Progresif ms - Prof. Dr. Ayşe Sağduyu Kocaman
advertisement
Progresif Multipl Skleroz Ayşe Kocaman MS’ in klinik formları RelapsingRemiting SekonderProgresif PrimerProgresif ProgresifRelapsing Lublin ve Reingold Neurology 1996 Lyon MS Doğal Seyir Grubu Relapsing- % 58 Remitting RelapsingRemitting Başlangıç Sekonder- % 27 Progresif % 85 (% 7.7- %37) Progresif Başlangıç % 15 PrimerProgresif %9 ProgresifRelapsing %6 Vukusic S , Confavreux C . J Neurol Sci 2003;206:135–7. MS’MS’ in in progresif Progresif formları Formları Primer Progresif Transitional Kronik progresif SP SAP Transitional PR X. Montalban Current Op. Neurology 2005 MS gelişiminde Subklinik aktiviteler CIS RRMS SPMS Klinik Eşik Atrofi Toplam lezyon yükü MRG aktivitesi Lezyon sayısı • 39 yaşında erkek • Parkinson Hastalığı ile ilgili bir çalışmaya sağlıklı kontrol olarak alınıyor 1986 İlk MRG 0.15 Tesla 12 hiperintens lezyon – Bifrontal 2 – Bioksipital 2 – Sağ temporal horn 1 – Lateral ventriküllere komşu 4 – Kortikal-subkortikal 3 Birkaç kara delik 1991 Yakınma, bulgu yok Bir yeni hiperintens lezyon Üç yeni kara delik 1995 Sağ bacakta hafif güçsüzlük 1996 Sağ Babinski + – OKB (-), Ig G Indeksi 0.5 1998 8-10 yeni lezyon Servikal bölgede lezyon Sağ bacakta güçsüzlük artışı 2000 EDSS: 2.0 Benign Primer Progresif MS ?? • 39 y Subklinik MR lezyonları 9 yıl • 48 y Progresif yürüme bozukluğu 3 yıl • 51 y EDSS 2.0 2000 34 y, bayan Başağrısı, depresif yakınmalar Ağrısında antidepresan tedavi ile Nörolojik Bakı: Normal Öz Geçmiş: Özellik yok 2000 2001 Yakınma yok, nörolojik bakıda özellik yok 2003 Sağ optik nörit, Oligoklonal bant + MS tanısı ile immunomodülatör tedavi Klinik hastalıktan ne kadar önce MR aktivitesi başlıyor ? 34 y Subklinik MRG aktivitesi 35-36 y MRG aktivitesinde artış 37 y Klinik atak MS’in klinik formları Sorular birbirlerinden farklı mı? • MS’ in ataklı ya da progresif formlarında klinik bulgu öncesi MRG aktivitesinin süresi farklı mı? • Klinik bulgu vermeyen yeni aktif lezyonlar atak kabul edilebilir mi? • Klinik bulgu vermeyen çok erken inflamasyon nörodejenerasyona yol açabilir mi? • Klinik bulgu vermeyen akson kaybı inflamasyona yol açarak klinik atağa neden olabilir mi? MS patogenez hipotezleri İnflamasyon Tetikleyici Demyelinizasyon Akson kaybı Akson kaybı İnflamasyon İnflamasyon Tetikleyici Akson kaybı Tetikleyici İnflamasyon Oligodendrosit/myelin kaybı Akson kaybı Maggs and Palace, Multiple Sclerosis 2004:10;326-329 MS’ in farklı klinik formlarının nedeni ? Bireyin doğal bağışıklık yanıtları Çok reaktif ise Az reaktif ise RR MS PP MS Olabilir mi? Olabilir mi?? Maggs and Palace, Multiple Sclerosis 2004:10;326-329 PP ve SP MS farklı hastalık mı? RR ? PP MS’ li 43 hasta ilk 3.5 yılda MRG’ de % 35 kontrast tutulumu Garriga S et al JNNP 2003 SP PP PP MS ilk 3 yıllık izlemde % 6.5 atak Pericot et al Rev Neurol 2000 SP ve PP arasında ki farklılıklar ne ? Kadın/ erkek oranı Başlangıç yaşı Progresyon hızı MRG Confavreux C. J of Neurol Science 2003 PP ve SP MS farklı hastalık mı? Weinshenker et al Brain 1989 • Başlangıç yaşı • Kadın / Erkek • Klinik SP 30-40 2-3 / 1 Beyin sapı Vizüel, sensöryel , motor PP 40 y 1/1 Spinal Serebellar • MRG: Fokal lezyon Kara delik Atrofi • Progresyon hızı – EDSS 3 7,7 yıl 1,4 yıl – EDSS 6 15 yıl 4,5 yıl PP MS’ in diğer MS formlarından önemli farklılıkları MRG de aktif inflamasyon bulgusu çok az ya da yok, lezyonlar daha az sayıda ve daha küçük, atrofi oranları benzer ama lokalizasyonları daha farklı (kortikal, spinal) BOS’ da oligoklonal bant pozitifliği daha az (40 yaş üstü başlangıçlı, progresif paraparetik erkek olguların % 54 ünde pozitif ) İmmünsüpresif tedavilere yanıt yetersiz PP ve SP MS’ de MRG farkı PP MS SP MS PP MS PP MS Kalıcı özürlülüğe kadar geçen süre RR başlangıç 33 23 11.5 3 5.5 DSS 4 DSS 6 5.5 12 / 12 DSS 7 4 0 7 13.5 PP başlangıç Confavreux C et al. N Engl J Med 2000;343:1430–8. PP MS’ in diğer MS formlarından farkı ne? Daha az inflamasyon Atak