kas invaziv olmayan orta ve yüksek riskli mesane kanserli

T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
ÜROLOJİ ANABİLİM DALI
KAS İNVAZİV OLMAYAN ORTA VE YÜKSEK RİSKLİ
MESANE KANSERLİ HASTALARDA UZUN SÜRELİ (EN
AZ 1 YILLIK) İNTRAKAVİTER BCG TEDAVİSİ VE
MİTOMİSİN-C İLE YAPILAN UZUN SÜRELİ (EN AZ 1
YILLIK) TERMOKEMOTERAPİNİN NÜKS VE
PROGRESYON AÇISINDAN KARŞILAŞTIRILMASI
TIPTA UZMANLIK TEZİ
Dr. Akın DEMİRLEĞEN
KAYSERİ–2015
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
ÜROLOJİ ANABİLİM DALI
KAS İNVAZİV OLMAYAN ORTA VE YÜKSEK RİSKLİ
MESANE KANSERLİ HASTALARDA UZUN SÜRELİ (EN
AZ 1 YILLIK) İNTRAKAVİTER BCG TEDAVİSİ VE
MİTOMİSİN-C İLE YAPILAN UZUN SÜRELİ (EN AZ 1
YILLIK) TERMOKEMOTERAPİNİN NÜKS VE
PROGRESYON AÇISINDAN KARŞILAŞTIRILMASI
TIPTA UZMANLIK TEZİ
Dr. Akın DEMİRLEĞEN
Danışman
Doç. Dr. Abdullah DEMİRTAŞ
KAYSERİ-2015
i
TEŞEKKÜR
Asistanlık eğitimim süresince bilgi, beceri ve tecrübelerinden faydalandığım rahmetli
Prof. Dr. Mustafa KARACAGİL, Prof. Dr. Atila TATLIŞEN, Prof. Dr. İbrahim
GÜLMEZ, Prof. Dr. Oğuz EKMEKÇİOĞLU, Prof. Dr. Deniz DEMİRCİ, Uzm. Dr.
Şevket Tolga TOMBUL’a, gerek iş hayatımda gerekse sosyal yaşantımda bir ağabeyden
farksız gördüğüm Yrd. Doç. Dr. Emre Can AKINSAL’a, tez dönemim ve eğitim sürem
boyunca bana çok yardım eden değerli hocam ve tez danışmanım Doç. Dr. Abdullah
DEMİRTAŞ’a, acı tatlı günleri beraber paylaştığım Uzm. Dr. Halil TOSUN ve Uzm.
Dr. Nuh ALDEMİR’e, gece gündüz beraber yorulduğumuz asistatan kardeşlerime,
bugünlere gelmemde en büyük paya sahip anneme, babama ve güzel kızkardeşime,
yoğun iş hayatım boyunca bana hep güvenen, ne zaman aklıma gelse huzur bulduğum
canım karıma ve hayatımın tek amacı olan tatlı oğullarıma minnet ve teşekkürlerimi
sunarım.
i
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR ..................................................................................................................... i
İÇİNDEKİLER ............................................................................................................... ii
KISALTMALAR ........................................................................................................... iv
TABLOLAR LİSTESİ .................................................................................................... v
ŞEKİLLER LİSTESİ ..................................................................................................... vi
ÖZET.............................................................................................................................. vii
1. GİRİŞ VE AMAÇ ....................................................................................................... 1
2. GENEL BİLGİLER .................................................................................................... 3
2.1. MESANENİN EMBRİYOLOJİSİ ..................................................................................... 3
2.2. MESANENİN HİSTOLOJİSİ............................................................................................ 4
2.3. MESANENİN ANATOMİSİ ............................................................................................. 5
2.4. MESANE KANSERİ ......................................................................................................... 6
2.4.1. Prognostik Faktörler ........................................................................................ 7
2.4.2. Mesane Tümörlerinin Sınıflandırılması ......................................................... 16
2.4.3. Mesane Tümörlerinde Semptomlar ve Fizik Muayene .................................. 18
2.4.4. Görüntüleme .................................................................................................. 19
2.4.5. Mesane Tümörlerinin Doğal Seyri ................................................................ 21
2.4.6. Mesane Tümörlerinin Yayılımı ..................................................................... 22
2.4.7. Tedavi ............................................................................................................ 23
2.5. BACİLLUS-CALMETTE-GUERİN ............................................................................... 29
2.5.1. BCG endikasyonları ....................................................................................... 30
2.5.2. BCG kas invaziv hastalığa progresyonu engelleyebilir veya geciktirebilir ... 30
2.5.3. Optimal etkinlik için idame tedavisi gereklidir. ............................................ 31
2.5.4. BCG toksisitesi .............................................................................................. 31
2.5.5. BCG için optimal tedavi şeması .................................................................... 31
2.5.6. BCG’nin optimal dozu ................................................................................... 32
ii
3. GEREÇ VE YÖNTEM ............................................................................................. 37
4. BULGULAR .............................................................................................................. 39
5. TARTIŞMA ............................................................................................................... 45
6. SONUÇLAR .............................................................................................................. 50
KAYNAKLAR .............................................................................................................. 51
EKLER ........................................................................................................................... 64
TEZ ONAY SAYFASI .................................................................................................. 66
iii
SİMGELER VE KISALTMALAR
BCG
: Bacillus calmette guerin
CIS
: Karsinoma in Situ
EORTC
: Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Derneği
KİOMK
: Kas invaziv olmayan mesane kanseri
MMC
: Mitomisin-C
TKT
: Termokemoterapi
TM
: Tümör
TNM
: Tümör-Nod-Metastaz
TURMT
: Transüretral tümör rezeksiyonu
WHO
: World Health Organisation(Dünya Sağlık Örgütü)
iv
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo 1. Mesane Kanseri 2009 TNM Sınıflandırması ...................................................... 9
Tablo 2. WHO grading systems ...................................................................................... 11
Tablo 3. Mesane karsinomlarının histolojik sınıflaması ................................................. 17
Tablo 4. Mesane tümörlerinin histolojik sınıflaması ...................................................... 18
Tablo 5. KIOMK’de Risk Grupları ................................................................................. 32
Tablo 6. Skora göre rekürrens ve progresyon olasılığı ................................................... 33
Tablo 7. Skora göre rekürrens ve progresyon olasılığı ................................................... 34
Tablo 8. Evre-risk grubu karşılaştırması ......................................................................... 39
Tablo 9. Hastaların parametreleri .................................................................................... 40
Tablo 10. Nüks olan ve olmayan hastaların karşılaştırılması ......................................... 41
Tablo 11. Progresyon gelişen ve gelişmeyen hastaların karşılaştırılması ....................... 43
v
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 1. Evre-risk grubu karşılaştırılması ........................................................................ 40
Şekil 2. Nüks-evre karşılaştırılması ................................................................................ 42
Şekil 3: Nüks-tümör boyutu karşılaştırılması ................................................................. 43
vi
KAS İNVAZİV OLMAYAN ORTA VE YÜKSEK RİSKLİ MESANE KANSERLİ
HASTALARDA UZUN SÜRELİ (EN AZ 1 YILLIK) İNTRAKAVİTER BCG
TEDAVİSİ VE MİTOMİSİN-C İLE YAPILAN UZUN SÜRELİ (EN AZ 1
YILLIK) TERMOKEMOTERAPİNİN NÜKS VE PROGRESYON AÇISINDAN
KARŞILAŞTIRILMASI
ÖZET
Giriş: Batı dünyasında erkeklerde en sık görülen kanserler içerisinde prostat, akciğer ve
kolon kanserinden sonra dördüncü sırada mesane kanseri yer alır(1). Mesane
kanserlerinin yaklaşık olarak %70’i kasa invaziv olmayan mesane kanseri (KIOMK)
şeklinde karşımıza çıkar ve bu KIOMK’nin standart tedavisi transüretral tümör
rezeksiyonu (TURMT) sonrası adjuvan uygulanan intravezikal kemoterapötik veya
immünoterapötik instilasyonlardan oluşur. KIOMK’leri ile ilgili ana sorun, bu
tümörlerin %50-70’inin nüks gösterebilmesi ve bir kısmının da progresyon
göstermesidir(2). Oosterlinck ve ark. nüks ve progresyon için prognostik etkenleri
belirleyerek KIOMK’yi düşük, orta ve yüksek riskli olmak üzere üç gruba ayırmışlardır
ve bu ayırım 2002 yılındaki Avrupa Üroloji Birliği (EAU) kılavuzlarında da yerini
almıştır(3). Bundan sonra da bu risk gruplarına göre adjuvan tedavinin şekline karar
verilmeye çalışılmıştır. Yeni olarak 2006 yılında, Avrupa Tanı ve Tedavi
Organizasyonu (The European Organization for Research and Treatment-EORTC)
KIOMK’de nüks ve progresyon için risk tabloları oluşturmuştur(4). Düşük risk
grubunda tek doz erken kemoterapötik ajan instilasyonu yeterli olmaktadır. Orta ve
genellikle yüksek risk grubunda ise eskiden beri kullanılan tedavi seçeneği intravezikal
BCG uygulamasıdır. Ancak yan etki profili ve zor tolerabilitesi nedeni ile başka adjuvan
tedaviler gündeme gelmiştir. Bunlardan biri de özel bir ısıtmalı ünite ile mesaneye
kemoterapötik ajan uygulamasıdır ki genellikle mitomisin_C(MMC) ile uygulanmıştır.
Günümüzde bu yöntem MMC’nin intravezikal uygulamalarıyla kombine kullanılmakta
olup, tek başına MMC uygulamasından daha iyi sonuçlar bildirilmektedir(5,6).
Çalışmamızda 50 adet orta ve yüksek riskli kiomk hastasına uygulanan MMC’li
termokemoterapi(TKT) prosedürünü nüks ve progresyon açısından intrakaviter BCG
protokolü ile karşılaştırmayı planladık.
Amaç: Kas invaziv olmayan orta ve yüksek riskli mesane kanserli hastalarda TURmesane sonrası intravezikal MMC’li termokemoterapi yönteminin intravezikal idameli
vii
BCG uygulaması ile nüks ve progresyon açısından karşılaştırmak. Böylece
kullanılabilirliği ve güvenilirliği de kıyaslanacaktır.
Materyal ve metod: Haziran 2012 ile Mayıs 2014 tarihleri arasında TUR mesane
sonrası patolojisi Ta- T1(TNM 2009) gelen orta ve yüksek risk grubundaki hastalara
intrakaviter idameli BCG ve intrakaviter MMC’li termokemoterapi tedavisi uygulandı.
Grup 1(MMC’li TKT) için 50 hasta çalışmamıza dahil edilmesine rağmen grup 2(BCG)
için 3 hastaya tedavi verildikten sonra ülkemizde BCG temin edilemedi. Bu nedenle
1.gruptaki sonuçlarımızı literatürdeki BCG çalışmalarının sonuçlarıyla kıyasladık.
1. grupta mitomisin-C(40mg) 50ml SF ile sulandırılıp 42±2 ºC sıcaklıkta 45 dk süreyle
mesaneye 20 F silikon üretral kataterli bir bilgisayar ünitesi aracılığıyla uygulandı.
Mesanedeki sıcak salin sirkülasyonu 15ml/sn hızla sağlandı. İlk 6 hafta haftada bir,
3.aydan itibaren bir yıla kadar ayda bir bu prosedüre devam edildi. Her 3 ayda bir
kontrol sistoskopi yapıldı ve idrar sitolojileri alındı. 1.yıldan sonra nüks ya da
progresyon göstermeyen hastalar 6 aylık sistoskopi takibine alındı.
TUR sonrası kontrol sistoskopide gelişen yeni tümörler nüks olarak değerlendirildi. Bu
tümörlere uygulanan TUR sonrası gelen patoloji sonucundaki evre ya da risk
grubundaki artış progresyon olarak değerlendirildi.
Bulgular: Mesane tümörü nedeniyle yapılan TUR sonrası elde edilen materyallerin
yapılan patolojik incelemelerinde sadece 1 hastada CIS saptanmıştır. 25 hasta T1(%50),
25 hasta Ta(%50) tedavi öncesi tur-m patolojileriydi. 23 hasta(%46) orta risk grubunda,
27 hasta (%54) yüksek risk grubundaydı.
50 hastanın 12’sinde (%24) takip süremiz boyunca nüks geliştiği görüldü. 38 (%76)
hastada nüks görülmedi.
Nüks olan grupta T1 evre oranı, 3 cm’den büyük tümör boyutu, önceden intrakaviter
BCG hikayesi nüks olmayan gruptan anlamlı (p <0,05) olarak daha yüksekti.
Nüks gelişen 12 hastanın 6’sının(%50) evresinde ve grade’inde artış izlenmiş olup bu
progresyon olarak nitelendirildi.
Nüks eden 12 hastadan 4(%33) tanesi takip ettiğimiz dönemde sistektomiye gitmiştir.
Bu 4 hastanın 3’ü(%75) progresyon gösteren grupta iken 1’i(%25) progresyon
göstermemiştir.
viii
Sonuç: Çalışmamızda orta ve yüksek riskli mesane kanserli hastalara verdiğimiz uzun
süreli MMC’li termokemoterapi tedavisi sonrası nüks açısından anlamlı fark
bulunmazken, BCG’nin literatürdeki progresyona olan etkisine baktığımızda ise
verdiğimiz tedaviden daha üstün olduğu görülmüştür.
Orta ve özellikle yüsek risk grubundaki yüzeyel mesane kanserli hastalarda intrakaviter
BCG standart bir tedavi olmasına rağmen yan etkilerinin şiddeti ve sıklığı gözönüne
alındığında termokemoterapi güvenilir ve etkin bir alternatif olarak gözükmektedir.
Ancak termokemoterapinin maliyeti ülkemiz şartlarında tedavinin kullanılabilirliğini
kısıtlamaktadır. Yine de intrakaviter BCG ve MMC’li TKT’yi doğrudan karşılaştıran
daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: Mesane Kanseri, BCG, mitomisin_C, termokemoterapi
ix
COMPARISON OF BCG MAINTANENCE TREATMENT(AT LEAST 1 YEAR)
WITH THERMOCHEMOTHERAPY BY USING MITOMYCIN-C (AT LEAST 1
YEAR) IN PATIENT HAVING MID AND HIGH RISK NON-MUSCLE
INVASIVE BLADDER CANCER
ABSTRACT
Introduction: Bladder cancer is the 4th common cancer in western world after prostate,
lung and colon cancer. 70% percent of bladder cancer appear as non-invasine bladder
cancer(NIBC) and gold standart treatment of NIBC is adjuvant chemotheraphy after
transurethral resection or immunotherapatic instillations. Main problem related with the
NIBC treatment is 50-70% of NIBC are recurrent or some of them are progressive.
Oosterlinc at al has determined prognostic factors for recurrence an progression and
divided NIBC into three groups as low, medium and high risk groups, this division is
placed into European Association of Urology guidelines in 2002. Since then adjuvant
chemotheraphy has chosen according to this groups. In 2006 The European
Organization for Research and Treatment-EORTC has constituted a new table for
recurrence and progression riscs. In low risc group early insttillation of single dose
chemotheraphatic agent is enough. In middle and high risc groups intravesical BCG
therapy accepted as golden standart for years. However, low tolerability and high
adverse reaction rates biringing on new adjuvant chemoterapies after transurethral
resection. One of them is application of MMC(mitomysin-c) into bladder by the help of
a heating unit. Nowadays, this method is used combined with single MMC application,
better results are reported than only single MMC application. In our study we compared
intravesical thermochemotheraphy by MMC with intracavitary BCG treatment in 50
high and middle risk group patients about recurrance and progression rates.
Objective: Comparison of maintanence intracavitary thermochemotheraphy of MMC
with intravesical BCG theraphy after TUR. By the help of our study we will compare
altough availibility and safety.
Method and materials: We applied maintanence intracavitary BCG and intracavitary
MMC with thermochemotherapy to patient who has mid and high risk bladder tumor
whom TUR pathology is Ta-T1(TNM 2009) between June 2012 and May 2014.
Although we included 50 patient into group 1(MMC with TKT), in group 2(BCG) after
x
tretment of 3 patients we couldn’t find BCG in our coutry so we compared the results of
group 1 between data BCG studies in literature
In group 1, we diluted mitomycin-C(40 mg) with 50 mg SF and applied to bladder. 45
minutes by the help of a computer unit having 20 F silicone urethral catheter at 42 ±2
ºC. Circulation of hot saline water in bladder was provided at spped of 15 ml/sec. For
first 6 weeks we applied procedure weekly, after 3 months upto end of first year we
applied that monthly. Control cystoscopy performed in every three months and urine
cytology has been taken. After 1 year of follow-up, patietns who does not have
progression or recurrence has been taken to cystoscopic control for every six months.
Tumors which occured after TUR and
diagnosed by conrol cystoscopy has been
accepted as recurrence. If the stage or risk group of tumor increases which is understood
by the help of pathology of TUR material, this condition is accepted as progression.
Results: In pathologic evaluation of materials taken by TUR, we diagnosed CIS only in
one patients. 25 of patients have pathology of T1(50%), 25 patients have Ta(50%)
before treatment. 23(46%) patient belongs to mid risk group, 27(54%) belongs to high
risk group.
We observed recurrence in 12(24%) patients of 50 among our follow-up, 38(76%)
patient has not.
In group who has recurrence, rate of T1 tumor, tumor size of bigger than 3 cm and
history of BCG treatment was significantly (p <0,05)
higher than who has not
recurrence.
In 6 of 12(50%) patients who has recurrence, stage and grade of disease increased and
we defined this condition as progression.
4 of 12(33%) recurent patient have undergone cystectomy during our follow-up period.
3 of this 4(75%) patient was in the group who has progression, 1 of 4(25%) was not.
Conclusion: In our study we find out in patients who has mid and high risk group
patients with bladder cancer there is no significant difference between long-term MMC
theraphy and BCG data from literature about recurrence but the effect of BCG treatment
on progression in literature was found out significantly better than our MMC treatment
results.
xi
Although intracavitary BCG tretment is gold standart treatment in superficial bladder
cancer patients having mid and especially high risk, because of its frequent and severe
adverse effects TKT with MMC seems as safe and effective alternative treatment
modality.
But cost of TKT in conditions of our country restricts availibility of treatment. Still
there is needs for new studies comparing directly BCG and MMC theraphy.
Keywords: Bladder cancer, BCG, mitomycin_C, thermochemotheraphy.
xii
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Mesane tümörleri ürogenital sistem tümörleri içinde dünyada 2. sıklıkta iken ülkemizde
ilk sırada yer almakta olup mortalite ve morbiditenin önemli nedenlerinden birini
oluşturmaktadır (7). Mesane kanserleri yüzeyel, kas invazif, metastatik olmak üzere 3
temel başlık altında incelenebilir. Mesane kanserlerinin yaklaşık %90’ı değişici epitel
hücreli (üroepitelyal), %1-7’si skuamoz hücreli, %2’den azı ise adenokarsinomdur.
Mesane üroepitelyal tümörü nedeniyle ilk kez başvuran hastaların, mevcut kanserlerinin
%70-80’i epitele ve subepitelyal konnektif (lamina propria) dokuya sınırlı iken, diğer
hastalarda kas ve perivezikal doku invazyonu da saptanmaktadır (8,9). İnvazif hastalığı
olan hastaların da yaklaşık yarısında metastatik hastalık bulunmakta veya daha sonra
ortaya çıkmaktadır (9). Buna karşın yüzeyel (kasa invaze olmayan) tümör tanısı alan
hastaların %7-8 gibi küçük bir bölümünde kanser invazif veya metastatik nitelik
kazanarak ilerleyebilmektedir (8). Mesane kanseri hücrelerinin anaplazi derecesini
gösteren grade’deki ve tümör invazyon, lenf nodu tutulumu ve metastazı gösteren
evredeki artışı ilerleme olarak tanımlanırken, uygulanan tedavi sonrası aynı ya da farklı
nitelik ve lokalizasyonda tümör yenilenmesi nüks olarak tanımlanmaktadır (8). Mesane
üroepitelyal tümörleri tedavisinde altın standart transüretral rezeksiyon (TUR) ve
gereğinde intravezikal kemo/immunoterapidir. Bu tümörün evre ve grade’ine, tek veya
çok odaklı olmasına, boyutuna, ilk ya da ikincil defa tedavi edilmesi gibi ölçütlere
bağlıdır. Transüretral rezeksiyonu takiben olguların %70’inde nüks gözlenmekle
beraber, düşük dereceli papiller tümörler nadiren kas dokusu invazyonu yapacak şekilde
ilerleme gösterirler. Buna karşı karsinoma in situ (Cis) veya yüksek dereceli papiller
hastalıkların %30-50’sinde intravezikal tedaviye rağmen ilerleme gözlenmektedir (9).
