Selim BADUR
advertisement
Öğrencisi Einstein’a : “Bu yıl sınavdaki sorular, geçen yılın sorularının aynısı...” Einstein cevaplar: “Evet ama, yanıtlar tamamen farklı...” Savunma Sistemi: İmmün Yanıt • Etkeni ilk karşılayan: Doğal direnç • İkinci aşamada : Özgül bağışıklık DOĞAL DİRENÇ DOĞAL DİRENÇ Charles A JANEWAY, 1989 Doğal Direncin yapıtaşları-1 A)- Fiziksel, kimyasal, mikrobiyolojik engeller - Deri - Sol. ve sindirim sistemlerinin epitel örtüsü - Solunum sistem silileri - Sindirim sistem mikrovillusları - Barsağın peristaltik hareketleri - Sindirim enzimleri - Mukus - Laktik asit - Yağ asitleri, HCl Doğal Direncin yapıtaşları-2 B)- Sıvısal yapıtaşları 1- Antimikrobial peptidler 2- Kompleman sistemi 3- Sitokinler, kemokinler... C)- Hücresel yapıtaşları 1- Dendritik hücreler 2- NK hücreleri 3- Nötrofiller 4- Mast hücreleri 5- Eozinofiller 6- Makrofajlar 7- Trombositler 8- B lenfositleri DOĞAL DİRENÇ - 1 Yapıtaşları sadece erken savunma sistemini oluşturmuyor Kendisinden sonra devreye girecek olan özgül bağışıklığı hem uyarmakta, hem yönlendirmekte Nature Rev Immunol 2004;4:841 DOĞAL DİRENÇ - 2 - Evrimsel olarak daha eski, ancak son yıllarda ilgi duyulmuş... - PAMP-PRR ilişkisi sonunda uyarı... Yabancı ETKENİ, doğal direnç hücreleri tanır, aktive olurlar ve ÖZGÜL BAĞIŞIKLIĞIN orkestra şefi olan CD4+ T hücrelerine sunarlar. Uyarıyı alan “şef”, sağa sola emirler yağdıracak ve tüm sistem istenmeyen yabancı etkene karşı ayağa kalkacaktır. Science 2002;296: 298 DD hücreleri üzerindeki çeşitli reseptörler PRR: Patern tanıyan reseptörler Patojenle ilişkili moleküler paternleri tanırlar (PAMP) Yapısal açıdan: 1- Lösinden zengin tekrar domainleri içerenler TLR, CD14 2- Kalsiyum bağımlı lektin domain içerenler Mannoz reseptörleri, dectin-1, DC-SIGN 3- Çöpçü “scavenger” reseptörler A,B,C,D,E İşlevsel açıdan: 1- Sinyalizasyonda rol oynayan 2- Endositik 3- Salgılanan Toll benzeri reseptörler (TLR) Bu reseptörlerin ekstraselüler bölgesi “Toll” olarak adlandırılan Drosphilia proteini ile homolog Memelilerde mikrobiyal molekülleri tanıyan 13 TLR tanımlanmış Trends Immunol 2006;28:19 Mol Immunol 2004;40:481 (Kanzler H et al: 2007) MyD88 NF-κ κB IRF3 IRF5 IRF7 TLR11 TLR4 TRIF MyD88 MyD88 MyD88 MyD88 NF-κ κB IRF5 IRF7 NF-κ κB IRF3 NF-κ κB İnflamatuvar sitokinler TIRAP TLR5 MyD88 TRAM TLR9 MyD88 TRIF TLR7/8 TIRAP TLR3 TLR6 TLR2 TLR2 TLR1 TIRAP NF-κ κB NF-κ κB IRF5 İnflamatuvar sitokinler İnflamatuvar sitokinler Tip 1 IFN İnflamatuvar sitokinler Tip 1 IFN İnflamatuvar sitokinler , Sem Immunol 2004; 16:27 KC de: Doğal Direnç Yapıtaşlarından Neler Var ? • Yoğun antijen bombardımanında • DD yapıtaşlarınca zengin bir organ (C proteinleri, AFR..) • Hücreler - Makrofajlar (Kupffer