI-Prof. Dr. Şükrü Yıldırım
Genetik yatkınlık önemli. Eksojen ve endojen antijenler olabilir. Hem humoral hem hücresel
immünite etkilidir.
Tip 1 ADR: Penisilin, arı sokması, atopik astım vb. durumlarda görülür (alerjik rinit, ekzema,
ürtiker, anjioödem). IgE ve mast hücreleri aktif rol oynar. Astımda damarlar genişlerken
solunum sistemi kasılır (bronkospazm), hipersekresyon vardır. Tip-1 reaksiyonlarda mast
hücrelerinde vazoaktif aminler salınır. Ani ve akut durumdur. Göz konjonktivasında; ödem,
kaşıntı, sulanma, dolaşım yetmezliği ve şok görülebilir. TH2’ den salınan IL-4-->IgE ve TH2’ yi,
IL-5-->eosinofilleri, IL-13-->IgE ve mukus sekresyonunu sağlar.
Primer mediyatörler biyojenik aminlerdir: histamin ve adenozin. Histamin en önemli
vazoaktif amindir, düz kas kontraksiyonu, vasküler permeabilite artışı ve nazal, bronşial,
gastrik glandlarda sekresyon yapar. Sekonder mediyatörler lökotrienler, prostoglandinler ve
sitokinlerdir (TNF-α, IL’ ler vb.). sistemik anafilakside olabilir. Reaksiyon şiddeti doza bağlı
değil, bireyin sensitizasyonu ile ilişkilidir. Şok, ödem, dispne vardır. Local reaksiyonlar (atopik
allerjiler) sıklıkla çevresel allerjenler ile oluşur. Belirli bir bölgedeki mast hücreleri degranüle
olur. B ve plazma hücresi de IgM ve IgD taşır. Plazma hücresi aynı zamanda üretir.
Tip 2 ADR: Antikor varlığında gelişir (Graves, Myastenia Gravis, Goodpasture, otoimmün
hemolitik anemi). Hücre yüzeyindeki veya ekstrasellüler matriksteki antijenlere karşı
3
antikorlar oluşur. Eritroblastokist fetalis, Goodpasture sendromu ve Myastenia Gravis örnek
verilebilir. Eritroblastokist fetalis te 1. çocukta antikorlar oluşur, 2. çocukta antikorlar fetüsün
kanına geçer ve çocuğu öldürür. Goodpasture da ise glomerül ve akciğer bazal
membranlarına karşı antikor gelişir. Graves hastalığı da örnek verilebilir. Antikorlar TSH
hormonu gibi davranır ve sonuçta tritoksikoz oluşur. 3 farklı şekilde olur:
1. Opsonizayon ve fagositoz: Transfüzyon reaksiyonları, eritroblastozis fetalis,
otoimmun trombositopeni.
2. Kompleman ve Fc reseptörü aracılı inflamasyon: Goodpasture.
3. Antikor aracılı hücresel disfonksiyonu: Myastenia Gravis (hücre hasarı ve inflamasyon
yoktur).
Tip 3 ADR: İmmünkomplekslere bağlı oluşan aşırıduyarlılıktır. İmmun kompleksin dokuda
birikimi, o dokularda harabiyete sebebiyet verir (bazı dokularda immünkomplekse karşı
tropizm vardır). Damarlarda fibrinoid nekroz oluşabilir(eskiden at serumunun damar içine
verilmesine bağlı oluşurdu). Fibrinoid nekrozun yanında artirit, glomerulonefrit de oluşur. En
tipik örneği SLE’ de vardır. Bunun yanında poststreptokoksik glomerulonefrit, artus
reaksiyonu, serum hastalığı da örnek verilebilir. Tedavide immünkompleksler alınırdı.
Tip 4 ADR: Hücresel aşırı duyarlılıktır. Gecikmiş tip de denir. Antijen spesifik, sensitize olmuş
T lenfositler rol oynar. Antijenik yapı süreklilik gösterir(makrofajlarda depo edilir). Bundan
dolayı makrofajlara bağlı hasarlanma olur, epiteloid histiyositlere dönüşürler(kronik
inflamasyon var aslında). Sonuçta kazeifiye granülomlar oluşur. Sitotoksisite direktir,
diğerlerinde hasar aradaki reaksiyonlar sonucu oluşuyordu.
Red: Hem hücresel hem hümoral komponenti vardır. Transplante edilen organa göre farklı
immün yanıtlar verilir (örneğin karaciğer transplantasyonunda immünsupresyon yok iken
böbrekte vardır). HLA uyumuna bakılmalı. Akut reaksiyonlar gelişebilir. Bazen alıcı çok duyarlı
olabilmekte ve ani rejeksiyon gerçekleşebilir. Alıcıda donöre, donörde alıcıya karşı reaksiyon
gelişebilir.
Organ rejeksiyonunda öncelikle kana belirli mediyatörler salınır. Hümoral immünite oluşur
daha sonra hücresel immünite oluşur. Red de CD4 ya da CD8 olup olmadığı değerlendirilir.
(antikor bağlanması) CD8’ ler direkt sitotoksisite gösterirken, CD4’ ler IFN-γ ile makrofajları
uyarır. Plazma hücrelerinden salınan antikorlar da katkıda bulunur. Fibrinoid nekrozlar
oluşabilir. Hiperakut, akut ya da kronik rejeksiyon olabilir. Hiperakut da klasik artmış
reaksiyon olur. Vasküler endotel hedeftir. Akutta hücresel olarak endotelit ve tubuler nekroz
olurken, humoral olarak vaskülit oluşur. Kronik durumda ise vasküler değişiklikler, renal
parankim kaybı, interstisyel inflamasyon vardır.
AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI-Doç. Dr. Özgür Kartal
Tip 1 ADR: Allerji söz konusudur (allerjenlerin varlığı). Allerjenler 2 tiptir. Tam (komplet)
olanlar tek başlarına allerjik reaksiyonlar başlatabilirken tam olmayan (inkomplet) allerjenler
reseptöre bağlanabilmek için endojen ya da ekzojen haptene ihtiyaç duyarlar. Bu işlemede
haptenizasyon denir. (Bazı allerjenler viral partiküllerle birleşip allerji yapabilme özelliği
kazanırlar.)
4
Allerjen --> APC tarafından alınır --> TH2’ ye sunulur --> IL-4 salgılanır --> B lenfositler uyarılır
Plazma hücrelerine dönüşüm gerçekleşir. IgE salınır. IgE’ ler mast hücrelerine bağlanır(aktive
olurlar ama degranüle olmazlar). Mast hücreleri üzerindeki farklı iki IgE’ nin aynı allerjen
partikülü ile etkileşmesi sonucu mast hücreleri degranüle olurlar. Salgılanan moleküller
arasında histamin, prostaglandinler ve lökotrienler en önemli olanlarıdır.
Salgılanan mediyatörler: kardiyavasküler olarak vazodilatasyon, permeabilite artışı,
taşikardi;hava yollarında bronkospazm, mukus sekresyonunda artış; GIS’ te motilite artışı ve
düz kas spazmı yapar(ishal, karın ağrısı). Bunun yanında inflamasyonda oluşabilir.
Ortaya çıkan durumlar: Anaflaksi, allerjik rinit, astım, allerjik konjuktivit, ürtiker ve anjioödem,
gıda alerjisi, ilaç alerjisi, arı sokması, lateks alerjisi(kauçuktan yapılır. tıbbi ürünlerde kullanılır.
en çok sağlık çalışanları maruz kalır, ameliyathane en çoğu)
Anaflaksi: Tip 1 ADR’ nin en ağır formudur. Tüm sistemleri etkileyebilir (bazen ölümle
sonuçlanabilir). En çok deri semptomları verir. Başlangıç bulguları-solunum-gastrointestinalkardiyovasküler(en ölümcül olan)-nörolojik (slaytta detayları var) kısacası vücudun allerjeni
atmaya yönelik birtakım semptomlar görülür.
Allerjik rinit: Anaflaksiden sonra en çok görülendir. Saman nezlesi olarak da bilinir fakat tek
neden polen değildir. Burun mukozasının IgE aracılı inflamasyonudur. Burun tıkanıklığı,
akınıtısı, hapşırma, burunda kaşıntı vb. semptomlar gözlenir. Allerjik rinit veya konjuktivit
ölümcül değildir. Allerjik rinit zamanla “atopik march” denen süreç ile astıma dönüşebilir.
Astım: Reversibl havayolu obstrüksiyonudur (krizden önce nefes darlığı yoktur).
Havayollarında inflamasyon ve bronşial hiperaktivite vardır. Öksürük, dispne ve wheezing
olur (sabaha karşı daha çok olur). Bronkodilatatörlere iyi cevap verir. Havayollarında
bronkospazm ve hipersekresyon vardır.
Ürtiker ve anjioödem: Ürtiker deride, kırmızı-pembe, kaşıntılı, sınırları belirgin, kabarık, hafif
ödemli, basınca sönen, birinin kaybolması ile sağlam yerde diğer bir tanesinin oluşması ile
karakterizedir. Anjioödem derinin alt tabakalarında, subkutan dokuda ve mukozalarda oluşan
ürtkilerdir. Ödem sıvısı belirgindir. Ürtiker ve ödem hastalık değil semptomdurlar.
Gıda alerjisi: Gıda intoleransından farklıdır. Allerjik olduğu gıdayı önceden alıp duyarlı hale
gelen kişi, ikinci defa karşılaştığında klasik allerji tablosu oluşur.
Alerjinin temel kanunlarından biri allerjen etken ile daha önce karşılaşmak gerekir. Birinci
karşılaşmada IgE’ ler mast hücrelerinin üstüne konar. Bu yüzden henüz klinik olarak pek
bulgu vermez (saç boyası ile radyoopak madde).
İlaç alerjilerinin az bir kısmı gerçektir. Birçoğu yan etki, intolerans ile oluşmaktadır.
Arı alerjisi lokal ya da sistemik olabilir. Lokalde sokulma yerinde ödem, eritom ve ağrı oluşur.
Sistemik de ise ciddidir ve ölümle sonuçlanabilir (bronkospazm, vasküler kollaps vb.)
Lateks alerjisi: Bitkisel kaynaklı bir üründür. Pek çok eşya ve tıbbi malzemede vardır (eldiven
vb). Temas sonucunda tip 1 ADR gelişir. Sık cerrahiye maruz kalanlar daha fazla risk
altındadır. Bunun yanında kalıcı sonda takılanlarda risk grubundadır.