1
Mesane tümörü tedavisinde intravezikal kemoterapinin kullanımına 1965’li yıllarda
thio-tepa, aktinomisin-D, metotrexat, 1970’li yıllarda epodyl, doksirubisin, bleomisin,
mitomisin-C ile başlandı. İmmunoterapi ise 1980’lerde interferon, interlökin-2, Bacillus
Calmette-Guerin (BCG) ile başladı (7).
Yüzeyel mesane tümörleri tedavisinde intravezikal olarak kullanılacak ajan mesane
tümörüne karşı etkili olmalı, kısa süreli temasta tümör hücresini öldürebilmeli, papiller
tümörün içine girebilmeli, sistemik dolaşıma geçmemeli, sistemik etkisi az olmalı,
irritasyon yapmamalı veya çok az lokal semptoma neden olmalıdır. Yüzeyel mesane
tümörlerinin tedavisinde uzun yıllardan beri pek çok ilaç kullanıyor olmasına karşın
günümüzde halen cevap aranan sorular bulunmaktadır. Süregelen çalışmalar; en etkin
ilacın hangisi olduğu, tedaviye en uygun başlangıç zamanı, ilacın mesane uygulanma
süresi, tedavi aralarının ne kadar olması gerektiği, tedavi süresi, ilacın hangi sıvıda ve
hangi hacimde çözündürülmesi gerektiği, diürez ve idrar pH’sının ilaç ve tedavi
üzerindeki etkilerinin ne olduğu, ilacın penetrasyonunu kolaylaştıran diğer ajanların
rollerinin ne olduğu gibi sorulara yanıt aramaktadır. Yapılan çalışma sonuçları ve klinik
uygulamalar değerlendirilerek son yıllarda birçok merkezde ve kliniğimizde intravezikal
kemoterapötik ajan olarak mitomisin-C, intravezikal immünoterapötik olarak da BCG
tercih edilen adjuvan ajanlardır.
Bugün için yüzeyel mesane tümör tedavisinde; düşük risk grubunda tek doz
kemoterapötik ajan instilasyonu, orta risk grubunda uzun dönem kemoterapötik ajan
uygulaması, yüksek risk grubunda ise idameli BCG tedavisi uygulanmaktadır.(10)
Mitomisin-C’nin etkinliğini artırmak amacıyla cihaz yardımlı uygulamalar gündeme
gelmiştir. Bunlardan biri de termokemomoterapi denilen mesane epitelinin ısısını
artırarak etki eden yöntemdir.
Biz bu çalışmada; Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı’nda yüzeyel
üroepitelyal tümörlü hastaları inceleyerek orta ve yüksek risk grubunda TUR sonrası
mitomisin-C’li termokemoterapinin ve intrakaviter BCG uygulamasının nükse ve
progresyona yönelik etkinliğinin karşılaştırılmasını amaçladık.
2
2. GENEL BİLGİLER
2.1. MESANENİN EMBRİYOLOJİSİ
4. ve 6. haftalar arasında, ürorektal septum, kloaka zarına doğru büyüyerek kloakayı
önde primitif ürogenital sinüs ve arkada anorektal kanal olmak üzere ikiyeayırır.
Primitif ürogenital sinüsün parçaları: Kraniyal vezikal parça: Allantoyisle devam eden
geniş üst kısımdır. Mesane buradan gelişir. Mesanenin epiteli, ürogenital sinüsün
kraniyal vezikal parçasından gelişir. Mesanenin kas ve bağ dokuları, bunların
çevresindeki splanknik mezenşimden köken alır. Mesane genişlerken, mezonefrik
kanalların distal kısımları dorsal duvarın yapısına katılır. Bu bölge, mesanenin trigon
bölgesini oluşturur. Böylece, mezodermal kökenli olan trigon bölgesi, daha sonra
endodermal epitelle örtülür. Başlangıçta, mesanenin üst kısmı allantoyisle devam eder.
Daha sonra, allantoyisin lümeni kaybolur ve kalın fibröz bir kordon olan urakusa
dönüşür Urakus, göbekle mesanenin tepesi arasında uzanır ve yetişkinlerde mediyan
umblikal ligamenti yapar. Bu ligament, mediyal umblikal ligamentin arasında uzanır.
Mediyal umblikal ligament, umblikal arterlerin fibröz kalıntısıdır.
3
2.2. MESANENİN HİSTOLOJİSİ
Sağ ve sol her iki ureterle böbreklerden gelen idrar geçici bir süre için mesanede
depolanır. İdrar için genişleyebilir bir rezervuar olan mesane kavum pelvis içinde
bulunur. Biçimi ve boyutu idrar doluluk durumuna göre değişir. İki adet ureterler için
bir adette urethra için (orificium urethralis interna) olmak üzere üç açılış yeri vardır.
Üçgen şeklindeki bu üç açılış yeri arası trigone adını alır, burası düzdür, diğer kısımlara
göre kalınlığı sabittir, organın boş veya dolu oluşuna göre değişmez, boş iken foldlar
göstermez. Bu farklılık tirigone’nin embriyolojik orijininin farklı oluşunun sonucudur.
Trigone bölgesi embriyonik mesonefrotik kanallardan, diğer mesane kısımları ise
cloaca’dan orijin alır. Duvar yapısı ureter gibi, ancak daha kalındır.
1. T. mukoza: Daha önceki kısımlar gibi miks (değişken) özelliktedir. Lamina
epitelyalis organ boş iken 6-8 sıralıdır. Organ idrarla doluyken, epitel kalınlığı azalır.
Hücreler
birbirlerine
desmozomlarla
ve
yüzey
interdigitasyonlarıyla
sıkıca
bağlanmışlardır. Yüzeyel hücrelerde desmozomlar daha sık bulunur. Ayrıca, en üst
sıradaki epitellerin apikal sitoplazmalarında, desmozomal bağlantılara doğru uzanan sık
tonofilamanlar ve küçük veziküller (bu veziküller gerilme sırasında reserv hücre
membranı olarak kullanılır) içeren kısmı krusta adını alır. Değişici epitelin bu şekildeki
yapısı kesede idrar biriktiği zaman hücrelerinin birbirleriyle bağlantılarını kaybetmeden,
yırtılıp kopmaksızın yerlerini ve şekillerini değiştirmelerine olanak sağlar. Krusta
tabakası aynı zamanda su ve tuzların her iki yönde diffüzyonunu önleyici bir bariyer
olarakda görev yapar, yani impermealb’dir. En üst sıradaki bu hücreler mekanik ve
kimyasal etkilerle harap olup ölünce idrara düşer (desguamasyon). İnce bir bazal
membran üzerine oturmuş olan en alt sıradaki kübik/prizmatik bazal hücrelerin mitozu
ile ölen hücrelerin yeri takviye edilir.
Lamina propriya; kollagen iplik demetleri ve elastik ipliklerden zengin bağ dokusudur.
Mikroskopik papillalar oluşturmaz. Propriya içinde yer yer küçük lenf folikülleri
bulunabilir. Propriya içinde yer yer kısa epitel çöküntüleri görülebilirsede, gerçek
bezlere raslanmaz. Lamina muskularis mukoze ve submukoza bulunmaz. Ancak
muskularis tabakasına yakın kısımları daha gevşek bir yapıdadır, bundan dolayıda organ
boşken mukoza dürümlü bir yapı gösterir.
4
2. T. muskularis: Mesanede kas tabakası oldukca güçlüdür ve üç tabakalıdır. İçte
longitudinal, ortada sirküler, dışta yine longitudinal seyirli düz kas katmanları bulunur.
Kas telleri arasında oldukca bol endomizyum bulunur. Ayrıca her üç katman arasındada
geniş gevşek bağ dokusu vardır. Yani kas örgüsü gevşek ve dağınık bir görünüm
arzeder ( bu yapı tüm üriner boşaltım yolları için de geçerlidir, bu durum mesane ve
ureterin doluluk durumunda aşırı genişleyebilmesine olanak sağlar ). Düz kas demetleri
iç urethra deliği etrafında sphincter urethra internum’u yapar.
3. T. adventisya: Adventisya fibro-elastik gevşek bağ dokusudur. Damar, sinir
dallarından zengindir. Sempatik, parasempatik küçük ganglionlar bulunabilir.
Pelvis renalis, ureter ve mesane retroperitonealdir. Tunika seroza ( peritonun visseral
yaprağı ) sadece mesanenin üst yüzünü örtmüştür.
2.3. MESANENİN ANATOMİSİ
Böbreklerde renal parankim tarafından oluflturulan idrar toplayıcı sistem taraf›ndan
üreterlere, üreterler tarafından ise alt üriner sisteme iletilir. Üreterler erişkinde yaklaşık
30 cm uzunluğunda olup, üreteropelvik bileşke, iliyak arterin üreteri çaprazladığı alt
bölümü ve üreterovezikal bileşke olmak üzere üç yerde fizyolojik olarak daralır.
Üreterovezikal bileşke mesanenin musküler ve submukozal katmanları arasında 1-2
cm’lik oblik geçiş bölümüdür. Mesane içi basıncın arttığı durumlarda submukozal
üreteri sıkıştırarak idrarın geriye kaçmasını önler. Mesane içi basınç yüksekliği sürekli
olduğunda ise, idrarın mesane içine boşalmasını engeller. Temel işlevi idrarı biriktirmek
olan mesane detrüsör ve trigon olmak üzere iki farklı yapıdan oluflur. Detrüsörün
birbirlerini serbestçe çaprazlayan düz kas demetleri, mesane boynunda dairesel özellik
alarak fonksiyonel bir sfinkter özelliği kazanır. Trigon, üreterlerin giriş deliklerinden
mesane boynuna uzanır. Derin trigon detrüsör düz kasının, yüzeyel trigon ise üreter
kaslarının uzantısıdır. Her iki cinste de mesane boynu kasları ile üretranın başlangıcı
arasında belirgin bir sınır yoktur. Kadında üretra yaklaşık 4 cm olup, içte uzunlamasına
bir düz kas katmanı ve dışta sfinkter özelliği yaratan yarı-dairesel bir düz kas katmanı
içerir. Daha uzun olan erkek üretrasının mesane boynundan ürogenital diaframa kadar
olan bölümü posterior ya da prostatik üretra, diaframdan meatusa kadar olan bölümü
anterior üretra, arada kalan kısa birleşim bölümü ise membranöz üretra adını alır. İç
sfinkter mesaneden uzanan sirküler düz kas lifleri ile bağ dokusundan oluflur. Aslında
5
gerçek bir anatomik sfinkter olmayıp, mesane boynu ile proksimal üretranın birleflim
yeridir. Düz kas lifleri submukozal olarak üretra boyunca uzanır ve dış sfinkter yapısına
katılır. Dış sfinkter (rabdosfinkter) istemli kontrol altında olan çizgili kas liflerinden
oluşur ve yavaş kasılan liflerin oranı yüksektir. Dış sfinkter kadında üretranın 2/3
proksimalini çevrelerken, erkekte membranöz üretrada dairesel bir çizgili kas bandı
biçimindedir. Ancak liflerin mesane boynuna dek uzandığı gösterilmifltir. Bu nedenle,
günümüzde çoğu yazar, iç ve dış sfinkter ayırımı gözetmeksizin, tek bir sfinkterden söz
eder.
2.4. MESANE KANSERİ
Mesane kanseri insidansı sanayileşme ile birlikte tüm dünyada giderek artmaktadır.
İnsidanstaki bu artışa rağmen mortalitesi azalma eğilimindedir. Mortalitedeki azalma;
yüzeyel mesane kanserlerinde intravezikal tedavi uygulanmasının yanında ilerlemiş ve
metastaz
yapmış
mesane
kanserinde
kombine
kemoterapinin
yaygın
olarak
kullanılmasına bağlanmaktadır (11).
Mesane kanseri erkeklerde, kadınlara göre 2,5 kattan daha fazla görülmektedir.
Mesanenin transizyonel hücreli karsinoması genitoüriner sistemin prostat kanserinden
sonra ikinci en sık ürolojik malignitesidir. Erkeklerde prostat, akciğer, kolorektal
kanserlerden sonra % 6,2 ile tüm kanserler içinde en sık görülen dördüncü kanserdir.
Kadınlarda % 2,5 ile tüm kanser olgularında sekizinci sırada görülen kanserdir. Mesane
kanseri erkeklerdeki kanser ölümlerinin %2.9’unu ve kadınlarda %1.5’unu oluşturur.
Genitoüriner tümörler arasında ikinci en sık ölüm sebebidir. Beyaz ırkta daha fazla
görülür (12,13,14). Ülkemizde nüfus tabanlı kanser kayıt merkezi bulunan sekiz ilin
verilerine dayanairak yapılan çalışmada (15), 2006 yılında mesane kanseri YSİH(yaşa
standardize insidans hızı)’ı erkeklerde yüz binde19.6, kadınlarda 2.5 olarak tahmin
edilmiştir. Çalışmaya göre, erkeklerde en sık görülen üçüncü kanser türü olup, tüm
kanserler içindeki payı % 8.5’tir. Kadınlarda ise 13. sıradadır.
Mesane kanseri çocukluk çağları dahil her yaşta görülebilir. Bununla birlikte genellikle
orta ve ileri yaşın hastalığıdır. Transizyonel hücreli kanserin ortalama teşhis yaşı
erkeklerde 69, kadınlarda ise 71’dir. Ayrıca mesane kanseri insidansı yaşla artar.
6
Skuamöz hücreli kanserlerde de benzer eğilim görülür. Yaşlılardaki mortalite oranı da
ayrıca yüksektir (15).
Mesane kanserlerinin %90’ından fazlası değişici epitel hücreli kanser; geriye kalanı ise
yassı hücreli kanser veya adenokarsinomadır. Değişici epitelyum hücreli karsinomun
yaklaşık %80’i yüzeyel tümörlerdir. Bunların %70 ila 80’i rekürrens göstermekle
birlikte yüzeyel kalır ancak %20-30’u invaziv hale gelir(12).
2.4.1. Prognostik Faktörler
a) Tümör çapı
Yapılan araştırmalarda farklı tümör çapları irdelenmiş olmasına rağmen, tümör
çapındaki artışın genellikle nüks riskini arttırdığı sonucuna varılmıştır (16). Tümör çapı
2 cm' den küçük tek odaklı tümörlerde %46 nüks izlenirken; tek odaklı ancak 2 cm' den
büyük çaplı tümörlerde bu oran %61' e çıkmaktadır (17).
Bir araştırmada 1 cm’den küçük tümörlerde %50, 1-2 cm. büyüklüğündeki tümörlerde
%62, 2cm’den büyük çaplı tümörlerde % 100 oranında nüks saptanmıştır (18). Bir yıl
içinde meydana gelen nüksler incelendiğinde ise; 1 cm’den küçük tümörlerde %31, 1-2
cm büyüklüğündeki tümörlerde %30, 2 cm’den büyük tümörlerde %39 oranında nüks
meydana geldiği görülmüştür (18). Üç cm.'den büyük tümörlerde 3cm.'den küçük
tümörlere oranla 1.6 kat daha fazla nüks geliştiği gözlenmiştir (19). Bazı çalışmalarda
ise tümör çapı ile nüks arasında ilişki bulunamamıştır (20).
b) Tümör sayısı
Yapılan bir çalışmada tek odakta Ta tümörlü hastalarda nüks oranı %51 iken, Ta multipl
tümörlerde bu oranın %91'e çıktığı görülmüştür. Ayrıca tek tümörlerde ilk nükse kadar
geçen süre multipl tümörlere oranla daha uzundur (21). Bir yıl içinde meydana gelen
nüksleri araştıran bir çalışmada tek odaklı tümörde % 22, iki odaklı tümörde % 48, üç
ve daha fazla odaklı tümörde %75 oranında nüks saptanmıştır (18). Bir çalışmada ise
4'ten fazla tümör gösteren olgularda, nüks oranı daha fazla olmasına rağmen tümör
sayıları ile nüks arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.
7
Tümör sayısı nüks potansiyeli ile beraber, hastalıksız süre hakkında da ipuçları
vermektedir. Multipl tümörlerde hastalıksız süre daha kısa olup,
daha
gelişmektedir (22). Özellikle ilk üç yıl içinde olmak üzere, nüks
gelişmesinde
erken
nüks
tümör
sayısı önemli bir prognostik faktördür (23).
c) Tümör morfolojisi
Mesane tümörleri papiller, solid, infiltratif, mikst veya intraepitelyal gelişim paterni
gösterebilir. Yeni tanı konulmuş tümörlerin %75-80’i papiller, %10-15’i solid, geri
kalanı da miks yapıdadır. Solid görünümlü tümörlerde nüks olasılığı daha fazladır.
Loening ve arkadaşları ilk tümörü papiller olanlarda, solid olanlara göre daha uzun
yaşam süresi saptamışlardır (24).
d) Tümör lokalizasyonu
Tümörün yerleşimi farklılıklar gösterir ve mesanenin herhangi bir yerinde gelişebilir.
Transizyonel hücreli karsinom; %37 yan duvarlardan, %18 posterior duvardan, %12
trigondan, %11 mesane boynundan, %10 üreter orifislerinden, %8 kubbeden ve %4
anterior duvardan gelişir (25).
Genellikle kubbedeki tümörler yüksek dereceli, lateral duvar ve üreter orifisinde
lokalize tümörler ise düşük derecelidir. Mesane boynundaki tümörler mesanenin diğer
bölgelerindeki tümörlere göre daha kötü prognoz gösterirler. Tümörün prostatik üretra,
posterior duvar veya mesane boynunda lokalize olması; bu tümörlerin hastalıksız
sürelerinin kısa olmasına sebep olmaktadır. Bu bölgelerdeki tümörler nüks açısından
yüksek risklidir
e) Evre
Her tümör olgusunda olduğu gibi, mesane tümörlerinde de tedavi seçiminde
evrelendirme son derece önemlidir. İlk yapılan transüretral rezeksiyon sonrası tümör
derinliğinin belirlenmesi; evrelendirmenin en önemli basamağını ve temelini
oluşturmaktadır. Histolojik kesitlerin derece ve tümör derinliği açısından yorumlanması
sırasında patoloğa bağlı farklılıklar olabilir. Kas tabakası invazyonu ve hatta perivezikal
yağ
dokusu
invazyonu
konusunda
karışıklıklar
olabilmektedir.
Bu
nedenle
evrelendirmenin doğru yapılması, tümör davranışının tam anlaşılamadığı günümüzde en
8
uygun tedavinin yapılmasını sağlayacaktır. Evrelendirme için günümüzde “Union
International Contre le Cancer” (UICC) tarafından yapılan 2009 TNM sınıflandırması
geniş kabul görmüştür (26). (Tablo 1)
Tablo 1. Mesane Kanseri 2009 TNM Sınıflandırması
T-Primer tümör
TX:Primer tümör değerlendirilemiyor.
T0: Primer tümöre ait kanıt yok.
Ta:İnvazif olmayan papiller karsinom.
Tis:Karsinoma in situ.
T1:Tümör epitel alt ı dokuyu tutmuş.
T2:Tümör kas dokusunu (muskularis propria) tutmuş.
T2a: Tümör yüzeyel kas (iç yarı) dokusunu tutmuş.
T2b: Tümör derin kas (dış yarı) dokusunu tutmuş.
T3: Tümör perivezikal dokuyu tutmu ş.
T3a: Mikroskopik olarak.
T3b: Makroskopik olarak (ekstravezikal kitle).
T4: Tümör; prostat, uterus, vajen, pelvik duvar, abdominal duvar gibi yapıları tutmuş.
T4a: Tümör prostat, uterus veya vajeni tutmuş.
T4b: Tümör pelvik duvar veya abdominal duvarı tutmuş.
N - Lenf Nodları
NX:Bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor.
N0:Bölgesel lenf nodu metastazı yok.
N1: Gerçek pelviste tek bir bölgesel lenf nodu metastazı (hipogastrik, obturatuar,
eksternal iliak veya presakral lenf nodu).
N2: Gerçek pelviste birden fazla bölgesel lenf nodunda metastaz (hipogastrik,
obturatuar, eksternal iliak veya presakral lenf nodu).
N3: Lenf nodu metastazları ana iliak lenf nodlarında.
M - Uzak Metastazlar
MX:Uzak metastazlar değerlendirilemiyor.
m0: Uzak metastaz yok.
M1:Uzak metastazlar
9
Yüzeyel mesane tümörlerinin %70'i mukozaya sınırlı Ta tümörler iken, %30'u
submukozal invazyon gösteren T1 tümörlerdir (27).
T1 tümörlerde 5 yıl içinde %95 oranında nüks gözlenmekte olup, Ta tümörlere oranla
daha fazla nüksetme olasılığına sahiptir (28). Bunun yanısıra T1 tümörlerde progresyon
gelişme olasılığı
daha
yüksek olup,
% 15-20 oranında evre progresyonu
izlenebilmektedir (29).
