İlaçların Etkisini Değiştiren Faktörler

İlaçların Etkilerini Değiştiren Faktörler,
ve İlaç Etkileşimleri
Prof. Dr. Öner Süzer
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Anabilim Dalı
www.onersuzer.com
Son güncelleme: 17.04.2008
İlaçların Etkisini Değiştiren Faktörler
z İlacın veriliş yolu
z İlacın veriliş zamanı (kronofarmakoloji)
z Vücut ağırlığı
z Yaş
z Eliminasyon organlarının hastalıkları
z Cinsiyet
z Genetik faktörler
z Tolerans
z Diğer ilaçların vücutta bulunması …
2
2
1
İlacın gastrointestinal sistemden
emilmesini etkileyen faktörler
z İlacın farmasötik preparatına ait faktörler:
z Solüsyon şeklinde uygulanan ilacın emilimi, süspansiyona
göre daha hızlıdır.
z Katı farmasötik şekiller ise mide-bağırsak kanalında
emilmeden önce disintegrasyon (katı şeklin küçük
taneciklere parçalanması) ve dissolüsyon (taneciklerin
içindeki ilaç moleküllerinin mide veya bağırsak sıvısında
çözünmesi) süreçlerine maruz kalırlar.
z Bu iki olayın hızı, katı şekilli ilaçların emilim hızını etkiler.
Disintegrasyon ve dissolüsyon in vitro ortamda, deney
tüpünde test edilebilir.
3
3
Midenin boşalmasını geciktiren faktörler
z Katı, yağlı ve sıcak besinler, ülser, hareket, heyecan, ayakta
durmak, bazı ilaçlar (antikolinerjik ilaçlar, gangliyon
blokerleri, nikotin, morfin, β-adrenerjik agonistler).
4
4
2
Midenin boşalmasını hızlandıran faktörler
z Soğuk, sulu besinler, bol su içmek, açlık, hafif egzersiz,
yatma pozisyonu, sigara içmek, bazı ilaçlar (örn.
metoklopramid).
5
5
İlaçların bağırsaklardan emilmesini
değiştiren faktörler I
z İnce bağırsakların emilim yüzeyi, midenin emilim yüzeyinin
yaklaşık 1000 katıdır.
z Mide pH’sı, mide boşalması ve bağırsak hareketleri, partikül
büyüklüğü, besinlerin varlığı, postür, egzersiz, absorbsiyon
alanını azaltan hastalıklar (örn. Crohn hastalığı), bazı
ilaçları metabolize eden doğal intestinal mikroflora,
uygulandıkları yerden geçen kan akımını düşüren ilaçlar
(örn. vazokonstriktörler) ilaçların bağırsaktan emilmesini
azaltır.
z Şok, hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliği, miksödem ve
arter tıkanıklığı gibi durumlarda doku kan akımının
(perfüzyonunun) azalması ilaçların absorbsiyon hızlarını
azaltır.
6
6
3
İlaçların bağırsaklardan emilmesini
değiştiren faktörler II
z Safra salgısı, diazepam, griseofulvin, spironolakton gibi
suda az çözünen bazı ilaçların absorbsiyonunu arttırır.
z Ampisilin, tetrasiklinler levodopa, metotreksat, penisilamin,
isoniazid gibi bazı ilaçların absorbsiyonlarının besinlerle
etkilenmemesi için aç karna alınması gerekir.
z İlaçların su ile alınması absorbsiyonlarını arttırabilir.
7
7
İlk geçiş etkisi
z İlk geçiş etkisi, ilaçların sistemik dolaşıma katılmadan önce
önemli miktarda metabolize edilmesidir.
z Bağırsaklar, karaciğer ve akciğerde gerçekleşebilir.
8
8
4
9
9
Enterohepatik sirkülasyon
z Enterohepatik sirkülasyon, safra yoluyla atılan ilaçların
giderek azalan bir biçimde GİS’den yeniden emilip sistemik
dolaşıma katılmasıdır.
z Genellikle ilaçların karaciğerde oluşan glukronat ve sülfat
konjugatları ince bağırsaklara atılınca, burada βglukronidaz ve sülfataz tarafından hidrolize uğrayarak,
ilaçlar tekrar serbest hale geçer ve geri emilerek tekrar
sirkülasyona girer.
10
10
5
11
11
İlaçları membranlardan taşıyıcı sistemler
z Membranlardan kendiliğinden kolayca geçemeyen ilaçlar
için bağırsaklarda, kan beyin bariyerinde, böbrek
tübüllerinde ve benzeri bariyerlerde taşıyıcı sistemler
bulunur.
z Bu sistemler ilaçların emiliminde, dağılımında, atılımında
hatta ilaç etkilerinde önemli rol oynayabilirler. Etkilerini
hücre içinde göstermesi gereken ilaçlar hücre
membranlarını bu yolla geçebilirler veya etkiye rezistan
hücrelerde hücre dışına bu yola atılabilirler.
z Bu sistemlerin önemlilerinden birisi P-glikoprotein
sistemidir.
12
12
6
13
13
İlaçların proteinlere bağlanması ve kanda
taşınmasını etkileyen faktörler
z Eğer bir ilaç proteinlere bağlanma bölgelerini
doyurabileceği miktardan daha fazla konsantrasyonda
bulunuyorsa proteinlere bağlanma onun serbest
konsantrasyonunu önemli ölçüde etkilemez.
z Ancak tersi de söz konusu olabilir.