5
Tip 2 ADR : Doku antijenlerine karşı antikor varlığı ile oluşur (endojen kaynaklı antijen). İlaç
gibi hapten moleküllerde hücre membranlarına yapışarak tip 2 ADR başlatabilir. Temel olarak
IgM, G, kompleman bunun yanında fagositler, NK hücreleri de rol oynar.
 Otoimmün hemolitik anemi: Eritrosit membran proteinlerine Ab.

“
trombositopenik purpura: Trombosit membran proteinlerine Ab.
 Eritroblastosit fetalis: Rh(-) anne ile Rh(+) fetüs. Annede RhD antikorları (IgG).
 Goodpasture sendromu: Nefrit ve akciğer hemorajisi. Böbrek glomerül ve akciğer
bazal membranlarına karşı otoantikor gelişir.
 Myasthenia graves: Ach reseptörlerine otoantikor. Kas güçsüzlüğü, paralizi.
 Graves hastalığı: TSH antikoru, TSH reseptör stimülasyonu ve hipertroidizm.
Tip 3 ADR: İmmün kompleks oluşmuştur. Antikorlar bir yere bağlanamazlar. Antijen-antikor
kompleksleri dolaşımdan temizlenemez ve dokularda birikirse patoloji oluşur. Kompleman
sistemini aktive olması ile mast hücre degranülasyonu ve nötrofil kemotaktik faktörlerin
sonucu nötrofil infiltrasyonu vardır. Başlıca kan damarları(vaskülit), sinovial membranlar,
Glomerül BM tutulur. İmmün komplekslerin temizlemesi tam anlamıyla yapılamaz.
İmmün kompleksler; kompleman eksikliği(- ya da + olması), immün kompleksin büyüklüğü,
immün kompleksi oluşturan antikor tipi ve fagositoz defektleri sonucu birikir.
Arthus reaksiyonu: Kişiye şüphelenilen immün kompleks antijeni verilir(intradermal).
Enjeksiyon yerinde lokal reaksiyonlar oluşur. Damar duvarında immün kompleks ve
kompleman birikimi daha sonra ise nötrofil infiltrasyonu ve trombosit agregasyonu gözlenir.
Serum hastalığı: İmmün komplekslerin damar(vaskülit) duvarında, eklemlerde(artrit) ve
glomerülde(GN) birikimi vardır. Vaskülitler ürtikeryeldir. Basma ile sönmez. Kırmızılık
eritrositlerin ekstravazo olmasındandır(rengi zamanla değişir).
SLE--> antijen DNA ve nükleoproteinlerdir. Birkimden dolayı; nefrit, artrit ve vaskülit vardır.
Ekstrensek allerjik alveolit--> inhalasyonla alınan allerjenler ile Ab’ lar immün kompleks
oluştururlar. Alveolde inflamasyon ve fibrosis oluşur.
Tip 4 ADR: Spesifik T hücreler görev alır(antijene spesifik). Prototipi tuberküloz ve
sarkoidozdur. Bunun yanında kontakt dermatit(klinik olarak en çok) lateks alerjisi olanların
bir kısmında(sadece bronkospazm değil; kaşıntı, dermatit, çatlaklar da oluşur. Bu
çatlaklardan allerjenler girip tip 4 reaksiyona sebebiyet verebilir.) kronik astım, allerjik rinit
gref rejeksiyonlarında da meydana gelebilir.
Dipnot=>Allerjenler kaşıntı ile artar. (Atopik dermatitlerde) Kaşıntıyla ürtiker azalır. Kaşınan
yerde bir süre sonra ağrı hissedilir. Çünkü ağrı ile kaşıntı duyusu aynı sinir lifleri ile taşınır. Bir
süre sonra ağrı duyusu daha baskın olduğundan daha çok o hissedilir.
ADR’ de sadece allerjenler değil irritan maddelerde başlatıcı olabilir. İrritan madde ekzojen
ya da endojen kaynaklı olabilir. Dışarıdan bir etki mutlaka gerekli değildir. Örneğin nikel
irritandır. Metal allerjisi oluşturur.
6
OTOİMMÜN HASTALIKLAR-Prof. Dr. Şükrü Yıldırım
Yaşla görülebilirlikleri artar(zamanla Ab-Ag etkileşimi artar). Her oto-antikor varlığı hastalık
olduğunu göstermez. Otoimmünite uyarılarak lökosit sayısı artırılıp kanser tedavisini
hedefleyen çalışmalar vardır(ya da tümörün antijenik yapısı tanıtılarak). Otoimmün hastalık
için otoimmün reaksiyon olmalı, bu reaksiyon doku hasarı yapmalı, başka hastalık olmamalı.
Otoimmün hastalıklar sistemik ya da organ spesifik olabilirler.
Periferal tolerans dört şekilde gerçekleşir:
I.
II.
III.
IV.
Anerji--> “co” eksikliği, CD28 yetmezliği
Treg--> CD4+, CD25+ Treg hücre supresyonu
Apopitozis sinyalleri
Antijen sekestrasyonlar--> antijen gizlenmesi(göz, testis, beyin)
Anerji: Antijen sunumunda CD’ lerin olmaması sonucu oluşur. Antijen sunan hücredeki B7 ile
lenfosit üzerindeki CD28 birleşemiyor. CTL-4 gibi yolaklarla inhibitör sinyal ile T lenfosit
öldürülüyor.
Treg: Self antijenleri güçlü tanıyan T lenfositleri(oto-rekatif T lenfositleri) suprese eder.
Apopitozis: Otoimmün reaksiyon verecek olan lenfositler FAS-FASL gibi yolaklarla apopitoza
yönlendirilmesi.
Antijen sekestrasyonunda: Göz, testis gibi organların antijenik yapıları gizlenmiştir. Bunların
ortaya çıkması halinde self-reaksiyonlar gerçekleşir. Ameliyatlar sonrası daha sık görülür(göz
çizdirme)(anti-sperm Ab->spermlere karşı oto-antikor).
Patogenez multifaktöryel:
Genetik yatkınlık--> (HLA-B27->Ankilozan sponolit) bazı HLA tipleri bazı otoimmün
hastalıkların oluşmasında daha yatkın.
Enfeksiyonlar--> açığa çıkarma ile olabilir. SLE’ de enfeksiyon olması hastalığı daha kötü hale
getirir.
İmmünolojik faktörler
Çevresel faktörler--> SLE’ de UV ışığa çıkılması hastalığı kötüleştirir.
Enfeksiyonlar iki şekilde otoimmüniteyi indükler:


Selfoantijenlere benzerlik. EBU(özgül olmayan poliklonal B hücre çoğalması)
lenfomalara sebep olabiliyor bu sebeple.
Dokuda sebep olduğu harabiyet sonucu self-antijenlerin ortaya çıkması.
1)Sistemik Lupus Eritematozus
En fazla böbrekte harabiyet oluşturur(ölüm genelde böbrek kanalı ile gelir). Aseptik
endokardit denen, kalp kapakçıklarının üstünde kanın akış yönünde vejetasyonlar vardır.
Buna Libman-Sack da denir. Remisyon ve relapslar ile gider. Başlıca deri, eklem, böbrek ve
seröz zarlarda hasar vardır.
damarlarda->vaskülit->akut nekrotizan->bu yüzden heryerde
7
Genetik, çevresel(ilaç, UV), immunolojik(virüs, hormonal) vb. faktörler sonucunda poliklonal
B hücre proliferasyonu(aşırı miktarda IgG üretimi), tip 3 ADR ve immünkompleksler oluşur.
Oto-antrikorlar DNA’ ya, histonlara, RNA’ ya bağlı olmayan proteinlere, nükleer Ag karşı
gelişir.
SLE’ de ANA %100 (+) tir. Tanı amaçlı kullanılan çift sarmal DNA’ ya ve Smith Ag (lupusa özgü
bir ribonükleoprotein) oto-antikorlar bulunmaktadır. Lupusta sfiliz testi yalancı (+) olabilir.
Deri döküntüsü, seröz yüzey inflamasyonu, GN, vakülit, sitopeni, eklem tutulumu, MSS
tutulumu vardır.
Deride st. Bazale altında IgG birikimi vardır. Vasküler büller oluşur. Ağız bulguları ön
plandadır. Perivasküler T lenfosit infiltrasyonu vardır. Yine deri altında müsin birikimi
,eklemlerde de lenfosit infiltrasyonu(sinovit), oto-antikor varlığı gösterir.
Lupus nefritinde GN’ in(sınıf 1’ den 5’ e kadar) derecelendirilmesi vardır. Segmental
tutulumda glomerülün bir kenarı, bir glomerülün hepsi ise fokal, böbreğin tamamını
tutmuşsa diffüz olarak adlandırılır. En çok 4. sınıf olan diffüz proliferatif GN görülür. Sınıf 5’ te
membranöz GN ve bazal membranların kalınlaştığı görülür.
SSS’ de vaskülitler görülür ancak infiltrasyon yoktur. Küçük damarlar tıkanabilir. Sinaptik
membran proteinlerine karşı oto-antikorlar vardır. Periton/plevrada inflamasyon olabilir.
Dalak, akciğerde de bulgular olabilir. Kalpte perikardit, myokardit, kapaklarda stenoz, Libman
Sack(bakteriyel olmayan verrükoz endokardit), trombositopeni oluşabilir.(lökopeni,anemi)
Lupus eritematozus hücresi--> bu hastalığa özgü hasarlı hücrelerin denatüre olmuş
çekirdeğini fagosite etmiş PMNL’ dir.
DLE(Diskroid)--> sistemik değil deriyi tutar. Derinin hemen altında yama şeklinde lenfositler,
inflamatuar hücre birikimi vardır(adalar şeklinde).
Tedavi--> steroid ve immünsupresyon verilir.
2)Romatoid Artrit
Esas olarak eklemleri tutar(bunun yanında kas, damarları, akciğer, kalp ve diğer organları).
Kronik inflamasyon vardır. Kadınlarda sık. HLA-DR4 ve DR1 %80 ilişkilidir. IgG’ ye karşı IgM
Ab+ tir yani romatoid faktör bulunur. TNF α ve IL-1 inflamasyonda etkili olan meiyatörlerdir.
