TOKSİKOLOJİYE GİRİŞ - Tarihçe

Zehirlenme tipleri
zehirlerin etkileri ve
zehirler arasında etkileşmeler
Zehirlenme tipleri ve
zehirlerin etkileri
 Zehirlenme,
 zehirli maddelerin alınan miktarlarına,
 maruz kalma süresine ve
 zehirlenme belirtilerinin ortaya çıkma süresine göre
çeşitli şekillerde ortaya çıkar.
Toksisite kimyasal maddelerin organizmadaki
olumsuz etkiler oluşturmasıdır.
 Toksisite kalıcı veya geçici olabilir.
 Toksisite akut veya kronik olabilir.
 Toksisite ani veya gecikmiş olabilir.
 Günlük yaşantımıza girmiş bir kimyasalın bile
uygunsuz, rastgele, amaç dışında, akıldışı ve
tedbirsizce kullanımı veya kaza ile alımı
toksisiteye neden olur.
Sofra tuzu: ~300-350 gr/gün = ölüm
Kronik  doz = kronik toksisite
Toksisite oluşumunda;
 Doz
 Temas süresi
 Temas yolu
 Temas sıklığı
son derece önemlidir.
 Zehirin alınan miktarı ve zehirlenme
belirtilerinin ortaya çıkma süresine göre klinik
olarak zehirlenmeler,
 Perakut zehirlenme (ilk 2 saate kadar)
 Akut zehirlenme (1-14 gün arası)
 Subakut zehirlenme (2-4 hafta)
 Kronik zehirlenme ( ≥ 4 hafta) olarak ifade edilirler.
Zehirli maddelerin etkileri
1.
Yalın zehirli etkiler
a. Görevsel zehirli etkiler
b. Biyokimyasal zehirli etkiler
c. Yapısal zehirli etkiler
d. Özel zehirli etkiler (kanserojen, mutojen ve teratojenik etki)
2. Allerjik tepkimeler
3. İdiyosinkratik tepkimeler
Zehirli maddelerin etkileri
1. Yerel ve sistemik etkiler
2. Dönüşümlü ve dönüşümsüz etkiler
3. Hemen ve gecikmiş etkiler
1. Yalın Toksik Etki
 Doza bağımlı veya çok şiddetli olabilir.
 Eğer maruz kalınan madde bir ilaçsa, bu ilacın
terapötik etkisine benzer bir şekilde ve bazen
aynı mekanizmalarla doğrudan doğruya
ortaya çıkan yan etkidir.
 Görevsel zehirli etkiler
Hafif, geri dönüşlü
 Biyokimyasal zehirli etkiler
 Yapısal zehirli etkiler
 Özel zehirli etkiler diye 4’e ayrılır
En ağır ve kalıcı
a.Görevsel Zehirli Etki(ler)
 En sık görülen yalın toksik etkidir.
Diğer yalın toksik etkilerden bağımsız bir şekilde
meydana gelirler.
 Fizyolojik fonksiyonun doz fazlalığı veya duyarlılığın
artması nedeni ile aşırı derecede etkilenmesi veya
diğer fizyolojik fonksiyonları da etkilemesine bağlıdır.
 Toksik veya yan etkinin oluşmasında etki yerine geri
dönüşümlü bağlanma söz konusudur, kovalen
bağlanma olmaz.
 Maddeye bağlı olarak vücut fonksiyonlarından birine
veya birkaçına ait fonksiyonel yan etki görülebilir.
20.7.2017
8
b. Biyokimyasal Zehirli Etki(ler)
 Klinikte rutin olarak ölçülen biyokimyasal
göstergelerde oluşan istenmeyen değişikliklerdir.
 Hücre düzeyindeki fonksiyonel etkilerin altında
çoğu zaman ajanın yaptığı bilinen veya
bilinmeyen hücresel biyokimyasal değişiklikler
yatar.
 Bir biyokimyasal toksik etki çoğunlukla bir
yapısal toksik etkinin habercisi olarak ortaya
çıkar.
20.7.2017
9
c. Yapısal Zehirli Etki(ler)
 Yalın toksik etkilerin genellikle en ağır şeklidir, bu
etkilere çoğu zaman fonksiyonel ve biyokimyasal
toksik etkiler eşlik eder.
 Doku
veya
hücre
düzeyinde
morfolojik
bozukluklarla kendini gösterir.
 Hücre canlılığında fonksiyonel önemi olan
subselüler yapıların veya makromoleküllerin etken
veya metabolitleri tarafından geri dönüşümsüz
olarak bozulmasına bağlı olarak ortaya çıkar.
 Geri dönüşsüz olarak bozulan yapı veya
makromolekül hücrede devamlı yenileniyorsa, olay
geri dönüşümlü gibi gözükebilir ve kalıcı nitelikte
olmayabilir.
20.7.2017
10
d. Özel Zehirli Etki(ler)
Mutajenik etki
Teratojenik etki
Karsinojenik etki
Karsinojenik etki

