KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR

İÇİNDEKİLER
KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR
1. Antibakteriyel ilaçlar
a) Sülfonamidler
1. Sistemik sülfonamidler
2. Gastrointestinal enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler
3. Oftalmik enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler
4. Üriner enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler
5. Yanık tedavisinde kullanılan sülfonamidler
6. Vajinal enfeksiyonların tedavisinde kullanılan sülfonamidler
b) Antimikobakteriyel ilaçlar
1. Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar
2. Lepra tedavisinde kullanılan ilaçlar
c) Kinolonlar
d) Oksazolidinonlar
e) Nitro heterosiklikler
1. Nitrofuran türevleri
2. Nitroimidazol türevleri
3. Nitrotiyazol türevleri
f) Antibiyotikler
1. β-Laktam antibiyotikleri
2. Aminoglikozid antibiyotikleri
3. Tetrasiklinler
4. Makrolid antibiyotikler
5. Polipeptid antibiyotikler
6. Linkomisin grubu antibiyotikler
7. Kloramfenikol grubu antibiyotikler
8. Çeşitli yapıdaki antibiyotikler
2. Antifungal ilaçlar
1) Asidler ve türevleri
2) Akridinler
3) Aldehidler
4) Polien antibiyotikler
5) Diamidin türevleri
6) Halojenli bileşikler
7) Azol türevleri
8) Nitrofuranlar ve izosterleri
9) Organometalik bileşikler
10) Fenoller
11) Piridotriazin türevleri
12) Pirimidin türevleri
13) Kuaterner amonyum bileşikleri
14) Sülfonamidler
15) Tiyokarbamatlar
16) Tiyonokarbamatlar
17) Tiyoksotiyadiazonlar ve izosterleri
18) Değişik yapıdaki bileşikler
1
3
4
7
9
11
11
11
12
12
12
12
15
16
21
22
22
26
27
27
28
47
49
50
52
52
52
54
54
55
56
56
56
56
56
57
61
61
61
61
61
61
61
61
61
62
62
3. Antiviral ilaçlar
1) Tutunma ve adsorbsiyonu bloke edenler
2) Penetrasyonu bloke edenler
3) Kapsidin soyulmasını bloke edenler
4) Biyosentezi bloke edenler
4. Antiprotozoal ilaçlar
1) Antimalaryal ilaçlar
2) Antiamibik ilaçlar
3) Leishmania tedavisinde kullanılan ilaçlar
4) Antitrikomonal ilaçlar
5) Tripanozoma tedavisinde kullanılan ilaçlar
6) Diğer antiprotozoal ilaçlar
5. Antihelmintik ilaçlar
1) Klorlu hidrokarbonlar
2) Fenoller ve türevleri
3) Siyanin boyalar
4) Piperazin ve türevleri
5) Antimalaryal bileşikler
6) Çeşitli heterosiklik bileşikler
7) Antimon bileşikleri
8) Doğal kaynaklı bileşikler
6. Antikanser ilaçlar
1) Mitoz inhibitörleri
2) Alkilleyici bileşikler
3) Antimetabolitler
4) Sitostatik antibiyotikler
5) Hormon ve hormon antagonistleri
6) Diğer sitostatikler
7) Radyoaktif izotoplar
8) İnterferon
7. Antiseptik ve dezenfektanlar
1) Harici (topik) antiseptikler
2) Dahili (sistemik) antiseptikler
EKTOPARAZİTLERE KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR
1. Klorlu hidrokarbonlar
2. Piretrinler ve piretroitler
3. Kükürtlü bileşikler
4. Diğer bileşikler
2
62
63
64
64
64
69
69
74
77
77
77
78
79
81
81
82
82
82
82
85
85
85
88
89
92
95
97
100
100
100
101
101
106
107
107
108
109
109
KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR
Vücudu etkisi altına alan mikroorganizmaları veya parazitleri konakçıya zarar vermeden
öldüren ilaçlarla yapılan tedavi şekline KEMOTERAPİ (konakçıda hiç ya da çok az toksik etkisi
olan, hastalık etkeni mikroorganizmalara veya parazitlere azami toksik etkisi olan ilaçlarla
yapılan tedavi şeklidir), bu amaçla kullanılan kimyasallara da KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR
adı verilir. Vücutta kötü huylu tümöre dönüşme eğilimi göstermesi, çabuk çoğalması ve normal
vücut hücresinden farklı biyokimyasal özelliklere sahip olması bakımından neoplastik hücreler
de bakteri veya diğer patojen mikroorganizmalara benzetilebilir. Bundan dolayı kanser ve diğer
neoplazmaların (tümör) tedavisinde de kemoterapötik maddelerden ve kemoterapiden
bahsedilebilmektedir. Kısaca bakteri, protozoa, mantar, kurt(helmint) veya virüslerin meydana
getirdiği enfeksiyon veya neoplastik hastalıkların tedavisine KEMOTERAPİ, kullanılan
kimyasal bileşiklere de KEMOTERAPÖTİKLER denir.
Kemoterapötikler değişik çıkış noktalarına göre altı şekilde sınıflandırılabilirler:

Elde ediliş kaynaklarına göre
-Sentetik kemoterapötikler
-Antibiyotikler
 Etki mekanizmalarına göre
-Hücre duvarı sentez inhibitörleri
-Ekstrasitoplazmik olayı etkileyerek hücre duvarı sentezini inhibe edenler
(β-laktam antibiyotikleri)
-Sitoplazmik mürein-biyosentez inhibitörleri (fosfomisin)
-Mürein-biyosentezinin plazmaya bağlı reaksiyonlarını inhibe edenler
(vankomisin, taykoplanin, basitrasin)
-Sitoplazma membran permeabilitesini bozanlar (polipeptid antibiyotikler, polien
antimikotikler)
-Ribozomal protein biyosentez inhibitörleri (aminoglikozidler, tetrasiklin,
kloramfenikol, makrolidler, linkozamidler, fusidik asid, oksazolidinonlar)
-Nükleik asid sentez inhibitörleri (rifampisin, sülfonamid, diaminobenzilpirimidin,
flusitozin)
-Topoizomeraz inhibitörleri (giraz inhibitörleri)
 Kullanılışlarına göre
-Antiseptik (harici, üriner, sindirim) bileşikler
-Sistemik (oral, parenteral) bileşikler
 Kullanma amacına göre
-Kemoproflaktikler (koruyucular)
-Kemoterapötikler (tedavi ediciler)
 Hastalık etkenine göre
-Antibakteriyel ilaçlar
-Antiprotozoal ilaçlar
-Antimikotik ilaçlar
-Antihelmintik ilaçlar
-Antiviral ilaçlar
-Antineoplastik ilaçlar
 Kimyasal yapılarına göre
-Aktif halojenli bileşikler
-Kuaterner amonyum, sülfonyum, fosfonyum bileşikleri
-Sülfonamidler, kinolonlar
-Nitrofuran, nitroimidazoller
-Antibiyotikler
3
Konunun daha iyi anlatımı ve izlenmesi bakımından bileşikleri önce kullanılışlarına göre;
antiseptik ve dezenfektanlar olarak topik bileşikler ile, hastalık etkeni esas alınarak yapılan
sistemik bileşikler olarak sınıflandırma esas alınmıştır. Buna göre kemoterapötik ilaçların
aşağıdaki sırayla anlatılması uygun bulunmuştur.
1. Antibakteriyel ilaçlar
2. Antifungal ilaçlar
3. Antiviral ilaçlar
4. Antiprotozoal ilaçlar
5. Antihelmintik ilaçlar
6. Antikanser ilaçlar
7. Antiseptik ve dezenfektanlar
1. ANTİBAKTERİYEL İLAÇLAR
Enfeksiyon hastalıklarına neden olan mikroorganizmaların çoğunu bakteriler
oluşturmaktadır. Bakteriler tek hücreli canlılardır. Hem hayvansal hem de bitkisel ökaryot
hücrelerinden ayrılırlar. Eskiden bölünerek üremelerinin saptanması sonucu “bölünen mantarlar”
olarak tanımlanmıştır. Bakterilerle oluşan enfeksiyon hastalıkları tedavi edilmediğinde ölümcül
olmaktadır. Şimdiye kadar saptanmış patojen bakteriler, yaptıkları hastalıklar ve bunları tedavi
amacıyla kullanılan antibakteriyel kemoterapötik ilaçlar aşağıda özet olarak verilmiştir.
Tablo. Patojen bakteriler ve duyarlı oldukları ilaçlar
a) Eubacteriales Gram (+) bakteriler
Familya
Tür
Hastalık
Micrococaceae
Staphylococcus Lokal iltihap
aureus
Sepsis
Otitis
Mycrococcus
Pnömoni vs
pyogenes var.
aureus
Streptococaceaea
Streptococcus
Anjin
progenes
Romatizmal has
Karditit
S. faecalis
Lokal iltihap
Üriner enf.
Sepsis
Endokarditis
Diplococcus
Sepsis, otitis
pneumoniae
Pnömoni
Menenjit
Corynobacteriaceae Corynebacter
Difteri
diphteria
Bacillaceae
Bacillus
Kara kabarcık
antracis
Tetanoz
Clostridium
tetani
Botolizm
Gangren
C. botulinum
Perfringes
Oedematicus
Septicum
4
Önerilen ilaç
Penisilin
G
türevleri
Alternatif ilaç
ve Klindamisin
Vankomisin
Eritromisin
Penisilin
türevleri
Ampisilin
ve Eritromisin
G
Benzil penisilin
Eritromisin
Penisilin
Eritromisin
Tetrasiklin
Nitrofurantoin
Eritromisin
Linkomisin
Klindamisin
Penisilinler
Eritromisin
Tetrasiklin
Sefalosporin
Tetrasiklin
Kloramfenikol
Klindamisin
Tetrasiklin
b) Eubacteriales Gram (-) bakteriler
Neisseriaceae Neisseria
Gonore
gonorrhoeae
Penisilin
Menenjit, sepsis
Penisilin
N. menengites
Enterobacteri
aceae
Pseudomona
ceae
Escherichia coli Sepsis
Enterit
Üriner enf.
Gentamisin
Tobramisin
Proteus
-mirabilis
-vulgaris
Sepsis
Enterit
Üriner enf.
Üst solunum yol.
Ampisilin
Gentamisin
Tobramisin
Klepsiella
Sekonder
pnömoni
Lokal iltihap
Menenjit
Üriner enf.
Üst solunum yol.
Tifüs
Gentamisin
Tobramisin
Paratifüs
Ampisilin,Amoksisilin
Dizanteri
Ampisilin
Lokal iltihap
Kulak iltihabı
Enterit
Menenjit
Üriner enf.
Gentamisin
Tobramisin
Karbenisilin
Tikarsilin
Karbenisilin,
Tikarsilin
Salmonella
-typhi
Paratyphi
-enteritidis
Shigella
-dysenteriae
P.aeruginosa
Kloramfenikol
Vibriones
Vibrio cholerae
Kolera
Tetrasiklin
Brucellaceae
Brucella
-abortus
-melitensis
Pasteurella
-pestis
Malta humması
Tetrasiklin
Streptomisin
Veba
Streptomisin
5
Ampisilin
Amoksisilin
Eritromisin
Tetrasiklin
Sefalosporin
Kloramfenikol
Sülfonamid
Ampisilin
Tikarsilin
Sefalosporin
Kanamisin
Amikasin
Tetrasiklin
Kloramfenikol
Sülfonamid
Trimetoprim
Gentamisin
Karbenisilin
Tikarsilin
Kanamisin
Azlosilin
Amikasin
Kloramfenikol
Sefalosporin
Trimetoprim
Ampisilin,Amoksisilin
Sülfonam.-trimetop.
Kloramfenikol,
Sülfonam.-trimetop.
Kloramfenikol
Sülfonam.-trimetop.
Amikasin
Karbenisilin
Tikarsilin
Polimiksin B,
Gentamisin,
Tobramisin
Eritromisin
Sülfonam.-trimetop.
Kloramfenikol,
Sülfonam.-trimetop.
Tetrasiklin, Kloramfe.
Sülfonam.-trimetop.
Bordetella
-pertussis
Haemophilus
-influenza
-ducreyi
c) Actinomycetales bakteriler
Actinomycetaceaea A.israeli
Mycobacteriaceae
Boğmaca
Eritromisin
Ampisilin
Süper enf.,
Bronşit, Otitis,
Menenjit
Mollus
Ampisilin,
Amoksisilin,
Kloramfenikol
Tetrasiklin, Sülfonam.
Tetrasiklin, Sülfona.,
Streptomisin,
Sülfonam.-trimetop.
Streptomisin
M.tuberculosis
M.leprae
d) Spirochetales bakteriler
Treponemataceae
Treponema
-pallidum
Borrelia
-recurrentis
-duttoni
Leptospiraarten
Üst solunum Benzilpenisilin
yolu
ve
tükrük bezi
Tüberküloz Sülfon, Rifampisin
Lepra
Tetrasiklin
Sifilis
Benzilpenisilin
Nüküs
Tetrasiklin
Tetrasiklin,
Eritromisin
Benzilpenisilin
Leptospor
Benzilpenisilin
Tetrasiklin
Prokaryot hücre olarak tanımlanan bakteri hücresi bir hücre duvarı ile çevrelenmiştir. Bunu
hücrenin koruyucu mantosu olarak adlandırmak mümkündür. Bu hücre duvarı, bir karbohidratpeptit polimerinden oluşan müreinden yapılmıştır. Bu mantonun genişliği Gram(+) bakterilerde
15-35 mμ, Gram(-) bakterilerde 6-9 mμ dir.
Bakterilerde üç değişik gelişim formu vardır:
-Aerob bakteriler; hava oksijeni kullanılarak oluşan oksidasyonla gerekli enerjilerini sağlarlar.
-Anaerob bakteriler; anaerob glikolizle gerekli enerjilerini sağlarlar. Clostridium’larda olduğu
gibi oksijen bu bakterilerin yaşamalarını önler.
-Fakültatif bakteriler; hem aerob hem de anaerob olanlar, enerjilerini sağlamak üzere her iki yolu
da kullanırlar.
Antibakteriyel Etki Derecesi: Kemoterapötik ilaçlar, vücut sıvılarında oluşturdukları
konsantrasyonlarda mikroorganizmalar üzerindeki etki derecelerine göre 2 gruba ayrılırlar:
1. Bakteriyostatik olanlar: Bunlar bakteriyi doğrudan öldürmeyip bakteri hücresinin
gelişme ve üremesini durdururlar. Gelişme ve üremesi duran bakteriler, vücudun savunma
mekanizmaları ile yok edilirler. Tetrasiklinler, sülfonamidler, kloramfenikol, eritromisin,
klindamisin, metronidazol, mikonazol bakteriyostatik etkilidir.
Bakteriyostatik etki gücünün kantitatif göstergesi, sıvı kültür ortamında yapılan duyarlık
testleri sonucu ölçülen minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) değeridir. Bu değer ne kadar
küçükse bakteriyostatik etki gücü o kadar fazladır.
2. Bakterisid olanlar: Bunlar bakteri hücresini dolaysız olarak öldürürler. Penisilinler,
sefalosporinler, aminoglikozidler, vankomisin, amfoterisin B, rifampin, florokinolonlar
bakterisid etkilidirler.
Bakterisid etki gücünün kantitatif göstergesi ise minimum bakterisid konsantrasyon (MBK)
dur. Genelde bakterisid etkili bir bileşik in vitro ortamda 4-8 saat içinde bütün bakteri pasajının
%99’unu öldürmüş olmalıdır.
Bir antibakteriyel ilacın etki gücü, onun klinikte tedavi edici konsantrasyonunun
belirlenmesidir. Bu konsantrasyon MİK ve MBK değerleriyle belirlenir. Bütün antibakteriyel
ilaçlarda MBK değeri daima MİK değerinden büyüktür. MİK/MBK oranı bire ne kadar yakınsa
bileşik o oranda güçlü bakterisid etkilidir. Bazı bileşikler bakterilerin gelişmesini yavaşlatır. Bu
tür bileşiklere “subinhibitör etkili bileşikler” denir ve minimal aktif konsantrasyon (MAK) ile
değerlendirilir. Bu dozda ne bakteriyostatik etki ne de bakterisid etki söz konusudur. Sadece
bakterinin gelişme ve üremesi çok yavaşlamıştır.
6
Tablo. Antibakteriyel ilaçların etki tipleri
Bakterisid bileşikler
Giraz inhibitörleri
Antibiyotikler (β-laktam, aminoglikozid, polipeptid, glikopeptid)
İzoniazid
Rifampisin
Pirazinamid
Bakteriyostatik bileşikler
Sülfonamidler
Trimetoprim
Tetrasiklin
Kloramfenikol
Makrolit antibiyotikler
PAS ve etambutol
Rezistans: Bir kemoterapötik ilaçla devamlı bir şekilde karşılaşan mikroorganizma, bu ilaca
karşı savunma sistemleri geliştirerek ilacın etkisiz hale gelmesine yol açar. Bu olaya “bakteriyel
rezistans” denir.
Bir kemoterapötik ilacın etki sınırları ve güvenliği, kemoterapötik indeksle verilir.
ED50
Minimum etkili doz
< 1
=
Kemoterapötik indeks =
Maksimum tolere edilebilen doz
LD50
Bir ilacın kemoterapötik indeksi 1’den ne kadar küçükse o kadar güvenle kullanılabilir demektir.
Bazen bu değer, antikanser ilaçlarda olduğu gibi, 1’e yakın olabilir.
Antibakteriyel ilaçlar yapılarına göre şu şekilde sınıflandırılmıştır:
a) Sülfonamidler
b) Antimikobakteriyel ilaçlar
c) Kinolonlar
d) Oksazolidinonlar
e) Nitro heterosiklikler
f) Antibiyotikler
a) SÜLFONAMİDLER
Sülfonamidler ilk ortaya çıktıklarında tedavi alanında yeni devir açan sistemik etkili
kemoterapötik önemi olan maddelerdir. Ancak bakteri direncinin giderek artması ve genel olarak
daha etkin ve daha az toksik olan antibiyotiklerin tedavi alanına girmesiyle önemlerini
kaybetmişlerdir. Buna rağmen günümüzde bazı enfeksiyonların tedavisinde başarı ile
kullanılmaktadırlar.
Kimyasal yapı olarak tüm sülfonamidlerde ana yapı Sülfanilamid+ yapısıdır. Azoboyar
maddelerden biri olan Prontosil 1935 yılında sentezlenmiştir. Yine aynı yıl yapılan çalışmalarda
streptokok enfeksiyonunu önlediği görülmüştür. Etki mekanizması 10 yıl sonra açıklanabilmiştir.
İn vitro ortamda etkisiz olan Prontosil’in organizmada parçalanarak metabolize olduğu ve iki
metabolitten birinin (Sülfanilamid) aktif olması nedeni ile etkili olduğu düşünülmüştür.
SO2 NH2
Sülfanilamid
NH2
H2 N
N N
SO2 NH2
NH2
NH2
p-[(2,4-diaminofenil)azo]benzensülfonamid
Prontosil
NH2
1,2,4-triaminobenzen
NH2
7
Sülfonamidlerin etki mekanizması:
H2N
N
N
O
N
N
C N
H2 H
OH
Pteridin
COOH
N C CH2CH2COOH
H H
PABA
Glutamik asid
Folik asid
Sülfonamidlerin mikroorganizmaya olan etkileri antimetabolit etkidir. Bakteri hücre
duvarını yapabilmek için folik aside ihtiyaç duyar. Folik asid sentetaz enzimi yukarıdaki
parçaları birbirine bağlayarak folik asid sentezini gerçekleştirir. Folik asidin yapısında PABA
bulunur. Eğer bakteri, organizmaya verilen sülfonamid ile karşılaşırsa bunu, kimyasal bakımdan
birbirine benzeyen PABA yerine koymaya çalışır. Ancak molekül uzunlukları, genişliği, şekli ve
elektronik nedenlerle bu olay gerçekleşemez. Sentez bu safhada son bulur. Hücre duvarı için
folik asid oluşmazsa pürin bazlarının sentezi de engellenmiş olur.
Pürin bazlarının
sentezlenememesi bakteri hücresinde RNA ve DNA sentezini de bozar.
Yapı-Etki İlişkileri:
H2N
4
SO2NHR
1
1. Bileşiğin aktivite gösterebilmesi için amino grubunun 4 nolu konumda bulunması
gerekir. Yani amino ve sülfonil grupları birbirlerine göre para konumunda olmalıdırlar.
2. 4 nolu konumdaki –NH2 grubunun, bileşiğin aktivite gösterebilmesi için serbest veya
vücutta kolaylıkla serbest -NH2 grubuna dönüşebilmesi gerekir.
3. Para konumundaki –NH2 grubu yerine –NO, -NHOH ve N=N grupları gelebilir. Bunlar
organizmada redüksiyona uğrayıp serbest amino haline dönüşebilen gruplardır.
4. Benzen halkası yerine yapıya diğer bir halkanın girmesi veya benzen halkası üzerine
başka grupların sübstitüsyonu aktiviteyi azaltır veya yok eder.
5. N1-Monosübstitüsyonla aktif bileşikler, N1-disübstitüsyonla ise genellikle inaktif
bileşikler oluşur.
H2N
Sülfanilamid+
SO2NH2
4-aminobenzensülfonamid
Sınıflandırılmaları;
1. Sistemik sülfonamidler
a) Kısa etki süreli
b) Orta etki süreli
c) Uzun etki süreli
2. Gastrointestinal enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler
3. Oftalmik enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler
4. Üriner enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler
5. Yanık tedavisinde kullanılan sülfonamidler
6. Vajinal enfeksiyonların tedavisinde kullanılan sülfonamidler
8
1. Sistemik sülfonamidler
a) Kısa etki süreli; Hızlı absorblanır ve atılırlar. Yarı ömürleri 4-7 saattir. Bunlar
sistemik enfeksiyonlarda tercih edilirler.
Sülfizoksazol+
4-Amino-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)
benzensülfonamid
3,4-Dimetil-5-sülfanilamidoizoksazol
N1-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)sülfanilamid
GANTRİSİN, AZO-GANTRİSİN,GANSOL,
SULFİZOL
Sülfametazin+ (Sülfadimidin+)
N1-(4,6-Dimetil-2-pirimidinil)sülfanilamid
H 2N
O
SO2 N
H
N
H 3C
CH 3
CH3
N
H2N
SO2 N
H
N
CH3
+
Sülfasetamid
N-[(4-Aminofenil)sülfonil]asetamid
N1-Asetilsülfanilamid
BLEPHAMİD LİQUİFİLM, OPTAMİD
Sülfamerazin+
N1-(4-Metil-2-pirimidinil)sülfanilamid
H2N
SO2NHCOCH3
N
H 2N
SO2 N
H
N
CH 3
+
S
Sülfatiyazol
N1-(2-Tiyazolil)sülfanilamid
H 2N
SO2 N
H
N
b)
Orta etki süreli; Bunlar kısa etki sürelilere kıyasla daha yavaş absorblanır atılırlar.
Yarı ömürleri 10-12 saattir. Günde iki defa verilirler. Uzun süreli tedavi gerektiren
enfeksiyonlarda (özellikle üriner enfeksiyonlar) kullanılırlar.
Sülfametoksazol+
4-Amino-N-(5-metil-3-izoksazolil)
benzensülfonamid
5-Metil-3- sülfanilamidoizoksazol
N1-(5-Metil-3-izoksazolil)sülfanilamid
GANTANOL
Sülfadiazin+
4-Amino-N-2-pirimidinil-benzensülfonamid
N1-(2-Pirimidinil)sülfanilamid
SİLVADİAZİN, SİLVADENE, SİLVADİAZİN,
SİLVERDİN, SULFADİAZİN, ULTRADİAZİN,
PEDİDİYAZİN, SULFATRYL, SULFATRİM
9
H 2N
SO2 N
H
N
O
CH 3
N
H2N
SO2 N
H
N
Sülfafenazol+
N1-(1-Fenilpirazol-5-il)sülfanilamid
H2N
SO2 N
H
N
N
Genel Sentez Yöntemi
NH2
(CH3CO)2O
R-NH2
ClSO3H
NH2
NHCOCH3
NHCOCH3
NHCOCH3
H3O+
SO2NH-R
SO2NH-R
SO2Cl
Sülfizoksazol+
NaOEt
H3C
+
EtO CO CH3
CH3
H3C
N
NC
NC
Propiyonitril
CH3
H3C
NH2-OH
H2N
O
Etilasetat
O
5-Amino-3,4-dimetilizoksazol
SO2Cl
CH3
H3C
+
Piridin / Benzen
N
H2N
Sülfizoksazol
Hidroliz
O
NHCOCH3
Sülfametoksazol+
H 3C
CH3
O
+
NaOCH3
COOEt
H 3C
COOEt
O
H 3C
NH3
N
H3C
O
N
COOEt
H 3C
O
CONH2
NHCOCH3
N
NH 2
NHCOCH3
H2N
SO2Cl
NH 2OH
O
Hoffmann
O
+
COOEt
Hidroliz
Toluen-Piridin
N
O
CH3
CH3
SO2
10
N
H
O
N
Sülfametoksazol
c) Uzun etki süreli; Bu türevlerin absorbsiyonları hızlı olup atılımları yavaştır. Yarı
ömürleri 35-40 saattir.
Sülfadimetoksin+
N1-(2,6-Dimetoksi-4-pirimidinil)sülfanilamid
DURAMİD
OMe
N
H 2N
SO2 N
H
N
OMe
+
Sülfadoksin
N1-(5,6-Dimetoksi-4-pirimidinil)sülfanilamid
FANASİL
N
H2N
SO2 N
H
N
MeO
+
+
OMe
N
Sülfametoksidiazin (Sülfameter )
N1-(5-Metoksi-2-pirimidinil)sülfanilamid
H2N
SO2 N
H
OMe
N
+
Sülfametoksipiridazin
N1-(6-Metoksi-3-piridazinil)sülfanilamid
DEPO-SULFON, METAMİT
H2N
SO2 N
H
2. Gastrointestinal enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler
HOOC
Sülfasalazin+
5-[4-(2-Piridilsülfamoil)fenilazo]
salisilik asid
HO
N N
SALAZOPYRİN-EN
OMe
N N
N
SO2 N
H
Sülfasalazin+
SO2Cl
NaNH2
NH3
N
O2S
N
H
N
+
H2N
N
NHCOCH3
Hidroliz
O2S
N
H
HNO2
N
NHCOCH3
Sülfasalazin
COOH
OH
NH2
3. Oftalmik enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler
En çok kullanılanlar; sülfadikramit, sülfasetamid sodyum ve sülfizoksazol’dür.
4. Üriner enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler
En çok kullanılanlar; sülfakarbamid, sülfasetamid, sülfasitin, sülfadiazin,
sülfadimetoksin, sülfaetidol, sülfameter, sülfametazin, sülfametizol, sülfametoksazol,
sülfametoksipiridazin, sülfafenazol, sülfisomidin ve sülfizoksazol’dür.
11
5. Yanık tedavisinde kullanılan sülfonamidler
Mafenit+ (Sülfatolamit+)
4-(Aminometil)benzensülfonamid
H2NH2C
SO2NH2
6. Vajinal enfeksiyonların tedavisinde kullanılan sülfonamidler
En çok kullanılanlar; sülfabenzamid, sülfasetamid ve sülfanilamid olup sıklıkla karışım
halinde kullanılırlar.
Folat redüktaz inhibitörü
Kendisi sülfonamid olmadığı halde antibakteriyel etkisini folik asidin yapısını
değiştirerek gösteren Trimetoprim+ ‘de bu gruptan bir ilaçtır.
OMe
Trimetoprim+
5-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]-2,4-pirimidin
MeO
NH2
N
diamin
2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibenzil)
N
pirimidin
MeO
NH2
Ko-Trimoksazol (1:5 oranında trimetoprim ve sülfametoksazol karışımı)
BACTRİM, BAKTON, BAKTRİSİD DS, BİBAKRİM, COTRİVER,
METOPRİM, MİKROSİD, SEPTRİN, TRİFEN, TRİMOKS
Ko-Trimazin (1:5 oranında trimetoprim ve sülfadiazin karışımı)
SULFATRİM
KEMOPRİM,
Trimetoprim+
MeO
MeO
CN
MeO
CHO
NaOEt
MeO
+
CN
OEt
MeO
3,4,5-Trimetoksibenzaldehid
MeO
MeO
MeO
MeO
3-Etoksipropiyonitril
CN
OEt
+
H 2N
HN
NH 2
OEt
Trimetoprim
Guanidin
b) ANTİMİKOBAKTERİYEL İLAÇLAR
Antimikobakteriyel ilaçlar, mikobakterilerin neden olduğu hastalıkların tedavisinde
kullanılan ilaçlardır. Mycobacteria gram-pozitif bir basildir. Aside dayanıklıdır, hücre duvarı
yüksek lipid içeriklidir. Bu nedenle mikobakteriler birçok kemoterapötik ilaca karşı direnci
yüksek bakterilerdir. Birçok türü vardır, ama klinikte önemli olanlar;
1. Tüberküloz ve
2. Lepra hastalıklarından sorumlu olanlardır.
1. Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar
Kronik bir hastalık olan tüberküloz, genellikle akciğerleri tutan bir hastalıktır. Lenfatik,
ürogenital veya sinir sistemi ile gastrointestinal kanalı da kapsayabilir. Hastalığın etkeni, 1882
12
yılında Robert Koch tarafından izole edilen Mycobacterium tuberculosis’tir. M.tuberculosis
yavaş gelişen, çoğalmaksızın uzun süre canlı kalabilen, hücre içinde yerleşme eğilimi gösteren
ve tedavi sorunu olan bir bakteridir. Tüberküloz başlangıcını gösteren semptomların
bulunmaması nedeniyle, hastalık sadece röntgen bulguları ile teşhis edilebilir. Tüberkülin testi de
tanı da kullanılır. Tüberküloz tedavisinde 1930’lara kadar, şimdi etkisiz olduğu bilinen çeşitli
yöntemler uygulanmıştır. 1938’de sülfanilamidin, 1939’da dapsonun, 1944’de p-aminosalisilik
asidin (PAS), 1946’da tiyasetazonun, 1952’de izoniazid ve pirazinamidin, 1961’de etambutolun
antitüberküler aktivitesi bulunmuştur. 1944 yılında izole edilen streptomisinin 1945 yılında
hayvanlarda, 1946 yılında insanlarda tüberkülozda etkili olduğu gösterilmiştir. Diğer
antibiyotiklerin antimikobakteriyel etkilerinin incelenmesi sonucu, daha sonraki yıllarda
viomisin, sikloserin, kanamisin, kapreomisin ve rifampin tanıtılmıştır.
Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar kimyasal olarak aşağıdaki şekilde
sınıflandırılabilir:
-Aminosalisilatlar ve türevleri: p-Aminosalisilik asid, benzoilpas kalsiyum, pashidrazid
ve pasiniazid
-Antibiyotikler ve türevleri: Rifampin, streptomisin sülfat ve sikloserin
-Heterosiklik amidler: Etiyonamid, protiyonamid, pirazinamid ve morfazinamid
-Hidrazidler ve türevleri: Metazid, ftivazid ve izoniazid
-Diğer bileşikler: Etambutol hidroklorür ve tiyasetazon
-Karışımlar: İzoniazid+rifampin, izoniazid+pirazinamid+rifampin
M. tuberculosis tedavi sorunu olan bir bakteridir. Hastalığın kronik bir hastalık olması
nedeniyle tedavi uzun sürer. Uzun süreli tedavilerde genelde ilaç oral uygulanır. Tedavide en
önemli sorun, ilaca karşı hızla direnç gelişmesidir. Bu nedenle tüberküloz tedavisinde tek ilaç
değil, bakterinin duyarlılığına göre ayarlanmış ikili, gerekirse üçlü veya dörtlü kombinasyonlar
kullanılır.
Son 50 yıl boyunca tedavideki gelişmelerin sonucu olarak, önceleri yaygın ve öldürücü
bir hastalık olan tüberküloz nadir görülen, tedavi edilebilen bir hastalık olmuştur. Bununla
beraber, son zamanlarda AIDS hastalığının sonucu olarak tüberküloz tekrar ortaya çıkmaktadır.
Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar M. tuberculosis’e karşı seçici aktivite
gösterirler. Terapötik uygunluğu ve yan etkilerine göre primer ve sekonder ilaçlar olmak üzere
iki gruba ayrılırlar. Primer ilaçlar tüberküloz vakalarının çoğunun tedavisinde kullanılır.
Sekonder ilaçlar ise, primer ilaçların tolere edilemediği veya bakterilerin dirençli olduğu
durumlarda kullanılır.
Primer ilaçlar
İzoniazid+
4-piridinkarboksilik asid hidrazid
İ.N.H., İSOVİT
Pirazinamid+
Pirazinkarboksamid
PİRALDİNA, PİRAZİNİD, TÜBERAMİD
N
CONHNH 2
CONH 2
N
Morfazinamid+
N-(morfolinometil)pirazinkarboksamid
MORFOZİD, PİAZOLİNA
N
O
N
N
N
H
N
O
13
HOCH2
Etambutol+
2,2’-(etilendiimino)-di-1-butanol
H5C2
N,N’-Etilenbis(2-aminobütan-1-ol)
ETHAMBUTOL,
MİAMBUTOL,
TAMBUTOL, TÜBEROL
Rifampin+
RİFCAP, RİFEX, RİFADİN, PİFAMPİN
Streptomisin sülfat+
STREP-DEVA,
STREPTOMYCİNE
SULFATE
Sekonder ilaçlar
Etiyonamid+
2-Etil-4-piridinkarbotiyoamid
ETYOMİD
C2H5
C N C C N C
H H H2 H2 H H CH OH
2
S
N
NH2
C2H5
Protiyonamid+
2-Propil-4-piridinkarbotiyoamid
PROMİD, TİONAMİD
S
N
NH2
C3H7
Sikloserin+
4-Amino-3-izoksazolidinon
SEROMYCİN, SİKLOCAP
O
H2N
O
p-Aminosalisilik asid+(PAS)
PAS
NH
H2N
COOH
OH
+
Kapreomisin
Tiyasetazon+
N-[4-[[(Aminotiyoksometil)hidrazono]metilen] CH CONH
3
fenil]asetamid
CİTAZON
p-Aminosalisilik asid+
CH 3
CH 3
HNO3
S
C N N
H
H
CH 3
CH 3
Cl
Cl 2
NH 2
NH 2
NH3
HNO2
Diazolama
NO2
CH 3
N N
NO2
OH
H2O
COOH
COOH
CH 3
+
NO2
NO2
OH
KMnO4
NO2
NO2
14
OH
H2
NH 2
Tiyasetazon+
S
CHO
HC N N
H
S
+ H2N
N
H
S
HC N N
H
NH2
(CH3CO)2O
NH2
NH2
NH2
NHCOCH3
2. Lepra tedavisinde kullanılan ilaçlar
İlk defa 1874 yılında Hansen adlı araştırıcı tarafından tanımlanan lepra, Hansen hastalığı
olarak da isimlendirilmektedir. Bugün lepra, bulaşma yeteneği düşük olan, başlangıçta yavaş
gelişen ve sonunda deformasyonlara ve mutilasyonlara (organların düşmesi) neden olan kronik
bir enfeksiyon hastalığı olarak bilinmektedir. Lepranın insanlardaki etkeni, Hansen basili olarak
da bilinen Mycobacterium leprae’dır.
Lepra tedavisinde kullanılan ilaçlar iki gruba ayrılır: Sülfonlar (dapson, asedapson ve
sülfokson sodyum) ve diğer bileşikler (klofazimin, rifampin, tiyambutosin, talidomit,
etiyonamid, protiyonamid, izoniazid ve tiyasetazon)
Sülfonlar
O
R
S R1
O
Bileşik
Dapson+
4,4’-Diaminodifenil sülfon
R=R1
NH2
Asedapson+
4,4’-Diasetildiaminodifenil sülfon
NHCOCH3
Dapson+
NHCOCH3
O
SO2Cl2
2
CH3CONH
S
AlCl3
O
O
H2N
S
NH2
O
15
NHCOCH3
HCl
NH2
Diğer bileşikler
Klofazimin+
N,5-Bis(4-klorofenil)-3,5-dihidro-3-[(1metiletil)imino]-2-fenazinamin
Rifampin+
RİFCAP, RİFEX, RİFADİN
Tiyambutosin+
1-(4-Dimetilaminofenil)-3-(4-bütoksi
fenil)-2-tiyoüre
Talidomit+
3-Ftalimidoglutarimid
THALIDOMIDE PHARMION
Cl
N
N CH(CH3)2
N
N
H
Cl
S
(CH3)2N
N
H
N
H
OC4H9
H
O
N
O
O
N
O
c) KİNOLONLAR
Antibakteriyel bileşiklerin önemli bölümünü oluştururlar. Bu grup ilaçlar “giraz
inhibitörleri” olarak adlandırılırlar. Üretim ve kliniğe sunuldukları tarih bakımından birinci ve
ikinci jenerasyon kinolon grubu bileşikler olarak ikiye ayrılırlar. Kliniğe sunulan ilk bileşik
nalidiksik asid 1962 yılında tedaviye girmiştir. 1984 yılında norfloksazin ile ikinci jenerasyon
kinolon grubu ortaya konulmuştur.
Kinolonlar DNA-giraz enzimini inhibe ederek bakterisid etki gösterirler.
O
N
N
1,8-Naftiridin
Pirido[2,3-b]piridin
N
Kinolin
Benzo[b]piridin
Yapı-Etki İlişkileri:
O
5
4
COOH
6
3
7
N 2
1
8
R
16
N
H
4-Kinolon
1,4-dihidrokinolin-4-on
1. N(1) den alkilasyon antibakteriyel etki için temel koşuldur. 1.Konumda sübstitüent bulunması
molekülü aktif olan keto formda tutmak için önemlidir. Ayrıca bu alkil grubu iki karbon
zincirinden uzun olmamalıdır. Siklopropil grubu ile optimum özellikler elde edilmiştir.
2. 6.konuma F sübstitüsyonu olanlar en yüksek etkilidirler.
3. 4.konumda bir okso ve 3.konumda da COOH olmalıdır. Bunların arasında bir H köprüsü
oluşur. Bu nedenle en uygun sübstitüent karbonil grubudur. Bu grubun serbest olması veya
metabolizma yoluyla kolayca kopabilecek bie ester yapısında olması gerekir. Bu şekilde prodrug
halinde bulunan bileşiğin biyoyararlanımı yükselebilir.
4. 2.konumda sübstitüent olması, DNA-giraz enziminin moleküle yaklaşımını güçleştirdiği için,
aktiviteyi azaltır.
5. 7.konumda piperazin gibi bazik grupların olması etkiyi artırır.
6. Yapı, bisiklik aromatik özellik göstermelidir.
7. 5.konum nonsübstitüe olmalıdır.
Birinci kuşak kinolonlar
+
O
Nalidiksik asid
1-Etil-1,4-dihidro-7-metil-4-okso-1,8naftiridin-3-karboksilik asid
NALİGRAM
COOH
H 3C
N
N
CH 2CH 3
Oksolinik asid+
5-Etil-5,8-dihidro-8-okso-1,3-dioksolo[4,5g]kinolin-7-karboksilik asid
UROTRATE
O
COOH
O
O
N
CH2CH3
+
O
Pipemidik asid
8-Etil-5,8-dihidro-5-okso-2-(piperazin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilik asid
COOH
N
N
N
H N
Sinoksazin+
1-Etil-1,4-dihidro-4-okso-1,3-dioksolo[4,5g]sinnolin-3-karboksilik asid
N
CH 2CH 3
O
COOH
O
O
N
N
CH2CH3
+
O
Rosoksazin
1-Etil-1,4-dihidro-4-okso-7-(piridin-4-il)
kinolin-3-karboksilik asid
COOH
N
N
17
CH2CH3
İkinci kuşak kinolonlar (florokinolonlar)
1. Grup: İdrar yolu enfeksiyonlarında kullanılan florokinolonlar
Norfloksazin+
F
1-Etil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(piperazin1-il)kinolin-3-karboksilik asid
NOROXİN
N
H N
O
COOH
N
CH2CH3
Pefloksazin+
1-Etil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(4-metilpiperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid
PEFLACİNE
O
COOH
F
N
N
H3C N
Enoksazin+
1-Etil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(piperazin1-il)-1,8-naftiridin-3-karboksilik asid
ENOKSETİN, NOKSİF
CH2CH3
O
COOH
F
N
N
H N
N
CH 2CH3
2. Grup: Standart sistemik enfeksiyonda kullanılan florokinolonlar
Ofloksazin+
(R)-9-Floro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metilF
piperazin-1-il)-7-okso-7H-pirido[1,2,3-d,e]-1,4benzoksazin-6-karboksilik asid
GİRASİD, KOZOKSİN, MENEFLOKS,
N
OFKOZİN, OFLOCİDE, TARİVİD, UROSİN,
O
H3C N
DROVİD, EXOCİN, OFLOKS
Levofloksazin+
Ofloksasin’deki 3. konumdaki H’nin S formu
CRAVİT, TAVANİC
Siprofloksazin+
1-Siklopropil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7(piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid
CİFLOSİN, CİFLURON, CİPRASİD, CİPRO,
CİPROKTAN, CİPROLON, CİPROXİN,
FLOSİPRİN, LOXASİD, PROXACİN,
ROFLAZİN, ROXİN, SANSET, SİFLOKS,
SİPROSAN, SİSPRES, UROCİPROXİN
Gatifloksazin+
1-siklopropil-6-floro-8-metoksi-4-okso-1,4dihidro-7-(piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik
asid
BONOQ, GATİFLO, TEQUİN
O
COOH
N
CH3
O
COOH
F
N
N
H N
O
F
H N
18
COOH
N
N
OMe
Fleroksazin+
1-(2-Floroetil)-6,8-difloro-7-(4-metil-piperazin1-il)-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilik
asid
MEGALOCİN, QUİNODİS
O
COOH
F
N
N
H3C N
F
CH2CH2F
3. Grup: Atipik ve Gram(+) bakteri enfeksiyonlarına karşı kullanılan florokinolonlar
Grepafloksazin+
CH 3 O
1-Siklopropil-5-metil-6-floro-1,4-dihidro-4F
COOH
okso-7-(3-metilpiperazin-1-il)kinolin-3karboksilik asid
N
RAXAR
N
HN
CH 3
+
Sparfloksazin
1-Siklopropil-5-amino-6,8-difloro-1,4-dihidro4-okso-7-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)kinolin-3karboksilik asid
NH 2
O
COOH
F
H 3C
N
N
HN
F
CH 3
4. Grup: Anaerob bakterilere etkili florokinolonlar
Trovafloksazin+
1-(2,4-Diflorofenil)-6-floro-1,4-dihidro-4-okso7-(6-amino-3-azabisiklo[3.1.0]hekz-3-il)-1,8naftiridin-3-karboksilik asid
TROVAN
O
COOH
F
N
N
N
F
H2N
F
+
O
Moksifloksazin
1-Siklopropil-6-floro-8-metoksi-1,4-dihidro-4okso-7-(oktahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-1il)kinolin-3-karboksilik asid
AVELOX, MOXİTEC, PİTOXİL
F
H
COOH
N
N
N
OMe
Lomefloksazin+
1-Etil-6,8-difloro-1,4-dihidro-4-okso-7-(3metil-piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid
OKACİN
O
F
H N
N
N
F
CH3
19
COOH
CH2CH3
Nalidiksik asid+
O
O
COOEt
+ EtOCH
H3 C
N

H3 C
COOEt
NH2
COOEt
N
COOH
C2H5I/KOH
H2O
N
H3 C
N
N
CH2 CH3
H
Oksolinik asid+
O
O
HNO3
O
O
COOEt
O
Red.
+ EtOCH
O
NO2
O

COOEt
O
O
C2H5I/KOH
O
H2O
O
N
COOEt
NH2
O
COOH
N
CH2CH3
H
Pipemidik asid+
O
COOEt
N
CH3S
+ EtOCH
NH2
N

COOEt
N
COOEt
CH3S
(C2H5O)2SO2/KOH
N
N
H2O
H
O
O
COOH
N
CH3S
N
H N
N
N
H N
DMSO
CH2CH3
COOH
N
N H
N
N
CH2CH3
Rosoksazin+
COOEt
Fe/CH3COOH
NO2
NH2
N
N
COOH
COOEt
N
N
COOEt
O
O

+ EtOCH
H
(C2H5O)2SO2/KOH
H2O
20
N
N
CH2CH3
Norfloksazin+
O
F
COOEt
+ EtOCH
NH2
Cl
F

COOEt
COOEt
Cl
O
H
COOH
Cl
NaOH
N
O
F
H N
C2H5Br/TEA
F
N H
COOH
N
N
N
H N
CH2CH3
CH2CH3
Siprofloksazin+
O
F
F
COOEt
Red.
Cl
NO2
Cl
NH2
F

+ EtOCH
COOEt
COOEt
Cl
N
O
Br
F
O
COOH
F
H N
KOH
Cl
H
COOH
N H
N
N
N
H N
d) OKSAZOLİDİNONLAR
Son yıllarda Slee ve arkadaşları tarafından DUP-721 koduyla klinik denemelere sunulan
bileşik, oksazolidinon temel yapısına sahip olup 0.5-4 μg/ml konsantrasyonda özellikle S.aureus,
S.epidermidis gibi bakterilerle B.fragilis türlerine etkili bulunmuştur. Özellikle β-laktamaz
salgılayan ve metisiline de dirençli bakteri izolatlarına karşı etkili bulunmuştur. Bu grup
maddeler protein sentez inhibitörüdürler.
DUP-721+
(S)-N-[[3-(4-asetilfenil)-2okso-5-oksazolidinil]metil]
asetamid
O
Eperezolid+
(U-100592)
(S)-N-[[3-(3-floro-4-[4-(2hidroksiasetil)piperazin-1HO
il]fenil]-2-okso-5oksazolidinil]metil]asetamid
Linezolid+
(U-100766)
(S)-N-[[3-[3-floro-4-(4morfolinil)fenil]-2-okso-5O
oksazolidinil]metil]asetamid
ZYVOX, ZYVOXİD
O
N
CH 3CO
NHCOCH 3
O
O
N
C
H2
N
N
O
NHCOCH3
F
O
N
N
O
NHCOCH3
F
21
e) NİTRO HETEROSİKLİKLER
1. NİTROFURAN TÜREVLERİ
Sistemik antiseptikler (insana doğrudan doğruya haricen veya dahilen uygulanarak
sağlanan dezenfeksiyon şekline antisepsis, bu amaçla kullanılan bileşiklere antiseptik bileşikler
denir) içinde en önemli grubu oluşturan 5-nitrofuran türevleri 1900’lü yıllarda sentez
edilmelerine rağmen, üriner ve gastrointestinal bakteri enfeksiyonlarına karşı antiseptik olarak
1970’li yıllarda tedaviye sokulmuştur. Bu türevlerin çoğu antiprotozoal olarak da etkilidirler.
O
O
Furan
CH2OH
O
2-Furfurol
2-Furfural
Oksidasyon
O
CH2OH
O2N
CHO
CHO
O
5-Nitro-2-furfural
HNO3/Asetik anhidrid
O
OCOCH3
O2N
CHO
O
C
H OCOCH
3
5-Nitrofurfural birçok reaksiyona açıktır. Cannizaro reaksiyonu ile 5-nitrofuranoik asid
ve 5-nitrofurfurol, hidroksil amin ile oksim, hidrazin türevleri ile hidrazon türevleri,
semikarbazid türevleri ile semikarbazon türevleri ve sübstitüe aminler ile Schiff bazı gibi
türevlere ulaşmak mümkündür.
5-Nitrofurfural’in bütün bu reaksiyonlara dayalı çok sayıda türevi hazırlanmış, biyolojik
özellikleri taranarak bazıları tedaviye sunulmuştur. Bu bileşikler 2 temel grupta toplanabilir:
-Azometin grubu taşıyanlar
-Vinil yapısı taşıyanlar
Azometin grubu taşıyanlar
Bu bileşik grubunda 5-nitrofurfural asiklik veya heterosiklik primer aminlerle azometin
bağı oluşturmuşlardır. Genellikle antimikrobiyal etkileriyle bilinen bu bileşikler harici antiseptik
özelliklerinden çok dahili antiseptik olarak (bağırsak ve üriner antiseptiği gibi) kullanılırlar.
O2N
O
CH=N-R
Bileşik
Nifuroksim+
5-Nitro-2-furfural oksim
Nitrofurazon+
5-Nitro-2-furfural semikarbazon
FURAZOL, FURACIN, FURADERM
Kullanımı
Harici
antiseptik
Lokal
antiseptik
R
-OH
O
NH 2
N
H
O
Nifuroksazit+
p-Hidroksibenzoik asid 5-nitro-2furfurilidenhidrazid
DİAFURYL, ENDOSİN, ERCEFURYL,
ERFULYN, NİFKOL, NİFURYL,
NÜFRO
Furazolidon+
3-[(5-Nitro-2-furfuriliden) amino]-2oksazolidinon
DİYAREKS, FUREKS, FUROKSAN
N
H
OH
N
O
O
22
Bağırsak
antiseptiği
Bağırsak
antiseptiği
Nifuratel+
(±)-5-[(Metiltiyo)metil]-3-[(5-nitro-2furfuriliden)amino]-2-oksazolidinon
N
S CH3
Üriner
antiseptik
N
Üriner
antiseptik
O
O
+
Furaltadon
(-)-5-Morfolinometil-3-[(5-nitro-2furfuriliden)amino]-2-oksazolidinon
N
O
O
O
+
O
Nitrofurantoin
(5-Nitro-2-furfurilidenamino) hidantoin
PİYELOSEPTYL, URİSEPTİN
N
Üriner
antiseptik
N H
O
+
Edrofuraden
1-(2-Hidroksietil)-3-(5-nitro-2furfurilidenamino)-2-imidazolidinon
N
Üriner
antiseptik
N
OH
O
+
Tiyofuraden
3-(5-Nitro-2-furfurilidenamino)-2imidazolidintiyon
N
N
Üriner
antiseptik
H
S
Nifurtimoks+
4-[(5-Nitro-2-furfuriliden) amino]-3metiltiyomorfolin-1,1-dioksit
Bağırsak
antiseptiği
SO2
N
H3C
5-Nitrofuran türevi bileşiklerin sentezlerinde temel madde 5-nitrofurfural diasetat’tır.
OCOCH3
(CH3CO)2O
O2 N
O
CHO
O2 N
C
H
O
OCOCH3
5-Nitrofurfural diasetat’ın tiyosemikarbazid’le muamelesiyle nitrofurazon, heterosiklik
aminlerle reaksiyonu sonucu heterosiklik tip türevler elde edilir.
H2NOH
O2N
O
N OH
O2N
O
N NHCONH
2
H2NNHCONH2
OCOCH3
O2N
O
C
H
O
OCOCH3
H2NNHCO
H2NR
23
OH
O2 N
O2N
O
O
N N
H
N R
OH
R=Heterosiklik
Heterosiklik halka içeren azometin türevi bileşiklerin sentezlerinde hareket maddesi
olarak kullanılan heterosiklik aminler;
-3-Aminooksazolidin-2-on (furazolidon),
-3-Amino-5-metilmerkaptometil-oksazolidin-2-on (nifuratel),
-3-Amino-5-(morfolin-1-il)metil-oksazolidin-2-on (furaltadon),
-3-Aminoimidazolidin-2,5-dion (nitrofurantoin),
-3-Amino-1-(2-hidroksietil)-imidazolidin-2-on (edrofuraden),
-3-Aminoimidazolidin-2-on (tiyofuraden),
-4-Amino-3-metil-tetrahidro-1,4-tiyazin-1,1-dioksit (nifurtimoks)
Bunların sentezleri aşağıdaki gibi yapılır.
3-Aminooksazolidin-2-on
H2N NH2 +
O
H2N
O
EtOCOCl
H
N
H2N N
OH
O
3-Amino-5-metilmerkaptometil-oksazolidin-2-on ve
3-Amino-5-(morfolin-1-il)metil-oksazolidin-2-on
CH3
O
OH
+
OH
O
CH3SNa
SO2Cl
N
O
HN
O
S CH3
O
O
Aseton
N
O
H+
O
CH3
OSO2
O
OH
O
H2NNHCOOC2H5
N
O
SCH3
O
H2N N
O
O
(+)-D-Tartarik asid
O
H2NNHCOOC2H5
O
Levo form
3-Aminoimidazolidin-2,5-dion
H2NNH2
OCN
H2NNHCH2COOH
ClCH2COOH
N NHCONH2
H3C
CH3 +
O
+
SCH3
H+
O
H2N N
Aseton
ClCH2COOH
-
O
Baz

OH
H2N N
O
NH2
O
H2N N
NH
H2N N CO NH2
H
O
24
3-Amino-1-(2-hidroksietil)-imidazolidin-2-on
O
OCNCH2CH2OH
OH
N
H
H2N N
H2NNHCH2CH2OH
O

H2N N
OH
N
OH
4-Amino-3-metil-tetrahidro-1,4-tiyazin-1,1-dioksit
OH
O
CH3
SH
HO
KOH
H2O2
O
S
H3C
OH
H2NNH2.H2O
SO2
O
KHSO4
S
H2N N
H3C
SO2
H3C
Vinil grubu taşıyanlar
5-Nitrofuran halkasıyla azometin grubu arasına, konjugasyonu artırıcı vinil grubu
getirilerek türetilen bileşiklerdir. Bu bileşikler, sadece sindirim kanalı antiseptiği olarak
kullanılırlar. Nifurpirazin ve nifurzit, bu amaç için kliniğe sokulmuş ancak yan etkileri nedeniyle
tedaviden çekilmiştir.
Vinil grubu taşıyanlar
Nifurpirazin+
3-Amino-6-[2-(5-nitro-2furfuril)vinil]piridazin
O2N
O
C C
H H
O
H
C C C N N
H
H H
NH 2
N N
+
Nifurzit
5-Nitro-2-tiyofenkarboksilik asid [3(5-nitro-2-furfuril)alliliden]hidrazid
Nifurpirazin
O2N
S
NO2
O
+
O2N
O
HC
CHO + 3
NHCOCH3
(CH3CO)2O
N N
HCl
O2N
O
C C
H H
NHCOCH3
O2N
N N
O
C C
H H
NH2
N N
Nifurzit+
H2NNHOC
CH3CHO
O2N
O
CHO
O2N
H+
O
O2N
O
H
C C C N N
H
H H
25
CH=CHCHO
S
O
NO2
S
NO2
2. NİTROİMİDAZOL TÜREVLERİ
Amibiyazise karşı antiamibik ilaç olarak kullanılırlar. Amoeba sınıfı Endolimax nana,
Entamoeba coli, E. gingivalis, E. hartmanni, E. histolytica ve Iadomoeba bütschlii türleri
insanların doğal parazitleridir. E. gingivalis ağıza, diğerleri ise kolona yerleşir. Amibiyazis terimi
E. histolytica ‘nın neden olduğu kalın bağırsak (kolon) iltihabını ifade eder.
5-Nitroimidazoller, amibik apse de dahil olmak üzere bağırsak ve sistemik amibiyazisin
tedavisinde en çok kullanılan ilaçlardır. Ayrıca bakteriyel enfeksiyonlarda, giardiyazis,
trikomoniyazis ve diğer protozoal hastalıklarda da etkilidirler. Bu bileşiklerin 5-numaralı
konumlarında bulunan nitro grubu aktivite için şarttır.
Metronidazol+
N
2-Metil-5-nitro-1H-imidazol-1-etanol
O2N
CH 3
ANAEROBEX, FLAGYL, METRAJİL, METRONİDAZOL,
N
METRONİDAZOLE FRESENİUS, METROSEL, NEOCH2CH 2OH
PENOTRAN, NİDAZOL, ROZA, METRAZOL
+
Ornidazol
N
1-(3-Kloro-2-hidroksipropil)-2-metil-5-nitroimidazol
O2N
CH3
BİTERAL, BİTAZOL, BORNERAL, ORNİDAL,
N
ORNİDONE, ORNİSİD, ORNİTOP
Cl
OH
N
+
Seknidazol
1-(2-Hidroksipropil)-2-metil-5-nitroimidazol
FLAGENTYL
O2N
N
CH3
N
CH 3
H
C C CH3
H2
OH
N
Tinidazol+
1-[2-(Etilsülfonil)etil]-2-metil-5-nitro-1H-imidazol
FASİGYN
O2N
CH 2CH2SO2C 2H 5
Nimorazol+
1-(2-N-Morfoliniletil)-5-nitroimidazol
NAKSOJİN
N
O2N
N
CH2CH2 N
O
Metronidazol+, Seknidazol+, Ornidazol+
O
Cl
H
Cl
HO
H2N
CH3
H
N
N
CH3
H2SO4
/
O2N
OH
N
H
CH3
OH
-
OH
Seknidazol
OH
OH
O2N
N
-
CH3
N
Cl
OH
Cl
OH
O2N
CH3
N
HNO3
O2N
N
N
NH
CH3
N
CH3
N
O
Cl
CH2Cl
Metronidazol
Ornidazol
26
OH
Tinidazol+
SO2Cl
H 3C
OH
C2H5SO2
SO2OCH 2CH 2SO2C 2H 5 +
H 3C
Piridin
N
O2N
N
CH3
N
H
O2N

N
CH3
SO2C2H5
Nimorazol+
N
N
O2N
+
N
Cl
N
Ksilen
O
OH
Na
O2N
N
N
O
3. NİTROTİYAZOL TÜREVLERİ
Antihelmintik bir ilaç (insan vücudunda gastrointestinal kanal lümeninde, kan ve lenf
damarları içinde veya bazı dokularda yerleşen ve helmint olarak isimlendirilen parazitlere karşı
kullanılan ilaçlar) olan Niridazol bu gruptadır.
Niridazol+
1-(5-Nitro-2-tiyazolil)-2-imidazolidinon
O
O2N
S
NH2
N
O2N
S
+ OCNCH2CH2Cl
NHCONHCH2CH2Cl
N
 O2N
N H
S
N
N
f) ANTİBİYOTİKLER
Antibiyotikler, antibakteriyel kemoterapötikler içinde önemli yer tutan ilaç grubudur.
1929 yılında Alexander Fleming tarafından tesadüfen penisilinin keşfedilmesi ve 1940 yılında
Florey ve arkadaşlarının kristalize penisilini saf olarak elde etmesi ile bakteriyel enfeksiyon
hastalıklarla mücadelede kliniğe önemli bir olanak sunulmuştur. 1944 yılında, streptomisin
sülfatın Streptomyces griseus ‘tan üretilmesi ile birçok yeni antibiyotik tedaviye girmiştir.
Antibiyotikler, tıpta enfeksiyon hastalıklarla mücadeledeki önemi yanında, ayrıca
veteriner hekimlikte, hayvancılıkta et, süt, yumurta veriminin artırılmasında önemli ilaçlar olarak
öne çıkmıştır.
5000-6000 yıl öncesinde Çin kaynaklarında, bazı çürük bitkisel materyalin çeşitli yaraları
iyi ettiği kayıtlıdır. Ancak Pasteur ve Joubert, 1877 yılında bilimsel anlamda iki farklı
mikroorganizmanın aynı ortamda diğerine zarar verdiğini göstermiştir. 1889 yılında Vuillemin,
antibios (bir canlının başka canlıyı yok etmesi) deyimini tanımlamış ve böylece antibiyotik
kavramı ortaya çıkmıştır. Weckman’ın daha bilimsel tanımına göre antibiyotik; bakteri, fungus
ve aktinomisetlerin metabolizmaları sonucu oluşan sekonder hücre metabolitleri olup, küçük
konsantrasyonlarda bile patojen mikroorganizmaların gelişimini önlerler. Ancak günümüzde
klinikte kullanılan çok sayıda antibiyotik, mantar veya bakteri gibi bir mikroorganizmanın
sekonder metaboliti olarak fermentasyon ortamından kazanılarak tedaviye sunulmasından çok,
biyosentetik ve sentetik yolla daha ekonomik şekilde üretilmekte ve tedaviye sunulmaktadır.
27
Antibiyotikler kimyasal yapılarına göre 8 grupta incelenirler:
1. β-Laktam antibiyotikleri
2. Aminoglikozid antibiyotikleri
3. Tetrasiklinler
4. Makrolid antibiyotikler
5. Polipeptid antibiyotikler
6. Linkomisin grubu antibiyotikler
7. Kloramfenikol grubu antibiyotikler
8. Çeşitli yapıdaki antibiyotikler
1. β-Laktam antibiyotikleri
Bu grup antibiyotikler, 1929 yılında Alexander Fleming tarafından Penicillium notatum’
un antibakteriyel etkisinin gözlenmesi ve 1940’lı yıllarda Florey grubunun kristalize penisilini
üretmeleri ile kliniğe girmiştir. Günümüze kadar çeşitli β-laktam türevi antibiyotikler izole
edilmiştir.Bunlar;
X
S
RCONH
CH3
N
O
CH3
HOOC
N
OH
H
COOH
Klavulanik asid (1976)
X
S
H3C
RCONH
SO3 H
NH2 RO
N
O
S
NHOCH
S
NHR1
N
O
RCONH
N
R
O
X=H, OCH3
Monobaktamlar (1981)
NHCOCH3
N
O
COOH
Olivanik asid (1977)
COOH
Tiyenamisin (1977)
RCONH
N
Nokardisin (1976)
OH
HCO N
O
O
X=H Sefalosporin
(1950)
X=OCH3 Sefamisin (1971)
O
O
N
COOH
OH
OH
RCONH
R'
O
H
Penisilin (1940)
N
S
RCONH
O
COOH
O
O
Sefabasin (1984)
COOH
Formasidin (1985)
Bütün bu bileşikler dikkate alındığında hepsinde ortak yapı β-laktam olup 1azasiklobütan (1-azetidin) temel yapısını taşımaktadır. β-laktam antibiyotiklerinin bazıları sadece
1-azasiklobütanon içermeleri yanında çoğunluğu beşli veya altılı bir halka ile bisiklik kondanse
yapılardır.
X
X
NH
N
O
1-Azabisiklo[3,2,0]heptan-7-on
(Karbapenam)
O
N
O
1-Azasiklobütan-2-on
(Azetidin-2-on)
β-Laktam antibiyotikleri genel olarak üç grupta incelenebilirler:
1.1.Penisilinler (1-azabisiklo[3.2.0]heptanonlar)
1.2.Sefalosporinler (1-azabisiklo[4.2.0]oktanonlar)
1.3.Dejenere penisilinler (1-azasiklobütanonlar)
28
1-Azabisiklo[4,2,0]oktan-8-on
(Karbasefam)
1.1. Penisilinler
Penisilinler bakteri hücre duvarının sentezini inhibe ederler. Bakteri hücre duvarının esas
yapı taşı olan mukopolisakkarit zincirinin peptit yapısındaki yan dallarındaki çapraz bağlanmayı
inhibe ederler. Penisilinler, bu yan dal peptitlerinin bağlanmadan sorumlu D-alanil-D-alanin’in
yapısal analogu olarak kabul edilirler.
β-Laktam halkasındaki C7 atomu 120˚ lik bir açı yapması gerekirken, 90˚ lik bir açı
yapmaktadır. Bu gergin yapı β-laktam halkasının, β-laktamaz enzimine veya asid ve bazlara
karşı dayanıksız olmasına yol açar. Bu nedenle, bu yapının β-laktamaza (penisilinaz) veya asid
ortama karşı korunmasını sağlayacak sübstitüsyonların yapılması gerekir. 6. Konumdaki
açilamino grubunun açil kısmının büyük önemi vardır. Bu amid yapısı da, amidazla veya asid
ortamda hidrolize uğrar. Bu grubun asid hidrolize karşı korunması için, amid karbonilinin α
konumuna elektron çeken sübstitüentlerin bağlanması gerekir. Bu açil grubunun büyük olması
ile β-laktam halkasının penisilinaza dayanıklılığı sağlanır.
Bazı bakteriler β-laktamazları oluşturabilirler. Bu bakteriler, penisilinle temas ettiklerinde
söz konusu enzimler indüklenirler. Bu nedenle, β-laktamazın etkileyemeyeceği penisilin türevleri
sentezlemek gerekir. Bazı bakteriler de amidaz enzimini üretebilirler. 6-APA’ya bağlı açil
grubunu kopartırlar. Bazı bakteriler ise penisilini parçalamaksızın ona karşı rezistans
oluşturabilirler. Bunların hücre duvarları penisilinle etkileşmemektedir.
Penisilin türleri
-Kısa etki süreli penisilinler: Penisilinaz ve amidaz tarafından veya mide pH’sında parçalanarak
aktivite kaybına uğrarlar. Penisilin G vb.
-Asid hidrolize dayanıklı penisilinler: Açil grubunu oluşturan karbonil grubuna α konumundan
kuvvetli elektron çeken gruplar bağlanırsa asid hidrolize dayanıklı penisilinler elde edilir.
Fenetisilin, propisilin vb.
-Penisilinaza dayanıklı penisilinler: Penisilinazın β-laktama saldırmasını sterik olarak bir engel
ile önlemek için açil grubuna büyük gruplar bağlanır. Nafsilin, metisilin, kloksasilin vb.
-Geniş spektrumlu penisilinler: Aside dayanıklıdırlar, fakat penisilinaza dayanıklı değildirler.
Ampisilin, amoksisilin vb.
-Depo penisilinler: Penisilin G’nin karboksil grubu yoluyla bazı organik bazlarla oluşturdukları
organik tuzlar, suda çok az çözünürler. Bu nedenle bu tuzlar I.M. enjeksiyonla verildiklerinde
çok yavaş bir şekilde absorbe olurlar. Prokain penisilin, benzatin penisilin vb. Benzatin ve
Klemizol’ün iki bazik köşesi olduğu için bunların bir molekülü ile iki Penisilin G molekülü tuz
oluşturur. Prokain ile Penisilin G birer molekülleriyle tuz oluştururlar ( Benzatin-Penisilin G:
PENADUR, RETARPEN, Prokain-Penisilin G: PRONAPEN, Klemizol-Penisilin G: ANTİPEN,
HİSTAPEN).
a) Doğal penisilinler
Penisilin grubu antibiyotiklerin ilk örneği olan penisilin G, Penicillium notatum
kültüründen izole edilmiş ve benzilpenisilin olarak isimlendirilmiştir.
S CH3
HN
2
CH3
N
O
H
HOOC
6-Amino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid (6-APA)
6-Aminopenisilanik asid
1940-1954 Yılları arasında ilk elde edilen, klinik denemelerde ve tedavide kullanılan
penisilinler, biyosentetik olarak elde edilen bileşiklerdir. Bu yıllarda penisilinin fenilasetik asid
yan zincirindeki benzil grubu yerine çeşitli alkil ve aralkil grubu taşıyan birçok doğal penisilin
hazırlanmıştır; bunlara “biyosentetik penisilinler” denir.
29
Biyosentetik penisilinler
S
RCONH
CH3
CH3
N
O
H
HOOC
Bileşik
Benzil penisilin+ (Penisilin G)
6-Fenilasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]
heptan-2-karboksilik asid
KRİSTAPEN, BENZAPEN, DEVAPEN, İECİLLİNE,
PENADUR, PRONAPEN
Fenoksimetil penisilin+ (Penisilin V)
6-Fenoksiasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo
[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
CLİACİL, PENOKSİL, PEN-OS
2-Pentenil penisilin+ (Penisilin F)
6-Butenilasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]
heptan-2-karboksilik asid
Heptil penisilin+ (Penisilin K)
6-Hekzilasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]
heptan-2-karboksilik asid
4-Hidroksibenzil penisilin+ (Penisilin X)
6-(4-Hidroksifenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
R
4-Amino-4-karboksibütil penisilin+ (Penisilin N)
6-(3-Amino-3-karboksi-propil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
HOOC
O
H3C
H3C
HO
NH 2
+
Alliltiyometil penisilin (Penisilin O)
6-(2-Propeniltiyo)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
p-Aminobenzil penisilin+ (Penisilin T)
6-(4-Aminofenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
S
H2C
H 2N
Penisilin kimyası ve nomenklatür
N
O
Karbapenem
N
O
Karbapenam
O
O
Oksapenem
30
O
O
Oksapenam
N
N
N
N
S
S
O
O
Penem
Penam
Penisilin Biyosentezi
H 2N
OH
HOOC
+
O
NH 2
+
O
H
N
O
O
N
H
Peptid sentetaz
CH 3
OH
COOH
L-Valin
H
N
HOOC
SH
*
*
NH 2
CH 3
H 2N
L-Sistein
L--Aminoadipik asid
HOOC
SH
CH 3
Sefalosporin
CH 3
siklaz
NH 2
S
O
N
CH 2OCOCH 3
O
COOH
COOH
Sefalosporin C
L-Tripeptid
Penisilin siklaz
-
H
N
OOC
NH 3 +
S
O
CH 3
O
HOOC
S
RCOOH veya RCONH2
O
CH 3
N
H
N
R
CH 3
N
Açil transferaz
H
CH 3
O
HOOC
H
b)Yarı sentetik penisilinler
6-APA’nın biyosentetik sentez yolu
Penisilin G
veya
Penisilin V
S
H2N
Penisilin amidaz / NH3
CH3
N
+
CH3
O
R-COOH
COOH
6-APA
6-APA’nın sentetik sentez yolu
H
N
S
O
CH3
CH3
N
O
S
N
1) (CH3)2SiCl2
Cl
2) PCl5
N
O
CH3
CH3
COO
COOH
2
C4H9OH
S
N
C4H9O
N
O
CH3
H2O
S
H2N
N
CH3
O
CH3
CH3 +
COOH
COOH
31
Si(CH3)2
COOH
Altıncı konumdan amin grubunun sübstitüe türevleri
S
RCONH
CH3
RCOOH
CH3
N
O
S
H2N
CH3
O
CH3
CH3
N
H
HOOC
S
RCH2NH
CH3
N
H
RCH2X
O
HOOC
H
HOOC
6-Açil-APA
6-Alkil-APA
RCHO
S
RCH=N
CH3
CH3
N
O
H
HOOC
6-Alkil/ariliden-APA
Bu üç türev içinde 6-açilaminopenisilanik asid (6-açil-APA) türevi antibakteriyel
etkilidir. Bunun sonucu altı numaralı konumda açilamino temel yapısının bulunması aktivite için
gereklidir.
Penisilin V’nin oral yoldan daha etkili olduğu bulunduktan sonra molekülündeki benzil
yapısındaki metilen grubu bir sübstitüsyonla daha etkili hale getirilerek fenetisilin+ [6-(αfenoksi-α-metil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik
asid] ve propisilin+ [6-(α-fenoksi-α-etil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]
heptan-2-karboksilik asid] sentezlenmiştir.
H
O C CO N
H
R
O
S
CH3
R= H
R=CH3
R=C2H5
CH3
N
H
Penisilin V
Fenetisilin
Propisilin
HOOC
Fenetisilin+ ve Propisilin+
H
O C COOH
S
H 2N
+
R
N
O
H
H
O C CO N
CH3
CH3
N
O
COOH
Penisilinaza dayanıklı ilk penisilinler
S
RCONH
ClCOOCH2CH(CH 3)2
COOH
S
R
CH3
CH3
CH3
CH3
N
O
H
HOOC
32
R= CH3
R= C2H5
N(C2H5)3
Fenetisilin
Propisilin
Bileşik
Metisilin+
6-(2,6-Dimetoksibenzamido)-3,3-dimetil-7-okso4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
R
OMe
OMe
+
Nafsilin
6-(2-Etoksi-1-naftil)karboksamido-3,3-dimetil-7okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2karboksilik asid
NAFCİL
OC2H 5
İzoksazol türevi penisilinaza dayanıklı penisilinler
R1
N
R2
S
CO N
H
O
CH3
CH3
N
CH3 O
H
HOOC
Bileşik
Oksasilin+
6-(5-Metil-3-fenil-4-izoksazolil)karboksamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
Kloksasilin+
6-[5-metil-3-(2-klorofenil)-4-izoksazolil]karboksamido-3,3-dimetil-7-okso4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
Dikloksasilin+
6-[5-metil-3-(2,6-diklorofenil)-4-izoksazolil]karboksamido-3,3-dimetil-7okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
Flukloksasilin+
6-[5-metil-3-(2-kloro-6-florofenil)-4-izoksazolil]karboksamido-3,3-dimetil7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
FİLİX, FLOKSİN
Metisilin+, Nafsilin+ ve Oksasilin+
OMe
COCl
OMe
Metisilin
COCl
S
H2N
CH3
N
O
OC 2H 5
CH3
Nafsilin
H
HOOC
COCl
N
O
Oksasilin
33
R1
R2
-H
-H
-H
-Cl
-Cl
-Cl
-F
-Cl
Oksisilin grubu asidlerin hazırlanması şöyle yapılır:
CHO
CH=N-OH
H2N-OH
Cl
R1
R1
R1
C=N-OH
Cl 2
COOC2H5
R1
N
COCl
R1
CH3
NaOCH3
R2
R2
R2
H3CCOCH2COOC2H5
CH3
NaOH
O
O
N
SOCl 2
R2
R2
Benzilpenisilinde metilen grubunun sübstitüsyonu için uygun diğer olasılıklar alkilasyon,
aminasyon, hidroksilasyon, karboksilasyon ve halojenizasyon olarak sayılabilir.
H
C CO
Karboksilasyon
Aminasyon
H
C CO
Benzilpenisilin
NH2
Ampisilin
R
Hidroksilasyon
Halojenasyon
H
C CO
H
C CO
OH
X
Karboksil ve sülfonik asid sübstitüe türevler
H
R C CO N
H
R1
O
S
R:COOH, Karbenisilin
R:SO3H, Sulbenisilin
CH3
CH3
N
H
HOOC
Bileşik
Karbenisilin+
6-(2-fenil-2-karboksi)asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
GEOPEN
Tikarsilin+
6-[2-(3-tiyenil)-2-karboksi]asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
TİMENTİN
Karfesilin+
6-(2-fenil-2-fenoksikarbonil)asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
Karindasilin+
6-[2-(2,3-dihidroinden-5-il)-2-karboksi]asetamido-3,3-dimetil7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
Sulbenisilin+
6-(2-fenil-2-sülfo)asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-aza
bisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
34
R
R1
-COOH
-COOH
S
-COOC6H5
-COOH
-SO3H
Karbenisilin+ ve Tikarsilin+
Ar
H COOH
C
COOR
NaHCO3
SOCl2
Ar
Ar
H COCl
C
COOR
H
C CO N
H
COONa
O
S
6-APA
Ar
H
C CO N
H
COOR
O
CH3
CH3
N
H
S
CH3
CH3
N
H
NaOOC
Ar: Fenil
Karbenisilin
Ar: 3-Tiyenil Tikarsilin
NaOOC
Sulbenisilin+
CH2COOH
SO3
CHCOOH
SO3H
SOCl 2
CHCOCl
SO3H
6-APA
Sulbenisilin
NaHCO3
Karfesilin+
H COCl
C
COO
6-APA
NaHCO3
Karfesilin
C-6 sübstitüe türevler
Temosilin+
6-[2-karboksi-2-(3-tiyenil)asetamido]-6-metoksi-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]
heptan-2-karboksilik asid
OMe
H
S CH3
C CO N
H
COOH
CH3
N
S
O
H
HOOC
Aminopenisilinler
H
S CH3
R C CO N
H
NH2
CH3
N
O
H
HOOC
Bileşik
R
Ampisilin+
6-(2-Amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
ALFASİLİN, AMPİSİNA, MAKROSİLİN, NEGOPEN,
NEOSİLİN, PENBİSİN, SİLİNA, AZOSİLİN
Amoksisilin+
6-[2-Amino-2-(4-hidroksifenil)]asetamino-3,3-dimetil-7okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
OH
ALFOXİL, AMOKSİLİN, AMOKSİNA, AMOSİN,
DEMOKSİL, LARGOPEN, MOKSİLİN, REMOXİL
Episilin+
6-[2-Amino-2-(1,4-siklohekzadien-3-il)]asetamino-3,3dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2karboksilik asid
35
Siklosilin+
6-(1-Amino-1-siklohekzil)karbamido-3,3-dimetil-7-okso-4tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
S
CO N
NH2 H
CH3
N
CH3
O
H
HOOC
Ampisilin+, Amoksisilin+ ve Episilin+
H
R C COONa
H 3CCOCH 2COOCH 3
NH 2
H
R C COONa
H
R C CO N
H
NH 2
O
ClCOOCH 3/N(C 2H 5)3
NH
C COOCH 3
H
H 3C
6-APA/NaHCO3
S
CH 3
CH 3
N
H
HOOC
Siklosilin+
O
COOH
NH2
O
COCl2
N
H
6-APA
Siklosilin
O
Aminopenisilinlerin ön ilaç türevleri
Amin grubu üzerinden hazırlanan türevler (açilüreido penisilinler)
R1
H
C CO N
H
NH
O
O C-R
S
CH3
CH3
N
H
HOOC
Bileşik
Apalsilin+
6-[2-[[(4-hidroksi-1,5-naftiridin-3-il)karbonil]amino]-2-fenil]
asetilamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]
heptan-2-karboksilik asid
Azlosilin+
6-[2-[[(2-okso-1-imidazolidinil)karbonil]amino]-2-fenil]
asetilamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]
heptan-2-karboksilik asid
Mezlosilin+
6-[2-(3-metilsülfonil-2-okso-1-imidazolidinilkarboksamido)2-fenil]asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid
BAYPEN
Piperasilin+
6-[2-(4-etil-2,3-diokso-1-piperazinilkarboksamido)-2-fenil]
asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]
heptan-2-karboksilik asid
PİPRAKS, TAZOCİN
Aspoksisilin+
6-[2-[2-amino-3-(metilkarbamoil)propiyonamido]-2-(4hidroksifenil)]asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid
36
R
R1
N
-H
N
OH
O
HN
-H
N
O
CH3 -SO2 N
H 5C 2
N
N
O
O
O
H3C
N
N
H
-H
-H
NH2
-OH
Apalsilin+
OH
COOH
N
ClCOOC2 H5/TEA
Apalsilin
Ampisilin /TEA
N
Azlosilin ve Mezlosilin+
+
O
O
RN
COCl 2
NH
RN
N-COCl
Ampisilin/TEA
N
COOH
CO
N
R: H
R: CH3SO2
CH3
CH3
S
H
C CO N
H
NH
Azlosilin
Mezlosilin
O
N
R
Piperasilin
CH3 CH2
+
N
N COCl
H
TEA
C COOH
+
CH3 CH2
NH2
O
N
H
N CO N
O
O
HC COOH
O
ClCOOC2 H5 / TEA
Piperasilin
Ampisilin / TEA
Karboksil grubu üzerinden hazırlanan türevler (diester ön ilaçlar)
H
C CO N
H
NH 2
O
S
N
CH 3
CH 3
COOR
Bileşik
Bakampisilin+
6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo
[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid 1-[(etoksikarbonil)oksi]etil ester
BACAMPİL, BAKAMSİLİN, PENBAK
Talampisilin+
6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo
[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid 1,3-dihidro-3-okso-1-izobenzofuranil
ester
R
H
C O
OC2H5
CH3
O
O
O
+
Pivampisilin
6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo
[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid (2,2-dimetil-1-oksopropoksi)metil
ester
Lenampisilin+
6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo
[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil
ester
37
CH2OCOC(CH3)3
CH 3
O
O
O
Bakampisilin+
H
H
C CO N
N3
S
N
O
CH3
OCOOC2H5
Cl
CH3
COO
CH3
OCOOC2H5
CH3
COOK
H2/Pd-C
Bakampisilin
Diğer modifiye penisilinler
Bu konuda yapılan en önemli araştırmalar, penam yapısındaki β-laktam temel fonksiyonu
korunarak yapılan modifikasyonlarla ulaşılan türevlerdir. Bu modifikasyonlar şöylece
özetlenebilir:
4
6 5 S 3 CH
3
CH3
N
2 COOH
O 7 1
-Karboksil grubunun C-2 yerine C-3’e transfer edilmesi (izopenamlar)
-Dört numaralı konumdaki kükürt atomu yerine metilen ve oksijen getirilmesi
“-CH2-“ karbapenam ve karbapenem
“-O-“ oksapenam=klavam
-C-2, C-3 arası çifte bağ içeren türevlerin oluşturulması (penemler)
İzopenam bileşikleri
Bunlar karboksil grubunun C-2 yerine C-3’e transfer edilmesiyle elde edilen bileşiklerdir.
Gram(-) bakterilere karşı yüksek etkilidirler. Ayrıca β-laktamaz’a karşı da penam türevlerine
göre daha dayanıklıdırlar. Bu gruptan iki örneğin klinik denemeleri devam etmektedir.
Karbapenam ve karbapenem penisilinler
Tiyenamisin+
3-[(2-aminoetil)tiyo]-6-(1-hidroksietil)-7-okso1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksilik asid
OH
NH2
S
H 3C
N
O
+
İmipenem
6-(1-hidroksietil)-3-(2-iminometilaminoetiltiyo)7-okso-1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-en-2karboksilik asid
İmipenem-silastatin: TİENAM
OH
NH
H
N
O
COOH
CH3
H3C
O
H
N
S
COOH
38
N
S
H3C
+
Silastatin
7-[(2-amino-2-karboksietil)tiyo]-2-[[(2,2-dimetil
siklopropil)karbonil]amino]-2-heptenoik asid
COOH
COOH
NH2
Meropenem+
6-(1-hidroksietil)-3-[5-(dimetilaminokarbonil)
pirolidin-3-il]tiyo-7-okso-1-azabisiklo[3.2.0]
hept-2-en-2-karboksilik asid
MERONEM
OH
CON(CH3)2
S
H3C
N
H
N
O
COOH
Oksapenam türevleri ve β-laktamaz inhibitörleri
1976 yılında Streptomyces clavuligerus kültüründen elde edilen klavulanik asid βlaktamaz inhibitörü olarak kliniğe girmiştir. Penisilini hidroliz eden enzimler, özellikle penisiline
direnç kazanan bakteriler tarafından salgılanır. Bunlara “penisilinaz” veya “β-laktamazlar” denir.
Laktamazlar, alkali ortamdaki hidrolitik reaksiyonlara benzer şekilde β-laktam grubu
antibiyotiklerin laktam yapısını açarak penisilloik asid oluşmasına neden olur.
Bakterilerde, β-laktam antibiyotiklerine direnç gelişmesinin en önemli nedeni, β-laktamaz
salgısının indüklenmesidir. Bu olay, klinik açıdan çok önemlidir. β-Laktamaz enzimi,
kromozomlardaki genetik şifre veya dirençli plazmid oluşumuyla ortaya çıkar. β-Laktamazlar
Sykes ve Matthew tarafından aşağıdaki şekilde sınıflandırılmıştır:
Kromozomal β-laktamazlar
a) Tip-I laktamazlar, sefalosporinlere etkilidir.
b) Tip-II laktamazlar, penisilinlere etkilidir.
c) Tip-IV laktamazlar, hem penisilin hem de sefalosporinlere etkilidir.
Rezistans-plazmid β-laktamazlar
a) Tip-III laktamazlar, penisilin, sefalosporin ve monobaktamlara etkilidir.
b) Tip-V laktamazlar, penisilin, sefalosporin, monobaktam ve izoksazolil penisilinlere
etkilidir.
Gram(+) bakteriler, sitoplazmada sentezlenen β-laktamazı salgılarken, Gram(-)
bakterilerde β-laktamaz ancak bakteri hücresinin parçalanması halinde salgılanır veya ortama
dökülür. Penisilin türevlerinin β-laktamaza karşı dirençleri β-laktam halkasının sterik yönden
korunması veya ilacın β-laktamaza spesifik etkili bir bileşik ile kombine edilmesi ile sağlanır. Bu
bileşiklerden en önemlileri aşağıdaki tabloda verilmiştir.
Bileşik
Klavulanik asid+
3-(2-Hidroksietilen)-7-okso-4-oksa-1azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik
asid
Formül
O
N
O
COOH
+
Sulbaktam
7-Okso-3,3-dimetil-4-tiya-1-azabisiklo
[3.2.0]heptan-2-karboksilik
asid-4,4dioksit
PRİMASEF, SULPERAZON
OH
O
CH3
CH3
N
O
COOH
+
O
Tazobaktam
3-Metil-7-okso-3-[(1H-1,2,3-triazol-1il)metil]-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]
heptan-2-karboksilik asid-4,4-dioksit
Ampisilinle
kombine edilir.
O
S
Kullanılış
Amoksisilin ve
tikarsilinle
kombine
kullanılır.
O
S
N
O
N
CH3
COOH
39
N
N
Ampisilin
ve
piperasilinle
kombine edilir
N
BRL-42715
6-(1,2,3-Triazol-4-il)metilen-7-okso-4tiya-1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-en-2karboksilik asid
N
H N
S
N
O
COOH
Amoksisilin-klavulanik asid kombinasyonu = Ko-Amoksilav
AMOKLAVİN, AMOKSİLAV, AUGMENTİN, BİOMENT, CROXİLEX, KLAMOKS,
KLAVUNAT, KLAVUPEN
Tikarsilin-klavulanik asid kombinasyonu
TIMENTIN
Ampisilin-Sulbaktam kombinasyonu = Sultamisilin
ALFASİD, AMPİSİD, COMBİCİD, DUOBAK, DUOBAKTAM, DUOCİD, DUOSİLİN,
NOBECİD, SULBAKSİT, SULCİD, SULTASİD, SULTİBAC
Piperasilin-Tazobaktam kombinasyonu
TAZOCIN
Sulbaktam+
S
H2N
CH3
+
N N
NaNO2/HCl
O
Br
CH3
Br
O
N
O
N
O
COOH
CH3
H
HOOC
O
S
H2/Pd-C
CH3
CH3
N
O
O
S
S
Br
H
HOOC
HOOC
KMnO4
Br2
CH3
O
H
Br
CH3
N
CH3
N
O
S
CH3
CH3
COOH
Penemler
Bunlar, 2-3 nolu karbon atomları arasında çifte bağ içeren bileşikler olup karbapenemlerden
farklı olarak dört numaralı konumda kükürt atomu içerirler.
Sultamisilin+ (Sulbaktam-ampisilin çift esteri)
H
C CO N
H
NH2
O
S
CH3
O
CH3
N
COO
C O
H2
O
S
N
O
O
6-(aminofenilasetilamino)-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik
asid [(3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-il)karboniloksi]metil ester S,S-dioksit
40
1.2. Sefalosporinler
β-laktam antibiyotikleri içinde bir diğer önemli grubu sefalosporinler oluşturmaktadır.
Sefalosporin C ilk defa 1945 yılında bulunmuş, 1950 yılında G.Rotzu tarafından Cephalosporium
acremonium kültüründen elde edilmiştir. Daha sonra 1971 yılında sefamisin ve 1984 yılında
sefabazin izole edilmiştir. Bu bileşiklerden hareketle yarı sentetik sefalosporin türevleri
hazırlanmıştır.
S
H
CO N
H 2N C
H
N
COOH
CH 2OCOCH 3
O
COOH
Sefalosporin C
7-[2-(3-amino-3-karboksipropil)asetamino]-3-asetoksimetil-8okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
Yapı ve Nomenklatür
Sefalosporinler, β-laktam ve 1,3-tiyazin halkalarının kondensasyonu ile oluşmuş, 5-tiya-1azabisiklo[4.2.0]oktan temel yapısı taşırlar. Bu yapı 2 ve 3 numaralı konumları arasında çift bağ
taşır ve penisilinlerden farklı olarak bir doymamış grup vardır. Bu nedenle 5-tiya-1-azabisiklo
[4.2.0]okt-2-en olarak adlandırılır. Genelde sefalosporin halka sistemleri, beşinci konumdaki
kükürt atomunun izosterleriyle değiştirilecek olursa;
5
6 X
7
4
8
N
3
O
1 2
X: -CH2Karbasefam (1-azabisiklo[4.2.0]oktan-8-on)
X: -SSefam (5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]oktan-8-on)
X: -OOksasefam (5-oksa-1-azabisiklo[4.2.0]oktan-8-on)
Doğal sefalosporinlerde temel yapı;
S
H2N
N
CH 2OCOCH 3
O
COOH
7-amino-3-asetoksimetil-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
7-Amino sefalosporik asid (7-ACA)
3-Asetoksi grubunun hidrojen ile yer değiştirmesiyle 7-ADCA yapısı oluşur.
S
H2N
N
CH 3
O
COOH
7-amino-3-deasetoksisefalosporik asid (7-ADCA)
a) Sefem grubu sefalosporinler
Bilindiği gibi 7-ACA’nın yedinci konumda amin, üçüncü konumda asetoksimetil ve
ikinci konumda karboksil grupları olmak üzere üç fonksiyonel grubu türevlemeye açıktır.
41
7-Amino grubunun sübstitüsyonu
Bu grup üzerinden yürütülebilecek reaksiyonlar üç şekilde yapılır.
-Açilasyon,
-Alkilasyon,
-Aldehid kondensasyonu ile Schiff bazı (azometin) oluşumu
3-Asetoksimetil grubunun sübstitüsyonu
Asetoksimetil grubu yerine getirilecek sübstitüentler
-3-bromometil
-3-karbamoiloksimetil
-3-metil
-3-hidroksi ve kloro
-3-hidroksimetil
-3-metilen
-3-aminometil
-3-alkil/aril merkaptometil
2-Karboksi grubunun sübstitüsyonu
Karboksil grubunun esterleştirilmesi
Sefalosporinlerin Sınıflandırılmaları
1. β-Laktamaza karşı dayanıksız parenteral türevler (temel sefalosporinler)
2. β-Laktamaza karşı dayanıklılığı artırılmış parenteral türevler ( geçiş sefalosporinler)
3. β-Laktamaza karşı dayanıklı ve anaerob bakterilere etkili parenteral türevler (anaerob sefalos.)
4. β-Laktamaza karşı dayanıklı geniş spektrumlu parenteral türevler (geniş spektrumlu sefalosp.)
5. β-Laktamaza karşı dayanıksız oral türevler (eski oral sefalosporinler)
6. β-Laktamaza karşı dayanıklı oral türevler (yeni oral sefalosporinler)
Klinikte kullanılan sefem grubu sefalosporinler
S
R CO N
H
N
R1
O
COOH
Bileşik
R
R1
Temel sefalosporinler
Sefalotin+
3-Hidroksimetil-7-[2-(2-tiyenil)
asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabi
-CH2OCOCH3
S
siklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik
asid O-asetat
KEFLİN
Sefaloridin+
+
3-Piridinyummetil-7-[2-(2-tiyenil)
N
asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabi
S
siklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik
asid
Sefazolin+
3-[(5-Metil-1,3,4-tiyadiazol-2-il)tiyo
N N
N N
CH2S
metil]-7-[2-(1H-tetrazol-1-il)aset
N
N
amino]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo
CH3
S
[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik
asid
CEFAMEZİN, CEFOZİN, CEZOL,
SEFAMAX,
MAKSİPORİN,
SEFAZOL, EQIZOLIN, İESPOR
42
Sefasetil+
3-Hidroksimetil-7-(2-siyanoaset
NC-CH2-CH2OCOCH3
amido)-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo
[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid Oasetat
Sefapirin+
3-Hidroksimetil-7-[2-((4-piridil)tiyo)
N
SCH2
asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabi
siklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilik
-CH2OCOCH3
asid O-asetat
Geçiş sefalosporinler
+
H
N N
Sefamandol
C
N
3-[(1-Metil-1H-tetrazol-5-il)tiyo]
OH
CH 2S
N
metil-7-[2-hidroksi-2-fenilaset
CH 3
amino]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo
[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
Sefuroksim+
3-Karbamoiloksimetil-7-[2-(2-furil)-CH2OCONH2
O
2-(metoksiimino)asetilamino]-8N OMe
okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2en-2-karboksilik asid
AKSEF, CEFAKS, MULTİSEF,
ZİNNAT
N N
Sefotiyam+
CH2S
N
3-[1-(2-Dimetilamino)etil-1HN
N
tetrazol-5-il]tiyometil-7-[2-(2H 2N S
CH2CH2N(CH3)2
amino-5-tiyazolil)asetamido]-8okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2en-2-karboksilik asid
Anaerob sefalosporinler(7-metoksisefalosporinler)
+
Sefoksitin
3-karbamoiloksimetil-7-metoksi-7-CH2OCONH2
[2-(2-tiyenil)asetamido]-8-okso-5S
tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-27.konumda –OCH3
karboksilik asid
MEFOXİN
N N
O
Sefotetan+
H
N
S
N
2
3-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiyo]
CH 2S
N
metil-7-metoksi-7-[4-(2-amino-1S
CH 3
HOOC
karboksi-2-oksoetiliden)-1,3-ditietan
7.konumda -OCH3
-2-il]karboksamido-8-okso-5-tiya-1azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2karboksilik asid
Geniş spektrumlu sefalosporinler
+
Sefotaksim
3-asetoksimetil-7-[2-(2-amino-4N
tiyazolil)-2-(metoksiimino)asetami
N OMe
do]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo
-CH2OCOCH3
H2N
S
[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
BETAKSİM,
CLAFORAN,
DEFORAN, DOKSETİL, SEFAGEN,
SEFOKSİM, SEFOTAK, TAXOCEF
43
Seftizoksim+
7-[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2(metoksiimino)asetamido]-8-okso-5tiya-1-aza bisiklo[4.2.0]okt-2-en-2karboksilik asid
CEFIZOX
Sefodizim+
3-(5-karboksimetil-4-metiltiyazol-2il)tiyometil-7-[2-(2-amino-4tiyazolil)-2-(metoksiimino)asetami
do]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo
[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
MODİVİD
Sefiksim+
3-vinil-7-[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2(karboksimetoksi)imino]asetilamino8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt2-en-2-karboksilik asid
SUPRAX, ZİMAKS
Seftriakson+
3-[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5okso-1,2,4-triazin-3-il)tiyometil]-7[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2-(metoksi
imino)asetamido]-8-okso-5-tiya-1azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2karboksilik
asid
BAKTİSEF,
CEFADAY,
CEPHAXON,
DESEFİN, FORSEF, ROCEPHİN,
UNACEFİN, NOVOSEF
Seftazidim+
3-piridinyummetil-7-[2-[2-amino-4tiyazolil)-2-[(1-karboksi-1-metil
etoksi)imino]asetilamino]-8-okso-5tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2karboksilik
asid
FORTUM,
İESETUM, ZIDIM
Sefepim+
3-(1-metilpirolidinyum)metil-7-[2(2-amino-4-tiyazolil)-2-(metoksi
imino)asetamido]-8-okso-5-tiya-1azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2karboksilik asid
MAXIPIME, UNİSEF
Sefoperazon+
3-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiyo]
metil-7-[2-((4-etil-2,3-diokso-1piperazinil)karboksamido)-2-(4hidroksifenil)asetamido]-8-okso-5tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2karboksilik asid
CEFOBID,
PRİMASEF,
SULPERAZON
N
-H
N OMe
H2N
S
N
N
N OMe
H2N
CH2S
S
CH3
CH2COOH
S
N
-CH=CH2
N
H2N
S
OCH2COOH
N
H3C
N
H2N
S
OMe
CH2S
N
S
O
N
OH
N
O
+
N
CH3
N
H2 N
N
CH3
COOH
N
C2H5
N
H3 C +
N
H2N
S
N
O
OMe
N N
H
N CO N C
H
N
CH 2S
O
OH
44
N
CH 3
Eski oral sefalosporinler
Sefaleksin+
H
C
3-metil-7-(2-amino-2-fenilasetamino)-8-CH3
NH2
okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en2-karboksilik asid
MAKSİPOR, SEF, SEFPORİN
Sefaklor+
3-kloro-7-(2-amino-2-fenilasetamino)-8H
C
okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-Cl
NH2
2-karboksilik asid
CECLOR, KEFSİD, LOSEFAR
Sefradin+
3-metil-7-(2-amino-2-(1,4-siklohekza
-CH3
H
C
dien-3-il)asetamino)-8-okso-5-tiya-1NH2
azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik
asid
SEFRİL
+
Sefadroksil
3-metil-7-(2-amino-2-(4-hidroksi
H
HO
C
fenil)asetamino)-8-okso-5-tiya-1-azabi
-CH3
NH 2
siklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
CEFRADUR, DURİCEF
Sefaloglisin+
3-asetoksimetil-7-(2-amino-2-fenil
H
C
asetamino)-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo
-CH2OCOCH3
NH2
[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
Yeni oral sefalosporinler
Sefuroksim aksetil+
3-karbamoiloksimetil-7-[2-(2-furil)S
CO N
2-(metoksiimino)asetilamino]-8H
O
okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2N
CH 2OCONH 2
N OMe
en-2-karboksilik asid 1-asetiloksi etil
O
esteri
COO H
C OCOCH3
AKSEF, CEFAKS, CEFATİN,
CH3
ORACEFTİN,
SEFAKTİL,
SEFUROKS, ZİNNAT
Sefprozil+
S
3-(1-propenil)-7-[2-amino-2-(4HO
CO N
H
hidroksifenil)asetamino]-8-okso-5NH2
N
CH3
tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2O
karboksilik asid
COOH
SEROZİL
Sefditoren pivoksil+
O
N
H
2,2-Dimetilpropiyoniloksimetil 7-[2H3C
N
S
H
N
2
(2-aminotiyazol-4-il)-2N
metoksiiminoasetamido]-3-[2-(4S
N
N
metiltiyazol-5-il)etenil]-8-okso-5S
O
tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2OMe
karboksilat SPECTRACEF
COOCH2OCOC(CH3)3
45
Sefalosporinler ısı ve pH değişikliklerine oldukça dayanıklıdırlar. Bu nedenle,
türevlendirme daha kolay yapılabilir. Pek çok türev için başlangıç maddesi olan 7-ACA,
Sefalosporin C’den hareketle elde edilir. 7-ADCA’nın eldesi ise penisilin türevlerinden hareketle
yapılır.
7-ACA sentezi
Amidaz/NH3
Sefalosporin C
7-ACA
Temel sefalosporinlerin sentezi
RCOCl
7-ACA
NaHCO3
Bu3N
R CO N
H
S
Nü
N
R CO N
H
CH2OCOCH3
O
S
N
CH2Nü
O
COOH
N N
N Cl
N
R
S
COOH
O
N
Cl
N N
Nü:
-CH2CN
N
N
HS
S
CH3
SCH2
b) Oksasefem grubu sefalosporinler
Latamoksef+=Moksalaktam+
3-[(1-Metiltetrazol-5-il)tiyometil]-7-metoksi-7-[2-karboksi-2-(4-hidroksifenil)asetamino]-8okso-5-oksa-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
O
OMe
O
N
N N
H
N
COOH
N
S
HO
N
O
COOH
CH3
Flomoksef+
3-[(1-Etiltetrazol-5-il)tiyometil]-7-metoksi-7-[2-(diflorometilmerkaptoksi)asetamino]-8-okso-5oksa-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
O
OMe
O
F2CHS
N
N N
H
N
N
S
N
O
COOH
C2H5
c) Karbasefem grubu sefalosporinler
Lorakarbef+ LORABİD
3-kloro-7-(2-amino-2-fenil)asetamido-8-okso-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
H
C CO N
H
NH2
N
Cl
O
COOH
46
1.3.Dejenere penisilinler
Bu sınıfı 2 gruba ayırmak mümkündür.
a) Nokardisinler
Monosiklik β-laktam antibiyotiklerinden olan ve Nocardio uniformis kültüründen izole
edilen ve yapısı aydınlatılan ilk dejenere penisilinlerden biri Nokardisin-A ‘dır. Klinikte
kullanılmamaktadır.
b) Monobaktamlar (1-azasiklobutanonlar)
Aztreonam+ AZACTAM
2-[[[1-(2-amino-4-tiyazolil)-2-[(2-metil-4-okso-1-sülfo-3-azetidinil)amino]-2-oksoetiliden]
amino]oksi]-2-metilpropanoik asid
CH3
CONH
N
N
H2N
S
N
O
O
SO3H
CH3
H3C
COOH
2. Aminoglikozid antibiyotikleri
İnfeksiyon hastalıkların tedavisinde aminoglikozid antibiyotiklerin önemli yeri vardır. Bu
grubun ilk üyesi 1943 yılında izole edilip yapısı açıklanan streptomisindir. Hem Gram(-) hem
Gram(+) bakterilere karşı gösterdikleri etkileri ile geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. Bakteri
ribozomlarının 30-S alt birimini etkileyerek protein biyosentezini inhibe ederler. Bakterisid etkili
antibiyotiklerdir.
Aminoglikozid antibiyotiklerde temel yapı aminosiklitol (aminosiklohekzanol) dur.
Aminosiklitol ile aminoozlar ozit bağı denilen glikozidik bağlarla bağlıdırlar. Onun için bu grup
antibiyotikler “aminosiklitolglikozidleri antibiyotikler” olarak da tanımlanırlar. Bu durumda bir
siklitol ve bir sakkaritten oluşmuş moleküller anlaşılmaktadır. Bu grup antibiyotikler,
fonksiyonel grup olarak amin ve hidroksil grupları içeren bileşiklerdir.
Bu grup antibiyotiklerde bulunan sakkaritler çok değişken olmakla beraber
aminosiklitoller dört değişik yapıdadırlar: Streptamin, streptidin, 2-deoksistreptamin ve fortamin.
NH-CH3
OH
HO
RHN
1
OH
R= H
R=
OH
3
NHR
Streptamin
NH2
OH
HO
H2N
OH
3
1
NH2
H2N 1
OH
HO
HO
4
OMe
2-Deoksistreptamin
Fortamin
Streptidin
NH
Streptomyces türlerinden elde edilen antibiyotiklerin adları (streptomycin, neomycin gibi)
“ycin” son eki ile biterken, Micromonospora gibi diğer mikroorganizma türlerinden elde edilen
antibiyotiklerin adları (gentamicin, amikacin, netilmicin gibi) “icin” son eki ile verilir.
a) Streptidin grubu antibiyotikler
Streptomisin+ STREP DEVA, STREPTOMYCİNE SULFATE
47
Streptomyces griseus’tan izole edilen Penisilin G’den sonra tedaviye sokulan ikinci
antibiyotiktir. Streptidin ve ona 4 numaralı konumdan glikozidik bağ ile bağlı disakkaritden
oluşmuştur.
CHO
HN
NH2
O
HN
H 3C
H O O HN CH O
3
HO
OH
N
H
HO
NH2
NH
OH
O
OH
CH2OH
b) Deoksistreptamin grubu antibiyotikler
Neomisin+ CEBEMYXİNE, CORMİSİN, MİNADERM, NEOSPORİN, THİOCİLLİNE
Paromomisin+
Neomisin Streptomyces fradiae’dan elde edilir. Aminosiklitol olarak 2-deoksistreptamin
taşır. Bu aglukon dört ve beş numaralı konumundan aminosakkaritler ile glikozitleşmiştir.
NH2CH2
HOCH2
NH2
O
O
O
OH
HO
X= OH Neomisin E (Paromomisin)
X= NH2 Neomisin C
O
OH
HO
O
NH2
H2N
NH2
O
OH
CH2X
OH
c) 4,6-Disübstitüe-2-deoksistreptamin aminoglikozid grubu
Bu grupta pseudotrisakkarit yapısında başlıca önemli antibiyotikler olarak kanamisin,
dibekasin, gentamisin, tobramisin ve amikasin yer alır.
CH2OR5
R3
O
R4
R1
HO
O
C R2
H2
OH
H2N
HO
O
O
NH2
H2N
Bileşik
R1
Kanamisin+
-OH
+
Dibekasin
-NH2
+
Gentamisin
-NH2
Tobramisin+
-NH2
Kanamisin: KANAMYCİN-İE
R2
-NH2
-NH2
-NH-CH3
-NH2
R3
-OH
-H
-H
-H
48
R4
-OH
-H
-H
-OH
R5
-H
-H
-H
-H
Gentamisin:
GARAMYCİN,
GENMİSİN,
GENTA,
GENTAGUT,
GENTAMİN,
GENTHAVER, GENTREKS, GETAMİSİN, GETASİN, OTOMYGEN, SEPTOPAL
Tobramisin: THİLOMAXİNE, TOBRASED, TOBREX, NEBCİN, TOBEL, TOBSİN
Amikasin+ AMİKLİN, AMİKETEM, AMİKOZİT, MİKASİN
OH
HO
OH
OH
HO
O
OH
O
H 2N
H2N
O
O
NH2
OH
NH
H2N
O
HO
+
Sisomisin ve Netilmisin NETROMYCİN
OH
O
H3C
+
HN
CH3
OH
H2N
O
HO
O
O
H
C R2
R1
NH2
R3HN
Bileşik
Sisomisin
Netilmisin
R1
-NH2
-NH2
R2
-H
-H
R3
-H
C2H5
3. Tetrasiklinler
Penisilin ve streptomisin’den sonra 1947 yılında tedaviye sokulan klortetrasiklin ile
tanınan bir antibiyotik grubudur. Streptomyces aurefaciens kültürünün sekonder metaboliti
olarak elde edilmiştir.
OH O
OH O
OH
CONH2
9
1
11
2
10
12
4
8
3 OH
7
6
5
N(CH3)2
Bileşik
Tetrasiklin+
Oksitetrasiklin+
Klortetrasiklin+
Doksisiklin+
Minosiklin+
7
-H
-H
-Cl
-H
-N(CH3)2
6β
-CH3
-CH3
-CH3
-CH3
-H
6α
-OH
-OH
-OH
-H
-H
5β
-H
-OH
-H
-OH
-H
5α
-H
-H
-H
-H
-H
Tetrasiklin DEVASİKLİN, TETRA, TETRALET, TETRAMİN, İMEX, VİTASİLLİN
4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,6,10,12,12a-pentahidroksi-6-metil-1,11-diokso2-naftasen karboksamid
49
Oksitetrasiklin GEOTRİL, HEKSA, POLİMİSİN, TERRAMYCİN, NEOCOL, SEKAMİSİN
Doksisiklin DOKSİN, MONODOKS, TETRADOKS
Yapı-Etki İlişkileri:
1. Tetrasiklinlerde 4 nolu konumdaki dimetilamino grubu düzlemin altındadır. Tetrasiklinler
pH=4-8 gibi asidik ortamda epimerizasyonla epitetrasiklinlere dönüşürler. Epimerizasyonla
aktivite %5’e kadar düşer.
2. Kuvvetli asid ve bazlar 6 nolu konumda hidroksil grubu içeren tetrasiklinlere etki ederek halka
değişimine dolayısıyla aktivite kaybına yol açarlar.
3. A halkasının (karboksamidi taşıyan halka) aromatize olması halinde aktivite azalır.
4. 12 nolu konumdaki –OH grubunun ayrılması durumunda inaktif bileşikler oluşur.
5. 2 nolu konumdaki karboksamid grubu aktivite için şarttır.
6. 6 nolu konumdaki –CH3 grubu yerine daha uzun zincirli alkil kökünün getirilmesi aktiviteyi
azaltır.
7. Aktivite için ana yapı olan oktahidronaftasen halkası mutlaka gereklidir. Halkalardan herhangi
birinin yarılması veya parçalanması aktiviteyi ortadan kaldırır.
8. Tetrasiklinler Mg, Ca, Fe gibi metallerle stabl kelat kompleksleri oluştururlar. Bu
komplekslerde absorbsiyon azaldığı için etkide de azalma görülür.
4. Makrolid antibiyotikler
İlk defa 1952 yılında bazı Streptomyces türlerinin sekonder metabolitleri olarak 12-16
üyeli halkalı lakton antibiyotikler izole edilmiştir. Bu grubun ilk ve en önemli üyesi
eritromisin’dir. Streptomyces eritreus kültüründen izole edilmiştir. Makrolid antibiyotikleri 12,
14, 16 üyeli halkalı laktonlar olmak üzere üç grupta incelemek mümkündür.
a) Onikili üyeli lakton içeren makrolidler
Metimisin ve neometimisin bu gruptadır. Bu bileşiklerin antibakteriyel etkisinin zayıf
olması nedeniyle klinik önemleri yoktur.
b) Ondört üyeli lakton içeren makrolidler
Bu grubun ilk örneği olan eritromisin, aynı zamanda en önemli üyedir.
O
H3C
R1
H3C
10
OH
H 3C
O
4
H 3C-H 2C
CH 3
OH
CH3
6
O
O
O
OR
CH3
CH 3
CH 3
O
Bileşik
Eritromisin A
Eritromisin B
Eritromisin C
Eritromisin D
N(CH3)2
O
R
-CH3
-CH3
-H
-H
CH3
OH
R1
-OH
-H
-OH
-H
50
Eritromisin+ AKNİLOX JEL, BENZAMYCİN GEL, ERYACNE JEL, ERYTHROCİN,
ERİMİCİN, ERİTRO, ERİTROSİF
Roksitromisin+ (Eritromisin’in 10. konumu) REMORA, RİTOSİN, ROKSİMİN, ROKSOLİT,
RULİD
N OCH2OCH2CH2OCH3
Klaritromisin+ (Eritromisin’in 7. konumundaki –OH yerine –OCH3) CLARİCİDE, DEKLARİT,
HELİPAK, KLACİD, KLAROLİD, KLAROMİN, KLAX, LARİCİD, MACROL, UNİKLAR
Azitromisin+ (11-aza-11-metil-10-deoksi-homoeritromisin) AZACİD, AZELTİN, AZİTRO,
AZİTROTEK, AZOMAX,AZRO, TREMAC, ZİTROMAX, ZİTROTEK
CH3
H3C
HO
H3C
N
CH3
OH
CH3
OH
c) Onaltı üyeli lakton içeren makrolidler
Lökomisin Streptomyces kitasatoeusis’ten, spiramisin Streptomyces ambofacieus’tan
izole edilmiştir.
Spiramisin+ ROVAMYCİNE
d) Polien makrolidler
Amfoterisin B, nistatin ve natamisin bu gruptandır. Bu bileşikler, antibakteriyel
etkilerinden çok antifungal etkileri nedeniyle klinikte kullanılmaktadır. Antifungal ilaçlar
konusunda ele alınmıştır.
e) Ansamisin grubu
Rifamisin RİFOCİN, RİF
Rifampisin RİFADİN, RİFCAP, RİFEX
Ketolidler
Telitromisin+
KETEK
N
O
N
N
N
O
CH 3
C 2H 5
O
CH 3
H 3C
O
O
OH
N
H 3C
51
CH 3
CH 3
MeO
H 3C
O
CH 3
O
5. Polipeptid antibiyotikler
Bu grup bileşikler, peptid ve glikopeptid yapısına sahip polipeptid antibiyotiklerdir.
Polimiksin+ CEBEMYXİNE, GEOTRİL, HEKSA, NEOSPORİN, OFTALMİX,
OFTALMOTRİM, POLİMİSİN, POLYCİLLİNE , POLYTRİM, TERRAMYCİN
Viomisin+
Kapreomisin+
Basitrasin+ THIOCİLLİNE
Tirosidin+
Gramisidin+ NEOSPORİN
Vankomisin+ VANCOCİN, VANCOMYCİN, VANCORİN, VANKOMİSİN
Taykoplanin+ TARGOCİD
Ristosetin+
6. Linkozamid grubu antibiyotikler
Linkomisin+
Metil 6,8-dideoksi-6-[[(1-metil-4-propil-2-pirolidinil)karbonil]amino]-1tiyo-D-eritro-α-D-galakto-oktapiranozid
İNCOSİLİN, LİNCOCİN, LİNKOLES, LİNKOMİSİN, LİNKOSOL, LİNOSİN
Streptomyces lincolnensis’ten izole edilmiştir.
CH 3
CH3
H 3C
N
H O CH
O
N
H
HO
O
OH
SCH 3
OH
Klindamisin Metil 6,7,8-trideoksi-7-kloro-6-[[(1-metil-4-propil-2-pirolidinil)karbonil]
amino]-1-tiyo-D-eritro-α-D-galakto-oktapiranozid
CLAMİNE-T, CLEOCİN, CLİN, KLİNDAN, KLİNDAVER, KLİNOKSİN, KLİTOPSİN,
MENEKLİN
CH 3
CH3
H 3C
N
HC Cl
+
O
N
H
HO
O
OH
SCH 3
OH
7. Kloramfenikol grubu antibiyotikler
Kloramfenikol 1947 yılında Streptomyces venezuelae kültüründen izole edilmiştir.
Günümüzde sentetik olarak hazırlanmaktadır. Oldukça geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Bu
gruptaki diğer antibiyotikler tiyamfenikol ve azidamfenikol’dür. Kloramfenikol 2 yöntemle elde
edilmektedir.
-Parke-Davis yöntemi
-Boehringen-Mannheim yöntemi
52
Bileşik
Formülü
Kloramfenikol+
D-threo-2,2-dikloro-N-[2-hidroksi-1-(hidroksi
metil)-2-(4-nitrofenil)etil]asetamid
O2N
ARMİSETİN,
KEMİCETİNE,
KLOROSÜKSİNAT,
VİKLORİN,
MİNADERM, KORTİGUT, CEBENİCOL
Tiyamfenikol+
D-threo-2,2-dikloro-N-[2-hidroksi-1-(hidroksi
metil)-2-(4-metilsülfonilfenil)etil]asetamid
TİAMYCİN, TİOFEN, URFAMYCİN
OH
OH
Cl
HN
Cl
O
OH OH
H3CO2S
Cl
HN
Cl
O
+
Azidamfenikol
D-threo-2-azido-N-[2-hidroksi-1-(hidroksi
metil)-2-(4-nitrofenil)etil]asetamid
OH
OH
O2N
HN
N3
O
Yapı-Etki İlişkileri:
1. Bileşiğin 4 nolu konumundaki nitro grubu antimikrobiyal aktivite için gereklidir. Nitro grubu
yerine CN, CONH2, SO2NHR, NH2, OH, NHR, NR2, Br, Cl, I, F ve SO2R gibi grupların gelmesi
aktivite kaybına neden olur. Ancak –CH2SH ve CH3SO2– gruplarının gelmesi ile oluşan
bileşiklerdeki antimikrobiyal aktivite ana bileşik kadar yüksektir.
2. NO2 grubunun yerinin değiştirilmesi de aktivite kaybına neden olur.
3. Aktivite için fenil halkası önemlidir. Bu halka yerine getirilen diğer aromatik, alisiklik
halkalar antimikrobiyal etkinliğin kaybına neden olmaktadır. Nitrotiyenil halkası varlığında
kloramfenikolden daha az bir aktivite saptanmıştır.
4. Bileşiğin 4 stereoizomerinden sadece D(-)threo izomeri aktiftir.
5. Primer alkol grubuda aktivitede söz sahibi olup yerine alkil grubu getirilmesi sonucu
aktivitenin düştüğü tespit edilmiştir.
6. Dikloroasetil grubunun diğer açil grupları ile değişmesi halinde aktivitenin azaldığı
gözlenmiştir.
Kloramfenikol+ Parke-Davis yöntemi
NO2
NO2
HCHO
HCl
Br2
NO2
NO2
(CH2)6N4
(CH3CO)2O
COCH 2Br
COCH 3
COCH 2NHCOCH 3
NO2
H
CO C CH 2OH
NHCOCH 3
NO2
HCl
Al[OCH(CH 3)2]3
Cl 2CHCOOCH3
Kloramfenikol
D-Kamforsülfonik asid
H
HC C CH 2OH
H
HC C CH 2OH
OH NHCOCH 3
OH NH 2
Bakteri ribozomlarının 50S alt birimlerine etki göstererek protein biyosentezini inhibe ederler.
53
8. Çeşitli yapıdaki antibiyotikler
Gerek üretim kaynakları gerekse kimyasal yapıları ile çok farklı antibakteriyel özellik
gösteren çok sayıda bileşik tedaviye sokulmuştur.
Novobiyozin+
Fusidik asid+ FUCİDİN, FUCİTHALMİC
Fosfomisin+
(1,2-Epoksipropil)fosforik asid
MONUROL
O
P OH
H3C
OH
O
Mupirosin BACTROBAN
D-Sikloserin+
D-4-Amino-3-izoksazolidinon
+
SEROMYCİN, SİKLOCAP
O
HN
NH2
O
+
Streptogramine
2. ANTİFUNGAL İLAÇLAR
Funguslar, fotosentetik olmayan tek hücreli koloniler (maya) veya filamentel çok hücreli
agregatlar (küf) halinde üreyen ökaryotlardır. Fungusların çoğu toprak veya bitkilerde yaşayan
saprofitlerdir. Ancak az sayıda fungus, insan ve hayvanlarda hastalığa yol açar. Cilt ve saç
enfeksiyonlarına yola açan funguslar, saprofit olmalarına karşın sistemik enfeksiyonlara yol açan
maya ve küflerdir. İnsanların büyük bir kısmı funguslarla enfekte olmalarına karşın, hücresel
immün cevabı hamilelik ya da AIDS gibi hastalıklar nedeniyle zayıflamış kişilerde, hastalık veya
ölüm nedeni olabilir.
Mikotik enfeksiyonlar antifungal ilaçlarla tedavi edilirler. Bu ajanlar, fungusid veya
fungustatik olabilir.
Tablo. Sistemik mikozlar ve bunların tedavisinde kullanılan ilaçlar
Hastalık
Etken
Önerilen ilaç
Aspergillozis
Aspergillus fumigatus
Amfoterisin B
Blastomikozis
Blastomyces dermatitis
Amfoterisin B
Kandidiyazis
Candida albicans, C.krusei, Amfoterisin BC.parakrusei, C.parapsilozis Flusitozin
Koksidiyoidomikozis
Coccidioides immitis
Amfoterisin B
Kriptokokozis
Cryptococcus neoformans
FlusitozinAmfoterisin B
Histoplazmozis
Histoplasma capsulatum
Amfoterisin B
Parakoksidiyoidomikozis Paracoccidioides
Ketokonazol
brasilliensis
Fikomikozis
Phycomycetes
Amfoterisin B
Kimyasal sınıflandırma:
1) Asidler ve türevleri
2) Akridinler
3) Aldehidler
4) Polien antibiyotikler
5) Diamidin türevleri
54
Alternatif ilaç
Ketokonazol
Ketokonazol
Amfoterisin B,
Ketokonazol
Ketokonazol
Amfoterisin BSülfonamidler
6) Halojenli bileşikler
7) Azol türevleri
8) Nitrofuranlar ve izosterleri
9) Organometalik bileşikler
10) Fenoller
11) Piridotriazin türevleri
12) Pirimidin türevleri
13) Kuaterner amonyum bileşikleri
14) Sülfonamidler
15) Tiyokarbamatlar
16) Tiyonokarbamatlar
17) Tiyoksotiyadiazonlar ve izosterleri
18) Değişik yapıdaki bileşikler
1)Asidler ve türevleri
Bileşik
Propiyonik asid+
Formül
CH3CH2COOH
Undesilenik asid+ (10-Undekenoik asit)
DERMO-REST, DERMO-TROSYD, FUNGECYL,
UNDO-PATE, UTALK, UNDO-TALK, TUBA
Kaprilik asid+
Oktanoik asid
Benzoik asid+
NESGARİN
CH2=CH(CH2)8COOH
CH3(CH2)6COOH
COOH
Salisilik asid+
(2-Hidroksi benzoik asid)
CAPSALGİNE, DUODERM, KADOLİN, KERASAL,
PİRDOLİN, LOCASALENE, PSORAKS, SALSİL,
PYRALVEX, ULTRALAN CRİNALE, VERRUTOL
OH
COOH
Krezil asetat+ ( o veya m)
2 veya 3-metilfenil asetat
CH 3
OCOCH 3
Triasetin+
Gliseril triasetat
OCOCH3
CH3OCO-CH2CHCH2-OCOCH3
Protiyofat+
Dipropil 3,4-dihidroksi-2,5-tiyofen dikarboksilat
HO
OH
H7C3OOC
Bifenamin+
2-dietilaminoetil 3-fenilsalisilat
S
COOC3H7
OH
COOCH2CH2N(C2H5)2
Salisilanilid+
N-fenilsalisilamid
2-hidroksi-N-fenilbenzamid
OH
CONH
Buklozolamit+
N-Bütil-4-klorosalisilamid
CONH(CH2)3CH3
Cl
55
OH
Triasetin+
OH
HO-CH2CHCH2-OH
(CH3CO)2O
OCOCH3
CH3OCO-CH2CHCH2-OCOCH3
Salisilanilid+ ve Buklozolamit+
OH
CH OH
OH
3
+
COOH
OH
NH2-R
H
OMe
H
N
R
O
O
2) Akridinler
Bu gruptaki bileşiklerin en önemlileri akrizorsin ve aminakrin’dir.
3) Aldehidler
Glutaraldehid bu grup ilaçlara örnektir.
4) Polien antibiyotikler
Bu antibiyotikler makrolid halkasının büyüklüğüne göre iki grup altında incelenebilir.
Bunlardan ilki natamisin (pimarisin) gibi 26 üyeli halka polienleri, ikinci grup ise nistatin,
amfoterisin B ve kandisidin gibi 38 üyeli halka polienleridir.
Amfoterisin B+ FUNGİZONE, AMPHOCİL, ABELCET, AMBİSOME
Nistatin+ FUNGOSTATİN, MİKOSTATİN, DİSTATİN
Kandisidin+
Natamisin+ PİMAFUCİN
Griseofulvin+ 7-Kloro-2’,4,6-trimetoksi-6’-metilspiro[benzofuran-2(3H),1’-[2’]siklohekzen]3,4’-dion
GEFULVİN, GRİFULVİN, GRİSOVİN
OMe O OMe
O
MeO
O
CH3
Cl
5) Diamidin türevleri
Bu grupta propamidin, bibromopropamidin, hekzamidin, pentamidin ve hidroksistilbamidin
vardır.
6) Halojenli bileşikler
Çoğunlukla klor içeren bileşiklerdir.
Bileşik
Haloprogin+
(3-İyodo-2-propinil) 2,4,5-triklorofenil eter
Formül
OCH2C
Cl
Cl
Cl
+
O
Kloranil
2,3,5,6-Tetrakloro-p-benzokinon
Cl
Cl
Cl
Cl
O
56
C-I
Klordantoin+
5-(3-heptil)-3-(triklorometiltiyo)hidantoin
O
HN
N-SCCl3
CH3(CH2)3CH
C 2H 5
+
O
OH
Proklonol
α-Siklopropil-α-(4-klorofenil) benzil alkol
Cl
Klorfenezin+
3-(4-Klorofenoksi)-1,2-propandiol
OH
OCH2CHCH2OH
Cl
Klorfenezin+
OH
OH
OH
Cl
+
OCH2CHCH2OH
Cl
ClCH2CHCH2OH
7) Azol türevleri
Bu gruptaki bütün bileşikler, fungus hücre membranının ana bileşeni olan ergosterol’ün
biyosentezini inhibe ederler.
Antifungal etkili imidazol türevleri
N
N
R
Bileşik
Bifonazol+
1-(1,1’-Bifenil-4-il)benzil-1H-imidazol
MYCOSPOR
R
CH
Butokonazol nitrat+
1-[4-(4-Klorofenil)-2-[(2,6-diklorofeniltiyo)bütil]
-1H-imidazol
CH2 Cl
C
H S
Cl
Cl
+
Ekonazol nitrat
1-[2-(4-klorobenziloksi)-2-(2,4-diklorofenil)etil]
imidazol
CH2CH-O-CH2
Cl
Cl
Cl
+
Enilkonazol
1-[β-Alliloksi-β-(2,4-diklorofenil)etil]imidazol
CH2
CH-OCH2CH=CH2
Cl
Cl
57
İzokonazol+
1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-(2,6-diklorobenziloksi)
etil]imidazol
GYNO-TRAVOGEN,
TRAVAZOL,
TRAVOCORT, TRAVOGEN
Cl
CH2CH-O-CH2
Cl
Cl
Cl
+
Ketokonazol
1-Asetil-4-[4-[[2-(2,4-diklorofenil)-2-(1Himidazol-1-il-metil]-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]
fenil]piperazin
FUNGORAL,
KETORAL,
KONAZOL,
NİZORAL, KETODERM
O
H2C
CH2O
N COCH3
N
O
Cl
Cl
+
Klotrimazol
1-(o-Kloro-α,α-difenilbenzil)imidazol
CANESTEN, CLOZOL, FUNGOSTEN, İMAZOL,
GYNO CANESTEN
Mikonazol nitrat+
1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-(2,4-diklorobenziloksi)
etil] imidazol
FUNGUCİT,
MİKO-PENOTRAN,
NEOPENETRAN, NİDAZOL-M
Cl
Cl
Cl
CH2CH-O-CH2
Cl
Cl
+
Cl
Oksikonazol
2’,4’-Dikloro-2-(imidazol-1-il)asetofenon-O-(2,4diklorobenzil)oksim
OCERAL
CH2C=N-O-CH2
Cl
Cl
Cl
+
Tiyokonazol
1-[2-[(2-Kloro-3-tiyenil)metoksi]-2-(2,4diklorofenil)etil]-1H-imidazol
DERMO-REST, DERMO-TROSYD,
TROSYD, TİOCAN, TİOCELL
CH2CH-O-CH2
Cl
GYNO-
S
Cl
Cl
+
Fentikonazol
1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-[p-(feniltiyo)benziloksi]
etil]imidazol
GYNO-LOMEXİN
S
H2C
CH2O
58
Cl
HC
Cl
Omokonazol+
1-[2,4-Dikloro-β-[2-(p-klorofenoksi)etoksi-αmetilstiril]imidazol
OCH2CH2OC=CCH3
Cl
Cl
Cl
+
Sertakonazol
1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-[(7-klorobenzotiyofen-3il) metoksi]etil]imidazol
ZALAIN
CH2OCHCH2
Cl
S
Cl
Cl
+
Sulkonazol
1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-[(p-klorobenzil)tiyo]etil]
imidazol
EXELDERM
CH2SCHCH2
Cl
Cl
Cl
+
Lanokonazol
α-[4-(2-Klorofenil)-1,3-ditiyolan-2-iliden]-1H-]
imidazol-1-asetonitril
S
NCC
S
Klokonazol+
1-[1-[2-[(3-Klorofenil)metoksi]fenil]etenil]-1Himidazol
C=CH2
Cl
CH2O
Flutrimazol+
1-[(2-Florofenil)(4-florofenil)benzil]-1H-imidazol
F
F
Antifungal etkili benzimidazol ve triazol türevleri
Bileşik
Klormidazol+
1-(4-Klorobenzil)-2-metilbenzimidazol
MYCO-MİNALAR
Cl
Formül
N
CH3
N
C
H2
Karbendazim+
2-(Metoksikarbonilamino)benzimidazol
Metil 2-benzimidazol karbamat
Cl
N
N
H
59
NHCOOCH3
Flukonazol+
1-(2,4-Diflorofenil)-1,3-di-(1H-1,2,4-triazol-1-il)2-propanol
BİOCANOL, TRİZOL, FLUCAN, FLURİT,
FLUZOLE, CANDİDİN, KANDİZOL, FUNGAN,
ZOLAX
Vorikonazol+
2-(2,4-Diflorofenil)-3-(5-floropirimidin-4-il)-1(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
VFEND
N
N
N
N
N
OH
N
N
F
N
N
F
F
OH
N
CH3
F
N
F
Terkonazol+
1-[4-[[2-(2,4-Diklorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il)metoksi]fenil]-4izopropilpiperazin
N
Cl
N
N
Cl
O
O
N
O
N CH(CH3)2
Itrakonazol+ FUNİT, ITARAZOL, ITRASPOR, SPOREX
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Diklorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il)metoksi]
fenil]-1-piperazinil)fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-on
N
Cl
N
N
Cl
O
CH3
O
O
O
N
N
N
N CHCH2CH3
N
Ekonazol+, Mikonazol+ ve İzokonazol+
N
N
H 2C N
COCH3
COCH2Cl
Cl2
Cl
Cl
Cl
CO
N
HN
Cl
N
H
H C-OH
Cl
NaBH4
Cl
Cl
H2C N
NaH
ClCH2Ar
H 2C N
Cl
Cl
Cl
COCH2Ar
Cl
Cl
Ar :
Ekonazol
Cl
60
Cl
Mikonazol
Cl
İzokonazol
8) Nitrofuranlar ve izosterleri
Bu grupta yer alan nifuroksim, nifurmeron, nifuratel ve tenonitrazol gibi bileşiklere
antiseptik ilaçlar bölümünde yer verilmiştir.
9) Organometalik bileşikler
Piritiyon çinko+ PİRDOLİN, ZETİON, SEBOREKS
10) Fenoller
Fenol yapısına sahip antifungal özellik gösteren bileşiklere antiseptik ilaçlar bölümünde yer
verilmiştir.
11) Piridotriazin türevleri
Bu gruba örnek olan iki bileşik triafungin ve oksifungin’dir.
12) Pirimidin türevleri
Flusitozin+ 5-Florositozin, 4-Amino-5-floro-2(1H)-pirimidinon
O
N
H N
NH 2
F
13) Kuaterner amonyum bileşikleri
Bu grubun en önemli üyesi amantanyum bromür’dür.
14) Sülfonamidler
Sülfadiazin, sülfadimetoksin, sülfadoksin ve sülfametoksipiridazin antifungal etkili
sülfonamidlerdir.
15) Tiyokarbamatlar
Sülfiram ve tiram bu gruptandır.
16) Tiyonokarbamatlar
S
H3C
N
OR
CH3
Bileşik
Tolsiklat+
O-(1,4-Metano-1,2,3,4-tetrahidro-6-naftil)N-metil-N-(m-tolil)tiyokarbamat
R
Tolindat+
O-(5-İndanil)-3,N-dimetiltiyokarbanilat
Tolnaftat+
O-2-Naftil-3,N-dimetiltiyokarbanilat
MİKODERM, TİNACTİN
61
Tolnaftat+
CH3
CH3
CH3
OH
N
O
Cl
O
tiyofosgen
-HCl
NHCH3
S
S
17) Tiyoksotiyadiazonlar ve izosterleri
Bu grupta bensuldazik asid, sulbentin ve fezatiyon yer alır.
18) Değişik yapıdaki bileşikler
Naftifin+
EXODERİL
(E)-N-Metil-N-(3-fenil-2-propenil)-1-naftalenmetanamin
Na2CO3
+
CH=CHCH2Cl
CH2NHCH3
C N CH2CH=CH
H2
CH3
Siklopiroks olamin+ CANOLEN, NİBULEN
6-Siklohekzil-1-hidroksi-4-metil-2-(1H)-piridinon etanolamin tuzu
OH
N
O
. H2N
OH
CH 3
Terbinafin+
LAMİNOX, LAMİSİL, MİKONAFİN, MYCOCUR, TEKFİN, TERAFİN,
TERBİN, TERBİSİL, TERBONİLE, TİGAL
N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1-naftalen metanamin
N
CH3
Kaspofungin asetat+
CANCIDAS
3. ANTİVİRAL İLAÇLAR
Virüsler, akut solunum yolu hastalıklarına yol açan en önemli etkenlerdir. İnfluenzanın A ve
B tipleri, soğuk algınlığından fatal pnömoniye kadar değişen semptomlarla seyreden akut
solunum yolu hastalıklarına yol açmaktadır. DNA virüsleri ise, akut solunum yolu hastalıklarının
yanı sıra hepatit ve zona gibi tedavisi oldukça güç ve hasta ve toplum sağlığı açısından problem
olan hastalıkların etkenidirler. Ayrıca AIDS etkeni HIV-1 insanlık için büyük bir sorun
oluşturmaktadır.
62
Tablo. Önemli DNA ve RNA virüsleri
Familya
DNA Virüsleri
Pox
Çiçek
Herpesvirus
Herpes simpleks, varisella-zoster, sitomegalovirus, Epstein-Barr virusu
Adenovirus
Tip 1’den Tip 8’e kadar
Papovavirus
İnsan papilloma
Hepatitis B
Hepatit B
Parvovirus
Norwalk ajanı
RNA Virüsleri
Orthomyxovirus İnfluenza A, B, C
Paramyxovirus Parainfluenza, kabakulak, kızamık, solunsal sinsisyel virus (RSV)
Togavirus
Ensefalit, sarı humma, ateşli humma, kızamıkcık
Bunyavirus
Kaliforniya ensefaliti
Coronavirus
Koronavirüs
Reovirus
Tip 1’den Tip 3’e kadar, rotavirüs
Picornavirus
Enterovirüs (Çocuk felci, Coxsackie A ve B, Ekovirüs, Enterovirüs 68-71,
72), Rinovirüs (Calicivirüs, Norwalk virüs)
Arenavirus
Limfositik koriyomenenjit
Rhabdovirus
Kuduz
Retrovirus
İnsan T hücre lösemisi (HTLVIII), HIV-1, HIV-2
Virüsler, yapı ve özellikleri bakımından diğer mikroorganizmalardan farklıdırlar. Diğer
mikroorganizmalar gibi hücresel bir organizasyon göstermezler ve yalnız başlarına enerji
üretebilecek veya makromolekül sentez edebilecek yapıları yoktur. Bu nedenle virüsler
tamamiyle enfekte ettikleri hücre sisteminden yararlanırlar. Canlı hücre dışında inert olup
herhangi bir aktivite göstermezler. Bakteri, mikroplazma, riketsiya ve klamidya gibi
mikroorganizmalar ikiye bölünerek çoğalırken, virüsler hücre içerisinde kopya çıkma
(replikasyon) ile çoğalırlar. Virüslerin en önemli özelliklerinden biri de tek tip nükleik asid
(RNA veya DNA) içermeleridir.
Antiviral ilaçların sınıflandırılması
1) Tutunma ve adsorbsiyonu bloke edenler
-Çözünebilen CD4 türevleri
-Küçük anyonik moleküller
-Polimerik anyonik moleküller
2) Penetrasyonu bloke edenler
3) Kapsidin soyulmasını bloke edenler
4) Biyosentezi bloke edenler
-SAH (S-Adenozilhomosistein) hidrolaz inhibitörleri
-OMP dekarboksilaz/CTP sentetaz inhibitörleri
-IMP dehidrogenaz inhibitörleri
-Guanozin ve türevleri
-Timidin ve türevleri
-Asiklik nükleozid fosfonatlar
-Revers transkriptaz inhibitörleri
-Proteaz inhibitörleri
-Glükozidaz inhibitörleri
-İnterferonlar
1) Tutunma ve adsorbsiyonu bloke edenler
Virüslerin oluşturduğu enfeksiyonların ilk aşaması virüsün konakçı hücre yüzeyinde
bulunan reseptöre tutunmasıdır. Bu bileşikler virüsün hücreye adsorbsiyonu için gerekli olan
63
ve virüs zarfını oluşturan glükoprotein gp120 ile hücresel CD4 reseptörü arasındaki
etkileşmeyi, kendileri virüs yüzeyindeki glikoproteine bağlanarak engellerler ve retrovirüsler,
herpes virüsler, poxvirüsler, togavirüsler, arenavirüsler, paramyxovirüsler ile rhabdovirüslere
karşı etkilidirler.
-Çözünebilen CD4 türevleri
Bu konudaki klinik çalışmalar henüz başarılı olmamıştır.
-Küçük anyonik moleküller
Süramin sodyum bu gruptadır.
-Polimerik anyonik moleküller
Dekstran sülfat, pentosan polisülfat, mannan sülfat, sülfatlı siklodekstrinler ve sülfatlı
gangliositler gibi birçok bileşiğin antiviral etkileri olduğu gösterilmiştir.
2) Penetrasyonu bloke edenler
R
Bileşik
Amantadin+
1-Aminoadamantan
Somantadin+
1-(3-Aminopropil)adamantan
Tromantadin+
1-(2-Dimetilaminoetoksi)asetilaminoadamantan
R
-NH2
-CHCH2CH2NH2
-NHCOCH2OCH2CH2N(CH3)2
3) Kapsidin soyulmasını bloke edenler
Bir virüs basit olarak genetik şifreyi taşıyan bir nükleik asid ve onu çevreleyen bir protein
kılıfından oluşur. Nükleik asidi içerisine paket eden protein kılıfına “kapsid” denir. Virüslerin
replikasyonu süreci konakçı hücreye tutunma ve adsorbsiyonla başlar. Bu aşamada viral protein
konakçı yüzeyindeki reseptöre tutunur. Bu hücresel proteinler genellikle glikoproteinlerdir. Daha
sonra penetrasyon ve kapsidin soyulması gerçekleşir.
Rimantadin+
1-(1-aminoetil)adamantan
H
H3C C NH2
4) Biyosentezi bloke edenler
-S-Adenozilhomosistein (SAH) hidrolaz inhibitörleri
S-Adenozilhomosistein’i parçalayan SAH hidrolaz enzimini inhibe eden bileşikler
ortamdaki SAH konsantrasyonunu artırarak metilasyonu ve buna bağlı olarak viral RNA’yı
inhibe ederler.
64
NH 2
N
N
N
N
R
Adenin (6-amino-9H-pürin)
Bileşik
DHPA+
9-(2,3-dihidroksipropil)adenin
R
H
HO C C C
H2
H
OH 2
H
HOOC C C
H
OH 2
AHPA+
3-(adenin-9-il)-2-hidroksipropanoik asid
- Orotidilik asid (OMP) dekarboksilaz inhibitörleri
Formül
Bileşik
Pirazofurin+
4-Hidroksi-3-β-D-ribofuranozilpirazol-5karboksamid
H2NCO
H
N
N
HO
O
OH
HO
+
O
Azaüridin
2-β-D-Ribofuranozil-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
HN
O
N
N O
OH
HO
OH
-IMP dehidrogenaz inhibitörleri
Ribavirin+ (Virazol+) REBETOL, VİRON, COPEGUS
1-β-D-ribofuranozil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid
H2NCO
N
N N
O
OH
HO
OH
-Guanozin ve türevleri
O
N
HN
H2N
N
N
R
Bileşik
R
Asiklovir+
9-(2-Hidroksietoksimetil)guanin
2-Amino-1,9-dihidro-9-(2-hidroksietoksimetil)-6HHO
pürin-6-on
ACYL, AKLOVİR, ASİVİRAL, HERNOVİR,
KLOVİREKS-L, PROVİR, SİLOVİR, VİROSİL,
VIRUPOS, ZOVİRAX
65
OH
O
Gansiklovir+
9-[(2-hidroksi-1-hidroksimetil)etoksimetil]guanin
9-(1,3-Dihidroksi-2-propoksimetil)guanin
CYMEVENE
Pensiklovir+
9-(4-hidroksi-3-hidroksimetilbütil)guanin
VECTAVIR
OH
HO
OH
+
CH3
H
C O C C O CO C C
H CH3
H2
H2 H2
NH2
Valasiklovir
9-[(2-hidroksietoksi)metil]guanin L-valin esteri
VALTREX
Famsiklovir+
9-[4-asetoksi-3-(asetoksimetil)bütil]-2-aminopürin
2-[2-(2-amino-9H-pürin-9-il)etil]trimetilen diasetat
FAMVİR
Formülde 6-okso yok, 1-6 arası çifte bağ var
Vidarabin+
O
HO
H2
C
H3C COO C
H2
CH2
C C O CO CH3
H H2
9-β-D-Arabinofuranozil-9H-pürin-6-amin
NH2
N
N
N
N
O
OH
HO
OH
+
Asiklovir
OH
OH
N
N
H2N
COOCH2CH2OCH2Cl
N
N
N
N
((CH3)2Si)2N2 / (C2H5)N
H2N
N
NH3
N
CH2OCH2CH2OCO
H
-Timidin ve türevleri
O
R
HN
O
N
O
OH
Bileşik
Trifluridin+
TFT-THİLO
5-(Triflorometil)-2’-deoksiüridin
İdoksüridin+ HERPİDU
5-İyodo-2’-deoksiüridin
Floksüridin+
5-Floro-2’-deoksiüridin
5-Bromo-2’-deoksiüridin+
5-(2-bromovinil)-2’-deoksiüridin+ (BVDU)
OH
R
CF3
I
F
Br
-CH=CH-Br
66
Asiklovir
Sitarabin+ ALEXAN, CYTARABİNE DBL, CYTONAL
1-β’-Arabinofuranozilsitozin
NH 2
N
O
N
O
OH
HO
OH
-Asiklik nükleozid fosfonatlar
Fosfonoasetik asid (PAA) ve fosfonoformik asid (PFA) gibi fosfonatların herpes virüs
inhibitörü oldukları 1983 yılında ortaya konulmuştur. Bileşikler doğrudan viral DNA
polimerazlar üzerine etkilidirler.
-Revers transkriptaz inhibitörleri
HIV virüsünün AIDS hastalığına yol açtığının ortaya konmasından bu yana antiviral
kemoterapötik ilaç geliştirme çabaları bu yöne kaymıştır. Bu grup 2’ye ayrılır.
1. Nükleozid türevi revers transkriptaz inhibitörleri
2. Nükleozid yapısında olmayan revers transkriptaz inhibitörleri
1. Nükleozid türevi revers transkriptaz inhibitörleri
Zidovüdin (AZT, Azidotimidin, Retrovir) Abakavir+ ZİAGEN
RETROVİR, APO-ZİDOVUDİN, ZİDOVİR 4-[2-Amino-6-(siklopropilamino)-9H-pürin3’-Azido-2’,3’-dideoksitimidin
9-il]-2-siklopenten-1-metanol
O
+
CH 3
HN
O
N
NH
N
N
O
OH
H 2N
N
N
N3
CH 2OH
Didanozin
+
VİDEX
2’,3’-Dideoksiinozin
Zalsitabin
N
N
N
HİVİD
2’,3’-Dideoksisitidin
NH2
OH
N
+
N
O
O
N
O
OH
OH
Lamivudin+ EPİVİR, ZEFFİX
Stavudin+ ZERİT
1-(2-Hidroksimetil-1,3-oksatiyolan-5-il)sitozin 2’,3’-Didehidro-3’-deoksitimidin
O
3’-Tiya-2’,3’-Dideoksisitidin
NH2
H3C
NH
N
O
N
N
O
OH
O
O
OH
S
67
Brivudin+ ZOSTEX
2. Nükleozid yapısında olmayan revers transkriptaz inhibitörleri
Nevirapin+
VIRAMUNE
11-siklopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][1,4]diazepin-6-on
H
O
H3C
N
N
N
N
-Proteaz inhibitörleri
Viral proteazlar, virüsün hayat siklusunun ilk devrelerinde poliprotein gp160’ı
proteinlerine parçalayarak virüsün olgunlaşmasında önemli rol oynadıkları için bunların
inhibisyonu, virüsün yaşamsal faaliyetlerinin sona ermesine yol açmaktadır. Peptid veya peptid
benzeri yapıdaki bileşikler bu gruptandır.
Amprenavir+ AGENERASE
Tetrahidro-3-furil N-[3-(4-amino-N-izobütilbenzensülfonamido)-1-benzil-2-hidroksipropil]karbamat
O
O
O
O
S
O
N
H
N
OH
NH 2
İndinavir+ CRİXİVAN
Ritonavir+ NORVİR
10-Hidroksi-2-metil-5-izopropil-1-[2-izopropil-4-tiyazolil]-3,6-diokso-8,11-bis(fenilmetil)2,4,7,12-tetraazatridekan-13-oik asid 5-tiyazolilmetil esteri
N
S
Adefovir+
O
H
O
N
N
CH3
H
N
N
OH
O
O
H
HEPSERA
-Glükozidaz inhibitörleri
Kastanospermin ve N-bütildeoksinojirimisin bu gruptandır.
-İnterferonlar
ROFERON-A, INTRON-A, WELLFERON
68
S
N
İnterferonlar 165-187 aminoasidden oluşmuş endojen maddelerdir. Hücreleri virüslere
karşı korurlar. DNA ve RNA virüsleri tarafından enfekte olmuş hücreler tarafından yapılırlar.
Virüs enfeksiyonu koruyucu interferon yapımını uyarır. İnterferonlar, viral RNA’yı parçalayan
enzimleri indüklemek için infekte olmamış hücre üzerine etki gösterirler ve immün sistemi
uyarırlar. Bu grup immünomodülatörler konusunda ayrıntılı olarak ele alınacaktır.
Nöraminidaz inhibitörleri
Oseltamivir fosfat+ TAMİFLU
Etil 4-asetamido-5-amino-3-(1-etilpropoksi)-1-siklohekzen-1-karboksilat
O
O
H3C
N
H
Zanamivir
+
CH3
O
O
NH2
RELENZA
4. ANTİPROTOZOAL İLAÇLAR
Protozoalar, sitoplazma ve bir veya daha fazla sayıda çekirdekten oluşan, büyüklükleri ve
şekilleri farklılık gösteren tek hücreli canlılardır. Patojen protozoalar gelişme dönemlerini çeşitli
konakçılarda geçirirler. Üreme sırasında genellikle bir konakçı değişimi görülür. Bu değişim
özellikle insan ve insekt arasında olduğundan, insektler hastalığı insanlara bulaştıran
taşıyıcılardır.
Tablo. İnsanda enfeksiyon yapan protozoalar ve neden oldukları hastalıklar
Protozoa
Hastalık
Plasmodium vivax, P.ovale, P.malariae, Malarya (Sıtma hastalığı)
P.falciparum
Entamoeba histolytica
Amibiyazis (Dizanteri)
Leishmania donovani
Visseral leishmaniasis (Kala-azar hast)
Leishmania tropica
Kütanoz leishmaniasis (Doğu çıbanı, Halep çıbanı)
Trichomonas vaginalis
Trikomoniyazis
Trypanosoma cruzi
Chagas hast. (Güney Amerika tripanozomiyazisi)
Trypanosoma gambiense ve T.rhodesiense Uyku hast. (Afrika tripanozomiyazisi)
Giardia lamblia
Giardiyazis (lambliyazis)
Toxoplasma gondii
Toksoplazmozis
Pneumocystis carini
Pnömositozis
Sınıflandırılması:
1. Antimalaryal ilaçlar
2. Antiamibik ilaçlar
3. Leishmania tedavisinde kullanılan ilaçlar
4. Antitrikomonal ilaçlar
5. Tripanozoma tedavisinde kullanılan ilaçlar
6. Diğer antiprotozoal ilaçlar
1. Antimalaryal ilaçlar
69
Malarya (sıtma) Plasmodium türü protozoaların neden olduğu, yaygın görülen, önemli bir
enfeksiyon hastalığıdır. Hastalık anofel türü sivrisineklerin ısırmasıyla taşınır. Bu grubun
sınıflandırılması;
-Kına kına alkaloitleri ve analogları (Kinolinometanol türevleri)
-4-Aminokinolin türevleri
-8-Aminokinolin türevleri
-9-Aminoakridin türevleri
-Biguanidin türevleri
-Diaminopirimidin türevleri
-Seskiterpen laktonlar
-Sülfonamidler ve sülfonlar
-Tetrasiklinler ve klindamisin
-Diğer bileşikler
-Kına kına alkaloitleri ve analogları (Kinolinometanol türevleri)
Bu grubun prototipi kına kına kabuklarından elde edilen kinin ve kinidin’dir.
R2
HO
R1= OCH3 , R2= -CH=CH2
(-) 8S, 9R izomer
Kinidin R1= OCH3 , R2= -CH=CH2
(+) 8R, 9S izomer
Çinkonin
R1= H , R2= -CH=CH2
(+) 8R, 9S izomer
Çinkonidin R1= H , R2= -CH=CH2
(-) 8S, 9R izomer
Kinin
N
R1
N
Kinin+ 6’-metoksiçinkonan-9-ol = 6-metoksi-α-(5-vinil-2-kinüklidinil)-4-kinolinmetanol
Meflokin+
α-[2,8-bis(triflorometil)-4-kinolil]-α-(2-piperidil)metanol hidroklorür
α-2-piperidil-2,8-bis(triflorometil)-4-kinolinmetanol monohidroklorür
HO
N
H
N
CF3
CF3
-4-Aminokinolin türevleri
5
6
Cl
7
8
HN R
4
3
2
N
1
Bileşik
Klorokin+
7-Kloro-4-[(4-dietilamino-1-metilbütil)amino]kinolin
R
H
C
CH3
70
(CH2)3
C2H5
N
C2H5
Hidroksiklorokin+
7-Kloro-4-{4-[etil(2-hidroksietil)amino]-1-metilbütilamino}kinolin
2-[N-(4-(7-kloro-4-kinolilamino)-4-metilbütil)-N-etilamino]etanol
H
C
C2H5
(CH2)3
N
CH2CH2OH
CH3
Amodiakin+
4-[(7-Kloro-4-kinolil)amino]--(dietilamino)-o-krezol
OH
CH2N(C2H5) 2
Genel sentez
OC 2H5
+
Cl
OC 2H5
O
HO
OC 2H5
O
NH2
COOC 2H5
C 2H5ONa
CH2
Cl
N
OC 2H5
H
OC 2H5
OC 2H5
COOC 2H5
Skraup sentezi
As 2O5
C 6H5-NO2
COOH
+
H
N
Cl
N
Cl
NH-R
Cl
POCl3
-CO2
CH2
RNH2
N
Cl
N
Cl
Yapı-Etki İlişkileri:
1. Amin grubuna bağlı yan zincirde bütil grubunun bulunması aktivite için şarttır. Yan zincirdeki
iki azot atomu arasındaki optimum uzaklık dört karbon atomudur.
2. Tersiyer amin yapısı aktivite için önemlidir.
3. Tersiyer amin üzerindeki etil gruplarından biri üzerine hidroksil grubunun getirilmesi
toksisiteyi azaltır.
4. Yan zincire bir aromatik halkanın girmesi ile daha az aktif ve daha az toksik bileşikler oluşur.
5. Aktivite için 7-kloro sübstitüenti uygundur.
6. 3-Numaralı konuma metil grubunun getirilmesi aktiviteyi azaltır. Buna ek olarak, 8-numaralı
konuma da bir metil grubunun getirilmesi aktiviteyi tamamen yok eder.
-8-Aminokinolin türevleri
5
CH 3O
6
4
3
7
8
NHR
N
1
Bileşik
Primakin+
8-[(4-Amino-1-metilbütil)amino]-6-metoksikinolin
2
R
H
C
CH3
71
(CH2)3
NH2
Pamakin+
8-{[4-(Dietilamino)-1-metilbütil]amino}-6-metoksikinolin
H
C
C2H5
(CH2)3
N
C2H5
CH3
Kinosit+
8-{[4-(Dietilamino)-4-metilbütil]amino}-6-metoksikinolin
-(CH2)3
C2H5
H
C N
CH3
Pentakin+
8-{[5-(İzopropilamino)pentil]amino}-6-metoksikinolin
-(CH2)5
İzopentakin+
8-{[4-(İzopropilamino)-1-metilbütil]amino}-6-metoksikinolin
H
C
C2H5
CH
N C CH3
3
H H
(CH2)3
CH
N C CH3
3
H H
CH3
Genel sentez
CH 3O
O
+
H 2C
H
NH2
CH3O
C6H 5NO2
Skraup sentezi
N
CH3O
CH3O
H2
HNO3
N
N
NH2
NO2
R
R'
C=O
CH3O
CH3O
H2
N
R
N
R
NH
N
R'
R'
Yapı-Etki İlşkileri:
1. Optimum antimalaryal aktivite 6-metoksi grubu taşıyan bileşiklerde gözlenmiştir.
2. Amin grubuna bağlı yan zincir dört veya altı karbonlu olmalıdır. Yan zincirdeki azot üzerinde
sübstitüentin bulunması aktiviteyi etkilemez.
3. Kinolin halkasının redüksiyonu (1,2,3,4-tetrahidrokinolin) antimalaryal aktiviteyi azaltır.
-9-Aminoakridin türevleri
Mepakrin hidroklorür+ (Kinakrin)
6-kloro-9-[(4-dietilamino-1-metilbütil)amino]-2-metoksiakridin
CH3
H
N
C
N H
OMe
Cl
N
72
C2H5
C2H5
Cl
Cl
COOH
OMe
COOH
+
H 2N
Cl
Cl
C 2H 5
N
H2N
C 2H 5
Mepakrin
N
-Biguanidin türevleri
R1
R2
POCl 3
N
H
CH 3
OMe
Cl
OMe
Cu / K2CO3
NH
NH
N
N
H CH 3
C
CH 3
N
H
H
H
Bileşik
Proguanil+(Klorguanid)
1-(4-klorofenil)-5-izopropilbiguanidin
Klorproguanil+
1-(3,4-diklorofenil)-5-izopropilbiguanidin
Bromoguanil+
1-(4-bromofenil)-5-izopropilbiguanidin
Sikloguanil pamoat+
4,6-diamino-1-(4-klorofenil)-1,2dihidro-2,2-dimetil-1,3,5-triazinCl
4,4’-metilen-bis[3-hidroksi-2naftoat]
R1
-Cl
R2
-H
-Cl
-Cl
-Br
-H
HOOC
H 2N
N
N
C
H2
NH 2
N
H 3C CH 3
2
-Diaminopirimidin türevleri
Pirimetamin+ DARAPRİM
2,4-Diamino-5-(4-klorofenil)-6-etilpirimidin
C 2H 5
N
H 2N
N
NH 2
Cl
Trimetoprim+ OFTALMOTRİM, POLYCİLLİNE, POLYTRİM
2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimetoksibenzil)pirimidin
OMe
N
H 2N
C
OMe
H2
N
NH 2
OMe
-Seskiterpen laktonlar
Bu grupta artemeter, artemisinin, arteter ve sodyum artesunat bulunur.
73
OH H O
COOH
-Sülfonamidler ve sülfonlar
Sülfonamidlerden sülfadiazin, sülfadoksin, sülfametoksipiridazin,
sülfizoksazol, sülfonlardan dapson ve diformildapson antimalaryal etki gösterir.
sülfalen
ve
-Tetrasiklinler ve klindamisin
Tetrasiklinler Plasmodium’un primer doku dönemindeki şekilleri üzerine etkilidir. Bu
etkilerinin geç ortaya çıkması nedeniyle, çabuk etki gösteren kinin ile kombine edilir.
Tetrasiklinlerin kullanıldığı durumlarda, diğer bir antibiyotik olan klindamisin de kullanılabilir.
-Diğer bileşikler
Halofantrin+ 1,3-Dikloro-α-[2-(dibütilamino)etil]-6-(triflorometil)-9-fenantrenmetanol
1-(1,3-dikloro-6-triflorometil-9-fenantril)-3-di-(n-bütil)aminopropanol
γ-(dibütilamino)-1,3-dikloro-6-(triflorometil)-9-fenantrenpropanol
CF3
OH
CH3
N
CH3
Cl
Cl
HO
OHC
Cl
O
+ BrCH2
CF3
C4 H9
N
C4 H9
CH2CON(C4H9)2
Reformatsky
Cl
BH3 / THF
reaksiyonu
Zn
Cl
CF3
Halofantrin
Cl
2. Antiamibik ilaçlar
Amoeba sınıfından Endolimax nana, Entamoeba coli, E. gingivalis, E. hartmanni, E.
histolytica ve Iadomoeba bütschlii türleri insanların doğal parazitleridir. E. gingivalis ağıza,
diğerleri ise kolona yerleşir. Amibiyazis terimi E. histolytica’nın neden olduğu kalın bağırsak
(kolon) iltihabını ifade eder.
Sınıflandırılması:
-4-Aminokinolin türevleri
-Antibiyotikler
-Haloasetamidler
-8-Hidroksikinolin türevleri
-İpeka alkaloitleri
-5-Nitroimidazoller
-Organoarsenik bileşikleri
-Diğer bileşikler
-4-Aminokinolin türevleri
Bu grupta sıtma tedavisinde kullanılan klorokin sülfat yer alır.
-Antibiyotikler
Antibiyotikler diğer ilaçlarla kombine halde amibin neden olduğu bağırsak
enfeksiyonunun tedavisinde kullanılırlar. Bu amaçla tetrasiklinler (tetrasiklin ve oksitetrasiklin)
ve paromomisin kullanılır.
74
-Haloasetamidler
COCHCl2
C N
CH2CH2OR3
H2
R1
R2
Bileşik
Klorbetamid+
2,2-Dikloro-N-[(2,4-diklorofenil)metil]-N-(2hidroksietil)asetamid
Klefamit+ (Klorfenoksamid)
2,2-Dikloro-N-[[4-(4-nitrofenoksi)fenil]metil]-N-(2hidroksietil) asetamid
Etofamid+
2,2-Dikloro-N-[[4-(4-nitrofenoksi)fenil]
etoksi etil)asetamid
R1
-Cl
metil]-N-(2-
Kinfamid+
2-Furankarboksilik asid 1-(dikloroasetil)1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolinil esteri
Teklozan+
N,N’-(p-fenilendimetilen)-bis[2,2-dikloro-N(2-etoksietil)asetamid]
Diloksanit furoat+
4-(N-metil-2,2-dikloroasetamido)fenil
2-furoat
O2 N
O
O2 N
O
R2
-Cl
R3
-H
-H
-H
-H
-C2H5
O
O
O
N COCHCl2
C2H5OCH2CH2
N C
H2
Cl2CHOC
O
O
C N CH2CH2OC2H5
H2
COCHCl2
CH3
N COCHCl2
O
-8-Hidroksikinolin türevleri
R
I
N
OH
Bileşik
Kiniofon+
7-İyodo-8-hidroksikinolin-5-sülfonik asid
Diiyodohidroksikin+ (İyodokinol) FLORAQUİN
5,7-Diiyodo-8-hidroksikinolin
İyodoklorhidroksikin+ (Kiniodoklor, kliokinol)
5-Kloro-7-iyodo-8-hidroksikinolin
BETNOVATE-C, LOCACORTENE, PREDNOL-A, KORTİSETİN
75
R
-SO3H
-I
-Cl
Kiniofon+, Diiyodohidroksikin+ ve İyodoklorhidroksikin+
SO3H
H2SO4 / SO3
H
+ HO C C CHO
H2
OH
NH2
N
N
OH
8-Hidroksikinolin (oksin)
OH
Cl
OH
NaOCl, NaI
SO3Na
Cl2
KI, KIO3
OH
Cl
N
Kloksikin
I
H3O+
I
KI, I2
SO3H
I
I
OH
N
OH
N
İyodoklorhidroksikin
N
OH
I
Diiyodohidroksikin
OH
N
Kiniofon
-İpeka alkaloitleri
İpeka, Güney Amerika’da yetişen Cephalis ipecacuanhae bitkisinin kurutulmuş kök veya
rizomlarından elde edilen bir drogdur. Toz, ekstre, şurup ve sıvı ekstre halinde kusturucu ve
ekspektoran olarak kullanılır. İpeka içinde bulunan alkaloitler emetin ve sefalin’dir. Total
alkaloit miktarının yarısından fazlası, daha az toksik olan emetin’dir. Emetin ipekadan izole
edilebildiği gibi, fenolik alkaloit olan sefalin’in metillenmesi ile sentetik olarak da elde edilebilir.
CH 3O
N
CH 3O
R= CH3 Emetin
R= H
Sefalin
CH 3
H N
OMe
OR
-5-Nitroimidazoller
Nitro heterosiklikler konusu içinde işlendi.
-Organoarsenik bileşikleri
Karbarson ve glikobiarsol antiamibik organoarsenik bileşiklerine örnektir.Günümüzde
daha etkili ve daha az toksik bileşiklerin bulunması nedeniyle, bu bileşikler çok nadir olarak
kullanılırlar.
-Diğer bileşikler
Bialamikol, niridazol, kinakrin hidroklorür gibi farklı yapılara sahip bazı bileşikler
amibisid etkiye sahiptir.
Bialamikol+ 3,3’-Bis[(dietilamino)metil]-5,5’-di-2-propenil-[1,1’-bifenil]-4,4’-diol
CH2CH=CH2
CH2=CHCH2
HO
OH
CH2N(C2H5)2
(C2H5)2NCH2
76
3. Leishmania tedavisinde kullanılan ilaçlar
Antileishmanial ilaçlar, yaygın görülen ve bir parazit hastalığı olan leishmaniasis’in
tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Kinetoplastida sınıfından üç farklı Leishmania türü insanlar için
patojendir. Leishmania donovani visseral leishmaniasis’e (kala-azar hastalığı) neden olur ve
özellikle karaciğer ve dalağa yerleşir. Kütanoz leishmaniasis’e (Doğu çıbanı, Halep çıbanı)
neden olan L. tropica cilde yerleşir. L. braziliensis mukokütanoz leishmaniasis olarak da
isimlendirilen Amerikan leishmaniasis’inin etkenidir. Hastalık sadece insanlarda değil,
hayvanlarda da görülür. Bulaşma, bu organizmayı taşıyan kemirici hayvanlardan veya diğer
küçük hayvanlardan Phlebotamus veya Lutzomyia cinsi sineklerin sokmasıyla olur.
Sınıflandırma:
-Organik antimon bileşikleri
-Diamidin türevleri
-Antibiyotikler
-Organik antimon bileşikleri
Beş ve üç değerli antimon bileşikleri kullanılır. Sodyum stiboglükonat (PENTOSTAM)
ve meglümin antimonat bu grupta yer alır.
-Diamidin türevleri
Hidroksistilbamidin izetiyonat ve pentamidin izetiyonat bu gruptadır.
-Antibiyotikler
Amfoterisin B (AMBİSOME, AMPHOCİL, FUNGİZONE) ve paromomisin bu amaçla
kullanılır.
4. Antitrikomonal ilaçlar
Trichomonadida sınıfı protozoaların intestinal veya ürogenital kanalda neden oldukları
trikomoniyazis adı verilen parazit enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Dientamoeba
fragilis, Pentatrichomonas hominis, Trichomonas tenax ve T. vaginalis insanda enfeksiyon
oluşturan türlerdir. D.fragilis etkin bir tedavi ile iyileşen, kronik bağırsak semptomları oluşturur.
Trikomoniyazis’in en önemli etkeni Trichomonas vaginalis’tir. Bu parazit genellikle vajinal
mukozada yaşar.
Sınıflandırılması:
-Sistemik trikomonasidler (metronidazol, tinidazol, ornidazol, nimorazol, seknidazol)
-Topik trikomonasidler (diiyodohidroksikin FLORAQUİN, povidon-iyot=antiseptikdezenfektan BİOKADİN)
-Yardımcı ilaçlar (vajina pH’sını düzelten borik asid, laktik asid, nemlendirici sodyum lauril
sülfat)
5. Tripanozoma tedavisinde kullanılan ilaçlar
Trypanosoma grubu parazitlerin neden olduğu tripanozomiyazis’in tedavisinde kullanılan
ilaçlardır. İnsanda enfeksiyon yapan Trypanosoma türleri Trypanosoma cruzi, T.gambiense ve
T.rhodesiense’dir.
Sınıflandırılması:
-5-Nitrofuran türevleri
-Üre türevleri
-Organoarsenik bileşikleri
-Diamidin türevleri
-2-Nitroimidazoller
-Aminoasid türevleri
77
-5-Nitrofuran türevleri
Chagas hastalığının tedavisinde Nifurtimoks tercih edilir.
-Üre türevleri
Suramin sodyum bu gruptadır.
-Organoarsenik bileşikleri
Melarsoprol+ 2-[4-[(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-il)amino]fenil]-1,3,2-ditiyarsolan-4-metanol
H
N
As
N
S
S
H2N
N
CH2OH
N
NH2
Triparsamid
+
N-(karbamoilmetil)arsanilik asid monosodyum tuzu
OH
O As
NHCH2CONH 2
ONa
-Diamidin türevleri
Pentamidin izetiyonat bu gruptandır.
-2-Nitroimidazoller
Benznidazol+ N-Benzil-2-(2-nitroimidazolil)asetamid
N
NO2
N
CH2CONHCH2
N
N
ClCH2COOCH3
NO2
NaOCH3
H
CH2NH2
N
N
N
N
NO2
CH2COOCH3
NO2
CH2CONHCH2
-Aminoasid türevleri
Eflornitin bu gruptadır.
6. Diğer antiprotozoal ilaçlar
Yukarıda belirtilen hastalıklara ek olarak şu protozoa hastalıkları da görülebilir.
Balantidiyazis (balantidiasis)
Balantidium coli’nin neden olduğu enfeksiyondur. Doğal konakçı domuzdur, nadiren atları
ve sığırları da enfekte eder. Ciddi enfeksiyonlarda dizanteriye benzer sendromlar gelişir.
Sınıflandırılması:
-Nitroheterosiklik bileşikler (furazolidon, metronidazol, nimorazol, niridazol)
-Tetrasiklinler (oksitetrasiklin, tetrasiklin)
-Diğer bileşikler (klorbetamid, emetin, diiyodohidroksikin)
78
Tercih edilen ilaç tetrasiklindir.
Giardiyazis (giardiasis)
Giardiyazis veya lambliyazis, Giardia lamblia’nın neden olduğu bağırsak enfeksiyonudur.
İnsan bağırsağında sık görülen parazitlerden biridir. Yağ ve yağda çözünen vitaminlerin
absorbsiyonunu bozarak, çocuklarda anoreksi ve diyareye, erişkinlerde ise diyare, bağırsaklarda
gaz oluşması, bulantı ve epigastrik rahatsızlıklara neden olur.
Sınıflandırılması:
-4-Aminokinolinler (amodiakin hidroklorür, hidroksiklorokin sülfat)
-Nitroheterosiklik bileşikler (benzoilmetronidazol, metronidazol, furazolidon, nifuratel,
nimorazol, ornidazol, tinidazol)
-Diğer bileşikler (broksikinolin, kinakrin hidroklorür)
Tercih edilen ilaç metronidazol veya kinakrin hidroklorür’dür.
İzosporozis (isosporosis)
Isospora belli veya Isaspora hominis’in neden olduğu, anoreksi, baş ağrısı ve çeşitli
gastrointestinal belirtilerle karakterize bir hastalıktır. Semptomatik tedavisinde bizmut salisilat
kullanılmıştır. Paraziti tamamen yok etmek için kullanılan ilaçlar klorokin, metronidazol ve
pirimetamin-sülfadiazin’dir.
Pnömositozis (pneumocystosis)
Pneumocystis carinii’nin neden olduğu bir enfeksiyondur. İmmün cevabı zayıflamış kişilerde
görülür. Hastalıkta akciğerler infiltre olur ve akciğer dokusu bal peteği görünümünü alır. Tedavi
edilmeyen hastaların %50’den fazlasında bu durum öldürücü olabilir.
Tedavide tercih edilen ilaç sülfametoksazol-trimetoprim’dir. Alternatif ilaç ise pentamidin
izetiyonat’tır.
Toksoplazmozis (toxoplasmosis)
Toxoplasma gondii’nin neden olduğu bir hastalıktır. Genellikle kedilerle yakın temasta olan
kişilerde görülür. Hastalık doğuştan (kongenital) veya sonradan kazanılmış olabilir. Genellikle
öldürücü olan kongenital toksoplazmozis’tir.
Tedavide kullanılan ilaçlar:
-Sülfonamidler (sülfadiazin, sülfapirazin)
-Tetrasiklinler (klortetrasiklin, demeklosiklin, oksitetrasiklin, tetrasiklin)
-Diğer bileşikler (dapson, pirimetamin, spiramisin)
Tedavide tercih edilen ilaç pirimetamin-sülfonamid kombinasyonudur.
5. ANTİHELMİNTİK İLAÇLAR
Antihelmintik ilaçlar, insan vücudunda gastrointestinal kanal lümeninde, kan ve lenf
damarları içinde veya bazı dokularda yerleşen ve helmint olarak isimlendirilen parazitlere karşı
kullanılan ilaçlardır. Etkilerini helminti parçalayarak veya enfekte olmuş hastanın vücudundan
dışarıya atılmasını sağlayarak gösterirler.
Helmintler, zoolojik sınıflandırmada nematotlar, sestotlar, trematotlar ve filaryalar olmak
üzere alt gruplara ayrılırlar.
Gastrointestinal kanala yerleşen helmintlerin neden olduğu enfestasyonlar bağırsak
helmintiyazisi olarak isimlendirilir.
79
Tablo. Sık görülen bağırsak helmintiyazisi türleri ve klinik belirtileri
Helmint
Klinik belirtiler
Nematotlar
Ascaris lumbricoides
Güçsüzlük, karın ağrısı, geçmeyen öksürük, akciğer
reaksiyonları, iştah ve kilo kaybı, malnutrisyon, nadiren
bağırsak ve safra kanalı tıkanması
Ancylostoma duodenale
Ciltteki giriş yerinde kaşınma, bağırsaktan kan kaybı ve
anemi, güçsüzlük, iştah ve kilo kaybı, akciğer
Necator americanus
reaksiyonları, malnutrisyon
Enterobius (Oxyuris) vermicularis İştah kaybı, irritabilite, anüs ve çevresinde kaşıntı
Trichuris trichiura
Karın ağrısı, iştah kaybı, diyare, dizanteri ve rektal prolaps
Sestotlar
Taenia saginata
Güçsüzlük, kilo kaybı, kusma, anemi, bağırsak tıkanması
Hymenolepis nana
Güçsüzlük, kilo kaybı, karın ağrısı
Nematotlar, helmintiyazisli insanların feçesleri ile atılan yumurtaların çevre sağlığının
yetersiz olduğu ortamlarda su ve besinler içinde ağız yoluyla veya dışarıda larvaya dönüştükten
sonra alınması sonucu vücuda girer. Bazı bağırsak helmintlerinin larvaları cildi delerek dolaşıma
girer ve bağırsağa yerleşir. Bağırsak helmintiyazisinde kullanılan ilaçlar, etkilerini helminti
öldürerek (helmintisid) veya felç ederek bağırsak çeperinden ayırıp, dışarı atılmasını sağlayarak
(helmintifüj) gösterirler.
Tablo. İnsanda helmintiyazise neden olan önemli parazitler ve bunların tedavisinde kullanılan ilaçlar
Helmint
Helmintiyazis
Tercih edilen ilaç
Alternatif ilaç
Nematotlar
Ascaris lumbricoides
Ascariasis
Mebendazol,
pirantel Piperazin
sitrat,
pamoat
tetramizol
Enterobius
(Oxyuris) Enterobiasis
Mebendazol, albendazol, Piperazin
sitrat,
vermicularis
pirantel pamoat
pirivinyum pamoat
Ancylostoma duodenale Ancylostomiasis
Mebendazol, albendazol, Befenyum
hidroksipirantel pamoat
naftoat, tetrakloroetilen
Necator americanus
Necatoriasis
Mebendazol, albendazol, Befenyum
hidroksipirantel pamoat
naftoat, tetrakloroetilen
Trichuris trichiura
Trichuriasis
Mebendazol, albendazol, tiyabendazol
Strongyloides
Strongyloidiasis
Tiyabendazol
Kambendazol
stercoralis
Trichinella spiralis
Trichinosis
Tiyabendazol+
Mebendazol, pirantel
kortikosteroid
pamoat
Toxocara canis, T.cati
Toxocariasis
Mebendazol,
Dietilkarbamazin sitrat
tiyabendazol+kortikoster.
Sestotlar
Taenia
saginata, Taeniazis
Niklozamid, prazikuantel Paromomisin sülfat
T.solium
Hymenolepis nana
Hymenolepiasis
Prazikuantel
Niklozamid,
paromomisin sülfat
Diphyllobothrium latum Diphyllobothriasis Niklozamid, prazikuantel Paromomisin sülfat
Echinococcus
Echinococcosis
Cerrahi
Albendazol,
granulosus
flubendazol
veya
mebendazol cerrahiye
ek olarak verilir
80
Trematotlar
Schistosoma
haematobium
S.mansoni
S.japonicum
Schistosomiasis
Prazikuantel
Metrifonat
Schistosomiasis
Schistosomiasis
Prazikuantel
Prazikuantel
Fasciola hepatica
Filaryalar
Oncocerca volvulus
Fascioliasis
Prazikuantel
Oksamnikin
Niridazol,
antimon
potasyum tartarat
Bitionol
Onchocerciasis
Dietilkarbamazin sitrat veya Flubendazol,
ivermektini takiben suramin mebendazol
sodyum
Wuchereria bancrofti
Wuchereriasis
Dietilkarbamazin sitrat,
ivermektin
Niridazol
Dietilkarbamazin sitrat
Dietilkarbamazin sitrat
Dracunculus medinensis Dracunculiasis
Brugia malayi
Brugiasis
Loa loa
Loaiasis
Antihelmintik ilaçların sınıflandırılması:
1. Klorlu hidrokarbonlar
2. Fenoller ve türevleri
3. Siyanin boyalar
4. Piperazin ve türevleri
5. Antimalaryal bileşikler
6. Çeşitli heterosiklik bileşikler
-Benzimidazol türevleri
-İmidazotiyazol türevleri
-Vinilpirimidinler
-Halojenli salisilanilid türevleri
-Kuaterner amonyum bileşikleri
-Kinolin türevleri
-Nitro grubu taşıyan heterosiklik bileşikler
-Organofosfat bileşikleri
7. Antimon bileşikleri
8. Doğal kaynaklı bileşikler
1. Klorlu hidrokarbonlar
Tetrakloroetilen+ 1,1,2,2-Tetrakloroetilen
Metronidazol
-
Cl2C=CCl2
2. Fenoller ve türevleri
Diklorofen+ TENİASİN
2,2’-Metilenbis(4-klorofenol)
OH
OH
Bitionol+
2,2’-Tiyobis(4,6-diklorofenol)
OH
OH
Cl
S
Hekzilrezorsinol+
4-Hekzil-1,3-dihidroksibenzen
OH
Cl
OH
Cl
Cl
Cl
Cl
81
CH2CH2CH2CH2CH2CH3
3. Siyanin boyalar
Pirivinyum pamoat+ PİROK
6-(Dimetilamino)-2-[2-(2,5-dimetil-1-fenilpirol-3-il)vinil]-1metilkinolinyum 4,4’-metilenbis[3-hidroksi-2-naftoat]
COOH
(CH 3)2N
+
N
CH3
H3C
OH
CH3
N
OH
COOH
4. Piperazin ve türevleri
Piperazin sitrat+
OH
O
HN
O
HO
NH
O
Dietilkarbamazin sitrat
H3C N
+
OH
OH
N,N-Dietil-4-metil-1-piperazinkarboksamid sitrat
OH
O
O
HO
N CON(C2H5)2
O
H 3C N
NH
+
ClCON(C2H5)2
OH
H 3C N
OH
N CON(C2H5)2
Sitrik asid
Dietilkarbamazin
sitrat
5. Antimalaryal bileşikler
Mepakrin (kinakrin) hidroklorür+
6-Kloro-9-[4-(dietilamino)-1-metilbütil]amino-2-metoksiakridin dihidroklorür
CH3
+
HN C CH 2CH2CH2NH(C 2H 5)2
H
CH3O
+
N
2 Cl
Cl
H
6. Çeşitli heterosiklik bileşikler
-Benzimidazol türevleri
Tiyabendazol+
TOTALPAR
2-(4-Tiyazolil)-1H-benzimidazol
NC
N
+
S
NH2
N
H
AlCl3
S
N
N
N
N
H
S
82
Cl
N
N
H
Na2CO3
N Cl
+
NH2
Cl2CHCHCl2
S
NaOCl
Tiyabendazol analoglarında yapı-etki ilişkileri:
1. Benzimidazol halkasının 5 numaralı konumuna çeşitli sübstitüentlerin getirilmesi aktiviteyi
artırmaz.
2. Halkanın 5 numaralı konumuna bağlı grup metabolik inaktivasyonu (örneğin hidroksilasyonu)
önleyen bir grup ise yüksek antihelmintik aktivite gözlenir.
3. Benzimidazol halkasının 2 numaralı konumunda metil karbamat yapısı veya aromatik,
heteroaromatik halka bulunabilir. Aromatik veya heteroaromatik halkalı türevler metil karbamat
türevlerine göre daha toksiktir.
4. Benzimidazol halkasının azaindol ve imidazopiridin gibi diğer heterosiklik halka sistemleri ile
değiştirildiği bileşikler genellikle ana bileşikten daha az aktiftir.
Mebendazol+
VERMAZOL, VERSİD
5-Benzoil-2-benzimidazolkarbamik asid metil esteri
Metil 5-benzoil-1H-benzimidazol-2-ilkarbamat
O
Cl +
O
Cl
Cl
HNO3
O
+
Cl
NH3
O
Cl
Cl
NO2
NO2
O
NH2
O
H2
NH2
NH2
NO2
O
H3C S
N COOCH3
NH2
N
NHCOOCH3
N
H
Albendazol+ ANDAZOL
5-propiltiyo-2-benzimidazolkarbamik asid metil esteri
Metil 5-propiltiyo-1H-benzimidazol-2-ilkarbamat
HS
NH 2
NO2
C3H7X
C 3H7S
NH2
OHC 3H 7S
NO2
N
NHCOOCH3
N
H
83
H2
NHCOOCH3
H3C S
NH
-İmidazotiyazol türevleri
Levamizol+ KETRAX, PARAKS, SİTRAKS
O
OH
NH2CH 2CH 2OH
H
C C N OH
H H2
C CH 2
H2
S
OH
H
C C N Cl
H H2
C CH 2
H2
H 2O / HCl
N
2,3,5,6-Tetrahidro-6-fenilimidazo[2,1-b]tiyazol
H2N
H
C C N Cl
H H2
C CH 2
H2
NH
OH
NH 2
SOCl 2
C C N
H H2
S
OH-
H
Optik ayırım
S
Cl
SOCl 2
N
S
N
N
Tetramizol
Levamizol
-Vinilpirimidinler
Pirantel pamoat+
KONTİL, PİRANTEL
pirimidin 4,4’-metilenbis[3-hidroksi-2-naftoat]
CH3
CH3
N
1,4,5,6-Tetrahidro-1-metil-2-[2-(2-tiyenil)vinil]
N
Pamoik asid
CH3
N
+ OHC
CH 3
N
S
HOOC
S
COOH
OH HO
N
N
S
-Halojenli salisilanilid türevleri
Niklozamid+ YOMESAN
2’,5-Dikloro-4’-nitrosalisilanilid
5-Kloro-N-(2-kloro-4-nitrofenil)-2-hidroksibenzamid
OH
OH
COOH
SOCl 2
Cl
NO2
OH
NO2
COCl
CONH
+
Cl
H 2N
Cl
Cl
Cl
-Kuaterner amonyum bileşikleri
Befenyum hidroksinaftoat+
-Kinolin türevleri
Prazikuantel+ 2-Siklohekzilkarbonil-1,2,3,6,7,11b-hekzahidro-4H-pirazino[2,1-a]izokinolin-4-on
O
N
N
O
84
Yapı-Etki İlişkileri:
1. 2 Numaralı konumda siklohekzilkarbonil grubu bulunduğunda maksimum aktivite gözlenir. pAminobenzoil ve benzoil türevlerinde de aktivite vardır.
2. 4 Numaralı konumda okso grubunun bulunması aktivite için şarttır. Bu konumda başka
sübstitüentler taşıyan bileşikler inaktiftir.
3. C-11b konumunda şiral merkez taşır. Optik izomerlerden sadece (-) biyolojik aktivite gösterir.
Oksamnikin+
1,2,3,4-Tetrahidro-2-[[(1-metiletil)amino]metil]-7-nitro-6-kinolinmetanol
H
O2N
N
CH2NHCH(CH3)2
HOCH2
-Nitro grubu taşıyan heterosiklik bileşikler
Niridazol+
1-(5-Nitro-2-tiyazolil)-2-imidazolidinon
O
S
O2N
N
NH
N
-Organofosfat bileşikleri
Metrifonat+
(2,2,2-Trikloro-1-hidroksietil)fosfonik asid dimetil esteri
O
MeO
P
MeO
HC
CCl 3
OH
7. Antimon bileşikleri
Potasyum antimonil tartarat+
Stibofen+
8. Doğal kaynaklı bileşikler
İvermektin+
Paromomisin+
6. ANTİKANSER İLAÇLAR
Gelişmiş ülkelerde ölümlerin %20-25’i malign tümörlerden kaynaklanmaktadır. Günümüzde
kanser yaygın ölümcül hastalık nedeni olarak görülmektedir ve kanser vakaları günden güne
artmaktadır.
Tümör malignitesi klinik olarak üç safhada incelenebilir:
-İnfiltre safha (sadece dokuda değil bütün organ ve damarlara yayılır)
-Destabilize safha (bu yayılma dokuyu bozmaktadır)
-Metastaz safhası (tümörün vücudun diğer bölgelerine de sıçramasıdır)
Günümüzde kanserin herhangi bir şeklini tedavi edecek kimyasal bir bileşik
bilinmemektedir. Tedavide hala cerrahi ve ışın tedavi yöntemleri yaygın olarak yer almakta ve
öncelikli klinik tedavi işlemi olarak uygulanmaktadır. Buna ek olarak ağrıyı azaltma, yaşam
süresini bir miktar uzatma, daha kaliteli bir yaşam için cerrahi müdahale arkasından metastazları
önlemeye yönelik kemoterapi uygulanmaktadır. Geçici de olsa belli bir süre tümörü ortadan
kaldıran antikanserojen ilaçlar kullanılmaktadır. Gerek antimikrobik gerekse antineoplastik
85
kemoterapinin temel ilkesi, hastanın normal hücre ve dokusuna zarar vermeden mikroorganizma
ve tümör hücresinin öncelikle üreme ve gelişmesini durdurmak, daha sonra da tamamen yok
etmektir. Fizyolojik ve anatomik yapısı ile mikrobik (prokaryot) hücrelerin normal insan
hücresinden (ökaryot) farklı olmaları nedeniyle kemoterapötik ilaç tarafından seçimli olarak
inhibisyonu veya yok edilmesi mümkünken; antikanser ilaçların sağlıklı insan hücresini
etkilemeden kanser hücrelerini seçimli olarak durdurması veya yok etmesi mümkün
olamamaktadır ve seçicilikleri çok sınırlıdır. Çünkü malign kanser hücresi ile insan hücresi
arasında nicelik olarak çok fark yoktur. Antineoplastik ilaçlar, doz aşımı gibi durumlarda insan
doku ve hücrelerinde sitostatik toksisite gösterirler. İlacın kullanılışında önemli bir başarı
sağlanamıyorsa kullanılmaması daha iyidir. İlaçların bir diğer özellikleri ise kanser hücresinin
gelişim siklusuna özgü olup olmadığının çok kesin bilinmemesidir. Tümör etiyolojisi ve
patojenezi bu bakımdan çok önemlidir.
Tümör etiyolojisi
Kanser etiyolojisini açıklamakta kesin tanım ve sınırlar verilememektedir. Hem endojen hem
de ekzojen nedenler sıralamak suretiyle bir yaklaşım getirmek mümkündür.
Endojen nedenlerin en önemlisi, kalıtsal dispozisyon ve bozuk immün fonksiyonlardır.
Ekzojen nedenler 3 grup altında sıralanabilir:
1. İyonize ve ultraviyole ışınlar (α, β, γ-ışınlar ve radyoaktivite)
2. Kimyasal karsinojenler
-Aşırı mangal kömürü ile pişmiş et ve besin yenmesi
-Sigara kullanımı
-Ekzoz dumanı ve kurumu ile aşırı temas
-Asbest, silisyum gibi lokal uyarıcılar
-Boyar maddeler ile aşırı temas
-Bozulmuş besin tüketimi
3. Onkojenik virüsler
Tümör patojenezi
Kanser en az iki fazdan oluşmaktadır. Birinci faz, başlangıç fazı denilen tümör oluşum
fazıdır. Bu fazda hücre geri dönüşsüz olarak kanser hücresine dönüşmüştür. Bu olgu, genetik
bilginin değişimi olarak da tanımlanabilir. İkinci faz ise promosyon veya realizasyon (oluşum)
fazıdır. Uzun latent periyodu takiben tümör hücre proliferasyonu ile meydana gelir. Bu iki faz
arasında kurala uymayan doku oluşumu (displazi gibi), ikinci fazın habercisidir.
Kimyasal karsinojenler
İnsan ve hayvanlarda kansere neden olan bileşiklere “kimyasal karsinojenler” denir. Bunlar
katran, is, sigara dumanı, asfalt, mineral yağlardır. Bu çevre kirletici atıklar içinde en belli başlı
karsinojen maddeler 3,4-benzpiren, 3-metilkolantren gibi polisiklikaromatikler (cilt ve testis
kanseri), 2-naftilamin (mesane kanseri), 4-dimetilaminoazobenzen gibi aromatik aminler
(mesane kanseri), N-metil-N-nitrozoüre gibi N-nitraminler (kolon ve karaciğer kanseri), forbol
diester, aflotoksin-B (karaciğer kanseri) gibi biyolojik maddeler olarak sayılabilir.
Tümörlerin klinik tanımı
Tümörleri mesenkimal ve epiteliyal tümörler olarak ayırmak mümkündür. Daha kötü klinik
tablo ile görülen mesenkimal tümörlere “sarkomlar”, epiteliyal tümörlere ise “karsinomlar”
denir.
Malign tümörlerde tedavi
Kanser oluşumunu zamanla ortadan kaldırma veya onun gelişimini durdurmak mümkündür.
Ancak bir kanser hücresinin tekrar oluşumu (nüks) yani yeni bir normal hücreye geçişinin
86
kontrolü mümkün olamamaktadır. Günümüzde tedavi için alınan en önemli önlemler aşağıdaki
şekilde gruplanabilir:
-Operasyonlar
-Işın uygulama
-Sitostatik kemoterapi
Operasyon ve takiben ışın tedavisi genelde birlikte arka arkaya uygulanır. Çoğunlukla
kitlesel (solit) tümörler için iyi bir önlemdir. Bu kitle dokudan operasyonla uzaklaştırılır. Alan
ışın tedavisine tabi tutulur. Ancak sağlıklı hücrelerin zarar görmesi önlenemez. Sadece yaşamı
uzatma veya kalitesini artırma açısından öneme sahip yöntemlerdir.
Günümüzde kanser tedavisinde kullanılan önemli bir yöntem ise sitostatikler ile yapılan
kanser tedavisi olup sadece tümör hücresinin yok edilmesine yönelik bir sitostatik bileşiğin ilaç
olarak kullanılmasıdır. Ancak bu bileşiklerin sitostatik (gelişme inhibitörü) etkisi yanında
sitotoksik etkisi de vardır. Çoğunlukla bu bileşiklerin oldukça az kanser spesifik etkilerinin
olduğu görülür. Bilindiği gibi özellikle kemik iliği, eşeysel bezler, bağırsak mukozası, saçlar gibi
bir çok doku hücresinde sitotoksik etki gösterirler (saç dökülmesi, kısırlık, kemik iliği
depresyonu gibi). Bir istisna olarak hipotalamus, böbrek üstü bezleri ve seksüel hormonlarda
toksisite hemen hemen görülmez, daha geç ortaya çıkar. Sitostatik kemoterapi, metastazı
önlemek ve yavaşlatmak üzere uygulanan önemli bir kanser tedavi aşamasıdır. Sarkom ve
hemoblastomlarda sitostatik kemoterapi karsinomlara göre daha uygun ve başarılı olmaktadır.
Uzun süreli tedavilerde sitostatiklere karşı mutlaka direnç gelişimi olmaktadır. Ayrıca bu
ilaçlar sadece kanser hücresini öldürmemekte, alkilleyici sitostatiklerde olduğu gibi hücre
mutasyonu ile kanserojen etki de ortaya çıkmaktadır.
Direnç gelişimi
Tümörlerin bir ilaçtan etkilenmemesi direnç gelişimini düşündürür. Direnç gelişimi, sadece
hücresel esasa dayalı değildir. Çeşitli nedenleri olabilmektedir:
-Uygun olmayan ilaç uygulamasını sürdürmek (özellikle kısa yarılanma ömürlü ve kanser
fazlarına spesifik etkili ilaçlarda çok görülür)
-Etki noktasında yetersiz konsantrasyonda ilacın olması (solit tümörlerde kanlanmanın çok
yetersiz oluşu verilen ilacın sistemik etki ile tümöre ulaşamamasıdır)
-Uygun olmayan sitostatik kombinasyonu (örneğin, metotreksatın asparajinaz ile
kombinasyonu etki azalmasına neden olur)
-İnaktive edici antikor oluşumu (asparajinaza karşı oluşum, antimetabolitlere karşı enzim
akümülasyonu gibi)
Hücresel bazda gelişen dirençte;
-Primer kanser hücresinin seleksiyonu ve
-Tedavide kanser hücresinin mutasyonu söz konusudur.
Tümör kemoterapi türleri
Kanser kemoterapisi, klinik uygulamalara göre iki grupta toplanır;
-Küratif tedavi: Hastalığı iyileştirmek üzere yapılan uygulamalardır.
-Palyatif tedavi: Sadece hastalığın kötüleşmesini önlemeye yönelik olup, daha kaliteli bir
yaşamın devamını hedefler.
Kanserde iyileşme, değişim gösteren bütün hücrelerin organizmadan yok edilmesi olarak
tanımlanabilir. Bu durum çok az kanser türünde mümkündür. Çünkü tümör hücrelerinde direnç
gelişmesi çok basit olarak gerçekleşir. Yüksek doz ilaçla tedavi yapılırsa ilaca bağlı sitotoksik
yan etkiler ortaya çıkar.
Operasyon ve ışın tedavisine ek olarak kemoterapi de yapılabilir. Bu da iki şekilde
uygulanabilir:
-Adjuvant kemoterapi
-Neoadjuvant kemoterapi
87
Adjuvant tedavi, operasyon veya ışın tedavisinden sonra oluşabilecek mikro metastazı
önlemek üzere uygulanır. Neoadjuvant ise tümörün operasyon öncesi agresifliğini ve aşırı
metastaz eğilimini kontrol etmek üzere uygulanan kemoterapi şeklidir.
Sitostatiklerin hücre siklusuna etkileri
Bir hücrenin gelişimi ve hücre bölünme fazlarını dikkate alacak olursak bir sitotoksik
bileşiğin etki noktasının belirlenmesi tedavinin daha anlaşılır şekilde açıklanmasını sağlar. Bir
hücre bölünme ve gelişme fazı iki ana faza ayrılır;
-Mitoz fazı
-İnter fazı
-Mitoz fazdaki G1-fazı
-Sentez fazı S-fazı
-Gelişme fazı G2-fazı
G1-fazda ribonükleik asid sentezi gerçekleşir. Buna RNA fazı da denir. Hücre değişir ve
sitoplazma yapısı belirgin farklılaşır. S-fazında deoksiribonükleik asid oluşur. Bu faza DNA fazı
da denir. Burada kromozom çifti oluşur. Böylece hücre bölünmeye hazırdır. Sonra G2-fazı ile
kromatitler oluşur. Aslında hücrelerden ancak bir kısmı bu siklustadır. Büyük bölümü G0-fazı
dediğimiz istirahat fazında bulunur. Solit tümörlerin %90 hücreleri, bazı sistem tümörlerinin
%10’u G0-fazındadırlar. Sistem tümörler belirli gelişim gösterirler. Metastaz riskleri fazladır.
Solit tümörlerde kitle hep büyür. Buna G0-havuzu denir. Hücre burada oksijen eksikliği taşır.
Tedavi ile tümör kitlesi azaldığında hücre gelişimi hızlanır. Bu siklus 15-120 saat arasında bir
zaman değişimi gösterir. Hücre siklusuna etkili bileşikler iki farklı özellik gösterir:
-Faz spesifik siklus (faza bağlı): Özel bir hücre siklus fazına etkilidir.
-Faz nonspesifik siklus (faza bağlı olmayan): Siklusun bütün fazlarına etkilidir.
Polikemoterapi
Sitostatikler ile tümör tedavisinde bir çok etken madde ile birlikte bir kombinasyon tedavisi
yapılır. Bu kombinasyon sıralı olarak veya aynı anda olmak üzere iki değişik sistemle yapılır.
Kombinasyon tedavisinin iki avantajı vardır. Direnç gelişiminin önlenmesi ve toksisite riskine
ulaşmadan terapötik indeksin yükseltilmesidir.
Bu tip kombinasyonlara klinikte “kemoterapi şeması” denir. Bu sistemle lenfositer löseminin
iyileştirilmesi ve bir çok kanser türünün uzun süreli remisyonu sağlanmıştır. Bu sisteme
“polikemoterapi” denir.
Sınıflandırılmaları
Günümüzde kliniğe girmiş ilaç
sınıflandırılabilirler:
1. Mitoz inhibitörleri
2. Alkilleyici bileşikler
3. Antimetabolitler
4. Sitostatik antibiyotikler
5. Hormon ve hormon antagonistleri
6. Diğer sitostatikler
7. Radyoaktif izotoplar
8. İnterferon
ve
ilaç
grupları
etkilerine
göre
sekiz
grupta
1. Mitoz inhibitörleri
-Kolşisin ve vinka alkaloitleri hücrenin metafazında hücre çekirdeğinin bölünme fazına etki
gösterir.
88
Kolşisin+ COLCHİCUM-DİSPERT, KOLSİN
MeO
NHCOCH3
MeO
OMe
O
OMe
Genelde antikanserojen etkiden çok pürin yıkılması sonucu oluşan ürik asid inhibitörü olarak
akut gut hastalığında kullanılır. Yüksek oranda proteine bağlandığı için vücuttan atılımı yavaş
olup birikim tehlikesi vardır. Bu etkisi mitoz inhibitör etkisine benzer. Karaciğer kanserlerinde
hekim kontrolünde nadiren kullanılır.
-Vinka alkaloitleri
OH
OMe
N
N
N
H
CH3O
C2 H5
O
CH3O
N
R1
OR3
O
R2
Bileşik
R1
R2
R3
Vinblastin+ VELBE, VINBLASTIN RICHTER
-CH3
-OCH3 -OCH3
Vinkristin+
ONCOVİN,
VINCRISTIN
RICHTER, -CHO -OCH3 -OCH3
VINCRISTINE SULFATE
Vindesin+
-CH3
-NH2
-H
Metafazdaki hücre bölünmesine etki göstererek mitozu inhibe ederler. Hücre çekirdeği
liflerindeki tübuline bağlanarak bu etkisini gösterirler. Böylece DNA ve RNA sentezini inhibe
ederler.
-Podofilotoksin ve türevleri
Teniposit+ ve Mitopodozit+ bu gruptandır.
-Taksanlar
Bu grup bileşiklerden özellikle solit tümörlerde mitoz inhibitörü olarak tek kullanılan bileşik
Paklitaksel+ (taksol) ANZATAX, TAXOL dür.
2. Alkilleyici ajanlar
Bifonksiyonel sitostatikler olarak tanımlanan bu bileşikler, nükleik asidleri alkilleyerek
etkilerini göstermelerine rağmen; faza özel etkiden sorumlu değillerdir. Bu bileşiklere iyonize
ışınların etkisini artırdıkları için “radyomimetikler” de denir. Tıpkı iyonize ışınlarda olduğu gibi
alkilleyici ajanlar bir taraftan tümör inhibisyonu yaparken diğer taraftan normal hücrede
kanserojen özellik gösterirler. Kimyasal yapılarına göre bu grup bileşikler 7 gruba ayrılarak
incelenebilir:
-Azotlu di-(2-kloroetil) türevleri
-Etilenimin türevleri
-Alkil sülfonatlar
-N-Nitrozoüre türevleri
-Karbazin grubu bileşikler
-Platin kompleksleri
-Diğer organometal bileşikler
89
-Azotlu di-(2-kloroetil) türevleri
Di-(2-kloroetil)sülfit (Lost), 1.Dünya savaşında harp gazı olarak kullanılan bileşiktir. Azotlu
di-(2-kloroetil) bileşikleri de “nitrojen mustard” olarak tanımlanırlar. 1.Dünya savaşında Lost ile
temas eden hastaların otopsilerinde ciltte ve solunum yolunda prolifere olmuş doku gözlenmiştir.
Özellikle kemik iliğinde aşırı proliferasyon saptanmıştır. Bu bulgu, Lost’un sitotoksik olduğunu
ve tedavide kemoterapötik olabileceği sonucuna varılmasına neden olmuştur. Kükürt atomu
yerine azot atomu getirilerek, Lost’un aşırı yakıcı ve toksik etkisi giderilmeye ve antikanserojen
özelliği artırılmaya çalışılmış ve böylece yeni bileşikler ortaya konulmuştur. Bunlara “azotlu
lostlar” denir.
ClCH2CH2SCH2CH2Cl Hardal gazı
Azotlu di-(2-kloroetil) türevi alkilleyiciler
Bileşik
Formül
Siklofosfamid+
O O
2-[Bis-(2-kloroetil)amino]-tetrahidro-2HP
ClCH2CH2
[1,3,2]oksazofosforin-2-oksit
N N
ALKYLOXAN,
SYKLOFOSFAMID,
ClCH
CH
2
2
ENDOXAN
H
+
Trofosfamid
O O
2-[Bis-(2-kloroetil)amino]-3-(2-kloroetil)P
ClCH2CH2
tetrahidro-2H-[1,3,2]oksazofosforin-2-oksit
N N
ClCH2CH2
CH2CH2Cl
İfosfamid+
2-[(2-kloroetil)amino]-3-(2-kloroetil)tetrahidro-2H-[1,3,2]oksazofosforin-2-oksit
HOLOXAN
O
ClCH2CH2
O
P
N
H
N
CH2CH2Cl
+
Melfalan
3-[4-Bis-(2-kloroetil)amino]fenil-2aminopropiyonik asid
4-Bis(2-kloroetil)amino-L-fenilalanin
ALKERAN
Klorambusil+
4-[4-Bis-(2-kloroetil)amino]fenilbütirik asid
LEUKERAN
ClCH2CH2
N
ClCH2CH2
ClCH2CH2
N
ClCH2CH2
H
C C COOH
H2
NH2
(CH2)3 COOH
Tabloda belirtilen bileşikler lösemi, morbus-hodgkins, non-hodgkins lenfoma, plazmasitosin,
bronşiyal, meme ve ovariyal karsinoma gibi kanser vakalarında kullanılmaktadır. Antikanser
etkileri yanında bu grup bileşikler (özellikle oksazofosforinler) aşırı immünsupresif etkileri
nedeniyle organ nakillerinde doku uyuşmazlığı ve reddine karşı ve bazı otoimmün hastalıklarda
kullanılmaktadır.
-Etilenimin türevleri
Tiyotepa+
Trietilentiyofosforamid=Tris(aziridin-1-il)fosfin sülfid
S
N P N
N
90
-Alkil sülfonatlar
Busulfan+ MYLERAN, BUSULFEX
1,4-Bis-metansülfoniloksibütan=Tetrametilen di(metansülfonat)
O
O
H3C S O CH2CH2CH2CH2 O S CH3
Treosulfan
+
O
O
1,4-Bis-metansülfoniloksi-2,3-dihidroksibütan
OH OH
O
O
H3C S O CH2CH2CH2CH2 O S CH3
O
O
-N-Nitrozoüre türevleri (mustinler)
2-Kloroetil grubu taşıyan üre türevleri, aktif alkilleyici fonksiyona ek olarak taşıdıkları bir
nitrozo grubu ile daha etkili bulunmuştur.
Bileşik
Formül
+
N O
Karmustin
O
N,N’-bis-(2-kloroetil)-N-nitrozoüre
N
1,3-Bis-(2-kloroetil)-1-nitrozoüre
N
Cl
NİTRÜMON
H
Cl
+
Lomustin
N O
O
N-(2-kloroetil)-N-nitrozo-N’-siklohekzilüre
N
1-(2-kloroetil)-3-siklohekzil-1-nitrozoüre
N
Cl
BELUSTİNE
H
Nimustin+
N-(2-kloroetil)-N-nitrozo-N’-(2-metil-4-amino
pirimidin-5-il)metilüre
NH 2
N
O
N
N
H 3C
N
H
N
-Karbazin grubu bileşikler
Bileşik
Prokarbazin+
N-Metil-N’-(p-izopropilaminokarbonil) benzilhidrazin
NATULAN
O
Cl
Formül
CONHCH(CH 3)2
CH 3NHNHCH 2
+
Dakarbazin
5-(3,3-dimetil-1-triazeno)imidazol-4-karboksamid
DETİCENE
H2NOC
H3C
H3C
N N N
N
N
H
-Platin kompleksleri
Her ne kadar yapıları alkilleyici bileşikler grubunda verilen bileşiklere benzemese de platin
türevleri de bu yapılara benzer davranarak sitostatik etki gösterirler.
91
Sisplatin+
CIS-PLATINUM AMPHAR, CISPLATIN-TEVA, CİSPLATİN-EBEWE,
CİSPLATİN DBL, CİSPLATİNUM-ONKO, CİSPLATYL, PLACİS, PLATOSİN-S,
SİSPLATİN M.N.
Cis-dikloroplatin diamonyak kompleksi
H 3N
Cl
Pt
Cl
H 3N
Karboplatin+
CARBOPLATIN DBL, CARBOPLATIN-TEVA, CARBOPLATİN EBEWE,
CARBOPLATİN, CARBOSIN, PARAPLATİN RTU, PLATİNWAS
Cis-Siklobütan
dikarboksilat platin-diamonyak kompleksi = Cis-diamin-(1,1-siklobütandikarboksilato)
platinyum-II
O
H 3N
O
Pt
O
H 3N
O
Over, serviks, endometriyum, prostat, testis, mesane ve bronşiyal gibi epitel karsinomlarında
sıklıkla ve bazen baş ve boyun karsinomlarında kullanılır. Testis tümörlerinde kullanıldığında,
hastada çok iyi remisyon görülmektedir. Kısa süreli infüzyon şeklinde tatbik edilir. Sisplatin,
oldukça ağır böbrek bozukluğu ve nefrotoksisite yapar. Bazen bu toksisite geri dönüşlüdür.
Karboplatin de ise bu yan etki daha az görülür. Eğer serum fizyolojik, glukozla karıştırılarak
infüzyon yapılırsa nefrotoksisite oldukça az görülmektedir. Bazen hastada ototoksisite de
görülür. Bulantı ve kusma yapar. Karboplatin de bu yan etkiler çok daha hafif seyreder. Onun
için daha uzun süreli tedavilerde tercih edilir.
-Diğer organometal bileşikler
Spirogermanyum+
C2H5
Ge
N
N
CH3
CH3
C2H5
Bir hormon ve bir alkilleyicinin kovalan bağlanması (ön ilaçlar)
Bir alkilleyicinin neoplastik dokuya yönlendirilmesi için prednisolon ve estradiol gibi bazı
steroidlerle, di(2-kloroetil)amin ve klorambusilin kombinasyonları yapılmıştır. Bunlar ön ilaç
alkilleyiciler olarak görev yaparlar, fizyolojik ortamda hidroliz olarak çift etkili molekül yapısı
oluştururlar. Bunlara “hedeflendirilmiş alkilleyiciler” denir. Böylece alkilleme gücü ve
alkilleyicinin biyoyararlanımı oldukça artırılmış olur. Prednimustin ve estramustin
(ESTRACYT) bu grubun iki önemli bileşiğidir.
3. Antimetabolitler
Antikanserojen antimetabolitler, genellikle nükleik asidlere veya bunların temel yapılarına
katılan koenzimlere yapısal benzerlik gösteren bileşiklerdir. Bu benzerlikleri ile polimer olan
nükleik asidlerin polimerizasyonunu veya polimeraz enzimlerin aktivitesini durdurarak tümör
inhibisyonu gösterirler. Ancak bu grup maddeler, organizmaya verildiğinde kanser hücresinin
DNA yapımı ile normal sağlıklı hücrenin DNA yapımını ayıramamaktadır. Bu nedenle
bileşiklerin sitostatik özellikleri, seçimli olmayıp çok toksiktir ve klinik kullanımları sınırlıdır.
Bu grup bileşikleri başlıca üç grup altında incelemek mümkündür:
a) Substrat analogları
b) Nükleozid analogları
c) Folik asid analogları
92
a) Substrat analogları
Pürin ve pirimidin nükleobazlarına benzer heterosiklik maddeler substrat-analog
antimetabolit bileşik grubunu oluştururlar.
-Pirimidin substrat analogları
Florourasil+
5-FLUOROURACIL EBEWE,
VERRUTOL
5-Floropirimidin-2,4-dion
O
BİOSYN,
5-FLUOROURACİL
5-FU,
F
HN
O
N
H
Florourasil, timidin nükleobaz biyosentezine etki eder. Urasilin timidine değişiminde ön
basamak deoksiüridin monofosfattır (dUMP). Bunun beş numaralı konumundan reaksiyona
girerek timidilat sentetazı bloke eder.
-Pürin substrat analogları
Nükleik asid ve enzimlerin yapısında bulunan nükleotidlerin doğal nükleobazların yerini
alacak antimetabolit pürin analogları merkaptopürin ve tiyoguanindir.
SH
SH
N
N
N
N
H
N
N
H 2N
N
N
H
Merkaptopürin
Tiyoguanin
Bu bileşikler, nükleobazlar olarak riboz-5-fosfatla birleşir ve nükleotidleri oluşturur. Bu
bileşiklerde antikanserojen etki yanında ürik asid inhibitör etki de bulunmaktadır.
b) Nükleozid analogları
Bileşik
Sitarabin+ (sitosinarabinosit, Ara-C)
1-(β-D-arabinofuranosil)sitosin
ALEXAN,
ARA-CELL,
CYTARABINE
CYTARABINE, CYTONAL
Formül
NH2
N
DBL,
O
O
OH
N
CH2OH
OH
+
Pentostatin (2’-Deoksikoformisin)
(R)-3-(2-Deoksi-β-eritro-pentafuranozil)-3,6,7,8tetrahidroimidazo[4,5-d][1,3]-diazepin-8-ol
OH
HN
N
N
93
N
O
CH 2OH
Tegafur+
5-Floro-1-(tetrahidro-2-furil)urasil
5-Floro-1-(tetrahidro-2-furil)pirimidin-2,4-dion
UFT Kapsül
O
F
HN
O
N
O
c) Folik asid analogları
Gerek pteroik asid sentezine gerek folik asidin koenzim fonksiyonuna inhibitör etkili bir
çok kemoterapötik madde kliniğe girmiştir. Tümör inhibitör bileşikler gerek folik asid sentezini
gerekse biyolojik fonksiyonunu önlemek suretiyle antikanserojen etkilerini gösterirler.
N
N
H 2N
COOH
H 2 R2
C N
R1
CONH CH
CH 2CH 2COOH
N
N
Bileşik
R1
+
Folik asid
-OH
N-[4-(2-amino-4-hidroksipteridin-6-ilmetilamino)benzoil]-L-glutamik
asid
FOLBİOL
Metotreksat+
-NH2
N-[4-((2,4-diaminopteridin-6-ilmetil)N’-metilamino)benzoil]-L-glutamik asid
EMTHEXATE, METHOTREXATE, TREXAN
Aminopterin+
-NH2
R2
-H
-CH3
-H
Folik asid antagonistleri arasında antikanserojen olarak klinikte yaygın kullanılan tek
madde Metotreksat’tır.
Metotreksat+
NH 2
NH 2
N
H 2N
NH 2
+
N
Br
CH2Br
HC
CHO
NH 2
H2N
COOH
O2N
N
N
A
N
N
COOH
NaOH
O2N
COCl + H2N CH
H 2N
CH 2CH2COOH
HCOOH/CH2O
CONH CH
CH2CH 2COOH
CH3
N
H
+
94
B
CH2CH 2COOH
Metotreksat
B
COOH
CONH CH
pH=3-3.5
A
Redüksiyon
CONH CH
CH2CH2COOH
COOH
CH2Br
Raltitrekset+ TOMUDEX
N-[5-[N-(1,4-Dihidro-2-metil-4-okso-6-kinazolinilmetil)-N-metilamino]-2-tiyenilkarbonil]-Lglutamik asid
H3C
N
HN
CH3
N
COOH
S
CONH CH
CH2CH2COOH
O
Hidroksiüre+ Hidroksikarbamid HYDREA
O
HO N
H
NH2
DNA-sentez inhibitörüdür. Kronik granülositer lösemide başarı ile kullanılır. Özellikle alkilleyici
ajan busulfan sonuç alınmayan durumlarda tercihen kullanılır.
Antimetabolitlerde etki mekanizması:
Bir hücre oluşumu gerek pirimidin gerekse pürin nükleozid ve nükleotid sentezi ve
bunların polimerizasyonu sonucu DNA ve RNA oluşumu ile mümkündür. Genelde sitostatikler
ve antimetabolit analogları bu mekanizma ve DNA sentez yolağında belli noktalara yarışmalı
olarak etkilidirler. İnosin-5’-fosfat biyosentezinde merkaptopürin; riboz-trifosfattan 1-ribozamin
oluşumunu engelleyerek (glutamin sentetaz enzimini bloke ederek), metotreksat; tetrahidrofolik
asid sentetaz enzimini bloke ederek inhibe edici etki gösterirler.
Pürin nükleotidi inosin-5’-fosfattan çeşitli enzimler etkisi ile DNA ve RNA yapımı için
önemli olan deoksiguanosin-5-fosfat, adenosin-5’-fosfat ve deoksiadenosin-5’-fosfat
nükleotidleri oluşmaktadır. Bu biyosentezde merkaptopürin ve hidroksiüre antimetabolit olarak
çeşitli kademelerde inhibitör etkilidirler.
RNA ve DNA oluşumunda ikinci yolak ise pirimidin türevi orotik asid ve
riboztrifosfattan pirimidin nükleotidlerinin oluşumudur. Dekarboksilaz ile altı numaralı
konumdaki karboksil grubu koparak üridin-5’-fosfat oluşur. Bundan hareketle DNA yapımında
gerekli sitidin-5’-fosfat, deoksisitidin-5-fosfat ile timidin-5’-fosfata ulaşılır. Hidroksikarbamid,
metotreksat ve florourasil gibi antimetabolit bileşikler bu yolağın belli noktalarında etkilidirler.
4. Sitostatik antibiyotikler
Sitostatik etki gösteren bazı antibiyotikler, toksik özellikleri nedeniyle bakteriyel
enfeksiyonların tedavisinde kullanılmamaktadırlar. Sitostatik özelliklerinin saptanmasından
sonra bu bileşiklerin antikanser olarak kullanılabilecekleri düşünülmüş ve aşağıdaki gruplar
içindeki maddeler tedaviye sunulmuştur:
-Polipeptid antibiyotikler (aktinomisin ve bleomisin)
-Antrasiklin grubu antibiyotikler
-Antrakinon ve akridin grubu antibiyotikler
-Mitomisin
95
-Polipeptid antibiyotikler
Aktinomisin-D+ (Daktinomisin) COSMEGEN
Actinomyces antibioticus’tan izole edilmiştir.
L-Pro
Sar
L-MeVal
D-Val
O
L-Thr
O
O
L-Pro
Sar
L-MeVal
D-Val
O
L-Thr
N
NH2
O
O
CH3
CH3
Bleomisin+ BLEOCİN, BLEOLEM
Streptomyces verticullus’tan elde edilen dört amino asid ve iki monosakkaritten oluşan
glikopeptid yapısında bir antibiyotiktir. Yapısındaki heterosiklik amino asid dışı gruplar, βlaktam, pirimidin, imidazol ve iki tiyazol halkalarıdır.
-Antrasiklin grubu antibiyotikler
Bu grup antibiyotikler, Streptomyces türlerinden elde edilen daunorubisin (CERUBİDİNE,
DAUNOMİCİNA), doksorubisin (ADRİBLASTİNA, CAELYX), zorubisin, epirubisin
(FARMORUBİCİN, EPİRUBİCİN), idarubisin (ZAVEDOS) ve aklorubisin’dir. Temel yapı,
tetrasiklin antibiyotiklerinde olduğu gibi naftasenden oluşmuş bir halka sistemidir. Bu dörtlü
halka sisteminden A halkası doymuş olup, buradan amino şekerlerle glikozidik bağlanma vardır.
B, C, D halkalarının 1,8-antrakinon yapısını oluşturdukları görülmektedir.
Bu bileşikler DNA’da nükleik asid sentezini ve topoizomeraz-D’yi inhibe ederler.
-Antrakinon ve akridin grubu antibiyotikler
Mitoksantron+ MİTOXANTRON ASTA MEDİCA, NEOTALEM, NOVANTRONE
1,4-Bis[2-(2-hidroksietil)aminoetil]amino-5,8-dihidroksiantrakinon
OH O
NHCH2CH2NHCH2CH2OH
OH
O
NHCH2CH2NHCH2CH2OH
DNA sentezini bloke ederek etki gösterir. Genellikle tek başına veya kombinasyon tedavi içinde
meme kanserlerinde kullanılır. Saç dökülmesi, bulantı, kusma, stomatit gibi yan etkiler görülmez.
İrreseverbl etkili olduğu için normal dokudaki sitotoksik etkileri ilaç kesilince ortadan kalkar.
Amsakrin+ 9-(4-Metilsülfonamino-2-metoksifenil)aminoakridin
N-[4-(9-akridinilamino)-3-metoksifenil]metansülfonamid
CH3O
CH 3SO2Cl
NH2
NH2
NO2
NO2
CH3O
Cl
CH3O
Fe / HCl
NHSO2CH3
N
NHSO2CH3
N
N
H
CH3O
96
NHSO2CH3
-Mitomisin C+ MİTOMYCİN C KYOWA
6-Amino-1,1a,2,8,8a,8b-hekzahidro-8-hidroksimetil-8a-metoksi-5-metil-azirino[2’,3’: 3,4]pirolo
[1,2-a]indol-4,7-dion-karbamat
OCONH2
O
H2N
H3C
OMe
N
N H
O
Streptomyces caespitosus kültüründen sekonder metabolit olarak elde edilen bir antibiyotiktir.
Antibakteriyel ve tümör inhibitör özelliği vardır.
5. Hormon ve hormon antagonistleri
Hormonlara bağlı gelişen bazı tümörlerin tedavisi hormon ve hormon antagonistleri ile
yapılabilmektedir. Aslında hormon ve hormon antagonistlerinin sitostatik etkileri yoktur. Bu
tedavi daha çok prostat, meme ve uterusun korpus karsinomlarında yapılmaktadır. Tümör
hücreleri normal hücreler gibi hormon reseptörlerine sahip oldukları için bu iki hücreyi
birbirinden ayırmak mümkün değildir. Hormonlara bağlı olduğu varsayılan bazı kanserler;
meme, prostat, serviks, over, endometrium, böbrek hücre, tiroit kanserleri, melanomlar, lenfomi
ve lösemi. Genelde hormonlara bağlı kanserlerin önemli bölümü seksüel hormonlara bağlı
tümörler olup bunların tedavisi şu gruplara ayrılabilir:
-Ablatif tedavi: Bu tedavi şeklinde ya bez çıkarılır ya da hormon salgılanması ilaçla durdurulur.
-Addidif tedavi: Bu tedavi şeklinde de farklı seksüel hormon verilir.
-Kompetitif tedavi: Hormon antagonistleri verilerek yapılan tedavi şeklidir. Burada antihormon
veya hormon reseptörüne affinite gösteren sitostatikler kullanılır.
a)Hipotalamus peptid hormonları
Buserelin asetat (SUPREFACT, SUPRECUR) prostat kanserlerinde kullanılır.
b)Östrojenler ve antiöstrojenler
-Östrojenler
-Antiöstrojenler
-Gestajen ve antigestajenler
-Androjenler ve antiandrojenler
-Glükokortikoitler
-Östrojenler
Prostat tedavisinde östrojen kullanıldığında kanser gelişimi ve metastaz oldukça yavaşlatılmıştır.
Bileşik
Fosfestrol+
Dietilstilbestrol difosfat
Formül
O
O P OH
OH
O
HO P O
OH
97
Klorotrianisen+
Kloro-tris-(p-metoksifenil)etilen
OMe
MeO
Cl
MeO
+
O
Estramustin fosfat
Estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol-3-[bis(2kloroetil)karbamat]-17-dihidrojen fosfat
ESTRACYT
O P OH
OH
ClCH 2CH 2
ClCH 2CH 2
N
O
O
-Antiöstrojenler
Prostat ve meme kanserlerinde kullanılırlar. İki grupta incelenirler:
-Östrojen reseptör antagonistleri
Bileşik
Formül
+
Tamoksifen
(CH 3)2NCH 2CH 2O
(Z)-2-[p-(1,2-difenil-1-bütenil)fenoksi]etilN,N-dimetilamin
NOLVADEX,
TADEX,
TAMOPLEX,
TAMOXIFEN-TEVA, TAMOXİFEN-CELL,
TAMOXİFENO GADOR
Tamoksifen aziridin+
N CH2CH2O
(Z)-2-[p-(1,2-difenil-1-bütenil)fenoksi]etil
aziridin
C 2H 5
C 2H 5
Klomifen+
(E)-2-[p-(2-kloro-1,2-difenilvinil)fenoksi]
trietilamin
FERTİLİN,
GONAPHENE,
KLOMEN,
SEROPHENE
(C 2H 5)2NCH 2CH 2O
Cl
-Aromataz inhibitörleri
Bileşik
Formül
Letrozol+
4,4’-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetilen)dibenzonitril
FEMARA
CN
98
N
N
N
CN
Anastrozol+
α, α, α’, α’-Tetrametil-5-(1H-1,2,4-triazol-1ilmetil)-1,3-benzendiasetonitril
ARİMİDEX
CH3
N
N
CH3
N C
H2
CH3
H3 C
Aminoglutetimid+
2-(4-Aminofenil)-2-etilglutarimid
O
H
N
CN
CN
O
CH2 CH3
NH2
Testolakton+
D-Homo-17α-oksaandrosta-1,4-dien-3,17-dion
O
O
O
Formestan+
4-Hidroksiandrostat-4-en-3,17-dion
LENTARON
O
O
OH
-Gestajen ve antigestajenler
Bazı gestajenik bileşikler hormon orjinli tümör tedavilerinde kullanılırlar.
Mifepriston+
(11β-17β)-11-[4-(Dimetilamino)fenil]-17-hidroksi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-on
OH
CH 3
(CH 3)2N
O
-Androjenler ve antiandrojenler
Meme kanserlerinde bazen androjen hormonlarda kullanılmaktadır. Projesterondan elde edilen
ve aromataz inhibitörü olan testolakton bu gruba örnek sayılabilir. Antiandrojenler ise prostat
kanserlerinde kullanılırlar.
Siproteron asetat+ CLİMEN, DİANE 35, ANDROCUR
6-Kloro-17-hidroksi-1α,2α-metilenpregna-4,6-dien-3,20-dion asetat
H 3C
O
O COCH 3
O
Cl
99
Flutamid+ EULEXIN, FLUTAMİDA GADOR
2-Metil-N-[4-nitro-3-triflorometilfenil]propanamid
NH 2
NHCOCH 3
HNO3 / H2SO4
CF3
NaOH
NHCOCH(CH 3)2
(CH3)2CHCOCl
CF3
Piridin
CF3
O2N
O2N
-Glükokortikoitler
Antiproliferatif etkileri nedeniyle lösemi, lenfoma, beyin tümörleri, meme kanserleri gibi çeşitli
kanser türlerinde kullanılırlar.
6. Diğer sitostatikler
Asparajinaz (KİDROLASE, LEUNASE)
Normal hücre ile kanser hücresinin biyokimyasal özellikleri bakımından farklılıkları çok
küçüktür. Lösemi gibi tümör hücreleri asparajin sentez edemezler. Asparajinaz ile tümör
gelişmeleri inhibe edilir. Bu enzim asparajini asparajinik aside dönüştürür. Kan asparajince
fakirleşir ve böylece tümör hücresinin metabolizması bozulur. Ancak hastada asparajinaz
tedavisine çok süratli direnç geliştiği göz önüne alınmalıdır.
Miltefosin
Meme kanserlerinde deri deformasyonunda kullanılan sentetik bir fosfolipittir. Hücre
membranında birikir. Hücre transport ve metabolizma olayını etkiler. Özellikle proteinkinaz-C’yi
inhibe eder. Bu enzim hücre hiperproliferasyonuna neden olur.
Retinoitler ve mopidamol
Retinol (AVİCAP, AVİGEN, CAROVİGEN) ve türevleri antitümör bileşikler olarak klinikte
kullanılmaktadır.
H 3C
H 3C
CH 3
CH 3
COOH
CH 2OH
CH 3
CH 3
CH 3
Retinol (Vitamin A)
CH 3
İsotretinoin
Mopidamol+
2,6-Bis(dietanolamino)-4-piperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin
(HOCH 2CH 2)2N
N
N
N
N
N(CH2CH 2OH)2
N
7. Radyoaktif izotoplar
Radyoaktif izotoplarla tümör tedavisi ışın tedavisinin yardımcı bir şeklidir. Doku bu yolla
dışarıdan ışınlanmakta ve ışın kaynağı organizma içine taşınmaktadır. Kullanılan bazı izotoplar;
radyoaktif fosfor (32 P), radyoaktif iyot (131 I) tur.
8. İnterferon
Tümör hücre gelişimini antiproliferatif olarak inhibe eder. Bu etki sistemi ile antiviral etki
mekanizması yanında sitoplazma membran özelliğini de değiştirir. İnterferon,
immünomodülatörler konusunda ele alınacaktır.
100
7. ANTİSEPTİK VE DEZENFEKTANLAR
Tıbbi bir ortamda mikroorganizmaların tümünün yok edilmesi işlemine “sterilizasyon”,
sterilizasyonda patojen mikroorganizmanın yok edilmesine “dezenfeksiyon” işlemi denir. Bu
işlem için kullanılan bileşiklerin etkene göre bir seçimliliği söz konusu değildir. İki gruba
ayrılarak incelenebilir.
-Genel dezenfeksiyon amacıyla kullanılanlar; Bunlar oda, tuvalet, şehir suyu, kanalizasyon,
hastane ve genel kullanım alanlarının dezenfeksiyon işlemine uygun olan maddelerdir.
- Özel dezenfeksiyon amacıyla kullanılanlar; Çamaşır, tıbbi aletler, el, cilt, mukoza, yara gibi
vücutla temas ettirilerek kullanılan maddelerdir. Bunlara “özel amaçlı dezenfektanlar” denir.
İnsana doğrudan doğruya haricen veya dahilen uygulanarak sağlanan dezenfeksiyon şekline
“antisepsis”, kullanılan bileşiklere “antiseptik bileşikler” denir. Antiseptik bileşiklerin
sınıflandırılmaları:
1. Harici (topik) antiseptikler
2. Dahili (sistemik) antiseptikler
1. Harici (topik) antiseptikler
Harici antiseptikler çok farklı moleküler yapı gösterirler. Aşağıdaki kimyasal yapılarına göre
verilen sınıflama, hem ticari hem de bilimsel açıdan en çok kullanılan şeklidir.
a) Fenoller
b) Aminoakridinler
c) 8-Hidroksikinolinler
d) Azotlu değişik bileşikler
e) Organik ağır metal bileşikleri
f) Kuaterner amonyum bileşikleri
g) Oksidan bileşikler
-Halojenler
-Depo halojenler
-Halojen veren organik bileşikler
-Hidrojen peroksit ve aktif oksijen vericiler
-Ozon
-Alkol ve aldehidler
h) Kimyasal sterilizasyon ajanları
a) Fenoller
Dezenfektan olarak kullanılan bazı fenol türevleri
Bileşik
Formül
OH
Fenol+
Hidroksibenzen
DİŞİNOL
Öjenol+
2-Metoksi-4-allilfenol
OH
OMe
Bileşik
Formül
CH 3
Timol+
2-İzopropil-5-metilfenol
GAROL, KATALJİN,
MENTİMOL,
OH
MENTOLİN,
OTACI
CH(CH3)2
PASTİL,
VİCKS
VAPORUB
OH
Klorkrezol+
3-Metil-4-klorofenol
CH 3
CH 2CH=CH 2
Cl
101
Kloroksilenol+
3,5-Dimetil-4klorofenol
2-Benzil-4-klorofenol+
OH
OH
CH 2
H 3C
CH 3
Cl
Cl
+
OH
Diklorofen
Bis(2-hidroksi-5klorofenil)metan
2,2’-metilenbis(4klorofenol)
Cl
TENİASİN
Salisilik asid+
2-Hidroksibenzoik asid
TUBA NASIR, ULTRALAN
CRİNALE,
PİRALDYNE,
PYRALVEX, UNDO TALK
Bitional+
Bis(2-hidroksi-3,5diklorofenil) sülfid
Dibromosalisil
Bis(5-bromo-2hidroksifenil)etandion
Hekzaklorofen
Bis(2-hidroksi3,5,6triklorofenil)metan
OH
CH 2
OH
Cl
Parabenler+
(PHB-esterleri)
p-Hidroksibenzoik
asid esterleri
COOH
Cl
Bromnaftol+
1-Bromo-2-naftol
OH
S
Cl
Cl
Cl Cl
Cl
Cl
OH
OH
OH
CH 2
Cl
Cl
+
+
HO
COOR
R: -CH3 Metil paraben
-C2H5 Etil paraben
-C3H7 Propil paraben
Br
OH
Cl
N-Bütil-5klorosalisilamid+
OH
OH
CO CO
CONHC 4H 9
Cl
OH
Br
Br
Fenoller, antimikrobiyal etkilerini hücre proteininin denatürasyonunu sağlayarak yaparlar.
Monosiklik fenoller klasik sentez yöntemleriyle hazırlanır.
SO3H
OH
Ca(OH)2
H2SO4
HNO3
t
N N
NH2
NO2
HNO2
Red.
Diklorofen+
Hekzaklorofen+
OH
OH
Cl
CH2O
CH2O
Hekzaklorofen
Diklorofen
Cl
Cl
Cl
102
Bitional+
Parabenler+
OH
OH
Cl
SCl 2
p-toluen
sülfonik asid
ROH
+
Bitional
Parabenler
COOH
Cl
Dibromsalisil
+
O O
O OH
CHO
C
H
KCN
OMe
Br2
Cu+2
Dibromsalisil
OH HO
OH HO
b) Aminoakridinler
Trisiklik heteroaromatik yapıda olan akridin, monoazoantrasen olarak tanımlanır. Çeşitli
türevleri antibakteriyel aktiviteye sahiptirler. Bakterinin DNA sentezini inhibe ederler.
Etakridin laktat+ (rivanol)
DERVANOL, ETHACRİDİNLACTAT, GAROL, RİVANOL
2-Etoksi-6,9-diaminoakridin laktat
NH 2
COOH
COOH
OC2H5
+
O2N
OC 2H 5
Cl
OC2H5
O2N
N
H
O2N
Cl
NH2
OC2H5
Red.
NH3
O2N
N
NH2
N
NH2
OH
OH
O
OC2H5 H C C COOH
3
H
H2N
POCl 3
HO
NH2
N
N
O
Akriflavin klorür+(parflavin)
3,6-Diaminoakridin hidroklorür ve 3,6-diaminoakridin metil klorür karışımı
CH 3
O2N
O2N
COOH
O2N
CH 3
Cl 2
N
H
H 2N
O2N
Cl
NO2
H 2N
NO2
Cl
Cl
POCl 3
HCl
veya
CH3Cl
COOH
Oks.
H2
O2N
+
N
N
NO2
Cl
NH2
H
H 2N
H2N
+
N
CH3
103
N
NH2
Cl
NH2
c) 8-Hidroksikinolin türevleri
Kinolin halkası, başta kinin olmak üzere bir çok kemoterapötik bileşikte bulunmaktadır.
Bunlara örnek olarak 8-aminokinolin, 4-aminokinolin (antimalaryal) ve kinolon karboksilik asid
türevleri (giraz inhibitörleri) sayılabilir. 8-Hidroksikinolin (kinolinol) içerdiği fenol grubu
nedeniyle iyi bir antiseptiktir.
Bileşik
Formül
Bileşik
Formül
Cl
Kinolinol+
Kloksikin+
8-Hidroksikinolin
5-Kloro-8-hidroksi
N
kinolin
N
OH
OH
Kliokinol+
5-Kloro-7-iyodo-8hidroksikinolin
BETNOVATE-C,
PREDNOL-A,
LOCACORTENEVİOFORME
Nitroksolin+
5-Nitro-8hidroksikinolin
Cl
I
N
OH
NO 2
N
OH
Klorkinaldol+
2-Metil-5,7-dikloro8-hidroksi kinolin
COLPOSEPTİNE,
IMPETEX,
NERİSONA C
Klamoksikin+
5-Kloro-7-[N-(3dimetilaminopropil)
aminometil]-8hidroksikinolin
d) Azotlu değişik bileşikler
Bileşik
Hekzetidin+
1,3-Di-(2-etilhekzil)-5-metil-5-aminohekzahidropirimidin
HEKSORAL, HEKZOTON
Klorhekzidin+
1,1’-Hekzametilen-bis[5-(p-klorofenil)
biguanid]
SAVONOL,
HİBİSCRUB,
KLORHEKSOL SCRUB, KLORHEX
Cl
Cl
N
CH 3
OH
Cl
(CH 3)2N(CH 2)3NHCH 2
N
OH
Formül
CH3
NH2
N
N
HN
N
H
Cl
Cl
H
N
N
H
NH
H
N
NH
NH
NH
N
H
e) Organik ağır metal bileşikleri
1882 yılında Robert Koch’un merküri klorür’ün şarbon sporlarını öldürmesini
saptamasından sonra organik ağır metal bileşikleri antiseptik amaçla kullanılmıştır.
Sınıflandırılması:
-Gümüş tuz ve kompleksleri (Gümüş nitrat)
-Civa bileşikleri (Fenil merküri borat, merbromin, hidrargafen)
-Arsenik bileşikleri
-Antimon bileşikleri
-Bizmut bileşikleri
104
f) Kuaterner amonyum bileşikleri
Bileşik
Formül
+
Benzalkonyum klorür
Alkildimetilbenzilamonyum klorür
ZEFAN, ZEFİRAN, ZEFOL, ZEFORT,
ZENFEKTOL
Setilpiridinyum klorür+
1-Hekzadesilpiridinyum klorür
ASEPTOL, PENİPASTİL, CALGEL JEL,
NESGARİN
+
N
+
Dekualinyum klorür
1,1’-Dekametilenbis(4-amino-2-metil
kinolinyum klorür)
DEQUADİN, DERİKOL, DERİVİD
CH3
Cl
(CH2)n-CH3
+
N
n=1-10 karbon
CH3
Cl
(CH 2)15-CH 3
H3C
CH3
H2N
+
N
+
(CH2)10 N
NH2
2 Cl
g) Oksidan bileşikler
Dezenfeksiyon amaçlı ilk kullanılan bileşik grubunu oluşturur. Bu bileşik grubunda,
oksijenin oksidan özelliğinden yararlanılır. Anaerob bakterilerin oksijenli ortamda
üreyemedikleri bilinmektedir. Ozon gibi aktif oksijen verici bileşikler kullanılabildiği gibi aktif
halojen ve aktif halojen verici bileşikler de oksidan olarak kulanılırlar.
- Halojenler (Klor, iyot İODOSORB, POVİSEPTİN)
- Depo halojenler
Povidon iyot+ (İyot-PVP)
Vinilpirolidon iyot
BATTİCON, BETAKON, BİOKADİN,
İSOSOL, POLYOD, POVİOD
O
N
I
I
- Halojen veren organik bileşikler (Kloramin-T, dikloramin-T, halazon)
- Hidrojen peroksit ve aktif oksijen vericiler (Hidrojen peroksit AOSEPT, OKSİJENLİ SU,
TİTMUS, potasyum permanganat PERMASOL, monoperoksisülfürik asid, monoperpksisüksinik
asid, benzoil peroksit ACNE MASK, AKNEFUG, AKSİL, BENZAC AC JEL, BENZAMYCIN
GEL)
- Ozon
-Alkol ve aldehidler
Formaldehid HCHO
Metenamin=Hekzametilentetramin=Ürotropin NETURONE, PURİNOL, HELPA, URON,
HELMOBLEU
N
N
N
N
Taurolidin
Glutaraldehid
OHCCH2CH2CH2CHO
105
h) Kimyasal sterilizasyon ajanları
Isıya dayanıklı materyal, 120 ˚C de kuru kuruya belli basınç altında otoklavda ısıtılarak
sterilize edilmektedir. Kuru kuruya ısıtmada; 180˚C de en az 30 dakika, 170˚C de en az 1 saat,
160 ˚C de en az 2 saat tutulması öngörülmektedir. Isıya dayanıklı olmayan materyalin
sterilizasyonuna ise “soğuk sterilizasyon” denir. Bu, kimyasal ve elektromanyetik iyonize ışın
sterilizasyonu olmak üzere iki yolla yapılır. Elektromanyetik iyonize ışın sterilizasyonu özel
ekipmana ihtiyaç gösterdiği için sıklıkla kullanılan soğuk sterilizasyon yöntemi, kimyasal
sterilizasyondur. Bunun için en uygun bileşikler, etilen oksit ve β-propiyolakton’dur.
Etilen oksit (oksiran)
O2
CH2=CH2
HOCH2CH2OH
O
β-propiyolakton
O
SOCl 2
HOCH2CH2COOH
O
2. Dahili (sistemik) antiseptikler (üriner ve sindirim kanalı antiseptikleri)
Gerek üriner ve gerekse sindirim kanalı dışa açık vücut kanallarıdır. Buralarda bakteri, virüs,
protozoa, fungus ve helmint enfeksiyonları sıklıkla görülür ve enfeksiyon riski her zaman vardır.
Sistemik etkili ilaçların doğrudan bu iki kanalda etkili olması oldukça zordur. Sistemik
alındıktan sonra metabolizmaya uğrayarak aktivitesi azalmış ve toksisitesi artmış ilacın bu iki
kanalda kemoterapötik etkisi oldukça düşük olmakta ve bu kanallardaki enfeksiyonların
tedavisinde sorun bulunmaktadır. Bu grup maddelerin çoğu çeşitli yan etkileri nedeni ile
tedaviden çekilmiştir. Bununla beraber aşağıda sayılan bazı bileşikler klinikte halen
kullanılmaktadır.
a) Organik arsenik türevleri
b) Organik antimon türevleri
c) Organik bizmut türevleri
d) Nitrofuran türevleri
a) Organik arsenik türevleri
Bileşik
Atoksil+
4-Aminofenil arsenik asid sodyum tuzu
Karbarson+
4-Karbamoilaminofenil
sodyum tuzu
arsenik
Formül
H2N
asid
Melarsoprol+
2-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-ilamino)
fenil]-1,3,2-ditiarsolan-4-ilmetanol
AsO3HNa
H2NCONH
H2N
AsO3HNa
N
N
N
N
H
S
As
S
CH2OH
H2N
b)Organik antimon türevleri (Sodyum stiboglikonat PENTOSTAM)
c)Organik bizmut türevleri (Sodyum potasyum bizmut tartarat, bizmut gallat=dermatol
DERMATOL-AROMA, DERVANOL, DERMİKOLİN, HEMORALGİNE, KORTOS)
d) Nitrofuran türevleri (Nitro heterosiklikler başlığı altında anlatıldı)
106
EKTOPARAZİTLERE KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR
Ektoparazitler, genellikle kişisel temizliğini ihmal eden kişilerde cilt üzerine veya cildin
stratum korneum tabakasına yerleşen böceklerdir. Yerleştikleri bölgede kaşıntı ile seyreden
sekonder dermatite neden olurlar. İnsanda enfeksiyon yapan iki önemli ektoparazit, uyuz etkeni
(Sarcoptes scabeiei var. hominis) ve bit (Pediculus) ‘tir.
Dişi Sarcoptes, yumurtalarını cildin stratum korneum tabakasında açtığı tünellere bırakır.
Birkaç gün içinde açılan yumurtalardan çıkan larvalar, kıl foliküllerinin etrafında toplanır.
Sarcoptes elde parmak araları, bileğin fleksör yüzü, dirsekler, koltuk altı, gluteal bölgenin alt
kısmı, erkeklerde genital bölge, kadınlarda meme areolası gibi vücudun belli bölgelerine yerleşir.
Larvalar 10-12 günde erişkin hale gelir. Dişi Sarcoptes, yaşamı boyunca birkaç yüz yumurta
çıkarır; insanda bunların sadece %1’i gelişir. Uyuz hastalığı bir çok ülkede olduğu gibi
Türkiye’de de endemik olarak görülen bir hastalıktır. Batı ülkelerinde savaş zamanında ve göçler
sırasında epidemilere neden olmuştur.
İnsan vücudunda yerleşen bitler üç grupta toplanır:
-Pediculus humanus capitis (baş biti): En sık görülen bit tipidir. Okul çağı çocuklarında daha sık
görülür. Saçlar arasında bitin ve saç diplerine yapışmış yumurtaların (sirkelerin) varlığı ile teşhis
edilir. Baştan başa direk temasla veya bitli hastanın tarak, şapka gibi eşyalarının kullanılmasıyla
geçer.
-Pediculus humanus corporis (vücut biti): Kişisel temizliğine, vücut ve çamaşır temizliğine
dikkat etmeyen kişilerde görülür.
-Phthirus pubis (pubis biti): Pubis ve anogenital bölgenin kıllı bölgelerine yerleşir. Nadir
görülür. Cinsel temas sırasında bulaşır.
Uyuz ve bitlenme tedavisinde kullanılan ilaçlar harici insektisitler (böcek öldürücüler)’
dir. Uyuz etkenini öldüren ilaçlara “skabisit”, bitleri öldüren ilaçlara ise “pedikülisit” denir.
Uyuz tedavisinde kullanılan ilaçlara direnç gelişmezken, bit tedavisinde kullanılan ilaçlara direnç
gelişebilir.
Ektoparazitlere karşı kullanılan ilaçların sınıflandırılmaları:
1. Klorlu hidrokarbonlar
2. Piretrinler ve piretroitler
3. Kükürtlü bileşikler
4. Diğer bileşikler
1. KLORLU HİDROKARBONLAR
Lindan+
1,2,3,4,5,6-Hekzaklorosiklohekzan
Cl
+
Klorofenotan (DDT)
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
1,1,1-Trikloro-2,2-bis(p-klorofenil)etan
H2SO4
Cl 3C-CHO +
Kloral
Cl
Cl
Cl 3C C
H
Cl
Klorobenzen
107
Klordan+ 1,2,4,5,6,7,8,8-Oktakloro-2,3,3a,4,7,7a-hekzahidro-4,7-metano-1H-inden
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl 2
Cl
2,4-siklo
pentadien
Diels-Alder
reaksiyonu
Cl
Cl
Cl
+
Cl
Cl
1,1,2,3,4,5-Hekzakloro2,4-siklopentadien
Cl
Cl
Cl
2. PİRETRİNLER ve PİRETROİTLER
Piretrinler, Chrysanthemum cinerariaefolium bitkisinin kurutulmuş çiçeklerinden hazırlanan
ekstrenin etken maddeleridir. Kimyasal olarak krizantemik asidin (piretrin I ve II) veya piretrik
asidin (sinerin I ve II) esterleridir.
Bileşik
Formül
Piretrin I+
O
2,2-Dimetil-3-(2-metil-1propenil)siklopropankarboksilik
CH3 O
H3C H3C
asid
2-metil-4-okso-3-(2,4CH2
pentadienil)-2-siklopenten-1-il
H3C
O
CH3
esteri
KWELL-P
O
Sinerin I+
2,2-Dimetil-3-(2-metil-1propenil)siklopropankarboksilik
CH 3 O
CH 3
H 3C H 3C
asid
2-metil-4-okso-3-(2bütenil)-2-siklopenten-1-il
H 3C
O
CH 3
esteri
+
Piretrin II
O
2,2-Dimetil-3-(3-metoksi-2metil-3-okso-1-propenil)
CH3 O
H3C H3C
siklopropan karboksilik asid 2CH2
metil-4-okso-3-(2,4-pentadi
H3COOC
O
CH3
enil)-2-siklopenten-1-il esteri
FREEDERM
Sinerin II+
O
2,2-Dimetil-3-(3-metoksi-2metil-3-okso-1-propenil)siklo
CH3 O
CH3
H3C H3C
propankarboksilik asid 2-metil4-okso-3-(2-bütenil)-2H3COOC
O
CH3
siklopenten-1-il esteri
+
Permetrin
2,2-Dimetil-3-(2,2-dikloro
H3C CH3 O
Cl
etenil)siklopropan karboksilik
asid (3-fenoksi fenil)metil esteri Cl
O
O
KWELLADA,
NİKSEN,
ZALVOR
Sumitrin+ (fenotrin)
CH3 O
H3C H3C
2,2-Dimetil-3-(2-metil-1propenil) siklopropankarboksi H C
O
3
O
lik asid (3-fenoksifenil)metil
esteri
ANTİ-BİT, ITAX, SİFAKS
108
3. KÜKÜRTLÜ BİLEŞİKLER
Kükürt
CAPİLA SAVON, EUCARBON
Kükürtün skabisit etkisi diğer ilaçlara göre zayıftır, fakat onlardan daha az toksiktir.
Çöktürülmüş kükürtün, vazelin içindeki erişkinlerde %10’luk, çocuklarda %5’lik merhemi
skabisit olarak kullanılır.
İzobornil tiyosiyanoasetat
Tiyosiyanatoasetik asid ekzo-1,7,7-trimetilbisiklo[2.2.1]hept-2-il ester
H 3C
CH 3
CH 3
NCSCH 2COO
4. DİĞER BİLEŞİKLER
Benzil benzoat+ SCABİN FORT, BENGAL, BENZOGALE
Benzoik asid benzil esteri
O
COONa
CH2Cl
N(C2H5)3
+
Trietilamin
Benzil klorür
O C
H2
Sodyum benzoat
Malatiyon+ SAÇ-Bİ-TOKS
[(Dimetoksifosfinotiyoil)tiyo]bütandioik asid dietil esteri
Dietil 2-(dimetoksifosfinotiyoiltiyo)süksinat
O
S
CH3O
CH3O
Krotamiton+
2-metilanilin
S
CH3
O
CH3
O
N-Etil-N-(2-metilfenil)-2-bütenamid
CH3
CH3
NH2
P
O
CH3
O
+
C2H5Br
Etilbromür
NHC2H5
+ CH3CH
N-etil-2-metil
anilin
C COCl
H
2-bütenoil
klorür
109
N
C2H5
C C CH3
H H