EBV tetikleyicidir. Protezlerden sonra daha sık görülür. Sonunda ankiloz olur. Sinoviya sıvısında
mikroskobik olarak olmaması gereken papiller çıkıntılar vardır. Bu yapıların stromasında T
lenfosit infiltrasyonu vardır. Sinoviyal sıvıda fibrin birikimi vardır. Fibrinoid değişiklikler oluşur.
Perivasküler lenfosit infiltrasyonu söz konusudur. Bunun yanında damarlarda fibrinoid nekroz
oluşur. Lokal lokal granülasyon dokuları oluşur.
3)Sjögren Sendromu
Ağız kuruluğu ile karakteristik. Müköz membranları tutar. Salgı yapan yerleri tutar. Gözyaşı
kesesi tutulumu ile kese etrafında fibrotik doku oluşur. Kesenin miktarı azalır, kanalları tıkanır.
8
Gözün kuruması sonucu keratinit oluşur. Buna konjuktivitis sikka denir. Bunun yanında tükürük
bezleride tutulur. Lenfosit infiltrasyonu vardır.
4)Sistemik Skleroz(Skleroderma)
Dokuların esnekliğini kaybetmesi sonucu oluşur(elin açılamaması gibi). Bağ dokusu artışı vardır.
Bilinmeyen bir antijene karşı T hücrelerinin sitabin salgılaması sonucu fibroblastların çoğalması
ve kollajen sentezlenmesi sonucu oluşur.
Sistemiktir(sadece ellerde değil GIS, böbrek, kas, karaciğer, akciğer). CREST sendromu denen:
o
o
o
o
o
Deride kalsifikasyonlar
Raynaud fenomeni
Özofagial disfonksiyon
Parmakların kalınlaşması ve kasılı olması->Sklerodaktili
Telenjektaziler
DNA topoizomeraza karşı otoantikor varlığı %70 tir(anti-slc 70).
Deri biyopsisinde kıl folikülü bulunmaz, ekrin ve apokrin ter bezleri yoktur. Kollajen lifler
kalınlaşmıştır.(ameliyat geçirmemişse) deri ekleri kaybolmuştur. Epidermis incelmiştir. Biyopsi
dudaktan gelmişsede st. corneum yoktur, kıl folikülü ve ter bezleri görülmez.
5)İnflamatuar Myopatiler
Dermatomiyozit, polimiyozit ve inklüzyon cisimciği miyoziti. Az görülürler. Kas liflerinin çapı
cross kesitte değişmiştir. Kas liflerinin etrafında lenfosit infiltrasyonu vardır. Kas atrofisi de
görülür.
6)Vaskülitler
Organa Özgü Otoimmün Hastalıklar
1-Hashimato Troiditi=> Önce hiper sonra hipotroidizm vardır. İki karateristik özelliği vardır;
inflamatuar hücreler ve onkositik değişiklikler. Troid hücreleri büyür, fibrozis olur, nodüler
topluluklar oluşabilir. Hücrelerde ileri derecede atipiklik vardır. Kolloid şekli bozulmuştur.
2-Otoimmün Hemolitik Anemi=> eritrosit yüzey Ag’ lerine karşı Ab
3-
“
Ensefalit=> bazal ganglionlarda
4-Goodpasture Sendromu=> glomerül bazal membranlarında
5-Otoimmün Trombositopeni=> trombosit yüzey antijenlerine
6-Myastenia Graves=> Ach reseptörlerine
7-Graves Hastalığı=> Otoantikor inflamasyon yapmaz, uyarır. Hücreler hiperplazi olur. Bez
büyür. Kolloidlerin çentikleri oluşur.
8-İnsüline bağımlı D.M.(tip 1 DM)=> β hücrelerine (adacıklardaki). T lenfosit infiltrasyonu
yoktur. Amiloidozis vardır.
9
Tedavide=> steroidler, immün baskılayıcı ilaçlar, otoantijen uygulaması, sitokin ve diğer
mediyatörlere karşı Ab uygulaması söz konusudur.
İMMÜN YETMEZLİK SENDROMLARI VE AMİLOİDOZ-Prof. Dr. Şükrü Yıldırım
İmmün yetmezlik primer ya da sekonder olabilir.
 Primer -> Erken yaşlarda ortaya çıkar. Geçmeyen enfeksiyonlar vardır. Konjenitaldir.
 Sekonder -> Enfeksiyon, malnütrisyon, yaşlanma vb. faktörler ile gerçekleşir.
Primer İmmün Yetmezlikler
1)X e bağlı Bruton Agammaglobulinemisi: B lenfositlerde matürasyon defekti vardır. Ig ler düşük
ya da yoktur. Hücresel immünite normal.
2)İzole IgA Yetmezliği: Ailesel ya da sonradan kazanılabilir. Serum ve sekretuar IgA yoktur.
Solunum, GIS, ürogenital enfeksiyonlar artar.
3)Hiper-IgM Sendromu: X e bağlı geçiş gösterir. TH defekti vardır. IgA, D, E eksiktir.
4)DiGeorge Sendromu: Konjenital 3 ve 4. ceplerin bozukluğu T hücre yetmezliği oluşur.
Multi-organ tutulumu vardır. 22q11 delesyonundan olur.
5)Wiskott-Aldrich Sendromu: X e bağlı resisif geçiş. Trombositopeni, ekzama, tekrarlayan
enfeksiyonlar vardır. Hücresel immünite defektli. Periferal T hücre delesyonu vardır.
6)Ağır Kombine İmmün Yetmezlik: Otozomal veya X e bağlı resesif geçiş gösteren heterojen bir
hastalıktır. Hümoral ve hücresel immünite hasarlıdır. Lenfopeni vardır ki tranplantasyonunda
görülebilir.
Sekonder İmmün Yetmezlikler (AIDS)
SSS tutulumu vardır(iki ana hedef:immün sistem ve SSS). Fırsatçı enfeksiyonlara ve
neoplazmalara açık hale getirir. Cinsel yol, kan ve ürünlerinin nakli, IV ilaç kullananlarda, in
utero, anne sütü vb. yollar ile geçiş gösterir. Çoğunlukla HIV-1 etkendir. Bazı virüsler
makrofajlara bazıları T lenfositlere tropizm gösterebilir. Virüs epidermiste de bulunur. Fakat
buradan çok az geçirgenlik gösterir.
Virüs-->Kan ve mukozadaki APC’ ler ile spesifik CD4+ T lenfositlere sunulur-->T lenfositler lenfoid
dokulara götürür burada virüs çoğalır kana geçer(viremi)-->Viremi sonucu virüse karşı antikorlar
ve spesifik sitotoksik TC hücreleri oluşur-->Virüsün kısmi kontrolü sağlanır-->Klinik(latent) sessiz
dönem oluşur bu arada T hücreleri lizise uğrar-->Bir süre sonra CD4+ T lenfositler kompanse
edilemeyecek seviyeye ulaşır. AIDS tablosu oluşur.
Virüs sadece CD4 moleküllerini kullanmaz. Bunun yanısıra kemokin reseptörü ve gp120 – gp41
etkileşmesini de kullanır. Virüs ile CD4+ T lenfositler karşılaştığında şu üç durum gerçekleşebilir:
 Virüsün sitopatik etkisi ile enfekte T lenfosit ölür
 Enfekte olmamış T lenfositler kendilerini apopitoza yönlendirir
 Virüse özgü TC ler tarafından infekte hücreler öldürülebilir
10
Komplikasyon olarak lenfopeni, in vivo T hücre fonksiyonunda azalması, in vitro T hücre
fonksiyonu değişimi, poliklonal B-hücre aktivasyonu, monosit ve makrofaj fonksiyonlarının
değişmesi gözlenebilir.
Klinik seyir olarak virüsün hızlı yayılımı daha sonra klinik seröz ödem olur. 7-8 yıl içerisinde AIDS
tablosu gelişir. Bünyesel semptomlar başlar, fırsatçı enfeksiyonlar sonucu ölüm gerçekleşir.
Gelişebilcek enfeksiyonlar:







Kriptosporodiosis->diyare görülür, mikrovillus harabiyeti
Toksoplazmosis->beyin tutulumu
Kandidiazis
Kriptokokkozis
M. tuberculosis(Milier tuberküloz da olabilir)
Sitomegalivirüs
Kaposi sarkomu->Afrika, yaşlılar, AIDS. Damar oluşturmaya çalışıyor. Buna HHV-8 virüsü
sebep olur.
Amiloidoz
Protein anomaliliğidir. Piron oluşumunda ilgisi vardır. Anormal protein katlanması sonucu
oluşurlar. Disfonksiyoneldirler. Çeşitli organlarda birikirler. Bir uçları neoplazilerle ilgilidir. Kalpte
ölümcül olabilirler.
Kongo kırmızı ile kremit renginde boyanarak ve polarize mikroskopta elma yeşili şeklinde
görülürler. Sistemik ya da lokalize olabilirler. İmmünolojik anomaliler sonucu birikmesiyle yakın
ilişkililer. Yüzde birikmesiyle maske yüz, ekstremitelerde ise liken amiloidoz olarak adlandırılır.
Dalakta saga dalağı oluştururlar.
HLA SİSTEMİ-Prof. Dr. Nurittin Ardıç
MHC-1 --> tüm çekirdekli hücrelerde
MHC-2 --> APC lerde bulunur
Plazmodium gibi eritrosit içinde bulunan bir patojen MHC ekspresyonu olmadığı için uzun süre
saklanabilir.
Sınıf-1 --> HLA-A, HLA-B, HLA-C bu gruptadır. Ana görevi TC antijen sunulmasıdır.
Sınıf-2 --> HLA-D2, HLA-Dq, HLA-Dp bu gruptadır. Ana görevi TH antijen sunulmasıdır.
Sınıf-3 --> Yapısal olarak sınıf 1 ile 2 ye benzemez. İmmünolojik fonksiyonu olan (kompleman,
sitokin vb.) proteinleri kodlar.
Sınıf-1 ve sınıf-2 bulundukları dokular itibariyle sınıf-1 anti-viral veya tümoral yanıtın
düzenlenmesinde, sınıf-2 ise immün sistemdeki hücrelerin düzenlenmesinde rol alır.
T hücresinin APC ile stimüle olabilmesi için TCR-MHC birleşimi, CD28-B7 etkileşimi ve bunların
yanında sitokin uyarımı da söz konusudur.
MHC-1 --> α1, α2, α3 ve β2-mikrogloblinden oluşur. β2-mikrogloblin 15. kromozomda sentezlenir.