Nitrozaminler

PAH’lar

Aromatik aminler ve amidler

Bazı (karmustin, siklofosfamid, bleomisin, mitomisin C ve doksorubisin)
ilaçlar

Azo boyalar

Mikotoksinler

Bazı bitkisel (nikotin, safrol, pirrolizidin alkaloidleri vb) maddeler

Bazı metaller (arsenik, kadmiyum, kurşun, nikel, kobalt, brom, alüminyum,
asbest vb).

Halojenli hidrokarbonlar (karbon tetraklorür, kloroform, DDT, dioksin…)

Tütün dumanı

Aldehidler, plastikler

Yanma ürünleri
Mutajenik etkiler
 Radyasyon
 Kanser sağaltım ilaçları
 Havadaki katı taneler, yanma ürünleri, proflavin, akridin




sarısı
Hidroksilamin, metilksantinler, kolşisin, grizeofulvin,
cinsiyet hormonları
Radyo etkin maddeler
Lipid peroksidler
Saç boyaları
Teratojenik etkiler
 Bazı ilaçlar (talidomid, lityum, fenitoin, trimetadon,
fenobarbital, bazı cinsiyet hormonları, kumarin türevleri,
retinoidler, albendazol gibi benzimidazol türevleri
valproik asit …)
 Bazı viruslar (Rubella virus, sitomegalovirus, herpes
simplexvirus)
 Bazı metabolik hastalıklar (diyabet, fenilketonüri,
romatizma)
Zehirli maddelerin etkileri
1.
Yalın zehirli etkiler
a. Görevsel zehirli etkiler
b. Biyokimyasal zehirli etkiler
c. Yapısal zehirli etkiler
d. Özel zehirli etkiler (kanserojen, mutojen ve teratojenik etki)
2. Allerjik tepkimeler
3. İdiyosinkratik tepkimeler
Zehirli maddelerin etkileri
1. Yerel ve sistemik etkiler
2. Dönüşümlü ve dönüşümsüz etkiler
3. Hemen ve gecikmiş etkiler
2. Allerjik tepkimeler
Allerjenlerin neden olduğu allerjik tepkimeler 4 grupta
incelenirler
 Tip 1 allerji – hemen oluşan aşırı duyarlılık tepkimeleri . İgE
aracılık eder (özellikle ilaçlar)
 Tip 2 tepkimeler – IgG, A ve M antikorları aracılık eder. Kan
hücreleri çok duyarlıdır
 Tip III tepkimeler (Arthus tepkimeleri) - özellikle IgG aracılık
eder. Serum hastalığı.
 Tip IV tepkimeler (hücre aracılı tepkimeler). Gecikmiş aşırı
duyarlılık tepkimeleri (T lenfositler ve makrofajlar aracılık
eder)
3. İdiyosinkratik tepkimeler
 Canlıda genetik bir noksanlık / farklılık sonucu
herhangi bir maddeye karşı gelişen istenmeyen
tepkimedir.
Zehirli maddelerin etkileri
1.
Yalın zehirli etkiler
a. Görevsel zehirli etkiler
b. Biyokimyasal zehirli etkiler
c. Yapısal zehirli etkiler
d. Özel zehirli etkiler (kanserojen, mutojen ve teratojenik etki)
2. Allerjik tepkimeler
3. İdiyosinkratik tepkimeler
Zehirli maddelerin etkileri
1. Yerel ve sistemik etkiler
2. Dönüşümlü ve dönüşümsüz etkiler
3. Hemen ve gecikmiş etkiler
TOKSİK ETKİ
YEREL TOKSİSİTE
Genelde biyolojik sistem ve
toksikanın ilk karşılaştıkları
temas bölgesinde oluşan
etkidir.
İritan bir maddenin
inhalasyonu gibi.
SİSTEMİK TOKSİSİTE
Sistemik etki için
toksikanın biyolojik sisteme
giriş noktasından
absorpsiyonu ve dağılımı
gereklidir. Birçok bileşik
sistemik etki oluşturabilir.
Birçok kimyasal bütün organlarda benzer toksisite derecesinde sistemik
