KARACİĞERİN DEPO HASTALIKLARI 22. Ulusal Patoloji Kongresi

KARACİĞERİN DEPO HASTALIKLARI
22. Ulusal Patoloji Kongresi
Pediatrik Karaciğer Patolojisi Kursu
Prof.Dr.Diclehan Orhan
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi
Pediatrik Patoloji Ünitesi
Makroskopik İnceleme
Perkutan iğne (trucut) biyopsilerinde rutin histolojik
inceleme için ortalama 1.5 cm uzunluğunda bir parça
formalin solüsyonunda tesbit edilir.
Bir parça (en az 0.5 cm) özel histokimyasal boyalar için
dondurulur.
Gerekiyorsa bir parça (0.3 cm yeterli olur) elektron
mikroskobi için glutaraldehit içine konur.
Moleküler veya biyokimyasal çalışma yapılacaksa en az
1 cm uzunluğunda bir doku sıvı nitrojende dondurulur.
Mikroskopik İnceleme
•
•
•
Karaciğer biyopsisi ile tanı konulabilen hastalıklar: Alfa-1-antitripsin
(AAT) eksikliği, kistik fibrozis, Wilson hastalığı, Gaucher hastalığı,
Niemann-Pick hastalığı, glikojen depo hastalığı (GDH) tip II, Wolman
hastalığı, sistinozis, Farber hastalığı, metakromatik lökodistrofi, GDH
tip IV, peroksizomal hastalıklar.
Karaciğer biyopsisinin yol gösterici olduğu hastalıklar: Herediter
fruktoz intoleransı, galaktozemi, GDH tip I ve tip III,
mukopolisakkaridozlar, mannosidozis, fukosidozis, mukolipidozis,
sialidozis, jeneralize gangliosidozis, genetik hemokromatozis, neonatal
hemokromatozis, herediter tirozinemi, Indian çocukluk çağı sirozu,
familyal kolestatik sendromlar, safra asidi sentez bozuklukları,
mitokondriyal solunum zincir bozuklukları, yağ asidi oksidasyon
bozuklukları.
Karaciğer biyopsisinin tanısal olmadığı hastalıklar: Üre siklus
bozuklukları, organik asidemiler (birçoğu), amino asit bozuklukları
(birçoğu).
• Depo hastalıklarında hepatositler, Kupffer hücreleri, portal
makrofajlar ve safra kanal epiteli hastalığa bağlı olarak tek tek
veya birlikte tutulabilirler.
• Birikim
hücre içinde,
sitoplazmada serbest olarak
organellerde (lizozom, endoplazmik retikulum)
• Hücrelerde şişme ve vakuoler-köpüksü görünüm bir depo
hastalığını düşündürür.
• Sitoplazmik depolanma izlenen grup:
GDH tip I, III, IV, VI ve IX
Glikojen depo hastalıkları
• Karaciğer biyopsisinde
tüm hepatositlerde soluk
sitoplazma, sinüzoidlerde
daralma ve hücre
membranlarında
belirginleşme sonucu
parankimde mozaik
patern görülür.
• Tip III, VI, IX ve daha
az olarak tip I’de portal
fibrozis ve yer yer
intralobülerperisinüzoidal fibrozis
görülebilir.
Glikojen depo hastalıkları
• Dondurulmuş dokuda
diastaz ile tamamen
kaybolan yaygın PAS
pozitif boyanma olur.
Kupffer hücreleri
normaldir
Parafin kesit-PAS
Frozen kesit-PAS
Parafin kesit
Frozen kesit
PAS
Diastazlı PAS
Glikojen depo hastalıkları
• Tip I GDH klinik olarak en
ağır seyreden tiptir. Tip Ia
glukoz-6-fosfataz eksikliği
sonucu olur.
• Tip III klinik olarak tip I’e
benzer fakat daha hafif
seyreder.
• Hastalar süt çocukluğu
döneminde hipoglisemi,
asidoz, büyüme geriliği ve
hepatomegali ile gelirler.