hücreleri) - NK ve NKT hücreleri - DC ler - Fagositik hücreler, inflamatuar mediatörler üreten hücreler - Non immünoljik hücreler: Hepatositler, Stellat hücreleri, sinüsoidal endotel hücreleri, kolangiositler... • Etkileri ürettikleri lokal Sitokinler üzerinden: pro- ve anti-inflamatuar sitokin dengesinine... Karaciğerde Hücreler, oranları • % 60-80: parenkimal hücreler (hepatositler) • % 20 : non-parenkimal hücreler: * % 50 endotelyal hücreler * * * * * % 25 lenfositler (CD8+, CD4+, NK, NKT) % 20 Kupffer hücreleri % 5 safra yolları epitelyal hücreler % 1 stellat hücreleri % 1 dendritik hücreler Immunity 2007; 26: 9 Sem Liver Dis 2007;27: 339 KC’ de Kupffer hücreleri • Dolaşımdaki monositlerden gelen doku makrofajları • Hepatik sinüsoidlerde, periportal bölgede, hepatositler arası Disse alanında • Klasik makrofaj markırları (CD163, CD68) + TLR-6, 8, 3 • Fagositoz ile patojen ve ürünlerinin ortadan kaldırılması • Lokal inflamasyona katkı, tolerans gelişiminde etkili • ASH • Sitokin, prostaglandin, NO, reaktif O2 ara ürünleri üretimi: - TNF, IL-12, IL-18- IL-10, IL-15, IL-8 ve IFN-γ - TNF ile NKT apoptozu - IL-15 ile NK/NKT lerin apoptozdan korunma; eksikliğinde NK defekti Hepatology 2006;43: 868 KC de NK ve NKT hücreleri • • • • • • Yabancıya karşı ilk engel En bol KC lenfositleri (% 37 ve %26) Th1/2 sitokinleri üretirler IFNγ / IFNγ ve IL-4 üretirler Non-MHC yolundan tanıma yapan hücrelerdir İşlev çeşitliliği söz konusu - Sitokin üretimi - Sitotoksisite - İmmün sistem regülasyonu KC de NK hücreleri NK ların etkilerini göstermelerinde iki farklı RESEPTÖR grubu rol oynar Nature Rev Immunol 2005; 5:835 NK’ ların “tanıma” stratejileri 1- Patojenlere özgü molekülleri tanıma - Ly49H, NKp46, NKp44 2- Değişime uğramış hücreler yüzeyinde sayıları artan “self” proteinleri tanıma (induced-self recognition) - NKG2D, NKp46, NKp44, NKp30 3- Değişime uğramış hücre yüzeyinde sayıları azalan “self” proteinleri tanıma (missing-self recognition) - Ly49, KIR’lar, LIR’lar, CD94-NKG2 NK reseptörlerinin sınıflandırması • İnhibitör reseptörler - 2B4 (CD244) - KLRG1, KLRC1, KLRD1, KLRD1 - LAIR1, LILRB1 - KIR’lar (KIR2DL3, DL2,...) - CEACAM1, SIGLEC7 • Aktivatör reseptörler - 2B4 (CD244) - KIR’lar (KIR2DS1, DS2, DS4, DL4..) - NCR’ler (1, 2, 3) - KLRF1 - FCGR3, CD226, SLAM’lar (F6 ve F7) Nature Immunol 2008; 9:503 Lizisin inhibisyonu İnhibe edici reseptör Lizisin aktivasyonu İnhibe edici reseptör HLA NK HEDEF Aktive edici reseptör Aktive edici reseptörler Lizisin aktivasyonu İnhibe edici reseptör NK Aktive edici reseptör NK Aktive edici ligand Aktive edici ligandlar Lizisin inhibisyonu İnhibe edici reseptörler HEDEF HEDEF NK Aktive edici reseptör HLA HEDEF Aktive edici ligand NATURAL