Endojen antijenler MHC-1 ile sunulur. α1 ve α2 (polimorfik) epitopa göre şekil alabilir.
11
MHC-2 --> 2 α ve 2 β subunitten oluşur (α1, α2, β1, β2). Homodimerleşerek aktive hale
gelir(normalde heterodimer). Ekzojen antijenler sunulur. α1 ve β1 (polimorfik) yapısı epitopa
göre değişebilir.
MHC-1 => Telomer bölgesine yakın (HLA-A, B, C)
MHC-3 => İkisi arasında (kompleman, HSP vb. sentezler)
MHC-2 => Sentromer bölgesine yakın (HLA-D ve alt gruplarını)
MHC-1 ve 2 moleküllerinin 3 boyutlu yapıları benzemektedir. MHC-2 nin antijen bağlayan
oluğunun uçları açık iken MHC-1 de kapalıdır. MHC-2 molekülü daha uzun peptidleri
bağlayabilir.
MHC-1 e ek olarak HLA-E, F, G de tanımlanmıştır. Bu bölgede ayrıca psödogen olarak HLA-H, J,
K, L varlığı bildirilmiştir. Bunların işlevi pek bilinmemektedir.
MHC-2 gen bölgesinde TAP1 ve 2 olarak adlandırılan gen bölgeleri de bulunmakta. Antijen
işlenmesi süreci ile ilgili moleküller kodlanmaktadır. Bunun yanında LAP2 ve 7 gen bölgeleri de
proteozom proteinlerini kodlar. TAP ve proteozom ekspresyonları sitokinlerin kontrolü
altındadır.
MHC-3 --> Kompleman proteinleri, HSP, TNF yi kodlayan gen bölgesidir.
MHC-1 ve 2 genetik bilgisi intronlarla ayrılmış ekzon bölgelerinde taşınır. Bütün MHC genlerinde
ilk ekzon lider diziyi kodlarken, ekstrasellüler segmentlerin herbirini farklı ve büyük ekzonlar
kodlamaktadır. Sitoplazmik ve membranöz kısımlarda farklı, küçük ekzonlar tarafından kodlanır.
Anne ve babanın HLA gruplarının haplotiper olarak kalıtılması sonucu tahmin edilen HLA tipleri
yansıra anne ve babanın HLA larında meydana gelen rekombinasyonlarla yeni HLA tipleri oluşur
ve kalıtılır.
MHC ileri derecede polimorfizm gösterir. Aynı zamanda poligeniktir. Yani bir gende çok sayıda
alel ve bir lokusta çok sayıda gen vardır. Bu ileri derece polimorfizm birçok çeşit antijen
bağlanabilmesini ve bulaşıcı hastalıklar nedeniyle bir toplumun yok olmasını engeller (Bulaşıcı
hastalık bir HLA çeşidine afinitesi olsa o toplum aynı HLA sisteminde olsa topluluk hastalıktan
yok olabilir). Aynı zamanda tek bir hücre tarafından -MHC sayısının çokluğu- peptit yakalama
şansını artırır. MHC molekülü B ve T hücre reseptörüne göre daha az polimorfiktir. Örneğin Ig
lerin kendi aralarındaki gen değişimi milyonlarca Ig çeşidi ürettirebilir.
Kombinasyonlar orantısız olursa bazı haptolipler bazılarına göre –normal kombinasyona göredaha fazla görülürse buna dengesiz bağlantı denir. Buna mutasyonlar, genetik drift, evlilik
sistemi vb. faktörler sebep olabilir.
Bazı HLA tipleri bazı hastalıklarla ilişkilidir. Hastalığın temel faktörü değildirler. Bazılarında
etyolojik faktör olarak rol oynarlar. Belirli antijenlerin varlığı bazı otoimmün hastalıkların ortaya
çıkma riskini artırabilir.Bunlardan en çok bilineni HLA-B27 ile Ankilozan spondolit ilişkisidir.
12
SAYISAL KROMOZOM ANOMALİLİKLERİ-Yrd. Doç. Dr. Salih Kozan
Klinik sitogenetik --> Sayısal ve yapısal kromozom anomaliklerine uyan hastalıkları inceler.
Kromozomal hastalıklar mendelyev hastalıklarından daha fazladır. Kromozom analizi şu
gruplarla yapılır:
1)Büyüme ve Gelişme Sorunları: Gelişme geriliği, dismorfik yüz görünümü, multipl konjenital
malformasyon, boy kısalığı, kuşkulu genital yapı, zeka geriliği(çok sık).
2)Ölü Doğum ve Neonatal Ölüm: In utero oluşan mutasyonlar hafif ise hayat ile bağdaşabilir.
Bebek doğa bilir engelli şekilde yaşar(Down sendromu, turner sendromu en hafiflerindendir).
Ağır mutasyonlar daha erken dönemde hayat ile bağdaşmaz ve fetüs ölür. Dünyaya gelen
bebekler daha hafif mutasyonlara sahiptir. (Düşük>ölü doğum>canlı doğum) Bu yüzden
düşüklerde, ölü doğanlarda kromozom analizi yapmak gerekir.
3)Fertilite Problemleri: Amonore(turnerda sık), infertilite(kromozomal bozukluklar sperm ve
oosit yapımını etkiliyor olabilir), tekrarlayan gebelik kayıpları.
4)Aile Öyküsü: Bilinen ya da kuşkulanılan kromozom bozukluğu olması.
5)Neoplaziler: Hemotolojik ve solid malignitelerde çoğunlukla kromozomal bozukluk vardır.
Örneğin 9-22 translokasyonunda (Flederfin sendromunda görülür) KMI neoplazisi ortaya çıkar.
6)İleri Yaş Geriliği: 35 yaş üzeri gebeliklerdir. Rutin olarak amniyosentez de önerilir.
Amniyosentezde de düşük riski vardır. Kadınların yaşı ilerledikçe down sendromlu çocuk olma
riski artar(yumurtalar anne karnında oluştuğu için).
Cinsiyet Kromozomu Hastalıkları
Erkekler => 47, XXY -> Kleinfelter sendromu / 47, XYY / X ve Y nin diğer anöploidileri
Kızlar => 45, X -> Turner / 47, XXX / X in diğer anöploidileri
Otozomal Kromozom Hastalıkları




Trozimi 21 --> Down sendromu
Trozimi 18 --> Edward ? sendromu
Trozimi 13 --> ?
Diğer anöploidiler
1)Otozomal trozimilerde: Büyüme geriliği (1 den 22 ye kadar zeka geriliği olan kromozomlarda)
Multipl konjenital anomali.
a)Down sendromu(Trozimi 22): Orta derecede zeka geriliğinin en sık nedenidir. İleri anne
yaşında risk daha fazladır. Genel olarak hipotoni, karakteristik yüz(mongolian yüz), kısa boy,
zeka geriliği ve KKH görülür. Kraniafasial olarak: oksipital düzlük, basık burun kökü(US de bile
aranır), düşük kulaklar, açık ağız(dil dışarıda) bilateral epikontus görülür. Eller kısa ve geniştir,
simion çizgisi, klinodaktili vardır. İletişim kurarlar, güler yüzlüdürler. Lösemi, trakeoözofagial
fistül, duedonal atrezi ve KKH görülme riski artar. Çok azı doğuma ulaşabilir. Kalp hastalığında
Alzheimer bu kişilerde daha erken yaşta görülür(40 yaşında). Çünkü alzheimer ile ilgili genlerde
21. kromozom üzerinde bulunur. %90 oranında maternel kaynaklıdır.
13
Robertsonian translokasyonu --> Anne yaşı ile ilişkisi yoktur. Anne-babaya bakılmalı. Çok daha
ciddi patolojilere sebep olur.
Down sendromunda prerenal tanı için biyokimyasal testler ve US kullanılır. 35 yaş üzerinde
ısrarla amniyosentez tavsiye edilir.
Tekrar etme olasılığı düşüktür. Nedeni tam olarak belli değildir.
b)Trozimi 18: Otozomal trizomilerin çoğunda gözlenen zeka geriliği, büyüme geriliği ve kalp
anomalileri bulunur. Bunun yanında hipertoni, belirgin occiput, clenched el, rocker-baltom
(belirgin kalkenous) görülür. %95 i düşük ile sonuçlanır, doğanlar birkaç ay içerisinde ölür. %80 i
kızdır. Anne yaşı önemli bir etkendir.
c)Trozimi 13: En ağır tablodur. Büyüme geriliği ve ağır zeka kayıpları vardır. Haloprozensefali
dediğimiz orta hat yapılarının gelişme bozukluğu vardır. Burun, dudak(yarım dudak-damak), göz,
beyin, gelişiminde sıkıntı vardır. Sutürler arası açıktır. Mikrosefali, tek göz olması(ya da küçük
olması) gibi lezyonlar vardır. Elde ve ayakta polidaktili vardır.
Klinik tablo çok ağırdır. 6 ay içerisinde ölürler. İleri anne yaşı önemlidir. Maternal 1. mayozda
non-disjunction vardır. Tekrarlama risk düşüktür.
Prenatal tanıda FISH da 3 kırmızı sinyal gözlenirki bunlar 18. kromozomdur.
2)Triploidiler: 69 kromozomludurlar. Yaşamaları mümkün gözükmemetedir.
3)4p-: 4. kromozomun kısa kolunda delesyon vardır.
4)5p-: Küridiker sendromu olarak da bilinir. Ağır mental retardasyon vardır.
5)Fragile-x: Zeka geriliği vardır. Down sendromundan sonra orta zeka geriliğinin ikinci sebebidir.
Testis büyüktür. Kulak normalden düşüktür. Yüz, saç sarıdır. İletişimi kurmazlar, daha
agresiftirler. X kromozomun belirti bölgesinde yoğun metilasyon sonucu aşırı miktarda gen
birikimi sonucu oluşur.
6)Klinefelter Sendromu: Sık gözlenir(Down sendromu ile beraber ilk sıralarda). İnfertil
erkeklerde, azospermi erkeklerde, hipogonadlarda görülebilir. Zeka geriliği hariç normaldirler.
Fenotipleri uzun boylu, ince, uzun bacakladırlar. Belirtiler post-pubertal dönemde görülür. Bu
kişiler infertildir. Zekanın ve fiziksel gelişmenin en az etkilediği kromozomal rahatsızlıktır.
