BÜYÜME-HORMONU TEDAVİSİ GÖREN
advertisement
BÜYÜME-HORMONU TEDAVİSİ GÖREN ÇOCUKLARDA PRİMER KANSER İNSİDANSI DEĞERLENDİRMESİ Giriş Çocukluk çağı büyüme hormonu tedavisi, boy kısalığına yol açan çeşitli sayıda durum için onaylanmıştır. 1987’de ilk defa ciddi büyüme hormonu yetmezliği(GHD, growth hormone deficiency) olan çocuklarda onaylanıp etkinliği ve kısa-dönem güvenilirliği gösterildikten sonra çeşitli ülkelerde ve çeşitli durumlarda boy kısalığı tedavisinde kullanımı onaylanmıştır. Bu durumlardan bazıları: Turner sendromu(TS), kısa boy homeobox-içeren gen(SHOX) eksikliği, Prader-willi sendromu, kronik böbrek yetmezliği ve büyüme eğrisine yetişemeyen gestasyon yaşına göre küçük çocuklar(SGA). Birleşik Devletlerde ve diğer bazı ülkelerde(ancak avrupa birliğinde değil), büyüme hormonu tedavisi idiyopatik boy kısalığı(ISS) ve Noonan sendromu ilişkili boy kısalığında da kullanılmaktadır[1]. 1980’lerden beri, GH tedavisinin neoplazi üzerine etkisi hakkında kaydadeğer tartışmalar yapılagelmiştir(GH hormonu’nun genel büyüme-indükleyici etkisi yüzünden). Bu endişeler özellikle GH-eksikliği olup tedavi alan çocuklarda ilk lösemi vakası bildirildikten sonra artmışsa da[2], bildirilen vakaların çoğunda çocukları kansere predispoze eden eşlik edici durumlar da vardı. Güven verici şekilde çoklu çalışmalar lösemi risk faktörü olmayan ve GH-tedavisi olan hastaların normal popülasyonla aynı lösemi oranı taşıdığını göstermiştir[3-6]. Ek olarak, GH tedavisi ile neoplazm oluşumu arasındaki ilişki hakkında da endişeler vardır, çünkü invitro ve hayvan çalışmalarında GH ve insülin-benzeri büyüme hormonu-1(IGF1)’in mitojenik olabileceği belirtilmiştir[7-9]. Aynı şekilde, epidemiyelojik çalışmalar da erişkin dönemde görülen bazı malignitelerin riskiyle serum IGF-1 konsantrasyonları arasında pozitif bir korelasyon belirtmiştir[10-12]. Daha önceden malignitesi olmayan, çocukluk döneminde büyüme hormonu tedavisi almış(kadavra veya rekombinant GH) hastalarda “de novo” neoplazm risklerini araştıran çalışmaların çoğu, ne tedavi sırasında ne sonrasındaki takip süresinde herhangi bir risk artışı saptamamış[3,6-13]. Ancak 2002’de Swerdlow ve ark[14], daha önceden kadavra GH ile tedavi edilen 1,848 adet hastadan oluşan kohortlarında, yalnızca 2 adet vakaya dayansa da, kolorektal kanser için standardize insidans oranının(SIR) istatistiksel olarak anlamlı derecede arttığını bildirmiştir. Her ne kadar yalnızca 2 vaka olsa ve daha önceki insan kadavra veya rekombinan GH tedavi rejimlerinden farklılıklar olsa da sonuçlar göstermektedir ki; GH-tedavisi olan hastaların de novo neoplazmlar açısından sürekli takibi gerekmektedir. Buna müteakiben, 2 büyük gözlem çalışması programı, risk faktörü olmayan hastalarda yeni malignite oluşma oranının genel popülasyondan daha yüksek olmadığını göstermiştir[5,6]. Önceki neoplazilerinden sağkalanlarla yapılan çalışmaların çoğunda,özellikle beyin tümörleri, GH tedavisi ile rekürrens veya sekonder bir neoplazm oluşması arasında bir ilişki göstermemiştir[5,6,15]. Çocuklarda kanser sağkalım çalışması(CCSS)’nın erken raporları, GH tedavisinin sekonder neoplazmlar için yüksek bir göreceli risk teşkil ettiğini belirtmiş[16,17], ve bu bulgular uluslararası boy kısalığı genetik ve nöroendrokrinolojij çalışmasının(GeNeSIS) ilk raporlarıyla da desteklenmiştir[18]. Ancak, uzun süreli ve güncel bir CCSS takip raporu, çocuklukta GH tedavisi almış uzun süreli sağkalım gösteren hastalarda sekonder santral sinir sistemi tümörlerinde bir risk artışı göstermemiştir[19]. CCSS raporlarında GH tedavisi, yüksek bir ölüm riskiyle ilişkili görülmese de, “Avrupada büyüme hormonu tedavisi güvenilirlik ve uygunluğu çalışmasının(SAGhE)” Fransız kohortu, idiopatik gh eksikliği, ISS veya SGA nedeniyle çocukluk döneminde GH tedavisi almış bir grup erişkinde ölüm riski artışını göstermiştir[20]. Kemik tümör-ilişkili, serebrovasküler hastalık-ilişkili ve genel ölüm oranları, fransız genel popülasyonuna oranla yüksek bulunmuştu. Endikasyonu ne olursa olsun çocukluk çağında GH tedavisi almış hastalarda primer kanser oranları, araştırılmaya değer önemli bir konudur. Çeşitli etiyolojilerden kaynaklanan boy kısalığı nedeniyle tedavi gören çocuklarda GH tedavisinin güvenliği ve etkinliğini araştıran gözlemsel GeNeSIS programı, 1999’dan beri devam etmektedir. Bu çalışmadaki analizin amacı, GH-tedavisi görmüş ve GeNeSIS ile takip edilen hastaların primer insidans oranlarını belirleyip genel popülasyonla kıyaslayarak SIR değerini belirlemektedir. Katılımcılar ve Yöntemler Çalışma Dizaynı ve Genel Çalışma Popülasyonu GeNeSIS açık-etiketli, çok uluslu, gözlemsel bir çalışmadır(sponsor: eli lilly and company, USA). Çalışmada, büyüme hastalığı olan hastaların klinik yönetimi ve tedavi sonuçlarıyla ilgili, ilgilenen hekimin belgeleri ve raporları doğrultusunda, bilgiler toplanır. Modüler bir moda içinde dizayn edilen GeNeSIS programı, tüm hastaların dahil olduğu ve somatropin tedavisinin güvenilirliği ve etkinliğinin primer hedef olduğu “çekirdek bir çalışmayı” barındırır. Spesifik hasta grupları için yapılan opsiyonel altçalışmalar, ek olarak neoplastik tanı ve hastalık gidişatı bilgilerinin toplandığı neoplazi altçalışmasını içerir. Büyüme bozukluğu veya hipotalamik-pitüiter disfonksiyon nedeniyle Humatrope(GH, somatropin; Eli Lilly and Company) alan veya başlayan hastalar, GeNeSIS çalışmasına dahil edildi. Hastalar çalışma başlangıcından önce ve/veya çalışma sırasında en az bir GH dozu aldıysa GH-tedavi grubuna dahil edilmiştir. Çalışma Helsinki bildirisine uygun olarak yürütülmüştür. Bölgesel etik kurulu onayı alınmıştır. Çalışma protokolüne göre araştırmacılar tüm advers olayları, GH tedavisiyle ilişkisi olsun olmasın bildirmek zorundadır. Bu analizlerin yapıldığı zaman noktasında(Mart 1999’dan Eylül 2013’e kadar toplanan hasta verileri), GeNeSIS çalışması, yaklaşık 30 ülke içinde 800 bölgeden ve en az bir takip viziti olan 20,060 GH-tedavisi gören hastaya ulaşmıştır. Kanser Geçmişi ve Olay Vaka Tespiti Önceden malignitesi olanları belirlemek için “boy kısalığı tanısı, eski tanıları, önceki tıbbi olayları, advers olaylar, ve neoplazi altçalışma tanıları”’nı içeren çalışma verileri kullanıldı. Uygun olduğunda, öykü detayları, kurumsal farmakovijilans sistemindeki ciddi advers olay raporlarıyla çapraz kontrol edildi. Malignite drumu İzlem, Epidemiyoloji ve Uç sonuç kılavuzlarına(SEER)[21] ve Dünya sağlık örgütü(WHO) sınıflandırmasına göre yapıldı[22]. Çalışma öncesi kanser öyküsü olan hastalar analizden çıkarıldı. Kanser öyküsünü belirlemede kullanılan veri kaynakları, yeni kanser vakalarını tespit etmekte de kullanıldı. Bu analiz için, daha önceden neoplastik hastalık öyküsü olmayan yeni denovo primer kanserleri veya önceden benign neoplazisi olan yeni kanser hastaları dahil edildi. Her ne kadar, yalnızca GeNeSIS’e dahil edildikten sonra görülen kanser vakalarının analize dahil edilmesi planlandıysa da, GH tedavisi başladıktan sonra ancak GeNeSIS çalışması başlamadan önce görülen bir ek kanser vakası da , neoplazi altçalışmasından bulunup analize eklenmiştir. Bazı vakalarda öyküde bir malignite olayı veya malignite kaynaklı bir olay olup olmadığı tam anlaşılamamaktadır; örneğin potansiyel ancak kesin kanser ilişkili olmayan kemik iliği transplantasyonu yapılan hastalar, veya mevcut verilerden kanser olup olmadığı anlaşılamayan hastalar. Böyle vakalar analizden çıkarılmıştır. GeNeSIS veritabanında çeşitli kaynaklardan veri alırken, eğer bir olgu veya öykü bir çok modülde bildirildiyse, olguyu veya öyküyü en tanımlayıcı detay kullanılmıştır. Hastanın öyküsü veya olgusunda virden fazla patoloji veya neoplazm türü bildirildiğinde en malignan ve/veya invaziv patoloji alınmıştır. Bu pediyatrik hasta popülasyonunda en sıkıntılı durum astroglial tümörlerin malignite durumunu belirlemek olmuştur. Grade 1, veya düşük grade’li olduğu bildirilen geçmiş astrositomlar ve optik sinir gliomaları malign kabul edilmeyip, bu öyküsü olan hastalar primer kanser riski olan hasta popülasyonu içinde analiz edilmişlerdir. Diğer taraftan belirlenemeyen grade’deki geçmiş astrositom ve glioması olan hastalar malign kabul edilmiş ve bu yüzden analiz popülasyonundan çıkarılmıştır. Belirlenemeyen grade’de astrositom ve gliomu olan hastalar arasında sekonder kanser olayı görülmemiştir. İstatistik The study was planned to accrue 60,000 person-years in order to provide 90% power to rule out an SIR relative to the general population of 2.5 and 70% power to rule out an SIR of 2, both at a 95% confidence level. SIRs and associated 95% confidence intervals (CIs) for all-site primary cancer were determined by country as the ratio between the number of cases observed in GeNeSIS and the expected number of incident cases based on country-, gender-, race-, age-, and calendar year-specific cancer incidence rates for the US general population from the SEER programme [21] , or country, gender-, and age-specific cancer incidence rates for the general population from GLOBOCAN for all other countries [23] . Country-specific SIRs were calculated from the sum of the strata and an overall SIR from an aggregate of the country-specific data. The observed number of cancer cases was assumed to follow a Poisson distribution, and 95% CIs were calculated using an exact method [24] . Given the limited number of cancer cases expected among paediatric patients with no previous cancer history, SIRs for specific cancer types or groups were not calculated. The follow-up time per patient was calculated from the date of visit 1 – or the date of the first GH dose in GeNeSIS if this was later – until the date of the last contact, last available follow-up visit, study completion date, cancer onset date, or date of death, whichever was the latest occurrence. Sonuçlar Bildirilen bir Malignite Öyküsü Olmayan Hasta Kohortu Kayıtlarda herhangi bir malignite öyküsü olmayan 19,054 hasta belirlendi. Bu kohortun %40’ı kadın %60’ı erkekti. Boy kısalığının nedeni olarak hastalık dağılımı: GHD %63, ISS %13, TS %9, SGA %6, diğer tanılar(SHOX gen eksikliği, genetik defektler ve klinik sendromlar) %9. Hasta demografikleri ve tedaviye ilişkin parametreler tablo1’de özetlenmiştir. GeNeSIS sırasında ortalama takip ± standart sapma 3.4 ±2.5 yıl olup, toplam kişi-yıl takip sayısı 64,705’dir. GH tedavi başlama ortalama yaşı 9.5 ± 4 yıl olup çalışmaya katılma yaşı yaklaşık 1 yıl fazladır(10.4 ± 3.8 yıl), bu da çalışmaya başlamadan hastaların yaklaşık üçte birinin GH tedavisine başladığını yansıtır(tablo1). Kanser vakaları ve Genel popülasyon referans verileri ile insandans oranlarının karşılaştırılması Katılan 30 ülkenin 5’inden toplam 13 potansiyel kanser olayı bildirilmiştir(tablo2). Tüm ülkeler için toplam beklenen kanser vakaları 12.71 olarak hesaplanmış, tüm-bölgeler için toplam primer kanser SIR(%95 CI) değeri 1.02 çıkmıştır(0.54-1.75). Belirli ülkelerde hesaplanan SIR değerleri yüksek bulunsa da, istatistiksel olarak anlamlı yüksek bir ülke yoktu, ve ayrıca beklenen ve gözlemlenen vakalar düşük sayıdaydı. GeNeSIS içinde tüm bölgelerdeki primer kanser ham insidansı 100,000 insanyılı başına 20.1(10.7-34.4) vakaydı. Kanser vakaları 4 lenfoma, 3 germ hücre tümörü, 2 kemik tümörü(Ewing’s sarkomu ve osteosarkom) ve 1’er tane nöroendokrin tümör, rektal kanser, malign şvanoma ve deri kanseri(tablo3). Lösemi vakası bildirilmedi. Bildirilen lenfomalar: Russell-silver sendromu olan bir çocukta B-hücreli lenfoma; İdiopatik GHD’si olan bir kızda mide, pankreas ve böbrekte manifestasyon gösteren Burkitt’s lenfoma; TS olan bir kızın tiroid bezinde Burkitt-benzeri lenfoma; ve idiyopatik GHD’si olan 12 –yaşında bir erkekte belirlenemeyen tip lenfoma. Tümörü olan 13 hastadan 4 tanesinin geçmiş neoplastik hastalığı ve/veya bir predispozisyonu vardı: nörofibromatozis ve Gardner sendromu olan bir hastada rektal adenokarsinom vakası; Nörofibromatozis olan bir hastada pankreatik nöroendokrin tümör; geçmişte who grade 1 astrositom ve nörofibromatozisi olan bir hastada malign schwanom, ve 46,XY mixed gonad disgenezisi olan 15 yaşında bir kızın streak gonadında gonadoblastom. TS ve GHD’si olan 16 yaşında bir kızda Ewing’s sarkomu vakası bildirildi. İlk GH dozundan 9 yıl sonra, son GH dozundan 3yıl 6 ay sonra spinal metastazlı Pelvic Ewing’s sarkomu tanısı aldı. Biyopsi Ewing’s sarkomu ile tutarlı geldi ve EWSR1 geni ve 22q12 bölgesinin dahil olduğu translokasyon pozitifti[25]. Olası ayırıcı tanısı non-germinomatöz germ hücreli tümör olan bir adet intrakranyal germ hücre tümörü bildirilmiştir(bu yüzden malignant olarak dahil edilmiştir), ancak vaka sunumu sırasında, lezyonun son derece kistik olması nedeniyle bunun kraniyofaringoma(benign) da olabileceği önerildi. GH maruziyetinden önce hipofizit tanısı olan Japon bir hasta, GH tedavisi başlangıcından 5 hafta sonra yapılan rutin MR taraması sırasında pitüiter bez etrafında germinom tanısı almıştır. Bildirilen kanser başlangıç yaşı 13.5 ± 2.7 yıl iken, GH tedavisi başladıktan sonra kanser gelişmesine kadar geçen süre 5 hafta ile yaklaşık 10 yıl arasında değişmekteydi. 13 potansiyel malignite olayından 3 tanesi, GH tedavisi başlangıcından sonraki 1 yıl içinde gerçekleşmiştir(tablo3), bunlardan %62’si çalışmadan önce GH tedavisi görmemişlerde(gh-naif), %38’i önceden tedavi almışlarda görülmüştür. Tartışma Genesis çekirdek çalışması için öngörülen örnek boyutu gereksinimi, neoplastik hastalık öyküsü olmayıp GH ile tedavi edilen çocuklarda de novo kanser sıklığını belirlemeyi içeren birincil güvenlikle ilgili hedeflere göre hesaplanmıştır. GH’nin etki mekanizması ve bu tedavi altında bazı spesifik kanser türlerinin yüksek oranda bildirimesi nedeniyle, GH tedavisinin kanser riskini arttırabileceği endişeleri doğmuştur. Genel popülasyonun kanser verikayıtları ile karşılaştırıldığında, GeNeSIS’teki hastalardan malignite öyküsü olmayan ve GH tedavisi alan hastaların tüm-bölge primer kanserler açısından risk artışı olmadığı görülmektedir. Beklenen üzere, bu kohortta da düşük sayıda beklenen ve gözlenen vakalar vardır; bu yüzden sonuçların yorumlanması da birazcık zordur. Tüm ülkelerin toplam 1.02 genel SIR değeri makul derecede %95 güven aralığına[CI] sahipken, tek tek bazı ülkeler çok daha geniş SIR değerlerine sahipti, ve hepsi teklik(unity) gösteriyordu(1.0 değeri, istatistiksel olarak anlamsızlık ifade etmektedir). Bu bulgular genel olarak, GH tedavisiyle ilgili yapılan diğer gözlemsel çalışmaların analizleriyle benzerdir. Hem KIGS hem NCGS veritabanlarının sonuçları, malignite risk faktörü olmayan hastaların (tüm-bölgelerde, ülkelerde) primer kanserler açısından genel popülasyona göre daha yüksek riskte olmadığını belirtmiştir[5,6,26]. GeNeSIS’te hesaplanan ham insidans oranı 100,000 kişi-yıl’da 20.1’dir. Bu sayı KIGS’dekine benzer olup(16.4 / 100,000 insan-yıl) ondan biraz daha yüksektir[6]. Bizim analizimizde, kanser geliştirme riski olan hastalar, geçmiş kanser öyküsü olmadığı sürece, çalışmaya dahil edildiler. Bu yüzden bu tür genotip/fenotipteki hastalar dikkatle hesaba katılmalı ve GH tedavisi süresince yakından izlenmelidir. GeNeSIS sırasında görülen en sık primer kanser olgusu lenfoma idi. Tüm lenfoma vakaları Alman hastalarda bildirilmiş olup, başka bir risk faktörü veya hafifletici faktör tanımlanamamıştır. Bir KIGS veritabanı analizinde, 58,603 adet kanser öyküsü veya nörofibromatozis gibi kanser arttırıcı başka bir tıbbi durumu olmayan hastanın takibinde, 4 adet yeni lenfoma vakası görülmüştür(3 nonhodgkin ve 1 hodgkin lenfoma)[6]. Benzer şekilde, NCGS veritabanına dahil edilmiş ve daha önce malignite öyküsü olmayan yaklaşık 50,000 hastanın analizinde, 4 lenfoma vakası bildirilmiştir[5]. Bu yüzden, bu küçük kohortumuzda görülen lenfoma oranı’nın, daha önce yayınlanmış analizlerdekinden yüksek olduğu görülmektedir. Önceden bildirilen 3 potansiyel germ hücre tümörünün, önceden-var olan risk veya diğer hafifletici faktörleri vardı. İlki 46,XY mixt gonad disgenezis’i olan bir kızın streak gonadında bildirilen bir gonadoblastom’du. Tipik 46,XY streak gonad fenotipi olan dişilerin %30 ihtimalle gonadoblastom geliştirme ihtimali olduğu bildirilmektedir, ancak kendi içinde benign kabul edilen bu durumun, ciddi malignleşme potansiyeli bulunduğu bilinmektedir(en sık disgerminom’a dönüşüm)[27]. İkinci vaka, yüksek ihtimalle non-germinamatöz germ hücreli tümör olduğu bildirilen(alternatif olarak kraniofaringioma patolojisi olduğu da önerilen) vaka, analizimizden çıkarılmıştır. Üçüncü vaka, bir pitüiter germinom, somatropin tedavisi başlangıcından 5 hafta sonra tanımlanmış; önceki MR’ında hipofizit bildirilmiştir. Daha eski bazı vakalarda, hipofizit’in germinom tanısından önceki evrede görüldüğü veya tanıyı maskelediği bildirilmiştir[28]. Bu bilgi ile birlikte, vaka ile GH tedavi başlangıcı arasındaki kısa zaman süresi birleştirildiğinde, germinom’un GH tedavisinden daha önce de var olabileceği düşünülmektedir. Bir Fransız SAGhE kohort analizi göstermiştir ki; daha önce GH tedavisi almış genç erişkinlerde tüm-tip kanser-ilişkili mortalite oranı yüksek olmasa da, kemik tümör-ilişkili mortalitenin, fransız genel popülasyonuna göre daha yüksek olduğunu göstermiştir[standartize mortalite oranı 5.00(%95 CI 1.01 – 14.63)[20]. Vaka sayısı az olsa da(2 osteosarkom, 1 Ewing’s sarkomu) şu sonuca varılmıştır: sözü geçen böyle bir olası etki biyolojik olarak akla yatkındır(hızlı büyüme fazı, kazanılan boy uzunluğu[29], ve IGF-1 sistemiyle potansiyel ilişki[7,30]). Çalışmamızda GeNeSIS veritabanından iki kemik kanseri tanımlandı, ikisi de Kanadadan’dı. Ewing’s sarkomu olan hastada, EWSR1 geni ve kromozom 22q12 lokasyonunu içeren translokasyon pozitifti[25]. Diğer kemik tümörü(osteosarkom), çalışmadan önce vardı ancak GH tedavisi sırasında acil tedavi gerektiği görüldü. Bu vaka normalde çalışmaya dahil edilme kriterlerine uymasa da, daha konservatif bir analizin devamı için bu vaka çalışmadan çıkarılmadı. Ayrıca farklı çalışma dizaynları ve takip süreleri nedeniyle, çalışmamızın Fransız SAGHe çalışması ile direk karşılaştırılabilir olmadığı not edilmelidir(GeNeSIS’de GH tedavisi sırasında takip, SAGHe’de tedavi-sonrası takip, SAGHe’de çok daha uzun takip süresi). Toplam 13 tümörden kalan 4 tümör vakası ayrı ayrı tümör tipleriydi; etkilenen hastaların 3’ünde daha önceden neoplastik hastalık ve/veya tümör gelişimi için predispozan faktör bulunmaktaydı. Bir vaka kolorektal kanser olarak bildirilmiş, ancak hastanın önemli bir Gardner sendromu(Familyal polipozis koli veya famliyal adenomatöz polipozis) ve rekürren nörofibromatozis için ışın öyküsü vardı[31]. Erişkinlerde yüksek serum IGF-1 konsantrasyonları ile meme, prostat ve kolorektal kanser arasında ilişki olduğu öne sürülmüştür[7]. Çocukluk veya erken erişkinlikte pitüiterden-derive GH ile tedavi edilen hastaların olduğu İngiltereye-özgü bir kohort çalışmasında(gözlenen vaka sayısı 2 adet olsa da), kolorektal kanser sıklığı yüksek olarak bildirilmiştir[SIR 7.9(%95 CI 1.0 -28.7)][14]. Hamartom ve nörofibromatozis öyküsü olan bir hastada, araştırmacılar tarafından “muhtemel malign davranış’a” sahip olarak tanımlanan bir nöroendokrin tümör, ve astrositom(WHO grade 1) için cerrahi ve kemoterapi öyküsü olan bir hastada malign schwanom bildirilmiştir. Son vaka ISS olan 12 yaşında bir çocukta, “nevüs formasyonu, malign”(muhtemel bir melanom)’dur. Önceki neoplastik hastalığı ve/veya radyasyon öyküsü olmayan 12 yaşında bir çocukta deri kanseri görülmesi beklenmeyen bir bulgu olmuştur. Ek bilgi mevcut değildi, çünkü bu hastayla ilgili geçmiş kayıtlar yoktu. Literatürde sınırlı sayıda GH maruziyeti ilişkili melanom vakaları vardır ve bunlar da erişkinlere yöneliktir[32,33]. Malignite öyküsü bulunmayan GeNeSIS kohort hastalarında de nono lösemi vakası görülmemiştr. Her ne kadar, GeNeSIS’e dahil edilen hastalar ve genel popülasyon arasında tümbölge(tüm merkezler) kanserleri açısından sonuçlar farklılık göstermese [34] ve bulgular eski çalışmalarla tutarlı olsa da, bizim analizimizin de sınırlamaları olduğu göz önünde bulundurulmalıdır[34]. GeNeSIS’de hasta başına ortalama takip süresi nispeten kısaydı(GH-tedavi edilmiş tüm hastalar için ortalama 3.4 yıl). Analizlerimiz GH-tedavisi başladıktan hemen sonraki takip periyoduna yönelik yapılabilirdi, ancak daha konservatif(temkinli) bir analiz için bunu yapmadık çünkü hastaların gh-tedavisi başladıktan sonra ve genesis’e dahil olmadan önce kanser olup olmadığından emin olmanın yolu yoktur. Bu yüzden SIR değerini hesaplarken kullandığımız zaman periyodu yalnızca GeNeSIS süreci içindekini kapsar. Yine de, GH tedavisi sonucu oluşan ancak çalışmadan önce vuku bulan kanser vakaları’nın “geçmiş malignite” olarak yanlış kategorilendirilmesi de mümkün değildi, çünkü bu vakaları çalışmadan dışladık. Ek olarak, GeNeSIS gözlemsel bir çalışma olduğu için, vuku bulan vakaların bildirilmesi araştırmacıya bağımlıdır(genel olarak hastanın tıbbi kayıtları ek olarak izlenmemiştir). Yani vakaları olduğundan daha az bildirme potansiyeli hesaba katılmalıdır. Yine de Vakaları tespit etmek için Kurumsal Farmakovijilans veritabanları ve GeNeSIS veri modüllerinden yararlanılmış ve çalışma boyunca tüm katılımcı merkezlere advers olayları bildirmenin önemi hatırlatılmıştır. Benzer şekilde, GeNeSIS verilerimiz genel popülasyon kanser kayıtlarıyla karşılaştırılmış olduğundan, bu kayıtların bilinmeyen biaslara(yanlılık) sahip olma ihtmali, ve ayrıca farklı kalite standartları olan ülkelerden alındığı akılda tutulmalıdır. Daha uzun GH-tedavisi ve/veya takip süresi ile daha yüksek neoplastik hastalık riski’nin ortaya çıkarılabilme ihtimali vardır. Ancak, GeNeSIS’te GH tedavisi başlangıcından hemen sonra tanı alan vakaların GH ile ilişkilerinin ihtimal dışı olduğu söylenebilir, ve bu yüzden bu vakaların dahil edilmesi yanlış-yüksek sonuçlara yol açabilir. Ek olarak, kanser tanısı koymak için semptomlarının başlamasına gerek yoktur ve bu tanı sıklıkla patolojik(MRI veya biyopsi) olarak konur. Bunun da GH tedavisi başlangıcı ile kanser tanısı arasındaki periyodu kısaltıcı etkisi vardır. Toplam takip süresi yalnızca GeNeSIS katılımı baz alınarak hesaplandığı için, çalışmadan önce GH tedavisi alan bir hastaya “kişi-yıl hesaplaması” bazında ek bir veri girilmedi. Ek olarak, vakalardan biri(osteosarkom vakası), neoplazi alt-çalışmasında bildirilmiş olup, hastanın ilk GeNeSIS vizitinden önce, GH tedavisi başlangcından sonra tanı almıştır. Her ne kadar GeNeSIS katılımından önceki “kişi-yıl” değerleri çalışmaya dahil edilmese de, daha konservatif bir analiz için bu vakada dahil edilmiştir. Son olarak, vaka öykülerindeki detaylar, her zaman onların malign olup olmadığını ayırt ettirecek düzeyde yeterli değildi; bilinmeyen malign durumu olanlar veya geçmişinde maligniteye yönelik işlemler geçirenler(örn kemik iliği transplantasyonu) ancak tam olarak da bilinmeyen durumlar analize dahil edilmedi. Bu hastaların veri analizinden çıkarılması ile GH maruziyetine uğrayan kişi-yıl sayısı ve beklenen kanser vaka sayısı azaltılmış oldu, ancak en önemlisi bu hastalar arasında yeni primer kanser olayı gözlenmedi. Bu faktörler ile birlikte, yeni primer kanser vakaların’ın çoğunun geçmişte ciddi risk faktörü ve/veya hafifleten durumlara sahip olması, bu analizin konservatif yapıda olduğunu göstermektedir. Sonuç olarak, çalışma boyunca nispeten kısa takip süresine sahip bu analizimizde, geçmiş malignite öyküsü olmayan ve GH ile tedavi edilen pediyatrik hastaların(GeNeSIS süresince), tümbölge(tüm ülkeler) primer kanserleri açısından genel popülasyona kıyasla daha yüksek kanser riskine sahip olmadığı görülmüştür. Tablo 1. Hasta Demografikleri ve Malignite öyküsü olmayıp GHTedavisi gören hastaların Özeti Parametre Malignite öyküsü olmayan ve GHtedavisi gören hastalar Hasta, sayı 19,054 Kadın/Erkek, % 40/60 Çalışma öncesi GH tedavisi almamış/önceden tedavi almış, % 67/32 GH tedavisi başlangıç yaşı 9.5 ± 4.0 Çalışmaya katılma yaşı 10.4 ± 3.8 Çalışma başlangıcında median(Q1 – Q3) GH dozu, mg/kg/hafta 0.26(0.20 – 0.32) Çalışma süresi, yıl 3.4 ± 2.5 Çalışma boyunca toplam kişi-yıl takip süresi 64,705 GH tedavi başlangıcından sonra geçen yıl 4.2 ± 3.1 Q1 : 1.çeyrek , Q3 : 3.çeyrek Tablo 2. GH ile tedavi edilen hastalarda Primer Kanserler için SIR değerleri, ülke ülke ve genel Ülke1 Hasta sayısı Takip Kişi-yıl süresi Gözlenen Beklenen Kanser kanser vakaları vakaları SIR(%95 CI) Kanada 656 2758 3 0.76 3.94 (0.81 – 11.52) Fransa 1439 5424 2 1.32 1.52 (0.18 – 5.49) Almanya 2507 12270 5 3.15 1.59 (0.52 – 3.71) Japonya 2051 5973 1 0.78 1.29 (0.03 – 7.18) USA 8465 24660 2 3.83 0.52 (0.06 – 1.89) Toplam 19054 64705 13 12.71 1.02 (0.54 – 1.75) 1 : Gözlenen kanser vakasının olmadığı ancak genel SIR hesaplamasında takip sürelerinin dahil edildiği ülkeler listeye dahil edilmemiştir(Australia, Austria, Belgium, Czech Republic, Denmark, Finland, Greece, Hungary, Iceland, India, Italy, Kazakhstan, Lithuania, Norway, Pakistan, Russia, Singapore, Slovakia, South Africa, Spain, Sweden, Taiwan, Thailand, The Netherlands, and UK). Ülke Kısa boy tanısı Kanser tanısı sırasın daki yaş GH başlangıcın dan kanser tanısına geçen süre Kanser Cinsiyet tanısı sırasındaki GH durumu Kanser tipi Kanada TS 16.9 9.0 Off(3.6 yıl) Kadın Ewings Tümör patolojisi EWSR1 geni ve sarkomu(pelvik kromozom 22q12 lokasyonunda spinal translokasyon açısından pozitif metastazlı)2 Kanada Kazanılmış GHD 15.4 3.8 Sürüyor Erkek Pankreatik nöroendokrin tümör Hamartom ve nörofibromatozis öyküsü; tümör “muhtemel malign davranış” olarak bildirilmiş Kanada Konjenital GHD 14.4 ~10 Bilinmiyor Erkek Osteosarkom Neoplazi alt-çalışmasına bildirilmiş(GH başlama sonrası, GeNeSIS başlangıcı öncesi); tanımlanan analiz periyodunun dışında olmasına rağmen çalışmaya dahil edilmiş Fransa Kazanılmış GHD 16.0 3.0 Sürüyor Erkek Rektal Kanser Rekürrent nörofibromatozis için ışınlama, Gardner sendromu tanısı var Fransa ISS(CDGA) 15.6 0.9 Sürüyor Kadın Gonadoblasto m 46,XY mixt gonad disgenezisi olan bir kızda ‘gonadoblastomlu testis’ olarak bildirilmiştir Almanya SGA(RSS) 9.1 6.0 Sürüyor Erkek B-hücreli lenfoma - Almanya IGHD 16.1 10.2 Off(1.3 yıl) Kadın Burkitt’s lenfoma - Almanya IGHD 12.1 ~8 Bilinmiyor Erkek Lenfoma - Almanya TS 14.0 5.6 Sürüyor Kadın Burkitt-benzeri lenfoma3 - Almanya Kazanılmış GHD 13.4 1.5 Sürüyor Erkek Malign Schwanom WHO grade 1 astrositom öyküsü(cerrahi ve kemoterapi) ve nörofibromatozis Japonya IGHD 8.2 5 hafta Sürüyor Kadın Germinom(pitü GH maruziyetinden önce,diabetes iter çevresinde) insipitus ve hipotiroidi ile hipofizit tanısı; tümör GH tedavi başlangıcından 5 hafta sonraki rutin MRI’da görüldü USA Kazanılmış GHD 12.4 3.8 Sürüyor Erkek Germ hücreli tümör4 Sistik yapısı nedeniyle muhtemelen bir kraniyofarinjiyom(benign) denildi; boy kısalığı tanısı ‘bilinmeyen kazanılmış neden’ olarak söylendi, öyküde GHD ve diabetes insipitus var. USA ISS 12.2 0.7 Sürüyor Erkek Deri kanseri(malign nevus) - Tablo 3. Bildirilen Kanser Vakaları ve İlgili Hasta Öyküleri İlişkili Öykü/Diğer Faktörler Tablo 3 açıklamaları: CDGA: konstitüsyonel(yapısal) büyüme ve adolesans gecikmesi; IGHD = idiyopatik GHD, RSS: russelsilver sendromu. 1: kanser sırasında GH tedavisinin sürdüğünü mü kesildiğini mi ne durumda olduğunu belirtir(parantez içindeki süre GH tedavisi kesildiğinden beri geçen süredir). 2: Genesis katılımı sırasında ölümcül. 3: Burkitt’s lenfoma ile diffüz büyük b-hücreli lenfoma arasında çözülememiş tanı 4: non-germinamatöz germ hücre tümörü muhtemel tanısı ile bildirilmiştir