• Tip VI ve IX’da genellikle
belirgin klinik bulgu olmadan
izole hepatomegali görülür
• Özellikle tip I’de 10 yaşın
üzerindeki hastalarda
hepatoselüler adenom
gelişebilir.
• Tip II GDH lizozomal depo
hastalığıdır ve hepatositlerde
belirgin genişleme olmaz.
• Elektron mikroskobisi
lizozomlarda glikojen
birikimini gösterir.
• Birlikte iskelet kası ve
myokard da tutulduğu için kas
biyopsisinin ışık
mikroskopunda incelenmesi
ile daha rahat tanı
konulabilir.
GSH Tip I
• Nükleer
hiperglikojenasyon ve
yağlanma özellikle tip I
GDH için tipiktir.
Glikojen depo hastalığı Tip 1 - Nükleer hiperglikojenasyon
GDH tip III (Debrancher enzim
eksikliği)
•
•
•
•
Amilo-1,6-glukozidaz (AGL)
AGL geni: Kromozom 1p21
Otozomal resesif geçişli
Klinik bulgular:
• Erkeklerde daha sık (~3:1)
• Hastalık tipleri AGL genindeki değişik
mutasyonlara bağlı:
– Tip IIIa (85%): KC &kas tutulumu
– Tip IIIb (15%)
» Sadece KC tutulumu
» Sık mutasyon: Trp680Ter
GDH tip III (Debrancher enzim eksikliği)
Klinik bulgular
– İnfantil
• KC & kasta glikojen depolanması
• Hipoglisemi: sık
• Epilepsi nöbetleri
• Şiddetli kardiomegali
• Hepatomegali
• 4 yaşında ölüm
– Çocukluk çağı:
• Kas güçsüzlüğü: Pubertede
düzelir
• KC fonksiyon bozukluğu &
hepatomegali(%100)
• Büyüme geriliği
• Hipoglisemi ± Nöbetler
– Erişkin:
• Başlangıç: 3-6. dekat
• Kas güçsüzlüğü:
– Distal: Baldır & peroneal kaslar
– Proksimal
– Solunum yetmezliği:
» Eşlik eden şiddetli
kardiomyopati
– Yavaş progresyon
• Exgzersiz intoleransı (%50)
• Halsizlik & Myalji: Nadir
• Kas hipertrofisi: baldır kasları
• Rabdomyoliz: Nadir
• Sistemik bulgular:
– KC disfonksiyonu (%50)
– Kardiomyopati: hafif veya yok
• Serum CK: Normalin 5-45 katı artar
GDH tip III
• Tüm hepatositlerde
soluk sitoplazma,
sinüzoidlerde
daralma ve hücre
membranlarında
belirginleşme
• Portal fibrozis ve
yer yer intralobülerperisinüzoidal
fibrozis
GDH tip III
GDH tip III
GDH Tip IV
• Nadir görülür
• branching enzim
eksikliği sonucu
amilopektin benzeri
polisakkarid birikimi
olur.
• Hepatosplenomegali
bulunur.
• Hepatik ve nöromuskuler
formları vardır.
• Yenidoğan döneminde
daha çok ağır
nöromuskuler formu
görülür.
• H&E ile soluk pembe renkte
boyanan veya boyanmayan,
homojen, ince granüler yapıda
sitoplazmik ‘inklüzyon’lar izlenir.
Bu inklüzyonlar diastaza dirençli
kuvvetli PAS pozitif boyanırlar.
Portal fibrozis ve fibröz köprüleşmeler önemli bir
bulgudur ve erken dönemde siroz gelişir.
Karaciğerde sitoplazmik inklüzyon cisimcikleri
• Glikojen cisimcikleri
• Buzlu cam sitoplazma
Lizozomal depo hastalıkları
• Morfoloji genellikle birbirine benzer
• Bazılarında depolanma sonucu hücrede belirgin
genişleme olmakla birlikte, çoğunluğu rutin
incelemelerde normal gibi görünürler
• Gaucher hastalığı, mukopolisakkaridozlar,
sfingolipidozlar, mukolipidozlar, fukosidozis,
mannosidozis, sialidosiz, GM1 gangliosidozis,
Wolman hastalığı ve GDH tip II bulunur.