14
14
7
15
15
İyon tuzağı ve böbreklerden ilaç atılımının
değiştirilmesi
z Zayıf asit veya zayıf baz ilaçların dağılımını etkileyen
olaylardan biri de iyon tuzağıdır.
z Pasif difüzyona uygun bir membranla ayrılmış iki
kompartıman arasında pH farkı varsa, bu farka bağlı olarak
ilaç daha fazla iyonize olabileceği kompartımanda toplanır.
İyonize olmayan kısımlar membrandan geçebildiği için her
iki kompartımanda eşit miktarda bulunur.
z Örn. aşırı dozda zayıf asit almış hastada idrarın alkali hale
getirilmesi ile (bikarbonat, asetazolamid, sitrat, laktat veya
asetat verilerek) ilacın iyon halinde kalması ve tübüler
reabsorbsiyonunun azaltılması sağlanabilir.
z Zayıf baz yapısında bir ilacın idrarla atılımı ise, idrarın
NH4Cl, askorbik veya mandelik asit ile asit hale getirilmesi
ile hızlanır.
16
16
8
İlaçların agonistik etkileri I
z Agonizma: Bir ilacın etkisinin diğer bir ilaç tarafından
arttırılması.
z Sumasyon (aditif etkileşme): Benzer etkiyi oluşturan ilaçlar
birlikte verildiklerinde oluşturdukları kombine etkinin,
bunların tek başlarına oluşturdukları etkilerin matematiksel
toplamına eşit olmasıdır (1 + 1 = 2). Örn. asetilsalisilik asit +
parasetamol
17
17
İlaçların agonistik etkileri II
z Sinerjizm: Kombine edilen iki ilacın meydana getirdiği
etkinin, her birinin tek başına meydana getireceği etkinin
cebirsel toplamından daha büyük olması (1 + 1 = 3).
Örn. ampisilin + sulbaktam veya
trimetoprim + sülfametoksazol.
z Potansiyalizasyon (supra-aditif etki): Kendisi tek başına
verildiğinde beklenen etkiyi yaratmayan bir ilacın diğer bir
ilacın etkisini arttırmasıdır (0 + 1 = 2).
Örn. kokainin katekolaminlerin etkisini arttırması. Ayrıca bir
ilaç diğerinin reseptör sıklığını arttırarak etkisini
potansiyalize edebilir (örn. tiroksinin, beta reseptör sıklığını
arttırıp katekolaminlerin etkisini potansiyalize etmesi).
18
18
9
19
19
İlaç antagonizması I
z Kimyasal antagonizma: Antagonistin, agonist ile kimyasal
olarak birleşerek onu etkisiz hale getirmesidir. Kimyasal
antagonistlerin çoğu antidot olarak kullanılır.
z Farmakolojik antagonizma: Etkileri doğrudan veya dolaylı
olarak aynı reseptöre bağlanabilen iki ilaç arasındaki
antagonizma şeklidir.
Farmakolojik antagonizma kompetetif veya non-kompetetif
türde olabilir.
20
20
10
21
21
Reversibl kompetetif antagonizma I
z En sık rastlanan antagonizma türüdür. Kompetetif antagonist,
agonistle aynı reseptörün aynı bağlanma bölgesiyle yarışarak
etki yapmasını engelleyen ilaçtır.
z Reversibl kompetetif antagonizmada antagonist varlığında
agonistin log konsantrasyon-yanıt eğrisi, eğimi veya maksimum
değeri değişmeden sağa kayar, kayma miktarına doz oranı (r)
denir.
z Doz oranı antagonist konsantrasyonu ile lineer olarak artar.
z Bu şekilde ölçülen antagonist afinitesi reseptör
sınıflandırmasında kullanılır.
22
22
11
Reversibl kompetetif antagonizma II
23
23
Non-kompetetif antagonizma I
z Non-kompetetif antagonist: Agonistle aynı bölgeye
bağlanmayan antagonisttir.
z İrreversibl antagonizma: Non-kompetetif antagonizmanın
bir türüdür. Antagonistler reseptörlere kovalent bağlarla
irreversibl olarak bağlanırlar. Bu durumda (yedek reseptör
yoksa) agonistin dozu ne kadar arttırılırsa arttırılsın yanıt
maksimuma ulaşmaz ve doz-yanıt eğrisinin şekli değişir.
24
24
12
Non-kompetetif antagonizma II
25
25
z Fizyolojik antagonizma: İlaçların birbirlerine zıt fizyolojik etkiler
oluşturmalarıdır (örn. noradrenalin ve histaminin kan basıncı
üzerine birbirine zıt etkileri).
26
26
13
Farmakokinetik Etkileşimler
z İlaçlar birbirleriyle emilim, dağılım, metabolizma ve atılım
düzeyinde etkileşebilirler.
z Bu etkileşimler sonucunda emilim azaltılırsa veya
metabolizması hızlandırılırsa etkisi ve plazma
konsantrasyonunda azalma, metabolizması inhibe edilirse
etkide artma ve plazma konsantrasyonunda yükselmeye
neden olur.
z Bu durumlar özellikle terapötik pencereleri dar olan ve
uzun süre kullanılması gereken ilaçlarda daha fazla önem
taşır. İlaç etkileşimlerinin örnekleri çok fazla sayıdadır.
z Modern tıpta bu etkileşimlerin olmadığının sağlıklı kontrolü,
reçetedeki ilaçların etkileşimlerini araştıran bilgisayar
programlarıyla yapılmaktadır.
27
28
27
28
14
29
30
29
30
15
31
32
31
32
16
33
34
33
34
17
35
35
Teşekkürler
36
36
18