Bazı çalışmalarda yüzeyel mesane tümörlerinde, ilk 1 yılda nüks gelişme olasılığı %3356.9, ilk 2 yılda %15-70, ilk 3 yılda %55 olarak bildirilmiştir (23). 2 yıldan sonraki
nüksler daha çok medikal öyküsü olan hastalarda (ağır sigara içiciliği gibi) ortaya
çıkmaktadır (30). 3 yıl içinde T1 tümörlerde %60 nüks meydana gelirken, Ta
tümörlerde bu oran %48 olarak bulunmuştur (31).
Ta Grade I tümörlerde %55 oranında nüks görülürken, nükslerin %46'sı ilk 12 ay içinde,
%13'ü 12.-24. aylar arasında, %27'si 24.-60. aylar arasında gelişmektedir. Yüzeyel
tümörlerde 4 yıldan sonraki dönemde de nüks görülebilmesi bu tümörlerin nüks
potansiyeli hakkında bize fikir vermektedir (32). Beş yıldan sonra da nüks gelişme
olasılığı mevcut olup, bu oran %14’tür. Bu nedenle bu grubta ki hastaların 5 yıldan
sonra da takibine devam edilmesinde fayda vardır. Az sayıda çalışmada ise, evre ve
derecenin nüks açısından önemli bir prognostik faktör olmadığı sonucuna varılmıştır
(20).
f) Grade (Derece)
Mesane tümörleri histolojik özelliklerine göre sınıflandırılırken biyolojik davranışı
dikkate alan derecelendirme sistemi ile derecelendirilirler. Mesane tümörlerinde
derecelendirme normal epitele benzerliği esas alınarak tümörün epitelyal paternine ve
hücresel özelliklerine göre yapılır. Mesane tümörleri üzerinde uzlaşılmış tek bir
derecelendirme sistemi bulunmamaktadır. Mesanenin ürotelyal hücreli neoplazileri,
Derece artışı yüzeyel mesane tümörlerinde nüks olasılığını arttırmaktadır. İlk 1 yıl
içinde meydana gelen nükslerde, grade I ve grade II tümörler arasında nüks açısından
önemli bir fark bulunmaz iken (%30-38); grade III tümörlerde yüksek oranda (%70)
nüks gözlenebilmektedir (16.28). Ta, Grade I-II tümörlerde ilk üç ayda nüks oluşmazsa,
10 yıl içinde nüks gelişmeme olasılığı %80 iken, ilk üç ayda nüks oluşması halinde %70
10
yeniden tümör gelişme olasılığı bulunmaktadır (9). İlk üç yıl içerisinde meydana gelen
nüks ise grade I tümörlerde %50 iken, grade II tümörlerde %59, grade III tümörlerde
%80'e ulaşmaktadır (33).
Düşük dereceli düşük evreli yüzeyel mesane tümörlerinde %50-75 oranında nüks
izlenirken, progresyon olasılığı %5’in altındadır. Lamina propria invazyonunun mevcut
olduğu ve genellikle CIS içeren yüksek dereceli tümörlerde progresyon oranı %30-50
arasında değişmektedir.
Schapers ve arkadaşları, Ta ve Tl tümörleri yüksek ve düşük dereceli tümörler olmak
üzere iki gruba ayırmışlar ve yüksek dereceli tümörlerde prognozun daha kötü
olduğunu, bu sınıflandırmada evre ve mitotik indeks arasında güçlü bir ilişki
bulunduğunu bildirmişlerdir (33). Bazı çalışmalarda ise ilk bir yıldaki nüksle tümör
derecesi arasında ilişki bulunamamıştır (33).
Tablo 2. WHO grading systems
1973 WHO grading Urothelial papilloma
Grade 1: well differentiated
Grade 2: moderately differentiated
Grade 3: poorly differentiated
2004 WHO grading system [papillary lesions]
Urothelial papilloma (completely benign lesion)
Papillary urothelial neoplasm of low malignant potential (PUNLMP)
Low-grade (LG) papillary urothelial carcinoma
High-grade (HG) papillary urothelial carcinoma
WHO 2004 grading system (flat lesions):
• Hyperplasia (flat lesion without atypia or papillary aspects)
• Reactive atypia (flat lesion with atypia)
• Atypia of unknown significance
• Urothelial dysplasia
• Urothelial CIS is always high-grade
11
g) Vasküler ve/veya lenfatik invazyon
Vasküler veya lenfatik invazyon varlığı kötü prognozu gösteren bir faktördür. Yüzeyel
mesane
tümörlerinde
vasküler
invazyon
insidensi
%2.5
ile
%7.5
arasında
değişmektedir. Vasküler veya lenfatik invazyon en çok T1 tümörlerde prognozu
etkileyen önemli faktörlerdir. Daha çok grade II - III tümörlerde saptanır.
Lenfatik/vasküler invazyonu olmayan T1 tümörlerde 5 yıllık sürvi %81 iken invazyon
olanlarda bu oran %44’dür (34). Mikroskobik incelemede vasküler veya lenfatik
invazyon varlığı ile artmış nüks oranı arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır (26).
h) Nüks sayısı
TUR’dan sonraki ilk 4 yılda nüks gelişen hastalarda büyük olasılıkla ömürboyu nüksler
gelişecektir (35). Rekürrenste düzenlilik gösteren hastalar ömürboyu veya sistektomi
kararına kadar takip edilmelidir.
i) Tümör volümü
Tümör yükü 5 gr.'dan fazla olanlarda nüks riski, 5 gr.'dan hafif olanlardan daha fazla
bulunmuştur (36). On gr.'dan ağır veya multipl tümörlerin nüks olasılığı, 10 gr.'dan hafif
veya tek odaklı tümörlerden daha yüksektir (31).
j) Tümörle birlikte “CIS” varlığı
Karsinoma in situ (CIS) endoskopik olarak mukozanın eritemli kadifemsi yama
şeklindeki lezyonu olarak görünür ise de sıklıkla gözden kaçırılır. Histolojik olarak az
differansiye transizyonel hücreli karsinomdan oluşur. Karsinoma in situ asemptomatik
olabilir ya da pollaküri, urgensi ve dizüri gibi şiddetli semptomlar gösterebilir (37).
Yüksek dereceli yüzeyel tümörü olan hastaların %25 veya daha fazlasında “CIS”
görülür (38) ve bunların %40 ile %83’ü ilerleyerek kasa invaziv kansere dönüşür (39).
Tümör sınırında “CIS” varlığı nüks olasılığını arttırmaktadır (36). Tümörle birlikte
“CIS” varlığı, “CIS” göstermeyenlere göre hastalığa özgün mortaliteyi 3 kat arttırır
iken, BCG uygulaması mortalite riskini %44 oranında azaltmaktadır(19).
12
k) ABO(H) izoantijenitesinin kaybı
Kan grubu antijenleri, glikoprotein ve glikolipid yapısında hücre yüzey antijenleridir.
Hücresel aktivite, tanınma, adhezyon ve sinyalizasyon ile ilgili fonksiyonları vardır. Bu
antijenler normal ürotelyumda %75-80 oranında matürasyon ve diferansiyasyonla
ilişkili olarak eksprese edilmektedir. Yapılan çalışmalarda malign hale dönüşüm ile
birlikte mesane kanser hücrelerinin A, B ve H grubu antijenlerini artık taşımadıkları
görülmüştür (40).
Evre ve derece arttıkça tümör dokusundaki hücre yüzeyi ABO(H) izoantijenitesinin
negatifliği artmakta, pozitiflik ne kadar fazla ise tümör evre ve derecesi o oranda
düşmektedir. Ayrıca izoantijenin negatifliği arttıkça tümör rekürrens indeksinde artış
meydana gelmektedir.
l) Epidermal growth faktör pozitifliği (EGF)
EGF; ektoderm, mezoderm ve endoderm gibi üç embriyonik dokudan köken alan geniş
bir grup hücrenin çoğalmasına neden olur (41). EGF reseptörleri normal mesane
epitelinin bazal tabakasında ve mesane kanser hücrelerinin tüm tabakalarında
saptanabilir (42). Tümör rekürrens ve progresyonunda etkili bir faktördür. EGF
pozitifliği olanlarda tümör rekürrensi %17 iken, negatif olanlarda bu oran %7 olarak
bildirilmektedir (31).
m) Tümör bağımlı doku inflamatuar reaksiyonu
Tümör bağımlı doku inflamatuar reaksiyonu pozitif olanlardaki rekürrens oranı,
olmayanlardan daha düşük bulunmuştur (36). Lenfatik reaksiyon nedeni ile sınırında
itilme olan tümörler daha iyi prognoza sahiptir (43).
n) Rekürrens indeksi
Yıl başına düşen rekürrens sıklık oranı; 1’den küçük olan tümörlerde, 1’den büyük
olanlara göre daha düşük sayıda rekürrens görülmektedir (16).
13
o) Kan grubu
Kan grubu A olan mesane tümörlü hastalarda, daha düşük derece ve evreye
rastlanmakta iken, 0 grubundaki hastaların evre ve dereceleri daha yüksek bulunmuştur
(44).
p) İntravezikal tedavi uygulanıp uygulanmaması
TUR sonrası intravezikal kemoterapi uygulananlarda, uygulanmayanlara göre daha az
nüks izlenmektedir. Yüksek dereceli Ta ve T1 tümörlerde intravezikal tedavi nüks ve
progresyonu önlemektedir (45). İntravezikal BCG uygulaması nüks riskinin %39
azalmasını sağlamaktadır (19).
Tl tümörlerde rezeksiyondan sonra thiotepa ve VM-26 (Tenipaside) uygulanan
hastalarda kontrol grubuna göre daha az nüks saptanır iken, nüksün önlenilmesi
açısından bu iki ajan arasında fark saptanmamıştır (20).
Sigara
Mesane tümörü etyolojisinde önemli bir etken olmasının yanında önemli bir prognostik
faktördür. Thompson ve arkadaşlarının (46) çalışmasında sigara ile evre, derece, tümör
çapı ve tümör sayısı arasında ilişki saptanırken, Reitenen ve ark.’ı (47) aynı
parametrelerle sigara arasında ilişki bulamamışlardır.
Sigara yüzeyel mesane tümörlü hastalarda meydana gelen geç nükslerin sebebi olarak
da karşımıza çıkmaktadır. Geç gelişen nükslerde sigara içenlerin oranı %50 dir.
Bunların %70'i ağır sigara içici grubundadır (48).
r) Yaş
Yaş tümör nüksünde, önemli bir prognostik faktör olarak karşımıza çıkmaktadır.
Yaşamın ilk iki dekadında görülen mesane tümörleri genellikle iyi differansiye ve
invazyon yapmayan tümörler olduğu için prognozları iyidir (43). 31-40 yaş arasındaki
hastalarda ise nüks açısından daha yaşlı grup hastalarla fark bulunmamaktadır.
14
s) Mesane dokusundaki transferrin reseptör aktivitesi (TFR)
Bazal tabakadaki prolifere olan hücrelerden başka normal mesane mukozasında TFR’yi
göstermek mümkün değildir. TFR aktivitesi yüzeyel mesane tümörlerinde evre ve
derece ile doğru orantılı olarak artmakta; nüks gösteren olgularda TFR pozitif,
göstermeyenlerde ise negatif olarak bulunmaktadır (49).
t) Tümör dokusu Ki67 aktivitesi
Kİ67, proliferasyona bağlı olarak nükleer antijenle etkileşen bir antikordur. Kİ67
indeksinde artma ile tümör derece ve evre artışı paralel seyretmekte olup, rekürren
mesane tümörlerinde Kİ67 indeksi daha yüksek bulunmuştur (49).
v) DNA Ploidy
DNA Ploidy; tümör rekürrensinde önemli bir gösterge olup, evre ve derece ile DNA
içeriği arasında pozitif korelasyon vardır. Evre ve derece arttıkça “aneuploid” DNA
oranında artış görülmektedir. “Aneuploid” tümörlerde rekürrens oranı %98 iken, diploid
DNA'lı tümörlerde bu oran %25' te kalmaktadır (50).
x) Mitotik indeks
Hücre siklusunun mitotik fazı, basit morfolojik değerlendirmeyle tanınabilen tek
kısmıdır. Mesane transizyonel hücreli karsinomunda 10 mitoz/mm2'den fazla mitoz
görülmesi kötü prognozu gösterir (51).
y) Gen Mutasyonları
Kromozomların spesifik lokalizasyonlarında mutasyon sonucu allelik genlerin kaybı
tümör
rekürrens
ve
progresyonuna
neden
olmaktadır.
9q
kromozomunun
heterozigotluğunun kaybına tüm evrelerdeki mesane tümörlerinde rastlanır. Kromozom
17p delesyonları tümör progresyonu ile ilişkilidir. Bunun nedeni ise muhtemelen p53
tümör supresor geninin 17p’nin delesyona uğrayan bölgesinde bulunmasıdır (9).
Rb geninin yerleştiği kromozom 13q’nun nonrandom kayıpları mesane kanseri ile
ilişkilidir (52).
15
z) Anjiogenez, bcl-2
Mesane tümörlerinde son zamanlarda tümör büyümesi ve metastazı konusunda
anjiogenezisin rolü araştırılmaktadır.
2.4.2. Mesane Tümörlerinin Sınıflandırılması
Mesane tümörlerinin % 95'i epitelyal tümörler olup bunların yaklaşık % 80-85'i değişici
epitel hücreli kanser (Transizyonel hücreli karsinom; TCC)’dir. Geri kalan 8’i yassı
epitel hücreli (skuamöz hücreli karsinom) kanserdir. Genellikle kronik enfeksiyon,
mesane taşı ya da daimi kateter kullanımı ile birliktedir. Schistosoma haematobium
enfeksiyonunun yaygın olduğu Mısır, Afrika'nın bir bölümü ve Orta Doğu’da tüm
mesane tümörlerinin % 60'ını yassı epitel hücreli karsinoma oluşturur. Tanı anında
genellikle kasa invazivdirler (53).
Adenokarsinom ve küçük hücreli karsinom mesane kanserlerinin % 2'den azını
oluşturur. Primer adenokarsinomlar sıklıkla mesane tabanından köken alırken; diğer
adenokarsinomlar kubbe düzeyinde urakal kalıntıdan kaynaklanırlar(53).
Mesane tümörlerinde histolojik sınıflama, 1999 yıhnda Mostofi ve arkadaşlarının
yapmış olduğu ortak değerlendirme ile yeniden düzenlenmiştir. Bu düzenlemede
mikroskopik özellikler (hücre morfolojisi ve histolojik patem) temel alınmıştır. Dünya
Sağlık Örgütü tarafından yayınlanan bu histolojik sınıflama Tablo 3’de özetlenmiştir.
Mesanenin epitelyal tümörleri
16
Tablo 3. Mesane karsinomlarının histolojik sınıflaması (WHO, 1999)
Benign
a) Ürotelyal (transizyonel hücreli) papillom
b) Ürotelyal (transizyonel hücreli) inverted tip papillom
c) Skuamöz hücreli papillom
d) Villözadenom
Düşük malignite potansiyelli papiller ürotelyal neoplazi
Malign
a) Ürotelyal (transizyonel hücreli) karsinom
i) Papiller ürotelyal (transizyonel hücreli) karsinom
ii) İnfiltratif ürotelyal (transizyonel hücreli) karsinom
iii) Ürotelyal (transizyonel hücreli) karsinoma insitu
iv) Atipi / Displazi
b) Ürotelyal (transizyonel hücreli) karsinomların varyantları
c) Skuamöz hücreli karsinom i) Verrüköz karsinom
d) Adenokarsinom
e) Urakal karsinom
f) Berrak hücreli adenokarsinom
g) Küçük hücreli karsinom
h) İndiferansiye karsinom
Nonepitelyal Tümörler
Diger Tümörler
Metastatik Tümörler ve Sekonder Yayılım
Sınıflanamayan Tümörler
Günümüzde ise mesane tümörlerinin histolojik tiplendirilmesinde Dünya Sağlık
Örgütü’nün (WHO) 2004 yılında yaptığı güncel sınıflama kullanılmaktadır. Bu
sınıflama Tablo 4’de verilmiştir.
17
Tablo 4. Mesane tümörlerinin histolojik sınıflaması (WHO 2004).
MESANE TÜMÖRLERİ
İnvaziv üroteliyal tümörler
İnvaziv olmayan üroteliyal tümörler
Skuamöz neoplaziler
Glandüler neoplaziler
Nöroendokrin tümörler
Mezenkimal tümörler
Hematopetik-Lenfoid neoplaziler
Sekonder tümörler
2.4.3. Mesane Tümörlerinde Semptomlar ve Fizik Muayene
Mesane tümörlerinde erken semptom iyi prognozun işareti olup, en sık (%85) gözlenen
semptom hematüridir. Bu hastayı hemen hekime başvurmaya zorlayan bir semptom
olup, her hekim tarafından ciddiyetle araştırılmalıdır. Hematürinin derecesi tümörün
yayılımı ile uyumlu değildir. Hematüri; hasta tarafından makroskopik olarak ya da rutin
bir idrar analizinde mikroskopik ya da kimyasal olarak tespit edilebilir. Herhangi bir
derecedeki hematüride; hematürinin diğer potansiyel sebeplerinden herhangi biri (üriner
taş hastalığı, bakteriyel infeksiyon, sistit, v.b.) tespit edilse bile; mesane kanseri
açısından da değerlendirilmesi gereklidir. Mesane kanserli hastalar %20 oranında
sıkışma hissi, dizüri ve artmış idrar sıklığı gibi şikayetler de başvurabilirler. Bu
semptomlar sıklıkla bakteriyel sistiti düşündürüyor olmasına rağmen; hematüri olsun ya
da olmasın, inatçı semptomlarda özellikle bakteriyel kültürün negatifliği durumunda,
Cis gibi mesane kanserinin varlığı da akılda tutulmalıdır. Hastalarda üreteral
obstruksiyona bağlı şiddetli böğür ağrısı ve akut pyelonefrit gelişmesine bağlı olarak
üşüme ve titreme görülebilir. Bunun dışında pelvik kitle ve lenfatik obstruksiyona bağlı
olarak alt ekstremite ödemi, ilerlemiş veya yayılmış mesane kanserine bağlı iştahsızlık,
kilo kaybı, halsizlik, karın ağrısı ve kemik ağrısı gibi metastatik yakınmalar da
görülebilir. Elli yaşın üzerinde asemptomatik mikroskopik hematürisi olanlarda
malignansi insidansı %5 iken; semptomatik mikroskopik hematürisi olanlarda bu
insidans %10 civarındadır (54).
18
Fiziki Bakı
Parmakla rektal muayene ve bimanuel pelvik palpasyonu içeren fizik muayene;
hematüri vakalarında önerilmektedir. Ancak mesane kanserli hastaların %85’i ilk
müracaat esnasında yüzeyel bir tümöre sahiptir. Bu yüzden; eşlik eden bir patolojinin
dışlanması haricinde, fizik muayenenin katkısı sınırlıdır.
2.4.4. Görüntüleme
a) İntravenöz pyelografi: Büyük tümörlerde mesanede dolma defekti, invazif
tümörlerde mesane duvarının simetrik olarak genişleyemediği görülebilir. Aynı
zamanda intravenöz pyelografi; kalikslerde, renal pelvisde ve üreterlerde dolum defekti
yapan bir tümörü ve üreter orifisindeki invazif bir mesane tümörüne ya da üreteral
tümöre bağlı oluşan
hidronefrozu saptamada da kullanılabilir. Tüm bu yönleriyle intravenöz pyelografi
(İVP) renal pelvis, üreter, mesane multisentrik tümörleri için vazgeçilmez bir
yöntemdir.
b)
Ultrasonografi:
Günümüzde
ultrasonografinin
üriner
sistemin
ilk
değerlendirilmesindeki kullanım sıklığı günden güne artmaktadır. Bu sadece bu
yöntemin invazif olmaması ve kontrast madde gerektirmemesi gibi avantajlarının
yanında maliyeti de düşüktür, ayrıca üriner sistemi daha hassas değerlendirebilen
probların çıkması ile de açıklanabilir. Transabdominal ultrasonografi böbrekteki
kitlenin, hidronefrozun ve mesane içindeki dolum defektinin görüntülenmesine olanak
verir. Düz abdominal film ile kombine edilmesi sonucunda, hematürinin sebebinin
açıklanmasında etkin bir metoddur.
c) Bilgisayarlı tomografi: İnvaziv mesane tümörlerinin ve pelvik ve abdominal lenf
nodu
metastazlarının
değerlendirilmesinde,
tümörün
evrelemesinde,
adele
ve
perivezikal invazyonun tesbitinde önemli bir yöntemdir. Bilgisayarlı tomografi (BT)
taraması lenf nodu yayılımını değerlendirme olanağı sağlar ancak mikroskopik bilgi
vermez. Bu yüzden lenf nodu metastazını değerlendirmede sensitivitesi düşüktür.