toksik etki oluşturmaz, ana toksik etkilerini bir veya iki organda gösterir. Bu
organlara da hedef organ denir. Hedef organda kimyasalın en yüksek
19
20.7.2017
konsantrasyonda bulunması gerekmez.
TOKSİK ETKİ
Geri dönüşümlü:
Geri dönüşümsüz:
(tersinir, revesible)
Karaciğer hasarına yol açanlar
(irreversibel)
OF insektisid-AkE
Hemen ve gecikmiş etkiler
 Zehirli maddeye maruz kalınmasını takiben
hızla ortaya çıkan perakut ve akut etkiler
hemen; subakut ve kronik etkiler ise gecikmiş
etkiler olarak kabul edilirler.
 Kanser oluşumu
 Organik fosforlu (OF) bileşiklerin sinirlere yönelik
etkileri
 Kloroformun karaciğere olan etkileri gecikmiş
etkilerdir.
Zehirlenme tipleri
zehirlerin etkileri ve
zehirler arasında etkileşmeler
Zehirler arasında etkileşmeler
(Toksikodinami)
1. Aynı yönde (sinerjizma) etkileşmeler
 İlave (aditif) etki
 Etki güçlenmesi
2. Aksi yönde (antagonistik) etkileşmeler
 Fizyolojik
 Kimyasal
 Farmakolojik
 Özel antidot
3. Toksikokinetik etkileşmeler
 Absorbsiyon
 Dağılım
 Metabilzasyon
 Eleminasyon
toksikodinami
* sinerjizma
* antagonizma
Aynı yönde etkileşmeler / İlave (aditif) etki
 Aynı etki çeşidini meydana getiren iki maddenin belirli
dozlarda bir araya getirilmesiyle oluşturdukları toplam etki,
bu iki maddenin tek başlarına aynı dozlarda oluşturdukları
etkilerin matematiksel toplamına eşit olmasıdır.
 Örneğin A maddesinin a dozu ile B maddesinin b dozu aynı
(eşit) şiddette bir etki yapıyorsa, bu maddelerin a ve b
dozlarının birlikte verilmesiyle elde edilen toplam etki A
maddesinden 2a veya B maddesinden 2b dozda
verilmesiyle ulaşılan etkiye eşittir.
 Yani A veya B maddeleriyle varılan etki bir birim kabul
edilirse, ½ a + ½ b = 1, ¾ a + ½ b =1 ya da ¼ a + ¾ b = 1
eşitlikleri yazılabilir.
Aynı yönde etkileşmeler / Etki güçlenmesi
 İki maddenin birlikte kullanılmasıyla oluşan etkinin şiddeti,
bu maddelerin tek başlarına kullanılmasıyla oluşan etkinin
şiddetinden büyük ise, buna etki güçlenmesi denir.
 Karbontetraklorür + etilalkol ----Karaciğer zehiri
Aksi yönde (antagonistik) etkileşmeler
1. Fizyolojik
Bir zehirin etkisinin vücutta ayrı reseptör veya mekanizmalarla
etkiyen antidot tarafından azaltılmasıdır.
Çırpınma yapıcılara (striknin) karşı barbitüratlar, ksilazin, diazepam
Damar daraltıcılara karşı damar genişleticiler
2. Kimyasal
Vücutta zehirli maddeleri kimyasal tepkimeyle etkisiz/zehirsiz hale
getirilmesidir.
Metil alkol ve etilen glikol……. etilalkol
Arsenik, civa…………..…………. dimerkaprol (BAL)
Kurşun…………… ……………….. Ca, Na2-EDTA
Bakır………………………………… dimetilsistein (dipenisillamin)
Demir ………………………………. diferroksamin
Siyanür………………….............. Na-nitrit, Na-tiyosülfat
Nitrat-nitrit ve klorat ………….. metilen mavisi
Aksi yönde (antagonistik) etkileşmeler
3. Farmakolojik
Bir zehirin etkisinin vücutta aynı reseptör veya mekanizmalarla etkiyen