Gaucher Hastalığı
• Glikoserebrosidaz enzim eksikliği sonucu
monosit-makrofaj sisteminde
glikosilseramid depolanması olur.
• Tüm tiplerinde karaciğer tutulur.
• Kupffer hücrelerinde, sinüzoidal ve
portal makrofajlarda birikim - Gaucher
hücresi
• Hepatositlerde birikim olmaz.
Gaucher Hücreleri
• Santral venlerin
çevresinde, portal
alanlarda ve daha çok
sinüzoidlerde, genellikle
kümeler halinde
bulunurlar.
• Değişik derecelerde
portal ve intralobüler
fibrozis görülebilir ve
siroz gelişebilir.
Gaucher Hücreleri
• Gaucher hücrelerinin
fibriler
sitoplazmaları vardır.
• Masson trikrom ve
PAS boyaları ile daha
iyi seçilirler
Karaciğer kenar biyopsisi
PAS
Masson Trikrom
Gaucher hücreleri
Masson Trikrom boyası
Wolman Hastalığı
• Asit lipaz (kolesterol ester hidrolaz)
eksikliğine bağlı kolesterol ester birikimi
• Nadir fatal bir hastalık
• Kr.10q23.2-q23.3’deki mutasyon
• Otozomal resessif geçişli lipid metabolizma
bozukluğu
• Kolesterol esterleri ve trigliseridlerin KC,
dalak, barsaklar ve adrenallerde
intralizozomal birikimi
• HSM, gelişme geriliği, mental retardasyon
Wolman Hastalığı
• 2-4 aylık çocuklarda progresif abdominal
distansiyon, malabsorbsiyona bağlı diare
• Vakuole lenfositler, kemik iliğinde köpük
hücreleri
• Adrenal kalsifikasyon!
• Koryon villus örneklemesi ve
amniosentez ile prenatal tanı mümkün!
Olgu
 3 aylık, kız
 29y G5 anneden, miadında, 3750 g doğmuş
 Yakınma:
1,5 aylıkken başlayan kilo alamama ve sarılık
Dış merkez izleminde abdominal distansiyon, dışkıda taze
kanama, sarılıkta artış, asit
2. merkez olarak HÜTF
 Anne-baba 1.derece akraba
◦ 1. çocuk travmatik doğum sırasında ex
◦ 2. çocuk sarılık, karın şişliği, siyah dışkı ile ex
◦ Diğer iki kardeş sağlıklı
• Fizik muayene
–
–
–
–
–
Genel durumu orta, huzursuz
Cilt ve skleralar ikterik
Karın bombe
Hepatosplenomegali
Pretibial ödem
• Laboratuar:
– Hb: 9.0, BK:4400, Trom: 68000
– KŞ: 74, GGT: 267, AST: 275, Tot.bil: 31.49, Dir.bil:
20.43
– Tot.prot: 2.6, Alb: 1.4
– Kolesterol: 86mg/dl, TG: 179mg/dl










USG: Hepatosplenomegali, yaygın asit
Tandem MS: Özellik yok
İdrar ve kan aminoasitleri: Normal
Kan tirozin düzeyi: 2.66 (N:0-2.5)
Alfa-1 antitripsin: 1463 IU/ml
Seruloplazmin: Normal
Hepatit serolojisi: Negatif
TORCH: Negatif
İdrar şeker kromatografisi: Normal
Yatışının 2. gününde eksitus
Tanı ?
• Neonatal hepatit
- Niemann Pick tip C ?
• Karaciğer yetmezliği
OTOPSİ
Abdominal distansiyon
Akciğerlerde kanama
Karaciğer
Ayırıcı Tanı
• Niemann Pick Hastalığı
• Gaucher Hastalığı
• Yağ asidi oksidasyon bozuklukları
Niemann-Pick hastalığı
•
•
•
•
•
•
• Hematoksilen-eozin ile köpük
hücreleri soluk renkte
Başlıca üç tipi bulunur.
boyanırlar. Hepatositlerin
Tip A ve B’de sfingomyelinaz
arasına dağıldıkları için
eksikliği vardır.
vakuoler hepatositlerden
Tip C erken dönemde
ayırdetmek zor olabilir..
neonatal hepatit tablosu ile
• Değişik derecelerde portal ve
kendini gösterebilir.
septal fibrozis olabilir, nadiren
Karaciğerde sinüzoidlerde ve
siroz gelişir.
portal alanlarda büyük
vakuollü depo hücreleri
izlenir.