BT’nin en yaygın kullanımı büyümüş lenf nodlarını ve olası karaciğer metastazlarını
saptamadır.
19
d) Manyetik rezonans: Manyetik rezonans (MR) mesane tümörü tespiti için bir tarama
testi olmayıp, genellikle tümör varlığı ispatlanmış olgularda kullanılır. Yapılan
çalışmalar sonucunda perivezikal invazyon değerlendirilmesinde MR’ın BT’ye üstün
olduğu gösterilmiştir. Bunun yanında MR radyoterapi öncesinde prognostik bilgi
sağlaması, kemoterapi ve radyoterapiye cevabın değerlendirilmesi açısında da
kullanılabilir.
e) Pozitron emisyon tomografisi: Mesane yüzeyinde oluşturduğu görüntüleme
artefaktları nedeniyle mesane kanser tespitinde ve evrelemesinde sınırlı yarar
sağlamaktadır. Bunun yanında pelvisteki nüks eden tümör tespitinde, lokal nüks tümör
ile radyasyon veya cerrahi sonrası fibrozis veya nekrozun ayrımında, uzak metastazların
değerlendirilmesinde faydalı olabilir.
f) Kemik Taraması: Rutin kemik taramasının klinik önemi; infiltratif tümörü olan
hastalarda total sistektomi öncesinde yükselmiş alkalen fosfataz ve kemik ağrısı
yakınması olanlarda anlamlı olabilir.
g) İdrar Sitolojisi: Üretelyal neoplazi en sık nüks eden kanserlerden biri olduğu için,
idrar sitolojisi hastaların tarama ve takibinde büyük önem taşır. Yüksek grade’li
malignite veya Cis varlığında idrarda veya mesane yıkantı suyunda dökülmüş kanser
hücrelerinin değerlendirilmesi kısmen faydalıdır. Üst üriner sistemin veya mesanenin
görüntüleme yöntemleri ile değerlendirilmesi negatif olsa bile; idrar sitolojisinin pozitif
olması üriner sistemin herhangi bir yerinde tümör olduğunu gösterir. Ayrıca, idrar
sitolojisinin negatif olması da düşük grade’li bir tümörün varlığını ekarte ettirmez.
Hücre sayısının az olması, atipi, dejeneratif değişiklikler ve terapotik değişiklikler
sitolojik yorumun problemli olmasına katkıda bulunur. Bunlar, üretelyal malignitelerin
araştırılması için idrarda daha değerli olabilecek çalışmaların yapılmasına neden
olmuştur. İdrar sitolojisi mesane tümörü tanısı almış, tedavisi yapılan veya yapılmakta
olan hastaların izleminde, nükslerin saptanmasında da önemlidir.
h)Yeni Testler: Son yıllarda, idrarda tümör belirteçlerinin değerlendirilmesi ile ilgili
birçok çalışma yapılmaktadır. Mesane Tümör Antijeni (BTA), Nükleer Matriks Proteini
22 (NMP22), fibrin yıkım ürünleri, kuantisit, imunosit bu amaçla kullanılabilirler.
Bunların birçoğunun mesane kanseri için daha yüksek sensitivitesi, daha düşük
spesifitesi vardır. Bu nedenle yanlış pozitif testler gereksiz görüntülemeye ve mesane
20
biyopsilerine yol açar. Bu gibi testlerin, yüzeyel mesane kanserindeki karar verme
sürecinde, tedavi ve prognozda ilave bilgiler sağlayıp sağlamayacağı, konuyla ilgili çok
merkezli prospektif verilerin eksikliği nedeniyle henüz bilinmemektedir.
i) Sistoskopi ve Transüretral Rezeksiyon: Sonuçta; mesane kanserinin tanısı
sistoskopi, biyopsi ve çıkarılan materyalin patolojik değerlendirilmesi ile konulur. Bir
hasta mesane kanseri
açısından değerlendirilirken, sistoskopi
başta anestezi
uygulanmadan yapılabilir. Eğer yapılan tetkiklerde mesane kanseri saptanmış ise
(görüntüleme yöntemleri veya üriner sitoloji pozitif); tanısal sistoskopi yerine hasta
anestezi altında sistoskopi, biyopsi veya tümör rezeksiyonu için hazırlanır.
Mesanede ele gelen bir kitle olup olmadığını anlamak ve eğer tümör varsa, pelvik
duvara fikse olup olmadığını değerlendirmek için anestezi altındaki hastaya bimanuel
muayene yapılmalıdır. Tümörün yapısı ve tümörün mesane duvarına yayılımının daha
iyi ortaya konulabilmasi için TUR mümkün olduğunca derin yapılmalıdır. Tümörün
mesane duvarındaki katmanlarda yayılımı evrelemede ve prognozu belirlemede
kullanılır. Patolojik değerlendirme için; rezeke edilen tümörün yüzeyel kısmı ve derin
kısmı ayrı ayrı gönderilmelidir. Koterin yaygın kullanımı patolojik detayları
bozabileceğinden koter kullanıma bağlı koter artefaktından kaçınılmalıdır. Taban
biyopsisi tercihen biyopsi pensi ile alınmalıdır (soğuk biyopsi).
Hastalığın yaygınlığını belirlemek için tümörden ve şüpheli alanlardan biyopsi
alınmalıdır. Histolojik yapının ve hastalığın yayılımının tespiti için soğuk biyopsi ve
TUR biyopsiler yapılabilir. Sitoloji pozitifliği var ancak papiller tümör yok ise ya da
solid, düzeysel tümör varlığında, normal mukozadan rastlantısal biyopsilerin alınması
gereklidir. Tek odaklı papiller lezyonlarda bu biyopsilerin alınması kontrendikedir.
Çünkü ilave bir bilgi sağlamaz ve biyopsi alanlarına tümör ekilmesi gibi bir risk taşır.
Prostatik üretraya yüksek sıklıkta yayılımından dolayı Cis şüphesi varlığında; prostatik
üretradan TUR biyopsi alınmalıdır.
2.4.5. Mesane Tümörlerinin Doğal Seyri
Yeni tanı konulan tüm mesane kanserlerinin yaklaşık %55-60'ı iyi veya orta grade'li
(grade1-2) diferansiye yüzeyel papiller değişici epitel hücreli kanserlerdir. Bu olguların
büyük çoğunluğunda endoskopik rezeksiyondan sonra tümör nüksü gelişmektedir.
21
Ayrıca yüzeyel papiller tümörlerin yaklaşık %10'u sonradan invazif veya metastatik
kansere gider. Yeni tanı konulmuş mesane kanserli olguların %40-45'i yüksek
grade'lidir ve %25'inde kas invazyonu vardır. Yüksek grade’li olguların çoğunda (%8592) tanı anında kas invazyonu vardır. Kas invazyonlu mesane kanserli olguların
%50'sinde ise mikroskopik uzak metastazlar vardır. Bu invazif tümörlerde tedavilerin
etkinliğini sınırlandırır. Gizli metastazlı olguların çoğunda l yıl içinde uzak metastaz
gelişmektedir. Metastatik kanserli olguların tamamına yakını 2 yıl içinde kaybedilir.
Ancak bu olguların ortalama %5'i beklenmedik bir şekilde yavaş bir klinik seyir
gösterip, 5 yıl ve/veya fazla yaşayabilir. Sınırlı bölgesel lenf nodu metastazı olan veya
radikal sistektomi ve pelvik lenfadenektomi yapılmış, metastaz bulgusu olmayan
olguların 5 yıllık yaşam süreleri %15-35 arasındadır. Sınırlı pelvik lenf nodu tutulumu
olan olguların bazılarında sistektomi ve pelvik lenfadenektomi ile şifa sağlanabilir.
Primer tümörlü ciddi lokal semptomlar gelişen mesane kanserli olguların pek çoğunda
transüretral rezeksiyon, radyoterapi ve kemoterapi gibi konservatif yaklaşımlar
uygulanır.
Sonuç olarak, metastazın sınırlı ve nodal olması, visseral veya osseoz metastaza göre
daha iyi klinik prognoz gösterir. Dolayısıyla sınırlı nodal metastazlı olgular lokal veya
bölgesel eksizyonal terapi ile tedavi edilebilirler. İleri derece nodal metastazlı olgularda
ise kür şansı zayıftır.
2.4.6. Mesane Tümörlerinin Yayılımı
Mesane kanseri; lokal, metastatik ve implantasyon yollarıyla yayılır.
a) Lokal Yayılım: Tümör %60 oranında bir blok halinde mukoza altına invaze olur.
Tümör hücrelerinin meydana getirdiği enzimler bazal membranda dejenerasyona neden
olur ve tümör öncelikle bazal membranı aşıp musküler dokuya ve serozaya yayılır.
Submukoza ve musküler dokudaki kan damarları ve lenfatiklere tümör hücreleri girerek,
uzak veya bölgesel lenf bezi metastazları meydana gelir. Kas invazyonu ile uzak
metastazlar arasında anlamlı bir ilişki vardır. Lokal yayılım ile tümör mesane içinde
orifislere ve trigona, mesane dışında ise üreter, uterus, vajina, üretra, prostat ve rektuma
yayılabilir. Mesane kanseri karın duvarına, ürotelyal tabakaları zedelenmiş mukozaya,
rezeke edilmiş prostatik fossaya veya travmatize edilmiş üretraya implante olabilir.
İmplantasyon yüksek grade'li tümörlerde daha sık görülür (55).
22
b) Metastatik Yayılım: Tümörün lamina propriayı aşması ile invazyon süreci hızlanır,
lenfatik ve vasküler kanallara ulaşılmasıyla metastaz meydana gelir. Yüzeyel papiller
mesane tümörlü olguların yaklaşık %5'inde lenfatik veya vasküler invazyon vardır.
Lenfatik yayılım, mesanenin kas dokusuna invaze olmuş tümör hücrelerinin lenfatik
dolaşıma katılmasıyla meydana gelir. Bazı olgularda hematojen metastazdan bağımsız
olarak erken lenfatik metastaz meydana gelir. Mesane kanserinden ölen olgularda
yapılmış otopsi çalışmaları, olguların yaklaşık dörtte birinde pelvik lenf bezi metastazı
olmadığını göstermiştir. Mesane kanserinin en sık metastaz yaptığı yer pelvik lenf
nodları olup, olguların yaklaşık %78'inde görülür. Bunların içinde; %16 paravezikal
lenf bezleri, %74 obturator lenf bezleri, %65 eksternal iliak lenf bezleri tutulumu vardır.
Mesane kanserinin en sık hematojen metastaz yaptığı organlar; %38 karaciğer, %36
akciğer, %27 kemik (vertebra), %21 adrenal bez ve %13 barsaklardır. Bunun dışında
literatürde mesane tümörünün deri, santral sinir sistemi, penis, kalp, tiroid, gluteal
bölge, deltoid kası gibi ender görülen metastazları da mevcuttur (55,56).
c) İmplantasyon: Mesane kanserleri implantasyon yoluyla abdominal duvar, travmatize
olmuş ürotelyum, rezeke prostatik fossa ve travmatize üretraya yayılabilirler. Bu tür
yayılım genelde yüksek grade’li tümörlerde görülür. Renal pelvis ve üreter de mesane
gibi çok katlı değişici epitel hücreleri (ürotelyum) ile örtülü olduğundan mesane tümörü
olgularında ileride pelvis renalis ve üreter tümörü oluşabiliceği gibi, aynı şekilde
mesanede de pelvis renalis ve üreter tümörü sonrası implantasyon yolu ile tümör
görülebilir (55)
2.4.7. Tedavi
a) Transüretral Rezeksiyon: Yüzeyel mesane tümörlü hastalarda öncelikle
uygulanacak tedavi yöntemi TUR’dur (57). Özellikle düşük evre ve grade’deki
tümörlerde tedavi edici etkinliği yüksektir. Tüm TUR yapılan yüzeyel mesane tümörlü
hastaların ancak %10-15’i daha sonra ileri tedavilerden birini gerektirir. Özellikle T1
tümörlerde tümörün ilerleme gösterme eğilimi fazladır. TUR, tümör yüzeyel olduğu
sürece büyüklüğüne ve lokalizasyonuna bakılmaksızın tercih edilmesi gereken yöntem
olmalıdır (58).
Mümkün olan durumlarda, TUR ile tümörün tamamı çıkarılmalıdır. Gerekli
durumlarda, suprapubik basınç uygulaması ya da dijital rektal ve vajinal manevralar,
23
cerrahın zor bölgelerde yerleşik tümörlere ulaşabilmesini sağlar. Mesanede Cis
varlığında, prostatik üretrada Cis varlığı daha da sıktır. Prostatik üretradan biyopsi en
iyi dik açılı elektrokoter lupu kullanılarak yapılabilir (58).
Bazal membranı aşan invazyon olasılığı açısından kas tabakası mutlaka alınmalıdır.
Rezeksiyonda koagülasyon akımı düşürülmelidir, böylelikle doğru olmayan patolojik
değerlendirmelere yol açan elektrik karbonizasyonu en aza indirilmiş olur. Cis
varlığından şüphe ediliyorsa biyopsi alınmalıdır. Orifis çevresini tutan tümörlerde
üreteral
kateterizasyon
eşliğinde
TUR
yapılmalı,
koagulasyon
amaçlı
koter
kullanılmamalıdır (58).
Mesane divertikülüne yerleşik olan tümörlerde yaklaşım, diğer bölgelerden farklıdır.
Divertikülü olan mesanede tümör gelişmesi durumunda intra divertiküler tümör gelişme
olasılığı %0,8-10’dur. Tümör rezeksiyonu sırasında perforasyon riskinde artış da söz
konusudur, bundan dolayı soğuk biyopsi yapılmalı ve ardından koter ile yakılmalıdır
(58).
b) Lazer Vaporizasyon: Yüzeyel mesane tümörü tedavisinde TUR’a alternatif olarak
kullanılan bir yöntemdir. Bu amaçla neodymium-yttrium-aluminum-gamet (Nd-YAG)
lazerler kullanılır. Tedavi sonuçları karşılaştırıldığında laser kullanımının daha düşük
nüks oranına yol açtığına dair çalışmalar bulunmasına karşın yüksek maliyeti nedeniyle
seçilmiş vakalarda tercihedilmektedir. Bu yöntemin avantajları; sedasyon veya lokal
anestezi altında yapılabilmesi, obturator refleksine neden olmamasıdır. Dezavantajı ise
histopatolojik inceleme için doku alınamamasıdır (57).
c) İntravezikal Tedaviler: Yüzeyel mesane tümörleri her ne kadar TUR veya lazer ile
tedavi edilseler de nüks riskleri yüksektir. Başarılı tedavilere rağmen bu nükslerin oranı
%60-70’dir. Hatta %15’i evre ve grade açısından ilerleme de gösterebilir (59). Bu
nedenle TUR sonrası nüksü azaltmak, nüks süresini uzatmak, ilerlemeyi engellemek
için intravezikal immünostimülan veya sitotoksik ilaçlar kullanılmaktadır (60).
Bu bilgilerin ışığında intravezikal tedavinin amacını proflaktik ve terapötik olmak üzere
2 başlık altında toplayabiliriz (61). Proflaktik olarak amaç; tümör nüksünü önlemek ve
ilerlemeye kadar geçen süreyi uzatmaktır. Terapötik amaç ise; var olan veya TUR
sonrasında kalan rezidüel tümörü yok etmektir. İntravezikal ilaçların kullanımına başta
24
gümüş nitrat olmak üzere kemoteröpotiklerle (thiotepa, mitomycin-c, doksorubisin,
epirubisin, thiotepa, valrubisin, etoglusid) başlanmış bunu BCG ve interferon gibi
immünoterapotikler takip etmiştir.
Yapılan çalışmalar sonucunda; düşük risk grubu hastalarda tercih edilen intravezikal
kemoterapotiklerin hiçbirinin bariz üstünlüğü gösterilemediği gibi, farklı dozlar ve
uygulama protokollerinin de sonuçlar arasında anlamlı fark yaratmadığı gösterilmiştir.
İdame tedavisindeki protokoller üzerinde halen daha çalışmalar sürdürülmektedir.
İntravezikal immunoterapotikler orta ve özellikle yüksek risk grubundaki hastalarda,
Cis ve rezidüel papiller tümörlerin tedavisinde, nüksleri azaltmada ve ilerlemeyi
engellemede etkin olarak kullanılmaktadırlar. Tedavi doz ve protokolü konusunda halen
tartışmalar sürmektedir. Etkinliği korumak veya arttırmanın yanında toksisiteyi
azaltacak tedavi şemasının değiştirilmesi, doz azaltılması veya yavaşlatılması gibi
çalışmalar devam etmektedir.
İntravezikal kemoterapi: İntravezikal kemoterapi, ilk kez gümüş nitratın tedavi edici
ajan olarak kullanımı ile 1900’lerde Herring tarafından tanımlanmıştır. İntravezikal ajan
olarak thiotepa’nın kullanımı 1960’larda tanımlanmıştır. Günümüzde intravezikal
kemoterapi için en çok kullanılan ajanlar mitomisin-C, doksorubisin, epirubisin,
thiotepa, valrubisin, etoglusid ‘dir.
Transüretral rezeksiyondan sonraki 6 saat içinde tek doz intravezikal epirubisin veya
mitomisin-C uygulanması rekürrens oranını %50 azaltabilir ve bu yüzdendir ki mesane
perforasyonu beklenmeyen tüm yüzeyel mesane tümörlü hastalarda uygulanmalıdır.
Mesanedeki açık yaralara bağlı olarak oluşabilecek sistemik yan etki tehlikesi nedeniyle
BCG tedavisinin bu şekilde kullanımı kontrendikedir (62).
Mitomisin-C: Mitomisin-C'nin, tümör hücrelerinde DNA'ya bağlanarak ve DNA çift
sarmalının iki kolu arasında çapraz bağlar oluşturmak suretiyle DNA replikasyonunu
önleyerek antitümöral etki gösterdiği sanılmaktadır. Mitomisin-C’ye duyarlılığın
DNA’nın geç G1 fazında DNA sentezinin erken S fazı boyunca yüksek olduğu
ispatlanmıştır. Genelde 20-60 mg doz aralığında, 6 hafta süre ile haftada bir daha sonra
ayda bir olmak üzere 1 yıl süre ile intravezikal uygulanır. Ortalama yanıt oranı %36’dır
ve %19-42 arasında nükste azalmayı sağlar. İlerleme üzerine olan etkileri tartışmalıdır.
25
Mitomisin-C’nin yan etkileri, kimyasal sistit, mesane kapasitesinin azalması, ciltte
döküntü, palmar deskuamasyon olarak sayılabilir (55).
Doksorubisin: Doksorubisin antrasiklin bir antibiyotiktir. DNA baz çiftlerine
bağlanarak, topoizomeraz-2 ve protein sentezini inhibe ederek etki eder. İntravezikal
olarak 30 mg dozunda 8 hafta süre ile haftada bir uygulanır. Bir çok çalışmada, nüksleri
önlemede TUR ile kıyaslandığında, doksorubisin %13 ile %17 oranında fayda
göstermektedir. Ancak tümörün ilerlemesini önlemedeki etkisi düşüktür (55).
Epirubisin: Doksorubisin’in bu derivesi benzer bir etki mekanizmasına sahiptir. 50-80
mg dozlarında 8 hafta süre ile haftada bir intravezikal uygulanır. Yalnızca TUR
uygulanan hastalarda nüksü azaltma oranı %12-15 kadardır (55).
Thiotepa: KİOMK’de intrakaviter olarak kullanılan ilk ajandır (63). Tiyotepa alkile
edici bir ajandır. Haftada 30 mg yeterli dozdur. %33 hastada tam yanıt alınabilir ve
MMC gibi progresyona değil rekürrense etkilidir. Molekül ağırlığı düşük olduğu için
sistemik dolaşıma geçip yan etki gösterme ihtimali yüksektir (%69). Bu nedenle
kullanımı kısıtlanmış- tır. Sistemik bir yan etki olarak lökopeni ve trombositopeni
yapabileceği için uygulama öncesi tam kan sayımı tekrarlanmalıdır
Valrubisin: Doksorubisin yarı sentetik bir analoğudur. Lipofiliktir ve kanser
hücrelerine hızlı bir alımı vardır. Topoizomeraz-2 enzimini inhibe ederek hücre
siklusunun durmasına sebep olur. 800 mg dozunda 6 hafta süre ile haftada bir
intravezikal olarak kullanılır (55).
Etoglusid: Alkilleyici ajan olarak davranır ve %1’lik solüsyonlarda uygulanır.
