Tıp-1 Yağ Asit Sentezi

advertisement
Yağ asitlerinin biyosentezi 1
Yağ asitleri, çeşitli
lipidlerin yapısında
esterleşmiş halde vücuda
alınmaktadırlar; ayrıca
asetil CoA haline
dönüşebilen karbohidrat,
amino asit, etil alkol gibi
maddelerden de
gerektiğinde
kullanılmak üzere de
novo yağ asidi
biyosentezi olur.
1 1
2
Yağ asitlerinin biyosentezi 2
Sitoplazmada yağ asitlerinin de novo biyosentezi olur;
mikrozomlarda malonil CoA eklenmesi suretiyle,
mitokondrilerde ise asetil CoA eklenmesi suretiyle yağ
asidi zinciri uzar.
Karaciğer, böbrek, beyin, akciğer, meme bezi ve yağ
dokusu gibi birçok organ ve dokuda yağ asidi sentezi
gerçekleşir. Bunun için, asetil CoA ile birlikte NADPH,
ATP, Mn2+, CO2 kaynağı olarak HCO3 ve biotin
gereklidir.
3
3
GLUKOJEN
Dolu
Glukoz
ATP
ATP
ATP
PFK-1
ATP
ATP
ATP
NADPH
Fruktoz 1,6-BiP
ATP
ATP
ATP
ATP
Pirüvat
ATP
Malonil
KoA
HMY
Glukoz 6-P
ATP
ATP
Yağ asidi
ADP KoA
OAA
A KoA
Sitrat
Sitrat liyaz
AKoA
OAA
Sitrat
4
1.aşama: Mitokondriyal
AKoA’nın sitoplazmaya çıkışı:
Pirüvat
Malik
enzim
NADPH
Yağ sentezi
AKoA
Sitrat
Liyaz
NADP+
Malat
Malat
dehidrogenaz
OAA AKoA
Sitrat
Sentaz
sitrat
Sitrat
OAA
KoA ADP ATP
5
6
Yağ asitlerinin biyosentezi 3
Sitoplazmada de novo yağ asidi biyosentezinin ilk
basamağı asetil CoA’nın irreversibl bir reaksiyonda
malonil CoA’ya karboksilasyonudur.
Asetil CoA karboksilaz, prostetik grup olarak biotin
içerir. Aktivitesi, palmitoil CoA tarafından azaltılır; sitrat
tarafında arttırılır.
Malonil CoA, karnitin açiltransferaz I’i inhibe eder; beta
7 7
oksidasyon bloke olur.
8
9
10
Aynen piruvat karboksilazda olduğu gibi prostetik gruba(biyotin) 1 ATP
harcanarak CO2 bağlanır, karboksi biyotin kompleksi oluşur, daha sonra CO2
malonilCoA oluşturmak üzere asetilCoA’ya aktarılır. Karboksibiyotin ara
bileşiğinin karboksil grubu biyotinin 1 nolu azot atomuna bağlıdır.Enzim
yapısındaki lizin rezidüsünün e –amino grubuna amid bağıyla bağlanan
karboksibiyotinin karboksil ucu CO2 transferinden sonra biyotin ve malonil COA
oluşturur.