antidot tarafından azaltılmasıdır.
Vit-K– dikumarol
AkE’ın etkinliğini engelleyenlere (OF ve karbamatlı bileşikler) karşı–Atropin
Opioidlere karşı opioid reseptör antagonistleri
Aksi yönde (antagonistik) etkileşmeler
4. Özel antidot
-
Zehirli maddeyle birleşip etkisiz hale getirerek
(arsenik-dimerkaprol/BAL, kurşunla-Ca,Na2-EDTA)
-
Zehirli maddelerin zehirsiz metabolite çevrilmesini hız.
(siyanürün tiyosiyanata çevrilmesi)
-
Reseptörler için zehirle yarışarak
(Vit K- dikumarol)
-
Reseptörleri kapatarak
(OF ve karbamatlı bileşikler- atropin)
Zehirler arasında etkileşmeler
1. Aynı yönde (sinerjizma) etkileşmeler
 İlave (aditif) etki
 Etki güçlenmesi
2. Aksi yönde (antagonistik) etkileşmeler
 Fizyolojik
 Kimyasal
 Farmakolojik
 Özel antidot
3. Toksikokinetik etkileşmeler
 Absorbsiyon
 Dağılım
 Metabilzasyon
 Eleminasyon
(toksikodinami)
Toksikokinetik etkileşmeler
Emilim düzeyinde etkileşmeler
 Sindirim kanalından geçiş süresinin uzaması
 İyonize olmamış madde oranının yüksek olması
 Çözünürlüğü ve emilmeyi kolaylaştıran ortamın olması
(yağ vb.)
 Gastro-intestinal sistemde besin maddesi
varlığı/yokluğu
Toksikokinetik etkileşmeler
Dağılım düzeyinde etkileşmeler
 Vücuda girerek dolaşıma geçen zehirler kan
proteinlerine bağlı halde taşınırlar ve çok az oranda
serbest halde bulunurlar.
 Proteinlerdeki aynı yere bağlanarak taşınan zehirmadde birbiriyle yarışırlar.
 İlgisi yüksek olan diğerinin dolaşımdaki serbest
miktarını dolaysıyla etkinliğini arttırırlar.
Toksikokinetik etkileşmeler
BT düzeyinde etkileşmeler
1. Enzim etkinliğinin arttırılması
Zehir metabolizmasından sorumlu olan enzim sentezinin
başka bir madde tarafından arttırılması yani indüksiyonu,
zehrin etkinliğini artırabilir/azaltabilir.
2. Enzim etkinliğinin azalması
Bazı maddeler diğer zehirleri metabolize eden enzimlerin
sentezini azaltırlar. Bu da zehrin etkinliğini
artırabilir/azaltabilir.
Toksikokinetik etkileşmeler
Atılma düzeyinde etkileşmeler
 Zehirler vücuttan başlıca böbrekler aracılığı ile atıldığı
için atılım düzeyinde etkileşmeler genellikle böbreklerde
oluşur.
 Atılma düzeyimde etkileşmeler özellikle zehirlenmelerin
sağaltımında zehirlerin vücuttan atılması açısından
önem taşır.
 Asidik veya bazik maddelerin vücuttan atılması idrarın
pH’ına bağlıdır.
Toksikokinetik etkileşmeler
Atılma düzeyinde etkileşmeler
 Asidik nitelikteki maddelerin idrarla atılmasını
sağlamak için ortamın pH’ını yükseltmek, bazik
nitelikteki maddelerin idrarla atılmasını sağlamak için
ise ortamın pH’ını asitleştirmek gerekir.
 Çünkü bu şekilde iyonlaşmaları artar, emilimleri azalır
ve dolaysıyla atılımları artar.
 Bu amaçla idrar asitleştiricileri olarak amonyum klorür,
askorbik asit ve metiyonin, idrar bazikleştiricileri olarak
sodyum laktat, sodyum bikarbonat ve asetazolamaid
kullanılır.