Uygulama 4-10 hafta, haftada bir defadır. Veriler nüks oranını azalttğını ve ilk nüks
süresini uzattığını göstermektedir. Tümör ilerlemesi üzerine etkisinin düşük olduğu
bildirilmektedir (55).
Gemsitabin: BCG tedavisinde progresyon gösteren hastalar için düşünülmüş bir
ajandır. Ancak yapılan çalışmalarda intrakaviter tek doz izotonik ile karşılaştırıldığında
rekürrens açısından bir fark bulunamamış, mitomisin ile karşılaştırıldı- ğında ise
rekürrens ve progresyon açısından daha olumsuz sonuçlanmıştır (64). BCG ile yapılan
karşılaştırma çalışmaları ise çelişkili sonuçlar vermiştir. Tolerabilitesi diğer intrakaviter
26
ajanlardan yüksek olmakla birlikte sonuçları net değildir. Diğer bir preparat olan 30 mg
pirarubicin THP(®) ile 2013 yılında yapılan bir çalışmada, Ta ve T1 patolojisi olan 403
hasta iki gruba ayrılmış; birinci gruba TUR-MT sonrası erken intrakaviter pirarubicinin
ardından 8 hafta süreyle ve takiben 1 yıl boyunca ayda bir aynı tedavi uygulanmıştır.
İkinci grupta ise benzer bir şema ile tedavi düzenli olarak verilmiş ancak TUR-MT
sonrası ilaç yapılmamıştır. Sonuç olarak birinci grupta rekürrensin daha düşük olduğu
görülmüştür (%7 ve %14 sırasıyla). Bu çalışma TUR-MT sonrası erken intrakaviter
tedavinin önemini ortaya koymaktadır.
Dosataksel: BCG’ye yanıt alınamayan KİOMK’nde intravezikal dosetakselin etkinliği
2013 yılında yapılan bir çalışmada araştırılmıştır. Bu çalışmada BCG’ye dirençli hastalarda ikincil tedavi olarak verilen Dosetaksele %59 oranında tam yanıt alınırken, 3 yıl
rekürrenssiz sağkalımın %25 olduğu bulunmuştur. Aynı çalışmada Dosetakselin
hastalığa bağlı ve genel sağkalımı artırdığı da rapor edilmiştir (65).
Apaziquone: Mesane tümörlerinde intrakaviter olarak kullanılan yeni bir ajan olan
Apaziquone MMC’nin bir derivesidir. İnaktif olan ilacın aktif hale gelmesinde
deoksitimidin-diaforaz adlı enzim önemli rol oynar. Bu enzim, normal mesane
dokusunda bulunmazken, mesane tümörlerinin %40’ında yüksek oranda vardır. Bu da
apaziquone’nin
tümör
hücrelerine
karşı
selektif
toksisite
yaratabileceğini
düşündürmektedir (67). Van der Heijden ve arkadaşları işaretli lezyon bıraktıkları düşük
ve orta riskli KİOMK’li hastalarda, 4mg/40ml apaziquone’yi 6 kez mesaneye
vermişlerdir. Yan etkiler di- ğer intravezikal kemoterapötiklere benzer bulunurken, 45
hastanın 30’unda (%67) son uygulamadan 2-4 hafta sonra histolojik tam cevap elde
etmişlerdir. Bu veriler bu yeni ajan için ümit vericidir
İnterferonlar: Hücre büyüme, gelişme ve farklılaşmasını önlemektedirler. İnterferonlar
antiproliferatif, antiviral ve immünomodülator aktivite gösterirler. Birçok alt tipi
olmasına karşın interferon alfa-2b en çok üzerinde durulanıdır. Optimal doz ve
uygulama çizelgesi henüz netleşmemekle birlikte 50-100 milyon ünite intravezikal
olarak uygulanır. Kısa izlem periyodlarında, epirubisin ve mitomisin-C ile birlikte
kullanımında etki arttırıcı yönü görülmüştür. Birkaç çalışma BCG ve interferon
kombinasyonlarını araştırmıştır ve kombinasyonun potansiyel üstünlüğünü ve BCG
dozunda azalma ihtimalini belirtmiştir (66)
27
Termokemoterapi: Bir cihaz yardımı ile uygulanan diğer bir tedavi yöntemi de
termokemoterapidir (TKT). Sistem yine elektrot yerleştirilmiş bir üreter kateteri ve
bilgisayar ünitesinden oluşur. Kateter sayesinde mesaneye bir mikrodalga verici
yerleştirilir. Bu tedavinin amacı da lokal ısı artışı ile birlikte hücre duvarı
geçirgenliğinin artışına bağlı olarak kemoterapötik ilaçların daha fazla malign hücreler
içine alınması beklenmektedir. KİOMK tedavisinde de bu etkiden faydalanılmak
istenmiştir. Bu konudaki ilk çalışmalardan biri elektromotiv tedavi anlatılırken de
bahsedilen Colombo ve ark. nın çalışmasıdır (72). Araştırmacılar bu çalışmada ayrıca
yöntemi de tariflemişlerdir. Buna göre mesane içi sıcaklık 41-44°C (ortalama 42°C)
civarında tutularak 30 dk süre ile 20 mg/50 ml MMC uygulanır, sonra mesane boşaltılır
ve aynı dozdaki yeni solüsyon hazırlanır ve yine 30 dk süre ile uygulanır. Böylece 1
saat içinde 40mg/100 ml ilaç uygulanmış olur. Tedavi 6 hafta boyunca haftada bir
sonrasında da 6 hafta ara ile birer kez olmak kaydıya 6 kür daha idame tedavisi şeklinde
uygulanır. Bu ilk çalışmadan sonra farklı araştırmacılar ardı ardına kendi sonuçlarını
açıklamışlardır. Gofrit ve ark. TKT uyguladıkları G3 tümörü olan 24 hastanın 15’ inde
(%62,5) 35,3 aylık takipte rekürrens gelişmediğini (73), van der Heijden ve ark. da orta
ve yüksek risk grubunu dahil ettikleri 90 hastalık çalışmalarında da TKT uygulaması
ardından 1. yılda rekürrens oranlarının %14,3 olurken 2. yılda %24,6 rekürrens ile
karşılaştıklarını ve BCG tedavisinin başarısız olduğu 41 hastalık grupta da rekürrens
oranları %23 ve %41 şeklinde olduğunu bildirilmişlerdir (74). Witjes ve ark. 2009’ da
45 hastalık bir grupta MMC’ yi TKT yöntemi ile uygulamışlar ve 2 yılın sonunda total
rekürrens oranını %49 (22/45 hasta) olarak açıklamışlardır (75) Bu tedavi şeklinin diğer
kemoterapötikler ile de etkili olup olmayacağı bilinmemektedir. Ancak MMC ile
birlikte uygulandığında oldukça yüz güldü-rücüdür.
Deneysel
Çalışmalar
KİOMK’nin başlangıç tedavisinden sonra oluşabilecek
rekürrensleri ve hastalığın progresyonunu önlemek için bir- çok deneysel çalışma
yapılmaktadır.
Fotodinamik terapi: Tedavi aşamasında kullanılan flö- rasan yöntemlerin hastalığın
tedavisinde de etkin olabilecği düşünülerek 2 çalışma yapılmış ve sonuçları
yayımlanmıştır. Burada fotosensitif ajanlar olan 5-ALA veya porfimer (fotofrin)
kullanılmıştır. Rekürrens gösteren hastalardan oluşan bir seride 5-ALA ve transüretral
ışık uygulamasından 24 ay sonra, çalışmaya alınan 31 hastanın 16 sında rekürrens
28
görülmemiştir (68). Ortalama takip süresi 52 ay olan diğer çalışmada porfimer
kullanılmış ve uzun dönem sonuçları rapor edilmiştir (69). Otuz dört hastalık bu
çalışmaya Tis lezyonu olan (n=29) ya da; multipl küçük Ta,T1 lezyonu olan (n=5)
hastalar dahil edilmiştir. Üçüncü ayda rekürrens açısından yanıt oranı sırasıyla 14’e 4
olarak belirlenmiştir. Ancak fotodinamik tedaviler henüz deneysel düzeydedir.
Dovitinib: Dovitinib’in reseptör tirozin kinaz (RTK) olarak Fibroblast Büyüme
Faktörünü (FBF) inhibe ettiği ve antikanserojen etki gösterdiği bilinmektedir. İlaç
birçok kanser türünde denendiği gibi mesane kanserinde de; denenmiştir. Yapılan hücre
kültürü çalışmalarında epitelyum mezenkim geçişi (EMT; Epithelial mesenchymal
transition) durumunun antikanserojen ilaçlara cevapta prediktif değeri olduğu
gösterilmiştir (70). EMT durumunu belirlemek için E-cadherin, N-cadherin, vimentin ve
mRNA kullanılmıştır.
Radyoterapi: High grade T1 lezyonların TUR-MT sonrası tedavilerine alternatif olarak
eksternal
radyoterapi
ile
birlikte
sisplatin
ile
veya
sisplatinsiz
kemoterapi
düşünülmüştür. Tek başına radyoterapinin (60 Gy) bu tip hastalarda aktif izleme veya
BCG’ye rekürrens ve progresyon açısından üstünlüğü gösterilememiştir. Ancak
kemoterapi ile kombine edildiğinde kas invazif mesane kanserinde bile etkinliğini
gösteren çalışmalar vardır.
İntravezikal kemoterapinin optimizasyonu
Randomize bir çalışmada idrar ph sının değiştirilmesi, idrar çıkışının azaltılması ve
intravezikal solüsyonun tamponlanması ile rekürrensin düştüğü gösterilmiştir(76).Diğer
bir randomize çalışmanın sonucu da ilaç konsantrasyonunun tedavi süresinden daha
önemli olduğunu göstermiştir(77). Doğrulanma gerektirecek bu sonuçlara göre hastanın
instilasyondan önce sabah su içmemesi ve ilacın uygun ph’daki tamponlu solüsyonda
çözünmesi gerekmektedir
2.5. BACİLLUS-CALMETTE-GUERİN
1976 yılında Morales ve arkadaşları tarafından mesane tümör tedavisi için kullanılan
BCG, immün cevabı arttırıcı etkisi olan bir mikobakter bovis suşudur.
29
2.5.1. BCG endikasyonları
BCG’nin etkili bir tedavi yöntemi olduğu bilinmesine rağmen, BCG’nin toksitisite
riskinin yüksek olması nedeniyle, yüzeyel mesane kanserli her hastaya BCG
verilmemelidir. Tedavi seçimi her hastanın rekürrens ve prosreyon riskine göre
yapılmalıdır. Düşük risk grunbundaki hastalarda BCG kullanımı hastalığın doğal
gidişini değiştirmemektedir ve bu grup hastalarda fazladan tedavi olarak düşünülebilir.
Sistektomi uygulanmayan yüksek riskli tümörü olan hastaların tedavisinin nasıl
yapılması gerektiği konusunda çelişki bulunmamaktadır. Multipl T1G2 tümörler, CIS
ile birlikte olan veya olmayan Ta-T1G3 tümörler, tek başına CIS gibi %15 veya daha
fazlasında progresyon beklenen hastalarda, intravezikal BCG tedavisinin yararları
progresyon için daha az risk taşıyan orta riskli hastalara göre daha fazladır(78).
Orta riskli tümörlerin (multifokal T1G1,TaG2 ve tek T1G2 tümörler) tedavisi daha
tartışmalıdır. Tedavi komplet bir TUR’u takiben intravezikal kemoterapi veya
intravezikal BCG’den oluşur. Orta risk grubundaki hastalarda ee önemli nokta rekürrens
ve progresyonun önlenmesidir ve bunşlardan en sık olanı nükslerdir. Milan-Rodriguez
ve ark. belirttiği gibi bu hastaların yaklaşık %45‘inde tümör nüksederken, kas invaziv
hale gelme olasılığı yaklaşık olarak %1.8 dir(79)
2.5.2. BCG kas invaziv hastalığa progresyonu engelleyebilir veya geciktirebilir
BCG rekürrenslerin önlenmesinde kemoterapiye göre daha üstün olmasına rağmen (80)
BCG’nin kas invaziv hastalığa progresyonu engelleyip engellemediği veya geciktirip
geciktirrmediği son zamanlara kadar tartışmalı idi. EORTC’nin yaptığı metaanalizle bu
soruya klinik açıdan uygun bir cevap bulumuştur.(81) Bu analizde 4863 hastanın
progresyon bilgisini
içeren takip
verilerinin olduğu 24 randomize çalışma
değerlendirilmiştir. Toplam 3967 (%81.6) hastada sadece papiller tümör varken 896
(%18.4) hastada primer veya eşlik eden CIS vardı. Beş değişik BCG suşu kullanılmıştır
ve 24 çalışmanın 20 sinde değişik şekillerde idame tedaviler kullanılmıştır.Dört
çalışmada sadece 6 haftalık indüksiyon tedavisi kulalnılmıştır.2.5 yıllık ortalama ve 15
yıllık maksimum takip sürelerine göre,2568 hastanın 260’ında (%9.8) BCG tedavisine
rağmen progresyon saptanırken,kontrol grubunda ki (sadece TUR,TUR + intravezikal
kemoterapi,TUR+diğer
immunoterapi)2205
30
hastanın
304
ünde
(%13.8)
progresyonsaptanmıştır.Bu sonuç BCG ile progresyon riskinde %27’lik bir azalmayı
göstermektedir.(p=0.0001) Ta,T1 papiller tümörlülerde ve CIS’lu hastalarda azalma
büyüklüğü benzedir.
2.5.3. Optimal etkinlik için idame tedavisi gereklidir.
Aynı metaanalizde (81),sadece idame BCG tedavisi alan hastalara yarar görmüştür.
İdame tedavisi verilmeyen 4 çalışmada, progresyonda azalma görülmemiştir. İdame
BCG tedavisinin çeşitli şekillerde kuallnıldığı 20 çalışmada ise progresyonda %37
azalma saptanmıştır.(p=0.00004) Hangi idame BCG tedavisinin en etkili olduğu bu
metaanalizde belirlenememiştir. Bohle’nin metanalizinde (80) rekürrensleri önlemede
Mitomisin C’nin üzerinde bir etkiye sahip olmak için, en az 1 yıllık idame BCG
tedavisine ihtiyaç olduğu gösterilmiştir.
2.5.4. BCG toksisitesi
Optimal etki için idame tedavisine ihtiyaç olduğu düşünülürse, BCG toksisitesi daha
önemli hale gelmektedir. İntravezikal kemoterapi ile karşılaştırıldığında BCG ‘nin yan
etkisinin daha fazla olması nedeniyle, BCG kullanılmasında hala isteksizlik vardır. Eski
yayınlarda BCG sepsisine bağlı ölümlerin bildirimiş olması ve %90 hastada BCG
sistitinin görülüyor olması, BCG kullanımında ciddi problemler yaratmaktaduır.
Bununla beraber, BCG uygulanmasında artan tecrübe ile birlikte yan etkiler daha az
görülmeye başlanmış ve eğer oluyorsa BCG’ye bağlı ölümler son yılalrdaki yayınlarda
oldukçe az sayıda rapor edilmiştir. Ciddi yan etkiler hastaların %5’inde azında
görülmekte olup, hemen tüm hastalarda etkin tedavi mümkün olmaktadır(82).
2.5.5. BCG için optimal tedavi şeması
Bazı modifikasyonlar yapmaya çalışılmışsa da, BCG indüksiyon tedavisi, Morales’in 30
yıl önce tanımladığı ampirik 6 haftalık indüksiyon şemasına dayanmaktadır. Bununla
beraber,18 haftada 10 instiklasyon şeklinde uygulamadan 3 yılı aşkın sürede 30
insitlasyon
uygulamaya
kadar
değişeni,
farklı
idame
şemaları
kulalnılmıştır(83).İndüksiyon instilasyomlarının optimal sayısı ve idame tedavilerin
optimal sayısı ve süresi hakla bilinmemektedir.
31
2.5.6. BCG’nin optimal dozu
Bazı otörler BCG’nin toksisistesini azaltmak için BCG yi 1/3 ve ¼ dozlarda kullanmayı
önermişlerdir. Tam doz BCG’nin 1/3 doz BCG ile karşılaştırıldığı 500 hastayı kapsayan
İspanyol onkolojı grup(CUETO) çalışmasında etkinlik farkı saptanmamıştır. Bununla
beraber, multifokal hastalıkta tam dozun daha etkili olduğu ileri sürülmüştür(84,85).
Düşük doz grubunda daha az yan etki bildirilmesine rağmen, ciddi sistemik toksisite
insidansı her iki grupta da benzer bulunmuştur. BCG’nin hem indüksiyon instilasyonları
için hem de idame tedavisi için optimal dozunu bulabilmek amacıyla daha ileri
çalışmalara ihtiyaç vardır(86).
Ta ve T1 tümörlerde rekürrens ve progreyonun öngörülmesi
Çoklu değişken analizlerden elde edilen prognostik faktörler kullanılarak, Ta T1
tümörlü hastalar risk gruplarına ayrılmıştır. Bu yolla hastaları düşük risk(%50),orta
risk(%35) ve yüksek risk(%15) grupklarına ayırmak mümkündür(87). Bununla beraber
bu risk grupları kulalnıldığı zaman rekürrens ve progresyon riskleri arasında ayırım
yapılamamaktadır. Her ne kadar prognostik faktörler rekürrens için yüksek riski öngörse
de, prosesyon için risk hala düşük olabilirve başka tümörler hem rekürrens hemde
progresyon için yüksek riske sahip olabilirler.
Tablo 5. KIOMK’de Risk Grupları
Risk Grubu
Tümör Özelliği
Düşük
Tek TaG1, çapı ≤3 cm
Orta
Ta-1 G1-2, multifokal, çapı >3 cm
Yüksek
T1G3, multifokal veya sık nüks eden, CIS
Hasta bazında kısa va uzun dönem rekürrens ve progresyon risklerini ayrı ayrı
öngörebilmek için EORTC skorlama sistemi ve risk tabloları geliştirmiştir(4). Bu
tabloların temeli,7 EORTC çalışmasına randomize olan TaT1 tümörlü 2596 hastanın
bireysel hasta verilerine dayanmaktadır.
Skorlama sistemi altı en anlamlı klinik ve patolojık faktöre dayanmaktadır.
32
-Tümör sayısı
-Tümör büyüklüğü
-Önceki rekürrens hızı
-T evresi
-CIS varlığı
-Tümör derecesi
Bir yıllık rekürrens ve progresyon oalsılığı sırasıyla %15-61 ve %0.2-17 aralığındadır.
Beş yıllık takip sonunda ise, bu oranlar sırasıyla %31 ike 78 ve %0.8 ile 45 arasında
değişmektedir (Tablo 6 ve 7).
Tablo 6. Skora göre rekürrens ve progresyon olasılığı
FAKTÖR
REKÜRRENS
PROGRESYON
TEK
0
0
2-7
3
3
>8
6
3
<3 CM
0
0
>3 CM
3
3
TÜMÖR SAYISI
TÜMÖR ÇAPI
ÖNCEKİ REKÜRRENS HIZI
PRİMER
0
0
<1 rekürrens/yıl
2
2
>1 rekürrens/yıl
4
2
Ta
0
0
T1
1
4
YOK
0
0
VAR
1
6
EVRE
CIS
33
GRADE(1973 WHO)
G1
0
G2
1
G3
2
TOPLAM SKOR
0-17
0
0-23
CIS=carsinoma insitu
Tablo 7. Skora göre rekürrens ve progresyon olasılığı
1.yılda rekürrens olasılığı
5.yılda rekürrens
(%95CI)
olasılığı(%95CI)
0
%15(%10,%19)
%31(%24,%37)
1-4
%24(%21,%26)
%46(%42,%49)
5-9
%38(%35,%41)
%62(%58,%65)
10-17
%61(%55,%67)
%78(%73,%84)
1.yılda rekürrens olasılığı
5.yılda rekürrens olasılığı
(%95CI)
(%95CI)
%0.2(%0,0, %0,7)
%0.8(%0,%1.7)
2-6
%1(%0.4,%1.6)
%6(%5,%8.)
7-13
%5(%4,%7.0)
%17(%14,%20)
14-23
%17(%10,%24)
545(%35,%55)
Rekürrens skoru
Progresyon skoru
0
Bu tabloları kullanarak, ürolog hastasıyla tek doz postoperatif kemoterapötik
instilasyonu, adjuvan intravezikal kemoterapiyi, adjuvan intravezikal BCG’yi veya en
kötü vakalarda sistektomiyi içeren çok çeşitli tedavi seçeneklerini tartışabilir.
İntravezikal kemoterapi veya BCG için tavisyeler
-Rekürrens için düşük ve orta risk ve progresyon için çok düşük risk taşıyan hastalara
adjuvan tedavi olarak tek doz erken kemoterapi instilasyonu şiddele önerilmektedir.