7)47, XYY: Fenotipik olarak normaldirler. Uzun boylu, normal zekaları vardır. Erkekte 2. mayozda
non-disjunction vardır.
8)47, XXX: Turner sendromudur. Gelişim geriliği, pubertede amonore, boy kısalığı vardır.
Kromozomal Anomaliler
A)Sayısal Kromozomal Düzensizlikler
Sayısal düzensizlikler öploidi, anoploidi olarak ayrılırlar. Öploidi 46, anöploidi 46 dan eksik ya da
daha fazla olmasıdır. Öploidiler de kendi aralarında haploidi(23), diploidi(46), triploidi vb.
ayrılırlar. Örneğin 69, XXX bir triploidi örneğidir fakat yaşam ile bağdaşmaz. 8. hafta sularında
düşük olur. Öploidiler endomitoz ya da endoredüplikasyon sonucu oluşurlarken anöploidiler
non-disjunction veya anafaz ayrılmaması sonucu oluşurlar.
14
Anöploidiler kendi içinde hiperploidi ve hipoploidi olmak üzere ayrılır.


Hiperploidiler --> Trizomi(Down sendromu;47, XX, +21), tetrazomi
Hipoploidiler --> Nullizomi, monozomi (monozimi X, turner sendromu(amonore, boy
kısalığı) (Tedavide Growth hormon işe yarar.)
B)Yapısal Kromozomal Düzensizlikler
1)Translokasyon: Üç grupta incelenir.
Resiprokal Translokasyon: Kırılma sonucu homolog olmayan kromozomlardan kopan parçaların
yer değiştimesi. FISH ile tespit edilebilir. Fledirdiya sendromunda görülen 22 den kopan
parçanın 9. kromozoma insarse olması buna örnektir. Sonuçta kronik myleom lösemi tablosu
oluşur. Verilen ilaçları ömür boyu kullanır.
Sentrik Kaynaşma: Akrosentrik kromozomlarda gözlenir. Kırılma bir kromozomda kısa diğer bir
kromozomda uzun kolda olur. Kısa ve uzun kollar birleşerek translokasyon kromozomunu
oluşturur. Çocuk sahibi olamada, tekrarlayan düşüklere neden olabilir. Bu tür kromozomlarının
kalıtılması trozimiye yol açar.
İnsersiyonel Translokasyon: Daha nadirdir. İki kromozomdan birisinde iki noktada diğerinde bir
noktada kırılma olur. İki kırılma olan kromozomdaki parça tek kırılma olan kromozoma
yerleşmesi ile olur.
2)Delesyon: Terminal ve interstisyel olmak üzere 2 çeşittir. Terminal delesyonda kromozomların
subtelomerik noktaları genden en zengindir ve bu bölgeler kopar. Çoğunlukla sorun çıkar. Ağır
mental retardasyon oluşur. 4p-, 5p-, 1p- terminal delesyona örnektir. İnterstisyel de ise aradan
kopma şeklindedir. Terminale göre daha iyidir. Delesyonda kopan bölgenin büyüklüğü, genlerin
sayısı, genlerin işlevine göre klinik önem kazanır.
3)Duplikasyon: Homolog iki kromozomdan birinde çift darbe sonucu kopan parça diğerinde tek
darbe sonucu kopan aralığa girerek kaynaşmasıdır. Kaserde de mye geni kendini çok duplike
eder.
4)İnversiyon: Bir kromozoma iki darbenin gelmesi ve kopan parçanın kendi ekseni etrafında 180
derece dönerek eski yerine yapışması söz konusudur. 2 çeşittir:


Perisentrik inverisyon: Sentromer bölgesinin etrafındaki kromozom beölgesinin ters
dönmesi ile oluşur. Sentromerin yeri değişir.
Parasentrik inversiyon: Kromozom içindeki bir yerin kopup ters dönüp aynı yere
yerleşmesi ile oluşur. Sentromer yerinde, kromozom boyunda bir değişme yoktur. FISH
ile bant modelinin değişmesi sonucu tanısı koyulabilir.
5)Ring: Kromozomların uçlarındaki telomer bölgelerinin kopması sonucu kromozom kendi
içinde halka halini alır. Çok sık görülmez. X-ışınına maruziyetten sonra, tümörlerde, gonodal
disgenezde görülebilir.
6)İzokromozom: Kromozomların metafazda boylamasına değilde sentromerlerinden enlemesine
bölünmesidir. Yavru hücrelerin birinde kısa kollar bulunurken diğerinde sadece uzun kollar
bulunur.
Fragile-x i => x kromozomun belirli gen bölgelerinde sıkılaşma-yoğunluk vardır. Kırılmaya meyilli
bir x kromozomu vardır.
15
Delesyon Saptanan Sendromlar
Angelman sendromu --> Ağır mental retardasyon, çok dirençli epilepsi, güler yüz, sarışın, renkli
gözler. FISH ile tespit edilir. Genelde maternal kaynaklıdır.
Kromozom
analizi ile
tespit
edilemezler
FISH gerekir.
Prader-Willi sendromu --> Obezite, mental retardasyon, hipogonodizm görülür. Genelde
fetarnal geçişlidir.
Retinoblastoma --> Multipl myelomalılarda görülür.
Milier-Bieker --> Lizensefali, MMR görülür.
DiGeorge sendromu --> Timus yokluğu bazen peratroid yokluğu da olabilir. Sık görülür. 22q11
mikrodelesyonu vardır.
WAGR sendromu --> Wilms tümörü, aniridi, genitoüriner anomaliler, mental retardasyon,
vardır.
Williams --> Saçlar sarı, renkli gözler, kalp anomalileri, tipik yanak-alın görüntüsü vardır.
SCE(Sister-kromatin exchange) --> Çok hasarlı madde kullanılması sonucu kromozomlar kırılır.
DNA tamir mekanizmalarının çalışıp-çalışmadığı test edilir.
Fragil-x sendromu --> X e bağlı sitogenetik düzensizliklerle birlikte olan tek gen hastalığıdır.
Mental retardasyon, makroarşidizm, makrosefali, dizmorfizm(sınav sorusu) görülür.
Lissencephaly: Beyinde grus-sulcus yapıları oluşmaz. Milier-Dieker sendromunda görülebilir.
ALLERJİK HASTALIKLARIN FİZYOPATOLOJİSİ-Doç. Dr. Özgür Kartal
Allerjik hastalıkların prevalansı hızla artmaktadır. Çevresel faktörler değişmekte, endüstrileşme,
genetik faktörlerde değişiklikte bu durumu etkilemektedir. Etiyolojide etkili olan faktörler:
1)Genetik: Atopiden sorumlu birden fazla gen tespit edilmiştir.
2)Allerjenler
Ev içi allerjenler: Oldukça sık görülür. Allerjenden uzak durma en azından klinik belirtilerde
belirgin bir iyileşme sağlamaktadır.
i.
ii.
iii.
iv.
Ev tozu akarları --> Akarlar(mite). Yüksek yerlerde daha az oldukları için allerji rakımlı
yerlerde azalır.
Ev hayvanları --> Hem akut hem de kronik allerjik astım ve rinitin en önemli nedenleridir.
Kedi köpek allerjik nedenler en sıktır. Duyarlılaşma için evde bulunmaları gerekmektedir.
Bunun yanında laboratuar hayvan allerjenleri sağlık çalışanlarında olabilir.
Hamamböceği allerjeni --> Canlı olmalarına gerek yoktur. Kabuklarında antijenik yapılar.
Mantar(küf) allerjenleri --> Lavabo, banyolarda yani sıcak nemli yerlerde bulunurlar.
Klimaların bakımı önemlidir.
Ev dışı allerjenler: Ev dışındaki mantarlar ve polenler bu grubu oluşturur. Polenler allerjik
reaksiyona sebep olabilmesi için konsantrasyonu çok olmalı, çapları 35 mikrondan küçük olmalı,
rüzgarla uzun mesafeye taşınabilmeli, antijenik gücü vb. olmalıdır. Yağmur yağması polenleri
geçici bir süre azaltsada kısa sürede polen üretimi zirve yapar ve aşırı allerjik reaksiyon sonuç
verebilir. Sis gibi etkenler polen taşınmasında etkilidir. Her polen her zaman oluşmaz.
Mevsimlerin geliş sıralamasıyla, ilk ot sonra ağaç en sonunda yabani ot polenleri oluşur. Polen
16
konsantrsayonu öğlene kadar artar öğlen saatlerinden sonra azalır. Çiçeksiz bitkilerin polenleri
daha tehlikelidir. Renkli çiçeklerin polenleri(böcekler tarafından taşınırlar) büyük moleküllerdir
ve allerjiye daha nadir olarak neden olmaktadır.
3)Enfeksiyonlar: Enfeksiyonların geçirilmesi allerji riskini azalttığı düşünülmekte. Buna hijyen
teorisi denir. Çok çocuklu ailelerde ve ev içinde hayvan besleyenlerde daha az alerji görülür.
4)Hava kirliliği: Ozon, nitrojen dioksit, sülfür dioksit vb. maddeler etkili olur. Ozon allerjik
olamayan insarlarda dahi solunum yollarını tahriş edip allerjik reaksiyon başlar.
5)Sigara dumanı: Allerjiye meyilli çocukların doğmasına sebep olur.
6)Beslenme: Omega-3-yağ asitleri(ton balığı, somon), omega-6-yağ asitleri(zeytin yağı) antiinflamatuar etkilerinden dolayı astımı azaltıcı etkiye sahiptirler. Çocuklara verilen ek
gıdalarda(doğal meyve sebze, 1 yaşından sonraki kabuklu, kuruyemiş, balık vb. gıdalar) allerji
riskini düşürmektedir. C vitamininin az alınması astımdan koruyucu etkisi olduğu düşünülüyor.
7)Anne sütü: Anne sütündeki antiinflamatuar ve antiinfektif faktörler birçok solunum yolu
hastalıklarından, astımdan ve gastrointestinal hastalıklardan korur. Kız çocuğu olan anne ile
oğlan çocuğu olan annenin sütleri farklıdır. Anne sütü çocuğun ihtiyaçlarına göre değişim
göstermektedir. Keçi sütü anne sütüne en yakınıdır. En az 6 ay anne sütü ve 4. aydan itibaren ek
gıdalara başlanması allerji riskini düşürdüğü gözlenmiştir.