11
F atty acid s ynthas e
ACP
SH
Cys -S H
Cys -S H S H
ACP
12
SH
phosphopantetheine
of acyl carrier protein
CH2
CH2
SH
CH2
CH2
-mercaptoethylamine
C
O
CH2
CH2
NH
pantothenate
C
NH
HO
C
C
H2C
pantothenate
NH2
O
ADP-3'phosphate
HO
C
H
H3C
C
CH3 O
O
N
N
O
CH3 O
O
P
NH
O
O
phosphate
CH2
CH
C
O
P
O
O
serine
residue
O
P
O
CH2
O

O
O
H
H
O
H
OH
H
phosphopantetheine
N
N
H
H2C
H3C
O
CH2
CH2
C
-mercaptoethylamine
NH
NH
C
Coenzyme A
P
O
O
13
acetyl-S-CoA HS-CoA
Pant
SH
Cys
SH
Pant
1
CO2
malonyl-S-CoA HS-CoA
Cys
SH
Pant
2
S
C
O
CH3
Cys
S
S
C
O C
CH2
3
Pant
Cys
S
SH
C
O
CH3
H2O
Pant
Cys
S
SH
C
O
O
HC
5
OH
S
SH
CH3
4 -Ketoacyl-ACP Reductase
5 -Hydroxyacyl-ACP Dehydratase
6 Enoyl-ACP Reductase
HC
CH3
O
O
CH3
Cys
O
SH
C
Pant
C
S
CH2
CH3
NADPH
CH
CH2
CH2
C
4
NADP+
Cys
C
O
1 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase COO
2 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase
3 Condensing Enzyme (-Ketoacyl Synthase)
NADPH
Pant
NADP+
6
Pant
Cys
S
SH
C
O
CH2
CH2
CH3
14
Malonyl-S-CoA HS-CoA
Pant
Cys
S
SH
C
O
7
Pant
Cys
SH
S
C
2
O
Pant
Cys
S
S
C
O C
O
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
COO
CH2
CH3
CH3
7 Condensing Enzyme
2 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase (repeat).
CH3
15
Yağ asitlerinin biyosentezi 4
Sitoplazmada asetil CoA’nın irreversibl bir reaksiyonda
malonil CoA’ya karboksilasyonu gerçekleştikten sonra
yağ asitlerinin biyosentezi özel bir yolda ilerler. Yağ
asidi sentezindeki reaksiyonların tümü yağ asidi sentaz
diye bilinen bir multienzim kompleksi tarafından
katalizlenir.
-Önce asetil CoA’nın asetil grubu ve malonil CoA’nın
malonil grubu, açil taşıyıcı proteine (ACP) transfer
edilir.
16
16
Yağ asitlerinin biyosentezi 5
Yüklenmiş yağ asidi sentaz multienzim kompleksinde
malonil ve asetil grupları birbirine çok yakındırlar ve
zincir uzaması proçesi için aktiflenmişlerdir.
Bir yağ asidi zincirinin oluşmasında ilk basamak, aktif
asetil ve malonil gruplarının ACP’e bağlı asetoasetil
grubu oluşturmak üzere kondensasyonudur.
CO2, evvelce
HCO3’tan
malonil-CoA’ya
giren CO2’tir
17
17
Yağ asitlerinin biyosentezi 6
ACP’e bağlı asetoasetil grubu oluştuktan sonra
karbonil grubunun indirgenmesi, dehidrasyon ve son
olarak çift bağın indirgenmesi basamaklarından sonra
ACP’e bağlı butiril grubu oluşur.
18
18
Yağ asitlerinin biyosentezi 7
Yağ asidi zincirini 2 karbon daha uzatacak sonraki dört
reaksiyon döngüsünü başlatmak için, bir başka malonil
CoA’daki malonil grubu, ACP’in boşalmış olan 4fosfopantoteinSH grubuna bağlanır; reaksiyonu,
malonil transferaz (MT) katalizler.
Malonil CoA’nın yağ asidi sentaz multienzim
kompleksinde dört reaksiyonluk döngüye girişiyle yağ
asidi zinciri 2 karbon uzamaktadır.
19 19
Yağ asitlerinin biyosentezi 8
20 20
Yağ asitlerinin biyosentezi 9
Yedi malonil CoA’nın bu döngüye girişi sonunda, halen
ACP’ye bağlı, 16 karbonlu doymuş palmitoil grubu
oluşur.
21 21
Malonil KoA oluştuktan sonra yağ asidi sentezi
bir çoklu enzim kompleksi olan “Yağ asidi sentaz
enzimi” ile gerçekleşir.