-Progresyon için düşük ve orta risk taşıyan hastalarda, rekürrens riskine bakılmaksızın
tek doz erken postoperatif kemoterapi instilasyonunu takiben ya en az 6-12 ay süreyle
34
(idame) kemoterapi instilasyonu veya en az 1 yıl süreyle BCG instilasyonalrı (idame)
önerikmektedir.
-Progreson riski yüksek olan hastalarda intravezikal BCG(en az 1 yıllık idame tedavisi
ile) veya erken radikal sistektomi önerilebilir.
-Rekürrens ve progreyonun tam riskleri hangi tedavinin optimal olduğunu kesin olarak
belirtmemektedir. Ne kadarlık nüksün hasta ve ürolog tarafından kabul edilebilir olduğu
göz önünde bulundurularak, tedavi seçimine gidilebilir.
İnstilasyon tedavisi başarısızlığında tedavi
Adjuvan intravezikal tedavinin başarısızlığı tam olarak tanımlanmamıştır. Kas invazif
hastalığa progresyon birçok vakada sistektomi için uyarıcı olurken, intravezikal
instilasyonların başarısız olduğunu gösterebilen başka durumlar da vardır.
Tedavi sırasında yüksek grade, yüksek T evresi veya CIS saptanması durumunda
tedavinin başarısız olduğu düşünülebilir. Üçüncü ve 6.ayların her ikisinde de rekürrens
varsa(aynı grade ve T evresinde bile olsa) tedaci başarılı olmaktedır(88).Üçüncü ayda
görülen bir nüks tedavi başarısızlığı oalrak değerlendirlmemeli çünkü hastaların
yaklaşık 1/5 ‘inde ek tedavi ile komplet remisyon sağlayabilir. Bununla beraber yüksek
dereceli papiller tümörlerde, hastaların çoğunda önemli bir zaman kaybı olmakta ve
kasa invaziv hastalık ve hatta metastaz gelişme riskinin bu evrede yüksek olması
nedeniyle sistektomi önerilmektedir.
İntravezikal tedaviye yanıt zamanı belirli değildir. BCG immuoterapisinin immun
cevabı oluturması için belirli bir zamana ihtiyaç olduğu bilinmesine rağmen, cevap için
klinisyenin hastayı riske etmeden ne kadar beklemesi gerekteği bilinmemektedir.
Sistektominin geciktirilmesi, progresyona, metastaz gelişmesine ve mesane kanserinden
ölüme yol açabilir.
BCG’nin başlamasından 6 ay sonra cevap yoksa radikal sistektomi önerilmelidir. Diğer
yadan, her 3 ayda yeni yüzeysel tümörler görülmesi, bunarlın TUR’u takip eden
intravezikal instilasyonalar ve benzeri işlemler kapasite, sıkışıklık hissi ve ağrı
açısından düşük kalitede bir mesaneye neden olabilir ki böyle vakalarda sistektomi
yapılmalıdır.
35
Ta T1 mesane tümörlü hastaların takibi
Eğitim sonucunda birçok ürolog Ta T1 evresindeki hastalara ömür boyu süren, sık
aralıklarla sistoskopiler yapmaktadır. Bu iki nedenle gerekli değildir(89):
Ta Ta hastaların yaklaşık yarısında rekürrens riski çok düşük, progresyon riskide ihmal
edilebilir düzeydedir.
Düşük riskli tümörün nüks şansı yüksek olmamakla beraber, nüks ettikelerinde de bu,
hemen daima düşük evre ve düşük grade de olmaktadır. Bu tümörlerin tedavi
eidlmemesi veya atlanması hastaya zarar vermez(90).Buna karşın, kötü prognostik
faktölere sahip hastalar (T1G3,CIS) için bunun tamö tersi doğrudur.
- Takip sistoskopisi için tavsiyeler
-Düşük riskli(TaG1) tümörlere sahip hastalara (tüm hastaların %50’si) 3.ayda sistoskopi
yapılmalıdır. Eğer negatifse, takip eden sistoskopi 9.ayda ve daha sonra 5 yıl süreyle
yılda bir kez yapılmalıdır.
-Yüksek riskli hastalara(tüm hastaların %15’i) 3.ayda sistoskopi yapılmalıdır. Eğer
negatifse, 2 yıl boyunca her 3 ayda bir, 3.yılda her ayda bir sonda 5 yıla kadar her 6
ayda bir ve daha sonra da yılda bir kesz sistoskopi yapılmalıdır. Yıllık İVP yapılmalıdır.
-Orta risk faktörlerine sahip hastalar (tüm hastaların yaklaşık 1/3’ü) her iki takip
şemasının arasında bir takiple izlenmeli ve takip şeması kişisel ve subjektif faktörlere
göre ayarlanmalıdır.
36
3. GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çalışma Haziran 2012-Mayıs 2014 tarihleri arasında Erciyes Üniversitesi Tıp
Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı’nda primer ya da tekrarlayan TUR mesane sonrası
patolojik evresi Ta ve T1(TNM 2009 evrelemesi) olan orta ve yüksek risk grubundaki
50 mesane kanserli hasta Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Yerel Etik Kurul’undan
araştırma başvurusu onayı alınarak prospektif olarak takibe alındı.
1.grupta mitomisin-C(40mg) 50ml SF ile sulandırılıp 42 +/-2 ºC sıcaklıkta 45 dk süreyle
mesaneye 20 F silikon üretral kataterli bir bilgisayar ünitesi aracılığıyla uygulandı.
Mesanedeki sıcak salin sirkülasyonu 15ml/sn hızla sağlandı. İlk 6 hafta haftada bir,
3.aydan itibaren bir yıla kadar ayda bir bu prosedüre devam edildi. Her 3 ayda bir
kontrol sistoskopi yapıldı ve idrar sitolojileri alındı. 1.yıldan sonra nüks ya da
progresyon göstermeyen hastalar 6 aylık sistoskopi takibine alındı.
2.gruptaki hastalara BCG’nin Connaught suşunun 27 mg’lık kuru toz halindeki
flakonlarından toplam 3 flakon, her defasında toplam 50 ml serum fizyolojik ile
sulandırılarak toplam 81 mg olacak şekilde ince bir nelaton ile(10-12f) uygulandı. İlacın
etkinliğini artırmak amacıyla en az 2 saat idrar yapmamaları istendi ve 30’ar dk
boyunca sırtüstü, yüzüstü, sol ve sağ yanına yatmaları söylendi. İlk 6 hafta boyunca
haftada bir, sonraki her 3 ayda bir 3’er haftalık kürlerle 1 yıl uygulanması hedeflendi.
Bu tedavi şemesaı Southwest Oncology Group’un 2000 yılında yaptığı bir metaanalizden örnek alındı(71). Takibi birinci grubunki ile aynı şekilde yapıldı. Ancak
çalışmamıza başladıktan sonra BCG ülkemizde temin edilemedi. Sadece 3 hastaya
verebildik ki onlarda hem ilacın temin edilememesi hem de irritatif yan etkilerinden
dolayı protokolü tamamlayamadı.
37
TUR sonrası intrakaviter tedavi alan hastaların yapılan kontrol sistoskopilerinde aynı ya
da farklı nitelik ve lokalizasyonda tümör görülmesi nüks olarak değerlendirilmiş olup,
nüks eden tümörlere uygulanan cerrahi sonrası alınan materyallerin histopatolojik
değerlendirmesi sonucu görülen evre ve risk grubunda artış progresyon olarak
değerlendirildi.
Çalışmaya dahil olan 50 hastanın 46’si erkek 4’ü kadındı. En genç hasta 46,en yaşlısı 85
idi. Prosedüre başlamadan önce tüm hastalara tam idrar tetkiki yapıldı ve enfeksiyonu
olan hastalar tedavi edildi. 5 hastada farklı kürler esnasında allerjik reaksiyonlar
sebebiyle protokol sonlandırıldı.
1.gruptaki hastalarımızın sonuçlarını yukarıda bahsettiğimiz nedenlerden dolayı
literatürdeki BCG protokolü sonuçlarıyla karşılaştırdık.
İstatikstiksel Analiz
Verilerin tanımlayıcı istatistiklerinde ortalama, standart sapma, medyan en düşük, en
yüksek, frekans ve oran değerleri kullanılmıştır. Değişkenlerin dağılımı kolmogorov
simirnov test ile ölçüldü. Nicel verilerin analizinde mann-whitney u test ve bağımsız
örneklem t test kullanıldı. Nitel verilerin analizinde ki-kare test, ki-kare test koşulları
sağlanmadığında fischer test kullanıldı. Analizlerde SPSS 22.0 programı kullanılmıştır
38
4. BULGULAR
Yaptığımız çalışmaya 46’sı erkek(%92), 4’ü kadın(%8) toplam 50 hasta dahil edildi.
Veriler ortalama ± standart sapma olarak belirtildi. Hastaların yaş ortalaması 65,7 ±9,3
idi. Minimum yaş 46 iken maksimum yaş 85 olarak bulundu.
Mesane tümörü nedeniyle yapılan TUR sonrası elde edilen materyallerin yapılan
patolojik incelemelerinde sadece 1 hastada CIS saptanmıştır. 25 hasta T1(%50),25 hasta
Ta(%50) tedavi öncesi tur-m patolojileriydi. 23 hasta(%46) orta risk grubunda, 27
hasta(%54) yüksek risk grubundaydı.
Tablo 8. Evre-risk grubu karşılaştırması
39
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
00%
Risk Grubu Orta
Evre -Ta
Risk Grubu Yüksek
Evre -T1
Şekil 1. Evre-risk grubu karşılaştırılması
Patolojisi Ta olan 18 hasta(%72) orta risk grubunda iken 7 hasta(%28) yüksek risk
grubunda idi. T1 patlojisi olan 5 hasta(%20) orta risk grubunda iken,20 hasta(%80)
yüksek risk grubında idi. T1 evrede yüksek riskli hasta oranı Ta evreye göre anlamlı (p
˂ 0,05) olarak daha yüksekti.(Tablo 8)
Tablo 9. Hastaların parametreleri
40
Hastalar ortalama 17.7±6.9 ay takip edildi.
23(%46) hastanın tümör boyutu 3 cm küçük ya da 3 cm’ye eşitti. 27(%54) hastanın
tümör boyutu 3 cm’den büyüktü.
Hastalar en az 3, en fazla 16 kür tedavi aldı. Ortalama 10.4±4 kür aldılar.
5(%10) hastada allerji gelişti. Bu hastalarda protokol sonlandırıldı. Bu allerjik
reaksiyonlar cilt döküntüleri,hiperemik lezyonlar, kaşıntı gibi hafif semptomlardı ve
hepsi tedavi sonlandırıldıktan kısa bir süre sonra düzeldi. Bu hastalarda yan etkilerin
ortaya çıktığı zaman sırayla 3,3,4,8,9 kür aldıktan sonra idi. Hastaların hiçbirinde
tedaviyi sonlandıracak kadar şiddetli sistizm semptomu olmadı.
50 hastanın 12’sinde(%24) takip süremiz boyunca nüks geliştiği görüldü. 38 (%76)
hastada nüks görülmedi.
Tablo 10. Nüks olan ve olmayan hastaların karşılaştırılması
Yaş
Nüks –Yok
Ort.±s.s./n-%
65,9 ± 8,9
2
5,3%
36
94,7%
16,3 ± 6,3
Med(Min-Mak)
65 52 - 85,0
Nüks –Var
Ort.±s.s./n-%
64,9 ± 10,8
2
16,7%
10
83,3%
22,0 ± 7,0
Kadın
Erkek
17 2 - 28,0
Takip süresi (ay)
Patoloji
1
2,6%
0
0,0%
Karsinoma In Situ
13
34,2%
2
16,7%
High Grade
24
63,2%
10
83,3%
Low Grade
Orta
19
50,0%
4
33,3%
Risk
Grubu
Yüksek
19
50,0%
8
66,7%
T1
15
39,5%
10
83,3%
Evre
Ta
23
60,5%
2
16,7%
≤ 3 cm
22
57,9%
1
8,3%
TM
Boyutu
˃ 3 cm
16
42,1%
11
91,7%
Yok
38
100,0%
6
50,0%
Progresyon
Var
0
0,0%
6
50,0%
Yok
37
97,4%
9
75,0%
BCG
Hikayesi
Var
1
2,6%
3
25,0%
11,0 ± 3,9
12 4 - 16,0
8,4
± 3,8
Kaç Kür Aldı
Yok
33
86,8%
12
100,0%
Yan Etki
Var
5
13,2%
0
0,0%
Yok
38
100,0%
8
66,7%
Sistektomi
Var
0
0,0%
4
33,3%
Bağımsız örneklem t test / Mann-whitney u test / Ki-kare test ( Fischer test)
Cinsiyet
41
p
Med(Min-Mak)
65 46 - 82 0,991
0,240
22
12
- 34
0,035
0,192
0,313
0,008
0,003
0,000
0,038
8
3
- 16
0,062
0,319
0,002
Nüks gelişen grupta ortalama yaş 61,9±10.8 idi. Nüks gelişen 12 hastanın 2’si(%16.7)
kadın, 10’u(%83.3) erkekti. Nüks olan ve olmayan grupta hastaların yaşları, cinsiyet
dağılımı anlamlı (p ˃ 0,05) farklılık göstermemiştir. Nükse kadar geçen süre ortalama
22±7 aydı.
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
00%
Nüks -Yok
Nüks -Var
Evre T1
Evre Ta
Şekil 2. Nüks-evre karşılaştırılması
Nüks olan hastaların ilk patolojilerine bakarsak 10!u (%83,3) low grade, 2’si(%16,7)
high grade idi. 8(%66,7) hastanın yüksek risk grubu,4(%33,3) hastanın orta risk
grubunda olduğu görüldü. Nüks olan ve olmayan grupta hastaların patoloji sonuç
dağılımı ve risk grubu anlamlı (p ˃ 0,05) farklılık göstermemiştir.
Nüks olan ve olmayan grupta kür sayısı anlamlı (p ˃ 0,05) farklılık göstermemiştir.
Nüks gelişmeyen grupta hastalar ortalama 11±3,9 kür tedavi alırken, nüks gelişen
grupta 8,4±3,8 kür aldılar.
Yine bu 12 hastadan 10 (%83,3) tanesinin ilk evresi T1, 2’sinin(%16,7) Ta idi.
11(%91,7) hastanın tümör boyutu 3 cm’den büyük iken, 1(%8,3) hastanın tümör boyutu
3 cm’den küçükdü. Nüks gelişen 9(%75) hastanın daha önceden intrakaviter BCG aldığı
bilinirken, 3(%25) hastanın önceden aldığı herhangibir intrakaviter tedavi hikayesi
yoktur. Nüks olan grupta T1 evre oranı, 3 cm’den büyük tümör boyutu, önceden
intrakaviter BCG hikayesi nüks olmayan gruptan anlamlı (p ˂ 0,05) olarak daha
yüksekti.
42
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
00%
Nüks -Yok
Nüks -Var
TM Boyutu ≤ 3 cm
TM Boyutu ˃ 3 cm
Şekil 3: Nüks-tümör boyutu karşılaştırılması
Nüks gelişen 12 hastanın 6’sının(%50) evresinde ve grade’inde artış izlenmiş olup bu
progresyon olarak nitelendirildi.
Tablo 11. Progresyon gelişen ve gelişmeyen hastaların karşılaştırılması
Yaş
Progresyon –Yok
Ort.±s.s./n-%
Med(Min-Mak)
65,9 ±
9,1
65 46 - 85,0
2
4,5%
42
95,5%
16,8 ±
6,5
18 2 - 32,0
Progresyon –Var
Ort.±s.s./n-%
63,8 ±
11,1
2
33,3%
4
66,7%
24,0 ±
6,8
Kadın
Erkek
Takip süresi (ay)
Patoloji
1
2,3%
0
Karsinoma In Situ
15
34,1%
0
High Grade
28
63,6%
6
Low Grade
Orta
21
47,7%
2
Risk
Grubu
Yüksek
23
52,3%
4
T1
20
45,5%
5
Evre
Ta
24
54,5%
1
≤ 3 cm
22
50,0%
1
TM
Boyutu
˃ 3 cm
22
50,0%
5
Yok
42
95,5%
4
BCG
Hikayesi
Var
2
4,5%
2
10,5 ±
3,9
10 3 - 16,0
9,7 ±
Kaç Kür Aldı
Yok
39
88,6%
6
Yan Etki
Var
5
11,4%
0
Yok
43
97,7%
3
Sistektomi
Var
1
2,3%
3
Bağımsız örneklem t test / Mann-whitney u test / Ki-kare test ( Fischer test)
Cinsiyet
43
0,0%
0,0%
100,0%
33,3%
66,7%
83,3%
16,7%
16,7%
83,3%
66,7%
33,3%
4,7
100,0%
0,0%
50,0%
50,0%
p
Med(Min-Mak)
63 48 - 82 0,654
0,015
23
16 - 34 0,033
0,016
0,507
0,082
0,124
0,066
8
6
- 16 0,548
1,000
0,004
Progresyon gelişen hastaların 6’sının (%100) da patolojisi low grade idi. Anlamlı olarak
daha yüksekti (p ˂ 0,05).
5(%83,3) hastanın evresi T1 iken 1(%16,7) hastanın Ta idi. Progresyon olan ve olmayan
grupta evre dağılımı anlamlı (p ˃ 0,05) farklılık göstermemiştir.
5(%83,3) hastanın tümör boyutu 3 cm’den büyük iken, 1(%16,7) hastanın 3 cm’den
küçük idi. Progresyon olan ve olmayan grupta tümör boyut dağılımı anlamlı (p ˃ 0,05)
farklılık göstermemiştir.
Nüks eden 12 hastadan 4(%30) tanesi takip ettiğimiz dönemde sistektomiye gitmiştir.
Bu 4 hastanın 3’ü(%75) progresyon gösteren grupta iken 1’i(%25) progresyon
göstermemiştir. Ayrıca sistektomiye kadar geçen süre ortalama 25,5 ay idi(min.20max.31). Bu sistektomiye giden 4 hastanın da uyguladığımız MMC’li termokemoterapi
öncesi intrakaviter BCG hikayesi mevcut.
44
5. TARTIŞMA
Mesane kanseri ürogenital sistem tümörleri içinde dünyada 2.sıklıkta iken ülkemizde ilk
sırada yer almakta olup, tüm kanserler içinde kadınlarda 8. (%2,5), erkeklerde 4. (%6,2)
sıklıkta görülmektedir (91). Amerika Birleşik Devletleri verilerine göre mesane kanseri
erkeklerde kadınlardan 2,5 kattan daha fazla görülmekte iken, ülkemizde erkek/kadın
oranı 7/1’dir. Son 50 yılda endüstriyel ve çevresel karsinojenlerin artışıyla birlikte
görülme yaşında inme gözlenmesine karşın mesane tümörü bir ileri yaş hastalığıdır ve
ortalama görülme yaşı 72’dir (92).
Sigara içme alışkanlığı, mesane kanserlerinin %30-50’sinden sorumlu olup en önemli
etyolojik faktördür (93). Bunun dışında pelvik radyasyon, kronik irritasyon ve
enfeksiyonlar, siklofosfamid ve busulfan, ilaçlar, bazı gıda maddeleri diğer önemli
etyolojik faktörlerdir (91).
Mesane kanserleri yüzeyel, kas invazif ve metastatik olmak üzere 3 başlık altında
incelenebilir. Bu tümörlerin %90’ı değişici epitel hücreli kanser, %1-7’si skuamoz
hücreli kanser, %2’den azı adenokarsinomdur. İlk kez başvuran mesane tümör
hastalarının %70-80’i epitele ve subepitelyal konnektif dokuya sınırlı iken diğer
hastalarda kas ve perivezikal doku invazyonu da saptanmaktadır. Yüzeyel (kas invazif
olmayan) tümör tanısı alan hastaların %7- 8 gibi küçük bir bölümünde kanser invazif
veya metastatik nitelik kazanarak ilerlerken, invazif hastalığı olanların yaklaşık
yarısında metastatik hastalık bulunmaktadır (93).
45
Mesane tümörü tedavisinde TUR altın standarttır. Tümörün evre ve grade’ine, tek veya
çok odaklı olmasına, boyutuna ve ilk ya da ikincil defa tedavi edilmesi gibi ölçütlere
bağlı olarak TUR sonrası nüks ve ilerlemenin önlenmesi amacıyla intravezikal
kemoterapi veya immünoterapi uygulanır. TUR’u takiben olguların %70’inde nüks
gözlenmekle beraber, düşük dereceli papiller tümörler nadiren kas dokusu invazyonu
yapacak şekilde ilerleme gösterirler. Buna karşın Cis ve yüksek dereceli papiller
tümörlerin %30-50’sinde intravezikal tedaviye rağmen ilerleme gözlenmektedir (91).