Bu hücrelere sabun köpüğüne
benzedikleri için köpük
hücresi adı da verilir.
Hepatositlerde de lipid
birikimi olur, şiş ve vakuoler
görünürler.
Frozen kesitlerde yağ boyaları (Oil-red-O,
Sudan black) ile pozitif boyanma
saptanır. Ayrıca PAS boyası ile de çevre
hepatositlere göre daha soluk
boyandıkları için rahatlıkla görülürler
Kolesterol ester depo
hastalığı
• Lizozomal asit lipaz aktivitesinde azalma
(%3-8)
• Otozomal resesif geçişli
• Gen: 10q23
• Tanımlanan vakaların büyük kısmında
E8SJM (Exon 8 Splice Junction
Mutation) saptanmış
Kolesterol ester depo hastalığı
• Çocuklarda nadir, genellikle rastlantı ile tanı konur
• Hepatomegali, splenomegali, siroz, erken
ateroskleroza bağlı hipertansiyon olabilir
• Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, düşük LDL
• Karaciğer dışında dalak, kemik iliği, ince barsak ve
adrenalde de kolesterol esterleri ve trigliseridler
birikir
• Tedavi: Diyet
– Erken dönem kemik iliği nakli
– Karaciğer transplantasyonu
Kolesterol ester depo hastalığı
• Rutin biyopsi takibinde karaciğer
histolojisi glikojen depo hastalığı ile
karışabilir
• Dondurulmuş dokuda polarize ışık altında
çift kırıcı (birefringent) kolesterol
kristallerinin görülmesi tanıyı büyük
oranda koydurur
• Bu kristaller suda (tesbit solüsyonunda, rutin
takip sırasında) erir ve kaybolur
Olgu
• 3.5 yaşında, kız
• Yüksek ateş nedeni araştırılırken
karaciğer fonksiyon testlerinin bozuk
çıkması üzerine sevk edilmiş
• Belirgin yakınması yok
• Anne-baba akrabalığı yok
• Kardeşi sağlıklı
Fizik Muayene
• Karaciğer kosta altında 4 cm orta
sertlikte,
• Dalak 1 cm ele geliyor
• Diğer sistem bulgularında özellik yok
Laboratuar
• Hb: 13.6, BK: 12800
• AST: 89, ALT: 102
• Total bil:0.63, direkt bil:0.12
• Total prot: 7.8, alb: 4.7
• Viral hepatit serolojisi (-)
• Abd. USG: Karaciğer parankim hastalığı
• Tanı amacı ile karaciğer biyopsisi
• Biyopsi sarı-turuncu renkli
• Ek olarak taze doku
Karaciğer biyopsisi
• Taze doku, frozen
kesit
• Polarize ışık altında
çift kırıcı kristaller
Ek tetkikler
• Kolesterol: 356, trigliserid: 225
• LDL: 266 (0-155), HDL: 45 (15-80),
VLDL: 45 (0-50)
• Lökosit asit lipaz aktivitesi: 22 Ü
(N: 300-1000)
Mukopolisakkaridozlar
• Glikozaminoglikan degredasyon yolundaki enzim eksikliği
• Dermatan-, heparan-, kondroitan sülfat katabolizması bozulur
• Kronik, progresif multiorgan tutulumu
• Hepatosplenomegali
• Yıkılamamış MPS birikimi
• MPS Tip I, II, III ve VII de Kupffer hc ve hepatositlerde
vakuolizasyon ve şişme
• Lobüler dağılım, periportal alandan perivenüler alana
gittikçe azalırlar
• İnce kesitlerde toluidin mavisi, colloidal iron