yok İnflamasyonun remyelinasyona olumlu etkisi yok Oligodendrosit kaybı Yetersiz remyelinasyon Akson kaybı Daha çok dejenerasyon Progresif seyir PP ve SP MS de İmmünolojik Farklılıklar CD 8 hücreler Antikorlar Sitokin ekspresyonu Yetersiz sayıda çalışma Nitrik Oksit Adezyon molekülleri ve kemokin reseptörleri Beyin kaynaklı nörotrofik faktör Çelişkili sonuçlar Genetik özellikler Hohfeld R, Multiple Sclerosis 2004 MS’ İN İMMÜN PATOGENEZİ ICAM-1,VCAM-1 LFA-1 E-selektin, MMP VLA-4 Vasküler endotel Kan-beyin bariyeri Antijen sunan hücre (astrosit,mikroglia makrofaj) TNF-, IFN- Oligodendrosit Prekürsör hücre B7-1, B7-2 CD28 CTLA Class II MHC molekülü Antijen Glial büyüme Faktörleri (CNTF, LIF) CD4 T hücresi T hücre reseptörü IL- 4,10,13 Aktif B hücresi IL-1,4,10 IL-12, IFN- IL-4,5,6,10,13 CD4 Th-1 TNF-, IFN- Proliferasyon Migrasyon Diferansiyasyon Remyelinizasyon Yüzey Ig CD4 Th-2 Remyelinize alanlar Sitokin aracılı hasar NO, glutamat Class I CD8 Sitotoksik T hücresi Antikor aracılı hasar MHC Class-I Primer oligodendrogliopati Antikor aracılı Remyelinizasyon? Sitotoksik hasar Noseworthy, et al PP MS de İmmünolojik Farklılıklar Serum MMP- 9 düzeyleri SP MS’ den belirgin düşük Garriata JS,et al Multiple Sclerosis 2004 Serum NF-L antikor düzeyleri belirgin yüksek Ehling R, et al Multiple Sclerosis 2004 GM3 ve GQ1b gangliosidlerine T hücre reaktivitesi ve Anti-GM3 gangliosid Ab plazma düzeyleri belirgin yüksek Pender MP et al J Clin Neuroscience 2003 IGFBP-3 serum düzeyleri progresyon ile korele Wilczak N Multiple Sclerosis 2005 PP MS de İmmün Patogenez Myelin ve aksonlara yavaş immün atak, Özellikle antikor aracılı hasar (Anti GM-3 Ab, Anti-MOG Ab ) Remyelinasyonun olmaması PP MS patogenezinde temel mekanizma olabilir mi? Pender et al J of Clin Neuroscience 2004 Progresif MS’ de inflamasyon? İnflamasyon kesinlikle var, ama az ve kronik İnflamatuvar infiltratta CD4, CD8 T hücreleri, plazma hücreleri, antikorlar, makrofajlar, mikroglialar ve toksik radikalleri mevcut İnflamasyonun sonlandırılmasında önemli olan, T hücre apoptozunu düzenleyen bcl-2 molekülü (anti-apoptotik molekül) PP MS de yüksek düzeyde Luchinetti C Multiple Sclerosis 2004 Progresif MS’ de oligodendrosit patolojisi Belirgin oligodendrosit kaybı mevcut T hücre aracılı sitotoksisite Fas-Fas ligand yolu, apoptoz T hücre ürünleri (perforin, lenfotoksin) Aktif makrofaj ürünleri (sitokinler, NO) Humoral faktörler (Ab, kompleman, plasmin) Isı şok proteinleri Luchinetti C Multiple Sclerosis 2004 PP ve SP MS’ de akson kaybı Her ikisinde de belirgin akson kaybı mevcut CD8 T hücreler Makrofajlar Akson proteinlerine karşı otoantikorlar PP MS da daha yüksek Kronik demyelinasyon sonucu trofik destek kaybı her ikisinde de var SP MS de akut akson hasarı daha fazla Luchinetti C Multiple Sclerosis 2004 PP ve SP MS Patolojik Yönden Farklı mı? 4 PP MS 5 SP MS 578 lezyon İnflamasyon Diffüz lezyon Fokal lezyon Atrofi Revesz et al Brain 1994 PP MS’ de genetik faktörler Apo E Є4 alleli progresif seyir CNTF (oligodendrositleri TNF aracılı hasardan koruyucu) kodlayan gende defekt? CTLA-4 geninde (T hücre fonksiyonunun baskılanması) genetik polimorfizm DR- 6 haplotipi Luchinetti C Multiple Sclerosis 2004 Ataklı ve progresif MS’ in patolojik farklılıkları 30 Kontrol • 15 Alzheimer Hastalığı • 15 Normal 52 MS; – 11 Akut MS – 6 RR MS – 15 PP MS – 20 SP MS Otopsi Arşivinden Retrospektif Çalışma Kutzelnigg A et al. Brain 2005;128:2705-12 Kortikal demyelinizasyon ve diffüz beyaz cevher hasarı Kutzelnigg A et al. Brain 2005;128:2705-12 Kortikal demyelinizasyon ve diffüz beyaz cevher hasarı Kutzelnigg A et al. Brain 2005;128:2705-12 Yeni ve aktif fokal inflamatuvar demyelinizasyon MS SSS’ de fokal inflamatuvar hastalık olarak başlar, hastalık kronikleştikçe tüm beyinde yagın inflamasyona, normal görünen beyaz cevherde yavaş progresif akson hasarına ve kortikal demyelinizasyona yol açar. Kutzelnigg A et al. Brain 2005;128:2705-12 Teşekkürler