Biz bu çalışmada; yüzeyel üroepitelyal tümörlü hastalarımızı inceleyerek TUR sonrası
mitomisin-C’li termokemoterapinin ilerleme ve nükse yönelik etkinliğinin intrakaviter
BCG ile karşılaştırılmasını amaçladık.
TUR sonrası herhangi bir intrakaviter tedavi verilmeyen olgularda 6-12 ay içinde %4070
arasında
rekürrens
görülmektedir(94).
TUR+intravezikal
BCG
uygulanan
çalışmalarda Schellhammer ve arkadaşları (95) %29 oranında, Brosman ve arkadaşları
(96) %19 oranında, Herr ve arkadaşları (97) %20 oranında rekürrens bildirmişlerdir.
BCG tedavisi altındayken, %4-15 İntravezikal BCG’nin yüzeyel mesane tümörlerinde
bu kadar geniş bir yelpazede uygulanabilmesinin yanında, uygulamasını kısıtlayacak
yan etkileride vardır. Herr ve arkadaşları (98) %90 dizüri, %32 hematüri, %74 pollaküri,
%42 ateş, %22 oranında gribe benzer yan etkiler bildirmişlerdir. Gerçekten de %90’lara
varan sistit en sık yan etkisidir. Buna sıklıkla hematüri eşlik eder. Ateş, hepatit,
pnömoni diğer yan etkileridir. BCG sepsisi %0,4 oranında görülür ve en tehlikeli
komplikasyonudur (99).
Bizim çalışmamızda 5(%10) hastada ciltte döküntü, hiperemi, kaşıntı gibi allerjik
reaksiyonlar gözlendi. Bu 5 hastada protokol sonlandırıldı. Hastaların bir kısmında
önemsenmeyecek kadar hafif dizüri vardı.
Witjes ve ark., orta ve yüksek riskli KİOMK olan 182 hastayı TUR sonrası, 4 haftalık
Mitomisin C+ takip eden dönemde 6 haftalık BCG veya 10 haftalık sadece Mitomisin C
tedavisi olmak üzere 2 gruba randomize etmişler, toksisite ve tedavi etkinliği açısından
2 grup arasında anlamlı farklılık bulmamışlardır(100).
46
Randomize olmayan çalışmaların da alındığı bir meta-analizde ise idame BCG’nin
Mitomisin C’ye göre progresyonu geciktirme/önleme açısından daha üstün olduğu
gösterilmiştir (101).
Bizim çalışmamızda 6 (%12) hastada ortalama 24±6.8 ay içinde progresyon görüldü.
Malmstrom ve ark. tarafından 2009 yılında yapılan meta-analizde (102) BCG
tedavisinin tümör progresyonunu önleme açısından Mitomisin C’ye üstün olmadığı
vurgulanmıştır. Hastaların %1’inde artralji ve cilt döküntü leri gibi alerjik reaksiyonlar
görülebilir (103).
Allerjik ve cilt reaksiyonlarının BCG’ye göre Mitomisin C tedavisinde daha fazla
görüldüğü, ancak lokal ve sistemik yan etkilerin BCG ile biraz daha fazla izlendiği
gösterilmiştir(104).
Krege ve ark. Ta-T1, G1-3 KIOMK’li hastalarda tek başına TURMT’yi,
TURMT+adjuvan MMC veya TURMT+adjuvan BCG alan hastalarla kıyasladığında,
adjuvan MMC veya BCG alanların tek başına TURMT uygulananlardan anlamlı olarak
daha az nüks gösterdiğini bildirmişlerdir(105). Öte yandan adjuvan MMC ve adjuvan
BCG grupları arasında nüks açısından anlamlı fark bulunmamış-tır.
Bu konuda Bohle ve ark.nın yaptığı metanalizde, 1328 MMC alan KIOMK hasta, 1421
BCG alan KIOMK’lu hasta ile karşılaştırılmış ve ortalama 26 aylık takipte genel nüks
oranı MMC’de % 46.4, BCG grubunda ise %38.6 olarak bulunmuştur(106). BCG
istatistiksel olarak nüks riskini MMC’den anlamlı olarak daha fazla düşürmüşse de,
BCG alan hastalarda MMC alanlara göre daha fazla ilaca bağlı sistit yan etkisi
görülmüştür.
Termokemoterapi ile ilgili olarak Van der Heijden ve ark’nın yaptığı, 90 orta ya da
yüksek riskli KIOMK’li hastayı içeren çalışmada, 1 yıl sonra %14,3, 2 yıl sonra ise
%24,6 hastada nüks görülmüştür(107). BCG’ye cevap vermeyen 41 hastada nüksler 1
yıl sonra %23 iken, 2 yıl sonra %41 olarak bulunmuştur. Witjes ve ark’da 40’ı BCG’ye
yanıtsız CIS’li toplam 57 hastaya MMC ile termokemoterapi uygulamışlar ve
değerlendirilebilen 48 hastadan 45’inde (%94) biyopsi ve sitoloji ile tam cevap elde
ettiklerini bildirmişlerdir. 1 yıllık takiplerde %30 nüksle karşılaşmışlardır( 108). Bu
47
sonuçlar böyle yüksek riskli bir hasta grubu için oldukça yüz güldürücüdür. Bir başka
çalışmada, termokemoterapi ile %65 hasta hastalıksız kalırken, sadece MMC verilende
bu oran %35 olarak kalmıştır (109).
Orta risk grubunda olan hastalarda sık izlenen problem tümör rekürrensidir. Uzun
takipli hasta serilerinde orta risk gruplu hastaların %80’inden fazlası tümör rekürrensi
göstermekte, hatta tek TaG1 lezyonu olan hastalarda dahi uzun dönemde %67 rekürrens
izlenmektedir (110). Bunun yanında bu grup orta riskli hastalarda yalnızca %1,8
oranında kasa invazif hastalığa progresyon görülmektedir (111).
Bir EORTC metaanalizinde, 4863 hastayı içeren 24 çalışma değerlendirilmiştir (112). 5
farklı BCG suşu kullanılmış ve 24 çalışmanın 20’sinde bir çeşit idame tedavisi
uygulanmıştır. 4 çalışmada, sadece 6 haftalık başlangıç tedavisi uygulanmıştır. Median
2.5 yıl (maksimum 15 yıl) takip sonrası BCG tedavisi alan grupta 2658 hastadan 260’ı
(%9.8), kontrol gruplarında (sadece TUR, TUR ve intravezikal kemoterapi veya TUR
ve başka immunoterapi) ise 2205 hastadan 305’i (%13,8) progresyon göstermiştir.
Sonuç olarak, idame tedavisi ile birlikte kullanıldığında BCG tedavisi tümör
progresyonunda %27’lik bir azalma sağlamaktadır. Benzer etkiler Ta, T1 papiller
tümörü olan hastalarda ve CIS hastalarında rapor edilmiştir (112).
Atakan ve ark.(113), primer mesane tümörlü, Ta, T1, grade1-3 olan 98 hastaya TUR
sonrasında 6 hafta boyunca haftada bir intravezikal BCG uygulayarak, ortalama 33,6 ay
takip sonrası hastaların %25’inde nüks, %4’ünün evresinde ilerleme bildirmişlerdir.
Yapılan bir diğer çalışmada mesane tümörü nedeniyle TUR uygulanan 33 hastaya 6
hafta boyunca haftada bir kez BCG uygulanmış ortalama 31,8 ay takip süresi sonunda
%36 oranında nüks bildirilmiştir (114). Başka bir çalışmada TUR sonrası BCG
uygulanan 36 hasta ortalama 31,9 ay süre ile takip edilmiş, sonuçta %19,5 nüks
görülürken hastaların hiçbirinin evre veya grade’lerinde ilerleme bildirilmemiştir (115).
Bir diğer çalışmada ortalama 33,8 ay süre ile takip edilen 62 hastanın %32’sinde nüks,
%6,5’inin evresinde ilerleme bildirilmiştir (116). Krege ve ark.(114), 102 mesane
tümörlü hastaya TUR sonrasında 6 hafta haftada bir, sonrasında 4 ay ayda bir olmak
üzere 120 mg intravezikal BCG uygulamışlar ve ortalama 20,2 aylık takip süresi
sonunda %25 hastada nüks, %4,5 ilerleme bildirmişlerdir.
48
Lamm ve ark.(118), 5 yıl süre ile takip ettikleri yüzeyel mesane tümörlü hastalarda
intravezikal BCG tedavisi sonrası %20 oranında nüks, Kolodziej ve ark (117) ise 23 ay
süre ile 40 takip ettikleri hastalarında %20 oranında nüks ve %7 oranında ilerleme
bildirmişlerdir.
Bohle ve ark. (119), tarafından yapılan bir çalışmada 1421 hastanın BCG, 1328 hastanın
MMC ile tedavi edildiği toplam 2749 hastayı içeren 9 randomize çalışmanın metaanalizi
yapılmış ve ortalama 26 ay takip süresince MMC tedavisi altındaki hastalarda %46,4
oranında nüks ve %9,4 oranında ilerleme gözlenirken, BCG tedavisi altındaki hastalarda
%38,6 oranında nüks, %7,7 oranında ilerleme bildirilmiştir.
Nativ ve ark. MMC’li termokemoterapinin etkinliğini BCG’ye dirençli KİOMK
hastalarında araştırmışlardır (120). Altı haftalık indüksiyon dozu sonrası 4-6 hafta ara
ile haftalık idame tedavisi toplam 6 kez daha uygulanmıştır. Değerlendirilen 105
hastada bir ve iki yıllık hastalıksız sağkalım sırasıyla %85 ve %56 olarak rapor
edilmiştir. Yazarlar idame uygulamaların tedavi etkinliğini arttırdığı sonucuna
varmışlardır. Onaltı aylık bir izlem sonrası progresyon oranı %3 olarak tespit edilmiştir.
Termokemoterapinin etkinliğini araştıran yakın zamanlı bir metaanalizde, tek başına
MMC uygulaması ile karşılaştırıldığında termokemoterapi kolunda %59 oranında daha
az nüks görüldüğü ve %87,6 olguda mesanenin korunabildiği belirtilmiştir (121). Bu
analiz sonucunda Lammers ve ark. BCG’nin kontrendike olduğu veya radikal sistektomi
uygulamanın mümkün olmadığı olgularda (mevcut verilerin heterojen bir hasta grubuna
ait olması nedeniyle kesin sonuçlara varmak zor olsa da) termokemoterpinin uygun bir
seçenek olabileceğini öne sürmüşlerdir.
49
6. SONUÇLAR
Çalışmamızda mesanenin üroepitelyal tümörü nedeniyle TUR yapılan ve sonrasında
uzun süreli intravezikal MMC’li termokemoterapi uygulanan 50 hastayı literatürdeki
intravezikal idameli BCG sonuçları ile karşılaştırdık.
1-Yüzeyel mesane tümör tedavisinde TUR ilk uygulanması gereken tedavi seçeneğidir.
TUR sonrası oluşabilecek nüks ve ilerlemenin önlenmesi amacıyla tümör özelikleri göz
önünde bulundurularak kemo/immünoterapi uygulanmaktadır.
2-Tek, hemen yapılan(ilk 24 saatte) intravezikal instilasyonlar düşük risk grubundaki
hastalarda rekürrens hızını düşürmektedir ve bu grup hastalar için standart ve yeterli bir
tedavi seçeneği olarak görülmektedir. Bununla beraber diğer hastalar için(orta ve
yüksek risk grubu) yeterli değildir zira bu grupta nüks ve progresyon riski yüksektir. Bu
grup hastalara uzun süreli protokoller uygulanmalıdır.
3-Çalışmamızda orta ve yüksek riskli mesane kanserli hastalara verdiğimiz uzun süreli
MMC’li termokemoterapi tedavisi sonrası nüks açısından anlamlı fark bulunmazken,
BCG’nin literatürdeki progresyona olan etkisine baktığımızda ise verdiğimiz tedaviden
daha üstün olduğu görülmüştür. Ancak çalışmamızdaki hasta sayısının az olması, buna
rağmen literatürdeki BCG çalışmalarında hasta sayılarının çok fazla olması
çalışmamızın dezavantajıydı.
4-Orta ve özellikle yüsek risk grubundaki yüzeyel mesane kanserli hastalarda
intrakaviter BCG standart bir tedavi olmasına rağmen yan etkilerinin şiddeti ve sıklığı
gözönüne alındığında termokemoterapi güvenilir ve etkin bir alternatif olarak
gözükmektedir. Ancak termokemoterapinin maliyeti ülkemiz şartlarında tedavinin
kullanılabilirliğini kısıtlamaktadır. Yine de intrakaviter BCG ve MMC’li TKT’yi
doğrudan karşılaştıran daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
50
KAYNAKLAR
1-
Irani J, Motel N, Caparros MJR, et al: New trends in bladder cancer management.
Eur Urol. (Supp 6): 388- 395, 2007.
2-
Whelan P: The treatment of non muscle invasive bladder cancer with intravesical
chemotherapy and immunotherapy. Eur Urol. (Supp 6): 568-571, 2007.
3-
Oosterlincck W, Lobel B, Jakse G, et al: Bladder cancer: Epidemiology, staging
and grading, and diagnosis. Urology. 66: 4-34, 2005.
4-
Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, et al: Predicting recurrence and
progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC
risk tables: A combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur
Urol. 49: 466-477, 2006.
5-
Colombo R, Da Pozzo LF, Lev A, et al: Neoadjuvant combined microwave
induced local hyperthermia and topical chemotherapy versus chemotherapy alone
for superficial bladder cancer. J Urol. 155: 1227-1232, 1996.
6-
Colombo R, Da Pozzo LF, Salonia A, et al: Multicentric study comparing
intravesical chemotherapy alone and with local microwave hyperthermia for
prophylaxis of recurrence of superficial transitional cell carcinoma. J Clin Oncol.
21: 427
7-
İnci O. Ürogenital tümörler. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri, 1995: 51-105.
8-
Özen H, Türkeri L. Üroonkoloji kitabı. Ankara: Ertem Basim Yayin, 2007: 151257.
9-
Üroonkoloji Derneği (Türkiye). Mesane tümörlerinde tanı ve tedavi. İstanbul:
Dernek ; 2003.
10-
Meijden A, Böhle A, Oosterlinck W, Lobel B, Rintala E, Solsona E et al. Nonmuscle invasive bladder cancer. EAU Guidelines 2005. s.1-50. 0-4276, 2003.
11-
T.W.Sadler: Langman’s Medikal Embriyoloji. 9. bask Ankara Palme Yaynck.
Çeviri Editörü: Doç.Dr.Can Baaklar, 2005; 156-158.
12-
Allard P, Bernard P, Fradet Y, Tetu B: The early clinical course of primary Ta and
T1 bladder cancer: a proposed prognostic index. Br J Urol 1998; 81: 692-698.
51
13-
Oosterlinck W, Lobel B, Jakse G, et al. Bladder cancer:Epidemiology, staging and
grading, and diagnosis. Urology. 2005; 66: 4-34
14-
Oosterlinck W: Guidelines on diagnosis and treatment of superficial bladder
cancer. Minerva Urol Nefrol, 2004; 56(1): 65-72.
15-
Reading J, Hall RR, Parmar MKB: The application of a prognostic factor analysis
for Ta/T1 bladder cancer in routine urological practice. Br J Urol, 1995; 75: 604608.
16-
Dalesio O, Schulman CC, Sylvester R, De Pauw M, Robinson M, Denis L, Smith
P, Viggiano G: Prognostic factors in superficial bladder tumors. A study of the
European Organization for Research on Treatment of Cancer: Genitourinary Tract
Cancer Cooperative Group. J Urol 1983; 129(4): 730-3
17-
Prout GR Jr, Barton BA, Griffin PP, Friedell GH: Treated history of noninvasive
grade 1 transitional cell carcinoma. The National Bladder Cancer Group. J Urol
1992; 148(5): 1413-9.
18-
El-Gabry E, Strup SE, Gomella LG: Superficial Bladder Cancer-Epidemiology,
Diagnosis and Natural History Part I. AUA UPDATE Series 2000; P:146-151.
19-
Millan-Rodriguez F, Chechile-Toniolo G, Salvador-Bayarri J, Palou J, VicenteRodriguez J: Multivariate analysis of the prognostic factors of primary superficial
bladder cancer. J Urol 2000; 163(1): 73-8.
20-
Loening S, Narayana A, Yoder L, Slymen D, Weinstein S, Penick G, Culp D:
Factors influencing the recurrence rate of bladder cancer. J Urol 1980; 123(1): 2931.
21-
Prout GR Jr, Barton BA, Griffin PP, Friedell GH: Treated history of noninvasive
grade 1 transitional cell carcinoma. The National Bladder Cancer Group. J Urol
1992; 148(5): 1413-9.
22-
Mulders PF, Meyden AP, Doesburg WH, Oosterhof GO, Debruyne FM:
Prognostic factors in pTa-pT1 superficial bladder tumours treated with
intravesical instillations. The Dutch South-Eastern Urological Collaborative
Group. Br J Urol 1994; 73(4): 403-8.
52
23-
Kiemeney LA, Witjes JA, Heijbroek RP, Verbeek AL, Debruyne FM:
Predictability of recurrent and progressive disease in individual patients with
primary superficial bladder cancer. J Urol 1993; 150(1): 60-4.
24-
Loening S, Narayana A, Yoder L, Slymen D, Penick G, Culp D: Analysis of
bladder tumor recurrence in 178 patients. Urology 1980; 16(2): 137-41.
25-
Stephenson WT, Holmes FF, Noble MJ, Gerald KB: Analysis of bladder
carcinoma by subsite. Cystoscopic location may have prognostic value. Cancer
1990; 66(7): 1630-5.
26-
Sobin DH, Witteking CH: Classification of Malignant Tumours, 6th ed. WileyLiss: New York, 2002.
27-
Messing EM, Catalona W: Urothelial tumors of the urinary tract; Campbell' s
Urology. Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ (Ed) Yedinci baskı.
Philadelphia WB Saunders, 1998, S:2327-2410
28-
Heney NM, Nocks BN, Daly JJ, Prout GR Jr, Newall JB, Griffin PP, Perrone TL,
Szyfelbein WA: Ta and T1 bladder cancer: location, recurrence and progression.
Br J Urol 1982; 54(2): 152-7
29-
Özen HA, Akdaş A, Alkibay T, Altuğ U, Remzi D: Prognostic factors in
superficial bladder
30-
Thompson RA Jr, Campbell EW Jr, Kramer HC, Jacobs SC, Naslund MJ: Late
invasive recurrence despite long-term surveillance for superficial bladder cancer. J
Urol 1993; 149(5): 1010-1. cancer. Int Urol Nephrol 1986; 18(4): 417-20.
31-
Heney NM: Natural history of superficial bladder cancer. Prognostic features and
long-term disease course. Urol Clin North Am 1992; 19(3): 429-33.
32-
Holmang S, Hedelin H, Anderstrom C, Johansson SL: The relationship among
multiple recurrences, progression and prognosis of patients with stages Ta and T1
transitional cell cancer of the bladder followed for at least 20 years. J Urol 1995;
153(6): 1823-6; discussion 1826-7.
53
33-
Schapers RF, Pauwels RP, Wijnen JT, Arends JW, Thunnissen FB, Coebergh JW,
Smeets AW, Bosman FT: A simplified grading method of transitional cell
carcinoma of the urinary 32 bladder: reproducibility, clinical significance and
comparison with other prognostic parameters. Br J Urol 1994; 73(6): 625-31.
34-
Lapham RL, Grignon D, Ro JY: Pathologic prognostic parameters in bladder
urothelial biopsy, transurethral resection, and cystectomy specimens. Semin
Diagn Pathol 1997; 14(2): 109-22.
35-
Holmang S, Hedelin H, Anderstrom C, Johansson SL: The relationship among
multiple recurrences, progression and prognosis of patients with stages Ta and T1
transitional cell cancer of the bladder followed for at least 20 years. J Urol 1995;
153(6): 1823-6; discussion 1826-7.
36-
Flamm J: Tumor-associated tissue inflammatory reaction and eosinophilia in
primary superficial bladder cancer. Urology 1992; 40(2): 180-5.
37-
Utz DC, Farrow GM: Carcinoma in situ of the urinary tract. Urol Clin North Am
1984; 11: 735.
38-
Koss LG, Esperanza MT, Robbins MA: Mapping cancerous and precancerous
bladder changes: A study of the urothelium in ten surgically removed bladders.
JAMA 1974; 227:281. 39- Althausen AF, Prout GR Jr, Daly JJ: Noninvasive
papillary carcinoma of the bladder associated with carcinoma in situ. J Urol 1976;
116: 575.
40-
Huben RP: Tumor markers in bladder cancer. Urology 1984; 23: 10
41-
Massague J: Transforming growth factor-alpha. A model for membrane-anchored
growth factors. J Biol Chem 1990; 265: 21393–21396.