Yağ asidi sentaz anzim kompleksi
Açil taşıyıcı protein (ACP)
Tioester bağlarına açil grubu taşır
AKoA-ACP transasetilaz (AT)
Açil gruplarını CoA’dan KS’nin sistein
kalıntılarına taşır.
-ketoaçil-ACP sentaz (KS)
Açil ve Malonil gruplarını birleştirir.
Malonil KoA-ACP-transferaz (MT)
Malonil gruplarını KoA’dan ACP’ye
transfer eder.
-ketoaçil-ACP redüktaz (KR)
-keto gruplarını, -OH gruplarına
indirger (alkol dönüşümü)
-hidroksiaçil-ACPdehidrataz (HD)
-hidroksiaçil-ACP’den su çıkartarak
çift bağ oluşturur.
Enoil-ACP redüktaz (ER)
Satüre açil-ACP oluşturmak için çift
bağı indirger
22
Yağ asitlerinin biyosentezi 10
İyice anlaşılmayan nedenlerle zincir
uzaması bu noktada durur ve yağ
asidi sentaz kompleksindeki bir
hidrolitik aktivitenin etkisiyle
ACP’den serbest palmitat ayrılır.
Palmitatın C-16 ve C-15 atomları
asetil grubundan gelir; diğer karbon
atomları ise malonil CoA’dan gelir.
2323
7 acetyl CoA + 7CO2 + 7ATP
7 malonyl CoA + 7ADP + 7Pi
Acetyl CoA + 7 malonyl CoA + 14NADPH
 palmitate + 14 NADP+ + 8CoASH + 7CO2
24
Yağ asitlerinin biyosentezi 11
Malonil-CoA’nın da asetil CoA
karboksilaz tarafından katalizlenen
irreversibl bir reaksiyonda biotin
varlığında bikarbonattan sağlanan
CO2 ile asetil CoA’nın
karboksilasyonu sonucu oluştuğunu
ve kondensasyon basamağında
bikarbonattan sağlanan CO2’in
elimine edildiğini düşünürsek,
“palmitat, asetil CoA’dan
sentezlenir.” diyebiliriz.
2525
Yağ asidi sentezi için gerekli asetil CoA, glukoz, bazı
amino asitler ve yağ asitleri oks. mitokondride
oluşmaktadır. Oysa yağ asidi sentezi ile ilgili enzimler
sitozolde bulunur.
Mitokondride oluşan asetil CoA’nın yağ asidi sentezine
katılabilmesi için sitozole geçmesi gerekir. Asetil CoA,
mitokondriden sitozole doğrudan geçemez; mekik
mekanizmasıyla geçer.
26
26
Sitratın mitokondriden sitoplazmaya geçmesi ve
oksaloasetatın sitoplazmadan mitokondriye çekilmesiyle
mitokondride tekrar oluşması BALL döngüsü olarak
2727
tanımlanır.
Yağ asidi sentezi için gerekli olan NADPH’nin başlıca
iki kaynağı vardır: Birinci ve en önemli NADPH
kaynağı, glukozun pentoz fosfat yolunda yıkılımıdır.
İkinci NADPH kaynağı, sitoplazmada oksaloasetatın
indirgenmesiyle oluşan malatın malik enzim etkisiyle
pirüvata oksidatif dekarboksilasyonudur.
28
28
Yağ asitlerinin biyosentezi 12
Palmitat, yağ asidi
sentaz tarafından
sentez edilen en
uzun zincirli yağ
asididir. Daha uzun
zincirli doymuş yağ
asitlerinin ve
doymamış yağ
asitlerinin sentezi
başka
reaksiyonlarda
gerçekleşir.
29 29
Yağ asitlerinin biyosentezi 13
Mikrozomlarda yağ asidi zincirlerinin uzaması için,
malonil CoA asetil vericisi olarak ve NADPH
indirgeyici olarak kullanılır; de novo sentezdeki gibi
sırasıyla sentaz, redüktaz, dehidrataz, redüktaz enzimleri
rol alır.