Patogenez
Atopik bireylerde bir yada daha fazla allerjik hastalık görülebilir.İnhalasyonla(allerjik rinit,astım),
oral(gıda), enjeksiyon(ilaç), mukozal temas(lateks) vb. yollarla allerjen etkeni bulaşabilir.
Allerjenle temas şekli doku ve organa göre değişir.
Antijen çapraz bağlanmalı, tek bir Ig e bağlanması gerekmektedir.
Eozinofil --> IL-5 --> Astımda mokuzal harabiyet, nötrofil kemotaksisinden sorumludur.
Allerjik reaksiyonda görev alan TH2 hücreleri IFN-α ve IL-12 varlığında TH2 ye dönüşebilmektedir.
TH0 --> IL-4 --> TH2 --> Allerjik reaksiyonlarda yönetici olarak rol alırlar. Bu reaksiyonlarda IL-4, 5
,6, 13 ü sentezler
TH0 --> IL-12, IFN-γ --> TH1
İnflamasyonu(hava yolu) esnasında salgılanan IL-3, IL-5, GM-CSF gibi sitokinler eozinofillerin
çağrılması (birikmelerini, aktivasyonlarını, yaşam sürelerinin uzamasını), doku harabiyeti vb.
klinik durumları ortaya çıkarır.
Allerjenin akut faz reaksiyonlarında histamin, triptaz(nöral peptidazlar), proteglikanlar salınır.
Bunların ardından löketrienler, prostoglandinler, PAF, brakinin gibi mediyatörler serbest
kalmıştır.
Bı mediyatörler:
Kardiyovasküler --> Vazodilatasyon, permeabilite artışı, kalp hızında artış.
Hava yollarında --> Düz kas spazmı, mukus salgısında artış.
GIS te --> Motilite artışı, düz kas spazmı(karın ağrısı, kolit vb. tablo)
17
Allerjik reaksiyonun geç döneminde IL-4, 5, TNF gibi sitokinlerle eozinofil göçü gerçekleşir.
Eozinofil endotelde ve kendi üzerinde bulunan reseptörler aracılığı ile damar duvarını
geçerler(selektif olarak geçer). IL-3, 5 ve GM-CSF sitokinleri ile yaşam süreleri uzar ve aktif hale
geçerler. Burada serbest O2 radikalleri oluştururlar, sitotoksik aktivesi artar. Bu nedenle
mukozal harabiyet oluştururlar.
Eozinofiller granüllerinde:
 MBP(Major Basic Protein en önemli olanıdır. Epitele zarar verir.
 ECP
 EDN
Fosfolipaz A2, PAF, katalaz vb. enzimatik proteinlere sahiptir.
Mukozada oluşan hasarlanmayı(kalpte MI sonrası gibi fakat EF düşer) tamir için remodelling
yapılır. Daha kalın, anfonksiyonel bir doku ortaya çıkar. Kas yapısı hipertofi olur, goblet hücre
hipertrofisi gerçekleşir.
ALLERJİK HASTALARDA BELİRTİ VE BULGULAR-Doç. Dr. Özgür Kartal
1)Ürtiker: Basmakla içine geçer. Basmakla solmayanlara (genelde) ürtikeryel vaskülit sebep olur.
Orada plazma sıvı akışı olmuş bir miktar eritrositte dışarı çıkmıştır. Bu nedenler kırmızıdır ve
yoğunluğundan üzerine basılmasıyla içine göçmez. Ürtikerlerin kalım süresi 24 saati geçmez.
Ürtikerler kapiller damarlardaki permeabilite artışı ve dilatasyonu sonucu meydana gelir.
Kolinerjik(sivri), ortası beyaz, etrafı kırmızı renkte olabilirler. Kaşıntılıdır.
2)Anjioödem: Ürtikerlerin mukozal tutulumu olanlardır. Kaşıntıdan zigode ağrılı şişlik vardır.
Larinkste olması durumunda yutma zorluğu, nefes almada zorluk oluşur. Ağır dispne sonucu
hasta ex olabilir, trakeostomi gerekebilir.
Yukarıda bahsedilen anjioödem dışında kompleman sisteminin bozukluğu sonucu aşırı
bradikinin salgılanması ile karakterize allerjik anjioödem olarak bilinen bir hastalık vardır. Hasta
karında eklemlerde şişlik ile karakterize epizodik ataklar geçirir. Enfeksiyon hastalıkların
gelişmesine zemin hazırlayabilir. Fiziksel ve emosyonel strese sebep olabilir. Baş, boyun ve ince
dudaklarda da şişlikler olur. Epizodik ataklarda adrenalin, kortikosteroidler, anti-histaminikler
cevap vermez, eksikliğin yerine konması gerekir.
3)Allerjik Rinit: Burun tıkanıklığı, akıntısı, hapşırma, burunda kaşıntı ile karakterize bir
durumdur. Sekresyonlarda(burun-ağız) görülür. Mukozal ödem, konkalarda hipertrofi, seröz
burun skıntısı, post-nazal akıntı görülür. Allerjik selam denilen parmaklarla burnu yukarı
kaldıracak şekilde bir kaşıma tarzı da görülebilir. Bu kişilerde burun kalkık olur. Bunun yanında
kemik ile kıkırdağın birleşme yerinde allerjik çizgilenme görülür(irritasyona bağlı olarak) Göz altı
hiperpigmentasyonuna bağlı olarak koyulaşma olabilir.
Otit, sinüzit, nasal kolik, konjuktivit allerjik rinite eşlik edebilir.
Allerjik rinite sebep olan etmen terminal bronşiollere kadar ulaşabilir. Bu duruma birleşik hava
yolu sendromu denir. Bu kişilere kortikosteroid tedavi verilmelidir.
4)Allerik Konjuktivit
18
5)Astım:Özellikle sabaha karşı ataklar oluşur(öksürük, nefes darlığı, vizing atakları). Kronik hava
yolu inflamasyonu vardır. Kas kasılması ve mukus sekresyonunda artış vardır.
6)Atopik Dermatit: Ekzema olarak da bilinir. Özellikle çocuklarda ve infantlarda iyileşme ve
alevlenmelerle seyreden kronik, inflamatuar, genetik bir deri hastalığıdır. Esas olarak yüz, boyun
ve dirsek ile dik fleksiyon bölgelerinde görülür(çocuklarda ve erişkinlerde farklı yerlerde
görülür). Bütünlüğü bozulmuş deriden bakteriyel ajanların(fırsatçı enfeksiyonların, herpes gibi)
girmesi ile oluşur. Anneler dermatitli çocuğunu öpmesi ile Ag yapıyı alır. DC --> T lenfosit --> B
lenfosit --> IgA, G --> Anne sütü ile geçerek çocuğun immünite kazanmasını sağlarlar. Çok ağır
tablolar oluşturabilirler(Atopik dermatit ile normal dermatit göz ile bakılarak yapılamaz.
Yaraların oluştuğu yerlerin paternleri vb. tanı kriterleri vardır). Adelosan çağdaki atopik
dermatitde göz altında Don-Margon kıvrımı vardır. Deri bütünlüğü bozulması durumunda su bile
allerjen olabilir.
Allerjik(atopik) dermatit
Kontantk dermatit
*Endojen kaynaklı
*Ekzojen kaynaklı
*Genetik yatkınlık
*İrritan maddeler
*Psikosomatik durum, ilaçlar, infeksiyonlar,
dahili hastalıklar ortaya çıkmasına sebep olabilir.
*Allerjenler, UV, radyasyom, iklim
faktörleri sebep olabilir.
7)Kontakt Dermatit
8)Gıda Allerjisi: Allerjen olan gıda alımı sonucu oluşur. Buntür hastalar niye allerjik olduğunu
bilirler. Ciddi anafilaktik reaksiyonlara sebep olabilirler. GIS, solunum ve deri semptomlarına
sebep olabilirler.
9)İlaç Allerjisi: Hepsi allerjik değildir. Hepsi allerjik değildir. Farmakolojik reaksiyonlar sonucu
yan etkileri de olabilir. En ölümcül olarak anafilaksiye sebep olabilirler. Ürtiker ve anjioödeme
de sebep olabilir.
Eritema multiforme: Kollar, eller, diz ve ayakta hedef tahtası şeklinde kırmızı ve pembe
halkalardan oluşan döküntü görülür. Bazen dudaklarda da su kabarcıkları ve yaralar bulunur.
Stevens-Johnson Sendromu: Nadirdir. Ağız, gözler, cinsel bölge kırmızıdır, veziküler lezyonlar ve
yaralarla kaplıdır. Akut gelişir. Genellikle yüksek ateş vardır.
Toksik Epidermal Nekroliz: Vücut derisi geniş alanlar şeklinde çarşaf gibi soyulur.Steven-Johnson
a göre nekrotizan alanlar büyüktür. Lezyonlar toplam yüzeyin %60 ını kaplamıştır. Mortalite
oranı %30-40 dır. Ateş yüksektir. Ağız içinde erozyon olup olmadığı, genital bölgede soyulma
olup olmadığı öğrenilmelidir.
Eritema nodozum: Sıklıkla bacak ön ve yan yüzde yerleşen, ani başlangıçlı, çok ağrılı, kızarık, sert
sisliklerin olduğu bir deri hastalığıdır.
Sabit ilaç döküntüsü: Sorumlu ilaç her uygulandığında aynı bölgede şiddetli reaksiyon
gelişmesidir.
19
10)Anafilaksi: Arı-penislin-besin-lateks sebebiyle olabilir. En önemli bozukluklar KV sisteminde
oluşur. Vazodilatasyon, permeabilite artışı ve şok tablosu ki en ölümcülü budur oluşabilir.
Tedavi olarak adrenalin verilir. Adrenalin, histaminin yaptığının tam tersini yapar; permeabiliteyi
azaltır ve vazokonstrüksiyon yaptırır. Adrenalinin yanında mai de verilmelidir(plazmanın %40 ı
ilk yarım saatte ekstravaze olur). Aritmi, hipotansiyon vb. durumda çift damar yolu açılmalıdır.
Bronkospazmda önemli bir durumdur fakat esas ölüme yol açan durum şoktur. Anti-histamik
tedavi deri(genelde) bulguları için kullanılır. Kardiyojenik etkisi olmadığı için anafilaksinin akut
tedavisinde yeri yoktur. 6-8 saat sonra kullanılabilir. %80 cilt bulguları oluşur.