42-
Walsh PC, Retik AB, Stamey TA, Vaughan ED: Campbell's Urology 6th ed,
p:1094.
43-
Rosai J: Transitional Cell Carcinoma, Ackerman's Surgical Pathology. 8 Th
Edition. Volume 1. 1995; P:1195-1204.
44-
Srinivas V, Khan SA, Hoisington S, Varma A, Gonder MJ: Relationship of blood
groups and bladder cancer. J Urol 1986; 135(1): 50-2.
54
45-
Pham HT, Soloway MS: High-risk superficial bladder cancer: intravesical therapy
for T1 G3 transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Semin Urol Oncol
1997; 15(3): 147-53.
46-
Althausen AF, Prout GR Jr, Daly JJ: Noninvasive papillary carcinoma of the
bladder associated with carcinoma in situ. J Urol 1976; 116: 575.
47-
Raitanen MP, Nieminen P, Tammela TL: Impact of tumour grade, stage, number
and size, and smoking and sex, on survival in patients with transitional cell
carcinoma of the bladder. Br J Urol 1995; 76(4): 470-4.
48-
Basar I, Ayhan A, Bircan K, Ergen A, Tasar C: Transferrin receptor activity as a
marker in transitional cell carcinoma of the bladder. Br J Urol 1991; 67(2): 165-8.
49-
Stavropoulos NE, Ioackim-Velogianni E, Hastazeris K, Kitsiou E, Stefanaki S,
Agnantis N: Growth fractions in bladder cancer defined by Ki67: association with
cancer grade, category and recurrence rate of superficial lesions. Br J Urol 1993;
72(5 Pt 2): 736-9.
50-
al-Abadi H, Nagel R: Deoxyribonucleic acid content and survival rates of patients
with transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 1994; 151(1): 37-42. 33
51-
Lipponen PK, Nordling S, Eskelinen MJ, Jauhiainen K, Terho R, Harju E: Flow
cytometry in comparison with mitotic index in predicting disease outcome in
transitional-cell bladder cancer. Int J Cancer 1993; 53(1): 42-7
52-
Dalbagni G, Presti J, Reuter V, Fair WR, Cordon-Cardo C: Genetic alterations in
bladder cancer. Lancet 1993; 342: 469-71
53-
Walsh P.C, Retik A.B, Vaughan E.D, Wein A.J: Campbell Urology, 8th edition.
2002. 327-333.
54-
Oosterlinck W, Lobel B, Jakse G, Malmström P-U, Stöckle M, Sternberg C:EAU
Guidelines Bladder Cancer Working Group. EAU Guidelines 2004.
55-
Messing EM (çeviri: Baltacı S, Zümrütbaş AE, Akand M, Gülpınar Ö). Üriner
traktın ürotelyal tümörleri. Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ
(Editörler). Campbell Urology. 8. Baskı. 4.Cilt. Ankara: Güneş Kitabevi; 2005.
s.2732-65.
55
56-
İnci O, Aydın S. Mesane tümörlerinde ender metastazlar.Türk Üroloji Dergisi
1990; 16(4):461-3.
57-
İnci O. Ürogenital tümörler. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri, 1995: 51-105.
58-
Bedük Y. Mesane tümörleri. Anafarta K, Göğüş O, Bedük Y, Arıkan N
(Editörler). Temel üroloji. Ankara: Güneş Kitapevi; 2007. s.707-26.
59-
Atakan İH, Kaya E, Kaplan M, Alagöl B, İnci O. Yüzeyel mesane tümörlerinde
intrakaviter BCG uygulaması.Türk Üroloji Dergisi 1999; 25(2):123-6.
60-
Soloway MS, Sofer M, Vaidya A. Contemporary management of stage T1
transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 2002;167:1573-8
61-
Skinner DG. Cancer of the bladder. Gillenwater JY, Grayhack JT, Howards SS,
Mitchell ME (Eds.). Adult and pediatric urology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkıns; 2002. p.1297-1363
62-
OosterlinckW, Lobel B, Jakse G, Malmström U, Stöckle M, Sternberg C. Nonmuscle invasive bladder cancer. EAU Guidelines 2001. s.1-45.
63-
Kamat MR, Kulkarni JN, Tongaonkar HB, Dalal AV. Intravesical bacillus
CalmetteGuerin for superficial bladder cancer: experience with Danish 1331
strain. J Urol 1994;152(5):1424-8.
64-
Serretta V,Galuffo A,Pavone C,Allegro R. Gemcitabine in intravesical treatment
of Ta-T1 transitional cell carcinoma of bladder:Phase 1-2study on marker lesions.
Urology 2005;65(1):65-69
65-
Barlow
L,Mckiernan
JM,Benson
MC.Longterm
survival
outcomes
withintravesical docetaxelrecurrent of non-muscle invasive bladder cancer
after/previous BCG therapy. Journal of urology 2013;189(13):834-839
66-
Jimenez-Cruz
JF,Vera-Donoso
CD,Leiva
O,Pamplona
M,Rioja-Sanz
LA,Martinez-Lasierra M,Flores N,Unda M. Intravesical immunoprophylaxis in
recurrent superficial bladder cancer(stage1) Urology 1997;50(4):539-534
67-
Li D,Gan Y et al: Distribution DT-diaphorase and ADP J Urol.166: 25002505;2001
56
68-
Berger AP, Steiner H, Stenzl A,Akkad T,Bartsch G,Holtl L.Photodynamic therapy
with intravesical instillation of5-ALA for patients with recurrent superficial
bladder cancer:a single center study.Urology 2003;61(2):338-341
69-
Manyak MJ, Ogan K. Photodynamic therapy for refractory superficial bladder
cancer:long term clinical outcomes of single treatment using intravesical diffusion
medium.Journal of endourology/Endourological society 2003;17(8):633-639
70-
Hanze J,Henrici M,Hegele A,Hoffman R,Olbert PJ.Epithelial mesenchymal
transition status is associated with anti-cancer responses towards receptor
tyrosine-kinase inhibition by dowitinib in human bladder cells. BMC cancer
2013;13(1):589
71-
Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD et al. Maintenance bacillus CalmetteGuerin immunoterapy for recurrent Ta,T1 and carcinoma in situ transitional cell
carcinoma of the bladder: A randomized southwest oncology group study. J Urol.
2000;163(4):1124-9
72-
Colombo R, Brausi M, Da Pozzo L, Salonia A, Montorsi F, Scattoni V, Roscigno
M, Rigatti P. Thermo-chemotherapy and electromotive drug administration of
mitomycin C in superficial bladder cancer eradication. a pilot study on marker
lesion. Eur Urol. 2001 Jan;39(1): 95-100.
73-
Gofrit ON, Shapiro A, Pode D, Sidi A, Nativ O, Leib Z, Witjes JA, van der
Heijden AG, Naspro R, Colombo R. Combined local bladder hyperthermia and
intravesical chemotherapy for the treatment of high-grade superficial bladder
cancer. Urology. 2004 Mar;63(3): 466-71.
74-
van der Heijden AG, Kiemeney LA, Gofrit ON, Nativ O, Sidi A, Leib Z,
Colombo R, Naspro R, Pavone M, Baniel J, Hasner F, Witjes JA. Preliminary
European results of local microwave hyperthermia and chemotherapy treatment in
intermediate or high risk superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur
Urol. 2004 Jul;46(1):65-71.
75-
Hendricksen K. Developments in intravesical therapy for non-muscle invasive
bladder cancer. 1 st ed. Nijmegen, the Netherlands, PrintPartners Ipskamp, 2009;
125-139.
57
76-
Au JL, Baladament RA,Wientjes MG,Young DC,Warner JA,Venema PL,
Pollifrone DL,Harbrecht,JD,Chin JL,Lerner SP,Miles BJ;International Mitomycin
C Consortium.Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C:results of
an
randomized
phase
III
trial.J
Natl
Cancer
INst
2001;93:597-604
http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&do
pt=Abstact&list_uids=11309436&query_hl=12&itool=pudmed_docsum
77-
Kuroda M,Niijima T,Kotake T,Akaza H,Hinotsu S;6th Trial of the Japanese
Urological Cancer Research Group.Effect of prophylactic treatment with
intravesical epirubicin on recurrence of superficial bladder cancer –The 6 th Trial
of the Japanese Urological Cancer Research Gorup (JUCRG):a randomized trial
of intravesical epirubicin at dose of 20 mg/40 ml, 40 mg/40 ml.Eur Urol
2004;45:600-605
78-
Huncharek,Kupelnıck B.Impact of intravesical chemotherapy versus BCG
immunotherapy on recurrence superficial transitional cell carcioma of the bladder
Am J clin Oncol 2003;26:402-407 . http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/entrez/
query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list_uids=12902895&que
ry_hl=18&itool=pudmed_docsum
79-
Millan-Rodriguez F,Chechile-Toniolo G,Salcador-Bayyari J,Palou j,VicenteRodriguez J.Multivariate analysis of tehe prognostic factors of primary superficial
bladder cancer.J Urol 2000;163:73-78. http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/entrez/
query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list_uids=1064317&quer
y_hl=20&itool=pudmed_docsum
80-
Bohle A,Jocham D,Bock PR.Intravesical bacillus Calmette –Guerin versus
mitomycin C for superficial bladder cancer:a formal meta-analysis of comparative
studies on recurrence and toxicity.J Urol 2003;169:90-95. http://www.ncbi.nlm.
nih.gov.tr/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list_uids
=12478111&query_hl=22&itool=pudmed_docsum
81-
Sylvester RJ,van der Meijden,Lamm DL.Intravesical bacillus Calmette-Guerin
reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer:a
combined analysis of the published results of randomized clinical trials,J Urol
2002;168:1964-1970,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/entrez/query.fcgi?cmd=
Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list_uids=12394686&query_hl=114&itool
=pudmed_docsum
58
82-
van der Meijden AP,Sylvester RJ,Oosterlinck W,Hoeltl W,Bono AV;EORTC
Genito-Urinary Tract Cancer Group,Maintenance bacillus Calmette-Guerin for
Ta,T1 bladder tumors is not associated with increase toxicity:resulty from a
European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary
Group Phase III Trial.Eur Urol 2003;44:429-434. http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/
entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list_uids=1449967
6&query_hl=24&itool=pudmed_docsum
83-
Lamm
DL,Blumenstein
Ba,Crissman
JD,Montie
JE,Gottesman
JE,Lowe
BA,Sarasody MF,Bohl RD,Grossman HB,Beck TM,Leimert JT,Crawford
ED.Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent Ta,T1
and carcinoma in situ transitional cell cercinoma of the bladder: a randomized
southwest oncology Gorup Study.J Urol 2000;163:1124-1124, http://www.ncbi.
nlm.nih.gov.tr/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list
_uids=10737480&query_hl=26&itool=pudmed_docsum
84-
Martinez-Pineiro JA,Flores N,Isorna S,Solsona E,Sebastian JL,Pertusa C,Rioja
LA,Martinez-Pineiro L,Vela R,Camacho JE,Nogueria JL,Pereira I,Resel L,
Muntanola P,Galvis F,Chesa N,de Torres JA,Carballido J,Bernuy C,Arribas S,
Madore
R;for
CUETO
(club
urologico
Espanol
de
Traramiento
Oncologico).Long-term flollow-up of a randomized prosrective trial comparing a
Standard 81 mg dose of intravesiccal bacille Calmette-Guerin with a reduced dose
of 27 mg in superficial bladder cancer.BJU Int 2002;89:671-680. http://www.ncbi.
nlm.nih.gov.tr/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list
_uids=11966623&query_hl=31&itool=pudmed_docsum
85-
Martinez-Pineiro
JA,Martinez-Pineiro
L,Solsona
E,Rodriguez
RH,Gomez
JM,Martin MG,Molina JR,Collado AG,Flores N,Isorna S,Pertusa C,Rabadan
M,Astobiesta A,Camacho JE,Arribas S,Madero R;Club Urologico Espanol de
Tratamiento Oncologico (CUETO).Has a 3-fold decreased dose of bacillıs
Calmette-Guerin the same efficacay against recurrences and progression of T1G3
and Tis baldder tumors than the Standard dose_ Results of a prosoective
randomized trial.J Urol 2005;174:1242-1247. http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/
entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list_uids=1614537
8&query_hl=3&itool=pudmed_docsum
59
86-
Zlotta AR,van Vooren JP,Huygen K,Drowart A,Decok M, Pirson M,Jurion
F,Palfliet K,Denis O,Simon J,Schulmann CC.What is the optimal regimen for
BCG
intravesical
therapy?
Eur
Urol
2000;37;470-477.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&do
pt=Abstact&list_uids=10765079&query_hl=32&itool=pudmed_docsum
87-
Millan-Rodriguez F,Chechile-Toniolo G,Salcador-Bayyari J,Palou j,VicenteRodriguez J.Multivariate analysis of tehe prognostic factors of primary superficial
bladder
cancer.J
Urol
2000;163:73-78.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/
entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list_uids=1064317
&query_hl=20&itool=pudmed_docsum
88-
Herr H,Dalbagni G.Defining bacillus Calmette-Guerin refractory superficial
bladder tumors.J Utrol 2003;169:1706-1708. http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/
entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list_uids=1268681
3&query_hl=34&itool=pudmed_docsum
89-
Oge O,Erdem E,Atsu N,Ahin A,Ozen H. Proposal for changes in cystoscopic
follow-up of patienst with low-grade pTa bladder tumor.Euro Urol 2000;37:271274,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=
pubmed&dopt=Abstact&list_uids=10720851&query_hl=36&itool=pudmed_docs
um
90-
Holmang S,Andius P,Hedelin H,Wester K,Busch C,Johansson SL.Stage
progression
in
Ta
papillary
urothelial
tumors:relationship
grade,
immunohistochemical expression of tumor markers,mitotic frequency and DNA
ploidy.J Urol 2001;165:1124-1128, http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/entrez/ query.
fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list_uids=111257652&query_hl
=38&itool=pudmed_docsum
91-
Üroonkoloji Derneği (Türkiye). Mesane tümörlerinde tanı ve tedavi. İstanbul:
Dernek; 2003.
92-
Bedük Y. Mesane tümörleri. Anafarta K, Göğüş O, Bedük Y, Arıkan N
(Editörler). Temel üroloji. Ankara: Güneş Kitapevi; 2007. s.707-26
93-
Özen H, Türkeri L. Üroonkoloji kitabı. Ankara: Ertem Basim Yayin, 2007: 151257.
60
94-
Torti F, Lum B: The biology and treatment of superficial bladder cancer. J Clin
Oncol, 1984, 2: 505.
95-
Schellhammer PF, Ladago LE and Fillion MB: BCG for superficial transitional
cell carcinoma of the bladder. J Urol, 1986, 135:261.
96-
Brosman SA: The use of BCG in the therapy of carcinoma in situ. J Urol, 1985,
134:36.
97-
Herr HW et al: Two courses of intravesical BCG for transitional cell carcinoma of
the bladder. J Urol, 1987, 138:409.
98-
Herr HW, Laudone VP, Badalement RA, et al: BCG therapy alters the progression
of superficial bladder cancer. J Clin Oncol, 1988; 6:1450
99-
Lamm DL, Thor DE, Harris SL et al: BCG immunotherapy of superficial bladder
cancer. J Urol, 1980, 124:38.
100- Han RF, Pan JG. Can intravesical bacillus Calmette-Gue rin reduce recurrence in
patients with superficial bladder cancer? A metaanalysis of randomized trials.
Urology 2006; 67: 1216–1223.
101- Herr HW. Is maintenance bacillus CalmetteGue´ rin really necessary? Eur Urol
2008; 54: 971–973
102- Herr HW, Dalbagni G. Defining bacillus Calmette-Guerin refractory superficial
bladder tumors. J Urol 2003;169:1706–1708.
103- Bilen CY, Inci K, Erkan I, Ozen H. The predictive value of purified protein
derivative results on complications and prognosis in patients with bladder cancer
treated with bacillus Calmette- Guerin. J Urol 2003;169:1702–1705
104- DeVeale B, Brummel T, Seroude L. Immunity and aging: the enemy within?
Aging Cell 2004; 3:195–208.
105- Krege S, Giani G, Meyer R, et al: A randomized multicenter trial of adjuvant
therapy in superficial bladder cancer: Transurethral resection only versus
transurethral resection plus mitomycin C versus transurethral resection plus
bacillus Calmette-Guerin. J Urol. 156: 962-6, 1996.
61
106- Bohle A, Jocham D, Bock PR: Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus
mitomycin C for superficial bladder cancer: A formal meta-analysis of
comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol. 169: 90-95, 2003
107- Colombo R, Da Pozzo LF, Salonia A, et al: Multicentric study comparing
intravesical chemotherapy alone and with local microwave hyperthermia for
prophylaxis of recurrence of superficial transitional cell carcinoma. J Clin Oncol.
21: 4270-4276, 2003.
108- van der Heijden AG, Kiemeney LA, Gofrit ON, et al: Preliminary European
results of local microwave hyperthermia and chemotherapy treatment in
intermediate or high risk superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur
Urol. 46: 65-71, 2004.
109- Witjes JA, Hendricksen K, Gofrit ON, et al: Intravesical hyperthermia and
mitomycin-C for (BCG-refractory) carcinoma in situ of the urinary bladder. Eur
Urol Suppl. 6: 60-65, 2007
110- Lamm DL, Riggs DR, Traynelis CL, Nseyo UO: Apparent failure of current
intravesical chemotherapy prophylaxis to influence the long-term course of
superficial transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 1995; 153(5):144450.
111- Millan-Rodriguez F, Chechile-Toniolo G, Salvador-Bayarri J, Palou J, VicenteRodriguez J: Multivariate analysis of the prognostic factors of primary superficial
bladder cancer. J Urol 2000; 163(1):73-8.
112- Sylvester RJ, van der MA, Lamm DL: Intravesical bacillus Calmette-Guerin
reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a metaanalysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2002;
168(5):1964-70.
113- Atakan İH, Kaya E, Kaplan M, Alagöl B, İnci O. Yüzeyel mesane tümörlerinde
intrakaviter BCG uygulaması.Türk Üroloji Dergisi 1999; 25(2):123-6.
114- Krege S, Giani G, Meyer R, Otto T, Rübben H. A randomized multicenter trial of
adjuvant therapy in superficial bladder cancer: transuretral resection only versus
transuretral resection plus mitomycin-C versus transuretral resection plus bacillus
Calmette-Guerin. J Urol 1996;156(3):962-6.
62
115- Atahan Ö, Kayıgil Ö, Metin A. Yüzeyel mesane tümörlerinde intravezikal immun
bacillus Calmette-Guerin tedavisi sonuçlarının sadece transüretral rezeksiyon
sonuçları ile karşılaştırılması. Türk Üroloji Dergisi 1995;21:212-6. 50
116- Baykara M, Kılıç S, Danışman A, Kukule E, Güntekin E, Sevük M. Yüzeyel
mesane tümörlerinde intravezikal bacillus Calmette-Guerin tedavisinin etkinliği.
Türk Üroloji Dergisi 1997;23:31-6.
117- Kolodziej A, Dembowski J, Zdrojowy R, Wozniak P, Lorenz J. Treatment of
high-risk superficial bladder cancer with maintanence bacille Calmette-Guerin
therapy: preliminary results. BJU International 2002;89:620-2.
118- Lamm DL, Thor DE, Haris EC. Bacillus Calmette-Guerin immunotherapy of
superficial bladder cancer. J Urol 1980;124(1):38-40.
119- Böhle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus
mitomycin-C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of
comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol 2003;169(1):90-5.
120- Nativ O, Witjes JA, Hendricksen K, et al. Combined thermochemotherapy for
recurrent bladder cancer after bacillus CalmetteGuerin. J Urol 2009;182:13131317.
121- Lammers RJ, Witjes JA, Inman BA, et al. The role of a combined regimen with
intravesical chemotherapy and hyperthermia in the management of non-muscleinvasive bladder cancer: a systematic review. Eur Urol 2011;60:81-93.
63
EKLER
64
65
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ DEKANLIĞI’NA
Dr.Akın DEMİRLEĞEN’e ait “Kas İnvaziv Olmayan Orta ve Yüksek Riskli
Mesane Kanserli Hastalarda İdameli BCG(en az 1 yıllık) ve Mitomisin_C’li
Termokemoterapinin
(en
az
1
yıllık)
Nüks
ve
Progresyon
Açısından
Karşılaştırılması” adlı çalışma, jürimiz tarafından Üroloji Anabilim Dalı’nda Tıpta
Uzmanlık Tezi olarak kabul edilmiştir.
Tarih:…/…/2015
İmza
Başkan
: .....................................................................
.............................
Üye
: .....................................................................
.............................
Üye
: .....................................................................
.............................
66