Mitokondrilerde yağ asidi zincirlerinin uzaması, bir
uzun zincirli açil CoA ile asetil CoA’nın tiyolaz
tarafından katalize edilen bir reaksiyon sonucu
kondensasyonunu kapsar. Burada bir ACP gerekmez ve
malonil CoA kullanılmaz; asetil CoA kullanılır.
30
30
Yağ asitlerinin biyosentezi 14
Memelilerde yağ asitlerinin desatürasyonu,
karaciğerdeki mikrozomal enzimler sayesinde gerçekleşir.
Palmitatın desatürasyonu ile palmitoleat 16:1(9) oluşur;
stearatın desatürasyonu ile oleat 18:1(9) oluşur.
31
Yağ asitlerinin biyosentezi 15
Memelilerde linoleat 18:2(9,12) ve -linolenat
18:3(9,12,15) sentez edilemezler.
Linoleat ve -linolenat, diğer ürünlerin sentezi için
gerekli prekürsörler olduklarından, memeliler için
esansiyel yağ asitleridirler; diyetteki bitkisel gıdalarla
alınmaları gerekir.
32
Yağ asitlerinin biyosentezi 16
Diyetle alınan linoleat, özellikle -linolenat 18:3(6,9,12),
eikozatrienoat 20:3(8,11,14) ve eikozatetraenoat
(araşidonat) 20:4(5,8,11,14) gibi diğer poliansatüre yağ
asitlerine dönüştürülebilir. Araşidonat da eikozanoidler
diye bilinen düzenleyici lipidler için esansiyel
prekürsördür.
33
Yağ asitleri biyosentezinin
düzenlenmesi 1
Yağ asidi sentezi, asetil CoA karboksilaz ve yağ asidi
sentazın aktivitelerinin kontrolüyle düzenlenir. Asetil
CoA karboksilaz, sitrat tarafından uyarılır; palmitoil CoA
tarafından inhibe edilir. Glukagon ve epinefrin de Asetil
CoA karboksilaz’ı inhibe eder.
34 34
Yağ asitleri biyosentezinin
düzenlenmesi 2
Sitrat liyaz ve pirüvat dehidrojenaz kompleksi de yağ
asidi sentezinde düzenleyici enzimlerdir; insülin
tarafından uyarılırlar.
İnsülin/glukagon oranı
yüksekliğinde yağ
asidi sentezi artar.
35
Yağ asitleri biyosentezinin
düzenlenmesi 3
Palmitoil-CoA, sitrat sentazı inhibe ederek sitrat
konsantrasyonunu kontrol eder; mitokondrinin
trikarboksilat taşıyıcısını inhibe ederek sitratın sitozole
çıkışını kontrol eder; glukoz-6-fosfat dehidrojenazı inhibe
ederek yağ asidi sentezi için gerekli NADPH oluşumunu
sınırlar.
Karbohidrattan zengin diyet ve yağsız diyet yağ asidi
sentezini artırır; açlık ve yağdan zengin diyet ise yağ asidi
sentezini azaltır.
36
Enzim
Düzenleyici ajan
Asetil
KoA Kısa
süreli
karboksilaz
düzenlenme
(hızlı devreye
giren
düzenleyici
mekanizmalar)
YA sentaz
Uzun
süreli
düzenlenme
(geç
devreye
giren
düzenleyici
mekanizmalar)
Sitrat
Etki
Allosterik aktivasyon
16-18 C’lu yağ asidleri Allosterik inhibisyon
(palmitat...)
İnsülin (defosforilasyon) Stimülasyon
Glukagon (cAMP aracılı İnhibisyon
fosforlasyon)
Yüksek
diyet
karbonhidratlı Enzim sentezini uyarır
Yağsız diyet
Enzim sentezini uyarır
Yüksek yağ içeren diyet
Enzim
edilir
sentezi
inhibe
Açlık
Enzim
edilir
sentezi
inhibe
Glukagon
Enzim
edilir
sentezi
inhibe
37
38
39
40
41
Download