Temel İmmünoloji ve Kavramlar

Temel İmmünoloji ve
Kavramlar
H. Barbaros Oral
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Mikrobiyoloji A.D.
İmmünoloji B.D.
17.12.2011
Enfeksiyonlara (konağa yabancı yapılara)
karşı direnci sağlayan hücrelerin,
dokuların ve moleküllerin oluşturduğu
bütüne immün sistem;
Bu hücrelerin ve moleküllerin
oluşturdukları koordineli reaksiyonlara
immün yanıt denir.
İmmün yanıt
Bir reaksiyon;
Mikropların
polisakkarit
ve
protein
gibi
komponentlerine ve yabancı olarak tanınan
küçük kimyasallara karşı
Temel fonksiyonu,
Patojenlere karşı savunma
Enfeksiyöz olmayan yabancı maddeler de
Bazı durumlarda, doku hasarı ve hastalığa neden
olabilir
İmmün
İmmün Sistemin
Sistemin Komponentleri
Komponentleri
Doğal
Humoral
Hücresel
Kompleman,
Sitokinler
makrofajlar,
nötrofiller,
NK hücreleri
Edinsel
Humoral
Antikorlar
Hücresel
T ve B
lenfositler
Doğal Bağışıklık
Hücresel
ve
biyokimyasal
mekanizmalarından meydana gelir
savunma
Sadece mikroplara (ve hasarlanmış dokulara)
yanıt verir
Temel bileşenleri
Fiziksel ve kimyasal
bariyer
antimikrobiyal madde üretimi)
Fagositik hücreler (nötrofil, makrofaj)
(epitel
ve
yüzeyinde
ve NK
Komplemanı da içeren kan proteinleri, enflamasyonun
diğer mediyatörleri
Sitokinler
Edinsel İmmünite: Ana Özellikleri
Özgüllük ve çeşitlilik
İmmün yanıt protein, polisakkarit veya
makromoleküller gibi kompleks yapıların farklı
bölümlerine (epitop), farklı antijenlere özgüldür
Lenfosit repertuvarı
107 - 109 antijenik determinant → Çeşitlilik (diversity)
Antijenik reseptör yapısındaki farklılıklar
repertuvarın genişliğine katkı yapar
Mikroorganizmaların Tanınması
Nonklonal
Self-nonself ayırım iyi
Klonal
Self-nonself ayırım ?
Lenfositlerin Ag reseptörlerine Ag’in
bağlanması (1. sinyal) tüm Edinsel immün
yanıtların başlatılması için gerekir.
Ayrıca, mikroplar veya mikroplara karşı
oluşan doğal immün yanıtlar tarafından
sağlanan diğer sinyaller (2. sinyal) primer
immün yanıtlarda lenfositlerin aktivasyonu
için gereklidir
Bellek
Yabancı Ag ile ilk karşılaşma → yanıtı geliştirir
İkinci karşılaşma → daha hızlı ve güçlü yanıt
• Klonal genişleme
Ag için özgül reseptör taşıyan lenfositlerin sayısı
artar
•Spesiyalizasyon (uzmanlaşma)
İmmün sistem farklı mikroplara ve antijenlere
farklı ve özgün şekillerde yanıt oluşturur.
•Kontraksiyon ve homeostazis
Normal immün sistem Ag uyarısından belli bir
zaman sonra azalır ve bazal seviyeye iner →
homeostazis
Lenfosit yaşam süresi ve aktivitesi için gereken
Ag’ik uyarının ortadan kalkması → immün yanıt↓ →
kontraksiyon
Edinsel İmmün Yanıtın Ana
Özellikleri
Kendine karşı reaksiyon göstermeme
İmmün sistem yabancı Ag’leri tanıyıp, yanıt
gösterip, ortadan kaldırırken, kendi öz
Ag’lerine yanıt göstermez → tolarens
Self-tolerans değişik mekanizmalarla korunur
Kendi bazı Ag’lerine spesifik reseptör
üreten lenfositlerin eliminasyonu
Diğer self Ag’lerin lenfositlerle
karşılaşmasına olanak hazırlar (self-reaktif
lenfositlerin öldüğü yada fonksiyonel olarak
inaktive olduğu sırada)
İmmün Yanıtların Fazları
ANTİJENLER
Organizmada reaktif immün yanıt oluşturabilen
maddeler “immünojen”
Kendilerine için spesifik antikorlar ile veya T
hücre reseptörü (TCR)
maddelere “antijen”
ile
ilişkiye
girebilen
En güçlü antijenler makromoleküler proteinlerdir.