KILLER HÜCRE YANITININ REGÜLASYONU Ligand olarak MHC-I dışındaki yapıları tanıyan inhibitör reseptörler • • • • • • • NKR-P1 reseptörleri (kemiricilerde) 2B4 reseptörü (CD244) DNAM-1 reseptörü (CD226) PILR reseptörü, IRp60, KLRG1 (MAFA), FcγRIII SIGLEC reseptörleri, LAIR1, CEACAM1(CD66a; BGP) Nature Rev Immunol 2005; 5:363 NK’ların işlevleri 1- Sitokin üretimi 2- Hedef hücre yıkımı * granül ekzositozu ile (granzim A, B) * ölüm reseptörlerini (FasL, TRAIL) devreye sokarak * antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (FcγRIII ile) 3- DC’ler ile etkileşim 1- Sitokin üretimi Nature Rev Immunol 2005; 5:835 Nature Immunol 2008; 9:503 NK 2- Sitotoksik etki Hedef hücre NK 3- DC ile ilişki Nature Rev Immunol 2008;8: 259 KC’ de NKT hücreleri • Bir T hücre alt grubu • THR ü, CD1d eksprese eden kortikal timositlerce eğitilir... • αβ THR leri: a)- memelilerin glikozfingolipidi b)- bakteri hücre duvarında yer alan α - glikuronilseramidleri tanır - Hem “self”, hem de mikrobial ligandları “ikili” algılama özelliği, CD40L ın rol oynadığı DD de önemli - Bol sitokin / kemokin üretiminde etkili - İmmün regülasyonda önemli Farklı T hücre alt tiplerinin antijen sunumları Nature Rev Microbiol 2007;5: 405 NKT hücresinin çeşitli aktivasyon mekanizmaları Nature Rev Microbiol 2007;5: 405 NKT hücrelerinin işlevleri: Annu Rev Immunol 2007; 25:297 -IL-4 ve IL-5 salgılarlar -FasL eksprese ederler -IFN-γ üretirler Trends Immunol 2003; 24: 364 KC’ de Stellat hücreler • Subendotelyal Disse alanında • KC de kollagen sentezi bölgesi, fibrozisde rolleri var • Retinoid içerirler Curr Opinion Immunol 2008;20: 68 KC de tolerans mekanizması ve Treg ler • İkincil lenfoid organlarda DC sunum yapar ise: KC deki T hücre yanıtı güçlü • KC deki yerleşik ASH olan epitelyal/endotelyal hücreler sunum yapar ise, direkt aktivasyon ve TOLERANS • Self/non-patojenlere yanıtı baskılayan mekanizma: 1. tolerans 2.Treg lerin de rolü var. KC sinüsoidlerinde ASH’ ler Trends Immunol 2005; 26: 512 Trends Immunol 2005; 26: 512 Treg hücreleri… • Eskiden “süpresör hücreler” diye bir kavram vardı • Bunların CD8 hücre grubundan oldukları kabul edilirdi ve “Seleksiyon” aşamasında rol oynadıkları düşünülmüştü • Günümüzde “süpresyon” etkisini yapanların ağırlıklı olarak CD4 grubundan hücreler olduğu anlaşılmıştır Th’ ların alt grupları 1. 2. 3. 4. Nature Rev Immunol 2004; 4: 841 Nature Rev Immunol 2004;4:841 2. 1. Nature Rev Immunol 2004; 4: 841 Trends Immunol 2006; 27: 322 Lancet Infect Dis 2007; 7: 804 KC’ de Treg migrasyonu kinetiği ve viral hepatitlerin seyri Lancet Infect Dis 2007; 7: 804 Breg hücreler: Trends Immunol 2007; 29: 34 ...Yeni bir regülatör hücre kavramı: NKreg HER ŞEY BU KADAR BASİT DEĞİL….