OTOİMMÜN HASTALIKLARIN FİZYOPATOLOJİSİ-Doç. Dr. Özgür Kartal
Lenfositler hiç tanımıyor(anerji) ya da çok tanıyorsa(otoimmünite) o lenfosit klonu ortadan
kaldırır. Self-reaktif lenfositler dokulara saldırması sonucu neoantijenler ortaya çıkar. Bunun
sonucunda yeni klonlar aktive olur ve kronik progressif inflamasyon durumu oluşur.
Etyopatogenez
1)Santral-Periferal Toleransın Bozulması
A)CD4+ T Hücre Toleransın Bozulması:
Santral --> Delesyon
Periferik --> Anerji --> co-stimulatörlerle
.
Delesyon(AICD: apopitoza sevk etme) --> FAS-FASL etkileşimi ile
.
Treg hücre fonksiyonu --> TGF-β gibi sitokinlerle supresyon
T hücrelerinin santral toleransında: self Ag leri tanıyan aşırı reaksiyon göstermeyen T lenfositler
seçilir. Diğerleri(hiç reaksiyon göstermeyen ya da aşırı reaksiyon gösterenler gibi) apopitozadelesyona uğratılır. Seçilen T lenfositler olgunlaşır, grupları belli olmuş şekilde (TC-TH) timustan
ayrılırlar.
T hücrelerinin periferal toleransında : self-reaktif lenfositler kostimulasyon yokluğu, CTLA-4
yolağının aktive edilmesi ya da kostimülatörler varlığında restimülasyonla anerjiye(1) sevk edilir.
İkinci yol olarak self antijenlerle karşılaşan T hücresi(oto-reaktif) IL-12 sentezler. IL-2 otokrin etki
ile FAS-FASL(2) etkileşimini sağlayarak self-reaktif T lenfositlerinin apopitoza gitmesine sebep
olur. Üçüncü yol ise Treg hücre fonksiyonu ile(IL-10, TGF-β gibi sitokinler) oto-reaktif T lenfositler
baskılanır.
B)CD8+ T Hücre Toleransı:
Santral --> Delesyon
.
Periferal --> Anerji -->
Delesyon --> FAS-FASL aracılığı olup olmadığı şüphelidir.
C)CD19+ B Hücre Toleransı Bozulması:
Santral --> Delesyon(apopitoz)
.
Self antijen reseptörünün yapısını değiştirme.
.
Antijen reseptörlerinin ekspresyonunda azalma.
20
Periferal --> Anerji --> T hücre yardımının kesilmesi ile olur.
.
Apopitozis --> T hücre yardımı olmayan oto-reaktif B hücrelerinde FAS reaksiyonu
.
artar ve FASL taşıyan T hücreleri ile etkileşerek apopitoz gerçekleşir.
Oto-reaktif B lenfositlerinin lenf foliküllerinden dışlanması: lenf nodlarına yerleşmesini sağlayan
adezyon moliküllerinin ekspresyonunun azaltılması.
2)TH1/TH2 Kutuplaşması: Bu dengenin TH2 yönüne kayması ile gerçekleşir. Th2 ağırlığındaki
immünitede antikor üretimi artar. B hücre sayısında artış gözlenir.
3)Genetik Faktörler: Bazı HLA tipleri genetik olarak bazı otoimmün hastalıklara daha yatkındır.
HLA-B27: RA, HLA-?: Behçet
Belirli antijenlerin varlığının hastalık riskini artırma katsayısı relatif risk, hastalık etyolojisine olan
katkısı ise etyolojik faktör olarak değerlendirilmektedir.
Farklı lokuslarda bulunan HLA alellerinin birlikte kalıtılması sonucunda bazı alellerinin birlikte
görülme sıklığının matematiksel ihtimal hesaplarından farklı olarak daha fazla görülmesine
Linkage Disequilibilirum denir. Bu durumun bazı otoimmün hastalıkların patogenezinde rol
oynadığı ileri sürülmüştür.
Gen mutasyonları:
CTLA-4 --> CD4+ T hücre anerjisinin bozulması.
FAS-FASL --> Self reaktif B hücre delesyonu ve CD4+ T hücrelerinin apopitoz mekanizmasında
defekt.
IL-2 ve reseptörü --> Treg gelişimi ve fonksiyonlarında bozulma ve CD4+ T hücrelerinin AICD
mekanizmasında defekt.
CD-4 --> İmmün komplekslerin yetersiz temizlenmesi.
4)Enfeksiyonlar: Bilinen 5 mekanizma ile otoimmün hastalık gelişme riski vardır.
a) Seyirci(bystander) aktivasyonu: Belirli dokularda gelişen infeksiyonlar lokal olarak bu
bölgede lökositlerin toplanmasına ve inflamasyona neden olur. Buradaki ASH lerin
kostümulatör molekül ekspresyonu artar. Bunun sonucunda self-antijenlere karşı T
hücre toleransı bozulur. T hücreler self-reaktif hale gelir, patojene spesifik olmayan bir
durum ortaya çıkar.
b) Moleküler benzerlik: Self-antijen ile enfeksiyon ajanının antijenik yapısının benzemesi
sonucu çapraz reaksiyon gelişir ve bu ajanlara karşı gelişen immün yanıt self-antijenlere
karşı da gelişir(romatizmal kardit).
c) Dokularda immün sistemden korunmuş self-antijenlerin ortaya çıkmasına neden olarak.
d) Patojenlerin self-proteinlere bağlanarak taşıyıcı rol oynaması.
e) Superantijenler(Ag nin işleme tabi tutulmadan sunulması) ile oto-reaktif T hücrelerinin
poliklonal aktivasyonuna neden olarak.
21
5)İmmün Sistemden Korunmuş Self Antijenlerin Açığa Çıkması: Dokularda enfeksiyon,
inflamasyon, iskemi, injuri ve travma gibi nedenler immün sistemden korunmuş self antijenlerin
ortaya çıkmasına neden olur. Self antijenlerin immün sistem hücreleri ile karşılaşması sonucu
oto-reaksiyon başlamış olur.
6)Hormonal Faktörler: Otoimmün hastalıklar kadınlarda daha sık gözlenir. Östrojen
otoimmüniteyi tetiklerken testesteron koruyucu rol oynamaktadır. Kadınlarda Ab üretiminin
daha fazla olduğu, CD4+ T hücre ve IgM düzeylerinin daha yüksek olduğu ve kortizol salınımı
hafifçe daha yüksek olduğu bildirilmiştir.
7)Kimyasal Ajanlar ve İlaçlar: Lupusta belirgin ilaç etkisi vardır. İlaçlar kesilir ve klinik tablo
geriler. Ağır metallerin inorganik formları da non-kromotin nükleolar antijenlere oto-antikor
gelişimine neden olabilir.
İMMÜN YETMEZLİKLER-Doç. Dr. Özgür Kartal
Primer İmmün yetmezlikler




Göbek bağı ne zaman düştü T hücre kaynaklı
Yara iyileşmesi (AMde de gecikmiş ailede ani ölüm sık enfeksiyon olabilir)
Siyon geçiren var mı --> Genetik
Sık enfeksiyon geçiriyor mu --> Enfeksiyonun süresi, kullanılan ilacın şekli, hastaneye
yatırma gerekiyor mu
Bu gibi sorular primer immün yetmezliğin anamnezinde sorulmalıdır.
Primer immün yetmezliğe sebep olanlar:





B hücre yetmezlikleri(en çok)
T “
“
Kombine immün yetmezlikler
Fagositik hücre hastalıkları
Kompleman defektleri
Sekonder immün yetmezliğe sebep olanlar: enteropati, ciddi yanık-travma, diabet, siyanoz,,
AIDS.
1)X e Bağlı Agammagloblinemi-Bruton Hastalığı
Resesif geçişli, erkeklerde görülür. IgG düzeyi düşüktür. IgM, A, E tespit edilemez veya çok
düşüktür. Kanda CD13+ B lenfosit sayısı çok düşüktür. Aşılara karşı antikor yanıtı yoktur
(Pnömokok ve tetanoz gibi)(kan gruplarına karşı oluşan Ab de azalır). T lenfosit sayısı ve
fonksiyonları normaldir. Dalak ve lenf nodlarında folliküller bulunmaz. IVIG tedavi verilmelidir.
2)Yaygın Değişken İmmün Yetmezlik(CVID)
CD28 ailesine ait bir reseptör defekti vardır. T hücre ile APC lerin etkileşmesinde co-stimülatör
olarak görev alır. Buna bağlı IL-4, 5, 6, 10, TNF-α, IFN-γ ve GM-CSE sentezi indüklenir. IgG, IgM,
IgA seviyeleri düşmüştür. İzohemoglütinin düzeyleri düşüktür. Aşılara karşı Ab yanıtı da
düşüktür. Çeşitli oto-antikorlar tespit edilir. Malignitelere yatkınlık vardır. Bu hastalarda
22
bronşektazi, giardiyola ya da diğer enfeksiyonların görülme olasılığı artmıştır. Hematolojik
hastalık görülme insidansı artmıştır. Hastalara IVIG tedavisi verilir.
3)Selektif IgA Eksikliği
IgA yapımında T hücre yardımı olmaması, IgA yapımının T hücreleri ile baskılanması durumu
vardır. Asemptomatik seyredebilir. Allerjik hastalıklar daha sık gözlenir. Hastalarda IgG2 ve IgG4
de eksik olabilir, IgE seviyesi artmış olabilir. Profilaktif AB tedavisi verilir. Sadece IgA IVIG
tedavisinde kontroendikedir. IgG alt tiplerinin de eksikliği varsa IgA ile beraber IVIG olarak
verilebilir.
4)IgG Alt Grup Eksiklikleri
Tekrarlayan enfeksiyonlar (olit, sinüzit, bronşit pnömoni vb) görülür. Primer ve sekonder immün
yetmezliklerde görülebilir. Hastalara profilaktik AB tedavisi verilir.



IgG1 => Total IgG düşmüştür
IgG2 => Genelde çocuklarda. IgA eksikliği(genelde, Ab oluşmaz) eşlik eder. Polisakkarit
aşılara Ab oluşmaz.
IgG3 => Daha çok erişkinlerde.
5)DiGeorge Sendromu
3-4 faringeal arkın gelişiminde sorun vardır. Timus ve paratroit brülerininin aplazi veya hipoplazi
vardır. Konjenital kalp anomalileri sıktır. Özgül yüz ifadeleri vardır. TH ye bağlı B lenfosit
fonksiyonu da azalmıştır. Canlı aşı yapılmamalı. Timus grefti ve KİT tedavisi yapılır.
6)Ağır Kombine İmmün Yetmezlik
Doğum sonrası 6 aydan önce ciddi enfeksiyonlar gözlenir. T ve B gücre immünitelerinde ağır
etkilenme vardır. Tedavi KİT ile yapılır.
7)X e Bağlı Hiper-IgM Sendromu
IgM yapan B lenfositlerin IgG ve IgA yapan lenfositlere dönüşümünde anormallik vardır. İzotip
dönüşümünde B ve T lenfosit arasındaki etkileşimi sağlayan moleküllerde sorun vardır(CD40
defekti). T lenfositlerden uyarı alamaz B hücreleri. IgM seviyesi artar, IgG ve A düşer. AB
profilaksi ve IVIG tedavisi uygulanır.
Hiper-IgM Sendromu(AID eksikliği) --> IgM düzeyi normal veya hafif yüksektir. IgG, A, F çok
düşüktür. Enzim defekti vardır. B hücrelerinin terminal farklılaşmasında yetersizlik olur, izotip
kayması ve somatik hipermutasyon gelişemez.
8)Wiskott-Aldrich Sendromu
Hümoral ve hücresel immünite etkilenmiştir. IgG düzeyi normal veya düşük, IgM düşük, IgA ve E
düzeyi yüksektir. Tüm lenfosit gruplarında azalma vardır. Polisakkaritler Ab cevabı düşmüştür.
Egzema, tekrarlayan pyojenik infeksiyonlar ve trombositopeni ile karakterize bir hastalıktır.
23
9)Ataksi-Telenjektazi Sendromu
T ve B lenfosit sayı ve fonksiyonları değişik düzeylerde etkilenmiştir. Ataksi(ani-kontrolsüz
hareket) ve göz ile ciltte telenjektazi görülebilir. Timus hipoplazik ve anormal bir organizasyonu
vardır.
10)Kronik Granülamatoz Hastalık
Fagositoz enzim komplekslerinde mutasyonlar vardır. Nötrofillerin mikroorganizmaları öldürme
yeteneği bozulmuştur. Granülomatoz infeksiyonlar oluşabilir. T lenfosit sayı ve fonksiyonları
normaldir. Poliklonal hipergamaglobulinemi vardır. Profilaktik ab tedavisi verilir, IFN-γ etkili
olabilmektedir. Seçilmiş hastalarda KİT yapılır.
11)Lökosit Adezyon Defektleri
Lökositoz, göbek kordonunun düşmesinde gecikme, tekrarlayan bakteriyel infeksiyonlar, yara
iyileşmesinde gecikme gibi bulgular vardır.
12)Hiper-IgE Sendromu
IgE yüksekliği, eozinofili vardır. Lenfositlerin IL-6, 10 gibi sitokinlere yanıtı bozulmuştur. TNF-α
ve IFN-γ üretimi vardır ama IL-17 üretimi azalmıştır. TH1/TH2 dengesi TH2 yönüne kaymıştır.
Nötrofil kemotaksis ve T hücre disfonksiyonu vardır. Profilaktik AB ve IVIG tedavisi verilir.
TRANPLANTASYON İMMÜNOLOJİSİ-Prof. Dr. Nurittin Ardıç
Greft ya tamamen kabul edilir ya hızlı bir şekilde reddedilir ya da bir süre sonra red ortaya
çıkabilir.
Otogreft(otolog)->en az red(soru olabilir)
İzogreft(sinerjik)
Allograft(allojenik)
Ksenogreft(ksenojen)
Allogreft reddinde CD4+ ve CD8+ hücreler iş birliği içinde çalışır. 2. ninde inhibe edilmesi tek tek
inhibisyonlara göre dokunun daha uzun ömürlü olmasını sağlamaktadır.
Greft reddinde IL-2, IFN-γ ve TNF-β önemli mediyatörlerdir.
İlk nakil ile ikincisi arasındaki real süresinin farklı olması hafıza hücrelerinin redde de rol aldığını
gösterir.
Greft atılımı iki şekilde gerçekleşir:
1. Konağın dokuya reddi: Hiperakut(saatler içerisinde), akut(haftalar içerisinde), kronik(aylar-yıllar
içerisinde)
2. Dokunun konağı reddi(Graft-Versus-Host reaksiyonu): Vericinin T lenfositlerinin alıcıyı yabancı
görmesi ve alıcının dokularına karşı reaksiyon göstermesi ile olur.
24
Hiperakut Red: Önceden oluşmuş Ab vardır. Kompleman aktivasyonu ile nötrofil göçü olur.
İnflamasyon başlar. Daha sonra ise tromboz oluşur. Birkaç dakika ya da saat sonra gelişir.
Tromboz ve vasküler oklüzyon ile karakterizedir. Alıcı önceden duyarlıdır. Nakil öncesi yapılan
crossmatch ile önlenebilir.
Akut Red: TH, makrofaj, antikor aracılı gerçekleşir. İnflamasyonla myosit ve endotelyaş
hasar(vaskülit) gelişir. İlk haftalar ya da aylarda görülür. Ateş, halsizlik, hipertansiyon
karakteristik bulgularıdır. Hücresel ve humoral immute rol oynar. TC hücreler direk sitotoksik
etki gösterebilir.
Kronik Red: Makrofaj ve TH aracılıdır(daha çok hücresel). Greftin damarlarında konsantrik
mediyal hiperplazi vardır. Tip 4 ADR gelişir. Birkaç ay-yıl içinde görülür. Fonksiyonlarda yavaş
bozulma gözlenir. İmmünsüpresif tedaviye rağmen uzun süreli yaşam sağlanamamıştır.
HLA alellerini isinlendirme: HLA – DRB1 *2503
Üçüncü alel
Gen bölgesi
Alel ailesi üyesi
Gen lokusu
Alt bölge
α veya β zincir
polipeptidi
Serolojik yöntemlerle o alelin hangi grup olduğu (A, DR vb) bulunurken moleküler yöntemlerle o
alel grubundan hangi alt tipin olduğu da öğrenilebilir. Serolojik yöntemlerle tespit yine red ile
olabilir.
Transplantasyondan önce:





Kan grubu --> Rh faktörü önemli değil
Serolojik testler --> HIV, CMV, hepatit
Kardiyopulmoner ve kanser taraması
HLA tiplendirmesi
Önceden edinilmiş antikorların saptanması
İyi HLA uyumu önemlidir fakat tüm HLA genleri ve organlar immün reaksiyon açısından eşit
öneme sahip değildir. Örneğin böbrek çok az MHC-2 ekspresyonu vardır. 6HLA antijenine
bakılır, kc çok az MHC-1 veya MHC-2 eksprese edilir. Sadece AB0 kan grubuna bakmak
yeterlidir. Kornea ve kalpte herhangi bir antijene bakılmasına gerek yoktur.
Dokuların immünojenitesi: Kemik iliği>deri>GİS>Langerhans adacıkları>Kalp>Böbrek>Kc
IgM, IgG4 --> kompleman bağlanmaz
IıgG3>GI>G2 --> komplemanı bağlama güçleri
HLA Dku Tipi Tayin Yöntemleri
1)Moleküler/DNA Temelli Yöntemler: SSOP, SSP-PCR, SBT
2)Serolojik Tiplendirme (Mikrolenfositoksisite): Elisa plağı gibi kuyucukla bir plağa(kuyucuklar
anti-HLA ile kaplanmış) kişinin kanı damlatılır. Kuyucuklara Ag(lenfositlerdeki reseptörler) ve Ab
25
kompleksinin yanında kompleman eklenir. Vital boya eklenir. Lizis sonucunda ölen hücreler
boyayı alırken, sağlam olanlar almaz.
HLA broad(üst tip)(DR5) ve split(alt tip)(DR11, DR12) antijenleri
Alttipler raporda belirtilmelidir. Alttip farklılığından dolayı red olabilir(serolojik yöntemlerle
yapılabilmekte).
3)Hücre Temelli Yöntemler
Verici ile alıcının lenfositleri karşılaştırılır. Vericinin lenfositleri önceden cevap veremez hale
getirilir. Boyama ile reaksiyon oluşup oluşmadığı tespit edilir.
HLA-Alloantikorları: Transfüzyon, gebelik, daha önceki organ nakilleri ile HLA antijenlerinde
karşı antikor oluşabilir. Bunlar olmadan da HLA antikorları oluşmuş olabilir. Transplantasyonda
önce organ alıcısında anti-HLA antikorlarının tayini ve tanımlanması önemlidir.
1)PRA(Panel Reaktif Antikor)
Hasta serumunda olan alloreaktif ve spesifik antikorların(genelde IgG yapısında) gösterilmesi
PRA ile yapılır. %0-90 arasında skorlanır. % oranı arttıkça doku reddi ihtimali de artar. Vericinin
kanı kuyucuklara yerleştirilir. Alıcının serumu işe kompleman da eklenir. Lizis oluyorsa alıcıda
HLA antikor varlığı anlaşılır. IVIG verilmesi ile lizis azalıyorsa, in vivo tedaviye cevap oranının
daha iyi olacağı düşünülür.
2)Crossmatch
Alıcı ve donör HLA antijenleri tayin edilmiş transplantasyonda, son kontrol olarak alıcı serumu
ile verici lenfositleri kullanılarak nakilden hemen önce CM testi yapılmalıdır. (-)olursa nakil
yapılmalıdır. Lenfositotoksisite, flow sitometri, Elisa yöntemleri ile beraber yapılabilir.
İmmün supresifler --> Genel --> Hücre siklusu vb.
.
Hedefe yönelik --> eş uyaran moleküllerin suprese edilmesi
.
CTL nok yolağının stimulasyonu
İMMÜN SİSTEM-Doç. Dr. Necati Balamtekin
T lenfosit eldesi için --> dalak, kemik iliği(timus değil)
HBV --> NK(daha önce tanışmasınada gerek yoktur) hücreleri farklılaşmış her hücreyi tanır ve bir
uyarı almaksızın öldürür. Burada hepatositin sitotoksik etkisi ile lize eder.
Çocuklara polio aşısının yanında oral olarak da verilir. GIS inde antijenik yapı ile tanışması
istenir.
26