Polisakkaridler, sentetik peptid ve polimerler
(polivinilpirolidon benzerleri) bazı uygun şartlarda
antijen olabilirler. SLE’da olduğu gibi, bazı
hallerde nükleik asidler (ssDNA) de antijenik
nitelik kazanabilirler.
İyi bir antijenik uyarı için gereken özellikler
Molekül organizmaya yabancı (non self)
Molekül ağırlığı 10 kD'dan fazla
Molekül immün sistemi stimüle edecek süre kadar
konakta hemen öldürücü toksik etki göstermemeli
Kimyasal kompleksite'ye sahip olmalıdır.
Elektrik yükü taşımalıdır.
Degrade olabilme
Antijenin dozu, veriliş yolu (damar içi, deri altı, deri içi,
aerosol..) ve adjuvanla birlikte verilmesi
Konağın immünojene cevap yeteneği de iyi olmalıdır.
Bir antijende antijenik determinantların sayıca çokluğu
ve her determinant için ayrı bir plasma hücresinin
antikor sentezlemesi nedeniyle, antijenler çoğunlukla
multivalan (çok birleşme değerli) moleküllerdir.
Konformasyonel
Lineer
Özellikler
Kimyasal yapı
TD
Antijenler
Protein
Antikor yanıtı
Atimik farelerde
Hayır
T h. Deplete kültürlerde Hayır
Antikor yanıtının özellikleri
Đzotip dönüşümü
Afinite matürasyon
Sekonder cevap
Gecikmiş tipte aşırı
duyarlığı indükleme
TI Antijenler
Polimerik Ag’ler,
özellikle polisakkaritler;
glikolipitler, nükleik
asitler
Evet
Evet, azalmış olabilir
Evet
Evet
Evet
Az; IgG ile sınırlı
Hayır veya düşük
Bazı Ag’lerle sınırlı (örn.
Polisakkatiler)
Evet
Hayır
Edinsel İmmün Yanıtın Tipleri
Humoral bağışıklık
B lenfositler → Ab → kan ve mukozal
salgılarda
Hücre dışı mikrop ve toksinlerine karşı
birincil savunma
Mikrobiyal Ag’leri tanır → nötralize →
elimine
Ab’ler spesifiktir. Farklı Ab türleri farklı
efektör mekanizmaları harekete geçirebilir.
Fagositlerce mikropların sindirimi
Enflamatuvar mediyatörlerin salgılanması vb
Ig molekülünün yapısı
Bir Ig molekülü, monomer adı da verilen en az bir ünitten oluşur.
Monomerde 450 aminoasidden oluşan, bir çift ağır (H) polipeptid
zinciri ile 212 aminoasidden oluşan bir çift hafif (L) polipeptid
zinciri bulunur.
H ve L zincirlerinde bir aminoterminal, bir de karboksiterminal
kısım bulunur. Aminoterminal kısma değişken bölge (V) denir.
Bu değişkenliğin görülmediği karboksiterminal kısım ise sabit
bölge (C) adını alır. İmmünglobülini oluşturan polipeptid
zincirleri birbirine disülfid bağları ile bağlı bulunurlar.
Bir Ig molekülünün ağır zincirlerinde, moleküle
esneklik veren ve Ag’le birleşme durumuna göre,
gerektiğinde Y çatalının daha fazla açılmasını ve
böylece molekülün Y şeklinden T şekline
dönebilmesini sağlayan menteşe bölgesi bulunur.
İzotipler
Ig İzotipi İşlevleri
IgG
• M.o. ve Ag opsonizasyonu
• Kompleman klasik yolağının aktivasyonu
• Antikor aracılı hücresel sitotoksisite (NK)
• B hücre aktivasyonunun feed-back inhibisyonu
IgM
• Kompleman klasik yolağının aktivasyonu
• Naif B lenfositlerinde Ag resptörü
IgA
• Mükozal immünite
IgE
• