OVER KANSERİNDE BİYOLOJİK TEDAVİ

OVER KANSERİNDE BİYOLOJİK TEDAVİ
DR. KAZIM UYGUN
KOCAELİ ÜNİVERSİTESİ
TIBBİ ONKOLOJİ BİLİM DALI
Over Kanseri
Jinekolojik tümörler içinde 2. sıklıkta
Ölüm sıralamasında ise ilk sırada
Kadın kanser ölümlerinde 4. sırada
Tüm kadın kanser ölümlerinin % 6
Cerrahi tedavi
Kemoterapideki yeniliklere rağmen
Taxanlar
İPKT
Son 30 yılda sağkalımdaki artış sınırlıdır
1970 lerde 5 yıllık sağkalım % 37
2000 li yıllarda sağkalım % 45
Olası nedenleri
Tanıda hastaların % 75 inin ileri evre olması
Kemoterapiye karşı direnç gelişimi
Sağkalımı artırmak için
Erken evre tanı oranını artırmak
Yeni tedavi yöntemleri geliştirmek
Biyolojik tedavi
Non sitotoksik
Sitostatik
Amaç
Malign dönüşüme neden olan moleküler
değişikliği düzeltmek
İDEAL HEDEF
Malign hücrelerin
çoğundan exprese
edilmeli
Örnek
bcr-abl
(KML)
c-kit
(GİST)
Diğer dokularda
bulunmamalı
HER 2
(meme)
Malign dönüşümden
sorumlu olmalıdır
CD20
(NHL)
Over kanserindeki olası hedefler
Epidermal growth faktör reseptör ailesi
Anjiogenez inhibitörleri
Proteozom inhibitörleri
PI3K/AKT/mTOR inhibitörleri
Tümör antijenleri
Apopitoz
Epidermal Growth Faktör Reseptör Ailesi
Over kanserlerinin % 35 -70 aşırı eksprese olur.
Kötü prognoz ile ilişkilidir
EGFR sinyal iletisi
Reseptöre bağlanan monoklonal antikorlar
Cetuximab
Pertuzumab
Matizumab
EGFR trozin kinaz inhibitörleri
Gefitinib
Erlotinib
EGFR inhibitörleri
Monoklonal antikorlar
Cetuximab
Faz II pilot bir çalışma 31 hasta
Evre III- IV over, primer periton ca
Primer tedavide Pac + Carbo ilave edilmiş
6 kür
tam yanıt ise 6 ay idame cetux 250mg/m2 haf
17 hast tedaviyi tamamlamış, 15 hasta değerlendilmiş
Klinik tam yanıt % 87
Tölere edilebilir
Çalışma devam etmektedir.
Asco 2005 abstr(5047)
Cetuximab
Günümüz itibarı ile over kanserinde
Cetuximab tek ajan olarak kullanılmış
Sonuçlanmış Faz II çalışma yoktur.
Fox Chase Cancer Center
Progrese ve rekurren hastalarda tek ajan
Faz II çalışma devam etmektedir
Matuzumab (EMD 72 000)
EGFR ye karşı geliştirilmiş bir monoklonal antikordur
Faz II, 37 hasta
EGRF (+), Rekurren over kanserinde
Yanıt % 0
6 ayda
Proresyonsuz sağkalım %21
Gyne Oncol 2007
Pertuzumab
HER 2 aktivasyonunu inhibe eder. HER1, HER3 aktive olmasını önler
Aktivasyonu için HER aşırı ekspreyonu gerekmez
Faz II rekürren hastalarda
Gordon MS
Hasta
HER2
Yanıt PR
SH
65
bakılmamış
2 (%3)
24 (%37)
Gemcitabin ile kombine Faz II çalışma başlatılmıştır
JCO 2006
Trozin Kinaz İnhibitörleri
Gefitinib faz II rekürren hastalarda
Hasta
GOG 170 C
30
Rejim
Gef
EGFR
yanıt
PFS>6 ay
?
1 (%4)
4 (% 13)
Çalışma sonrasında EGFR mutasyonu bakılmış
Cevap 1/ 11(%9)
clin cancer res 2005
Trozin Kinaz İnhibitörleri
Gefitinib faz II rekürren hastalarda
Hasta
Pautier P
64
Rejim
PC+ Gef
Platin
Yanıt
EGFR
Sen+rez %73-35
Tedavi tölere edilebilir bulunmuş
Çalışma sonrasında EGFR mutasyonu bakılmış
EGFR statusu yanıtı ekilememiş
?
ESMO 2004
Trozin Kinaz İnhibitörleri
Gefitinib
Faz II rekürren hastalarda
Hasta
Rejim
platin
EGFR
Yanıt
SH
SK
56
Gef+ TMX
500-40
Rez
?
%0
16(%28)
153 g
Wagner U Gyn Oncol 2007
Trozin Kinaz İnhibitörleri
Erlotinib faz II rekürren hastalarda
Gordon AN
Hasta
EGFR
Yanıt PR
SH
34
+
2 (%6)
15(%41)
İnt J Gyn cancer 2005
Tirozin kinaz inhibitörleri



Faz II çalışmalarda kayda değer bir yanıt elde
edilememiştir
Non randomize çalışmalardaki stabil hastalık
oranlarını kanıt olarak almak mümkün değildir.
GOG ve EORTC tarafından ilk seçim olarak
Erlotinibin standart kemoterapiye eklendiği Faz III
randomize çalışma başlatılmıştır.
Anjiogenez inhibitörleri



Anjiogenez over
kanserinde önemlidir.
VEGF aşırı ekspresyonu
tümör gelişimi ve asit
oluşumu ile ilişkilidir
PDGF ve reseptörü
aşırı expresyonuda
kötü prognoz ile ilişkili
olabilir
Anjiogenez inhibitörleri
Bevacizumab Tek ajan faz II çalışma
GOG
Hasta
64
status
Yanıt
rekurren 3 TY, 8 PY (%17)
SH
34 (%53)
Asco 2005
Rekurren 10 hastada
Haftalık Pac
2 haftada bir Bev 10 mg/kg
1 hastada Ca125 yanıtı olmasına rağmen tüm hastalarda
Ağrı, asit ve bulantıda düzelme görülmüş
Gyne Oncol 2006
Bevacizumab
Faz III Randomize çalışma GOG 218
Diğer anjiogenez inhibitörleri
VEGF Trap: VEGF reseptörünün Fc bölümüne bağlanan
rekombinant, IgG yapısında füzyon proteinidir. VEGF A,
VEGF B, PIGF1, PIGF2 bağlanır. Faz çalışmalarına
yeni başlanmıştır.
Thalidomid: immünomodülatör etki yanında anti anjiogenik etkisi
vardır.
Over kanserinde deneyim sınırlıdır
10 hastalık bir çlışmada 8 hastada CA125 cevabı 1
hastada KY elde edilmiş
GOG tarafından tek ajan ve KT ile kombine edildiği Faz
II çalışmalar başlatılmıştır.
Sunitinib
VEGFR, PDGFR, trozin
kinaz aktivitesini inhibe
eden oral anjiogenez inh.
Henüz faz II çalışması
yoktur.
Vatalanib(PTK 787)
VEGFR, PDGFR, c-kit trozin
kinazı inhibe eden oral
anjiogenez inh.
Rekürrens hastalarda
dosetakselle kombine
edildiği faz II çalışması
devam etmektedir.
AMG 706:
VEGFR, PDGFR, c-kit trozin
kinazı inhibe eden oral
anjiogenez inh.
GOG rekürren hastalarda
tek ajan faz II çalışma
başlatmıştır.
AZD2171:
VEGFR-2 inhibitörüdür
İntergrup tarafından
reküren hastalarda faz II
çalışması başlatılmıştır
Tanomastat (BAY 12-9566)
MMPI İnvivo antianjiogenik, anti metastatik etkileri vardır
Faz III bir çalışmada Evre III-IV
6-9 ür KT
Rez. tm <2cm
Plesebo
TTP
9.2
MS
11.9
İdame
10.4 ay
13.9
P=0.67
P=0.53
730 hasta planlanmış
240 hastada kapatılmış (akc ve pankreasta negatif sonuç)
Gyne Oncol 2006
Proteozom inhibitörleri
Proteozom İnhibitörleri
PROTEOZOM
Hücrede stoplazma ve nükleusa
yerleşmiş multikatalitik enzim
kompleksidir.
Hatalı yapılmış ve hasar görmüş
proteinleri parçalar
Hücre siklusu ve apopitozu
düzenler.
Proteozom fonksiyon bozukluğu
Tümör gelişimi
Progresyonu
İlaç direncine yol açar
Bertozomib
İlk proteozom inhibitörü olan ajandır.
MM ve NHL da etkinliği kanıtlanmıştır
Solid tümörlerde kemoterapi direncini önlemek için
standart tedavi rejimlerine eklenerek denenmektedir.
Over kanserinde rekurren hastalarda carboplatinle
kombine edilerek denenmektedir.
Henüz sonuçlanan çalışması yoktur.
MAP Kinaz İleti Yolu
MAP Kinaz
Hücrede survival ve proliferasyon
düzenleyicsi olarak görev yapar.
Kanser hücresinde aşırı aktivitesi
artmıştır.
Bu ileti yolu
Farnesyl transferaz inh
Raf inh ile kontrol edilebilir
MAP Kinaz İleti Yolu
Farnesyl transferaz inhibitörü
Lonafarnib
Over ca da uzun süreli cevap
elde edildiği birkaç gözlem vardır
Avrupada Car+ Pac ile kombine
edildiği Faz III çalışma
başlanmıştır.
Raf inh.(sorafenib)
Rekurren hastalarda Gem, Car ve
Pac ile kombine edildiği Faz II
çalışmaları devam etmektedir
PI3K/AKT/PTEN ileti yolu
Bu ileti yolu da hücrede sağkalım
ve proliferasyondan sorumludur.
Bu ileti yolu değişik büyüme
faktörleri tarafından uyarılmaktadır
Kanser hücrelerinde bu yolun
aktivitesinin arttığı gösterilmiştir.
Tedavide bu iletiyi inhibitörleri
üzerinde çalışılmaktadır.
Rapamycin inh
Temsirolimus, Everolimus
Diğer Ajanlar
Antijenik tedavi (Oregovomab)
CA-125 karşı geliştirilen monoklonal antikordur.
Bu antijen over kanseri yüzeyinden eksprese olur.
Oregovomab immun sistemi uyararak antijenin
tanıması ve immun yanıt oluşmasını sağlar.
Rekürren 20 hastalık çalışmada 12 haftalık tedavi
Humoral yanıt %79
T cell yanıtı %39
T cell yanıtı olanlarda sağkalım daha iyi bulunmuş
Gyne Oncol 2004
Oregovomab
147 evre III-IV hasta
Primer tedavi sonrasında plesebo ile karşılaştırılmış
Oregovomab 12 ay 2 yıl veya progresyona kadar verilmiş.
Rekurrens zamanı her iki grupta benzer bulunmuş
Önceden planlanmayan
Başarılı first line tedavi grubunda
Tedavi kolunda rekürrens zamanı 24 ay karşı 11 ay
JCO 2004
Bu tedavi daha fazla hasta sayısında çok merkezli olarak
başlangışta CA 125 yüksek hastalarda konsolidasyon
tedavisi olarak yapılmaktadır.
Apopitoz indükleyici ajanlar
Flavopridol
Bitkisel kökenli bir alkoloidtir
Hücre siklusunu koordine eden
Cyclin-dependent kinaz ve
cyclin D1 aktivitesini inh eder
Aynı zamanda DNA ya bağlanır
Sonuçta
Apopitozu uyarır
Transkripsiyonu azaltır
Anjiogenezi bloke eder
Relaps hastalarda KT ye
kombine edilerek Over ca da
denenmektedir
Sonuçlanmış çalışması yoktur
Sonuç
Kanser ve normal hücre arasındaki farklılıklar ile ilgili moleküler
bilgiler arttıkça kanser tedavisinde daha etkili ve daha az toksik
tedavi yöntemleri geliştirilmektedir.
Bu yeni tedavi yöntemleri öncelikli olarak sık görülen kanserlerde
denenmekte çünkü klinik çalışmalara daha fazla sayıda
hasta konabilmekte ve daha kısa sürede sonuçlanmaktadır.
Büyük çalışmalarda elde edilen sonuçlara göre daha az görülen
hastalıklarla ilgili çalışmalar planlanmakta.
Yeni tedavilerin etkinliğinin değerlendirilmesi. Objektif yanıt az
olmasına rağmen hastalık stabilizasyonu, klinik fayda, sağ kalım artışı
daha ön planda.
Sonuç
Over kanserinde moleküler hedefler belirlenmiş ve
preklinik ve klinik çalışmaları devam etmektedir.
İleri teknolojik yöntemler kullanılarak önümüzdeki yıllarda
yeni hedefler belirlenmesi beklenmektedir.
Over kanserinde en ümit verici hedefler
EGFR ailesi
Anjogenez inhibitörleri
PI3K/AKT/PTEN ileti yolu
Apopitoz
Sonuç
Devam eden Faz III çalışmalar
KT +/-Erlotinib
KT +/- Bevacizumab
KT +/- Lanofarnib
Günümüzde
over kanseri tedavisine girmiş
biyolojik ajan henüz yoktur.
Sabrınız için teşekkür ederim.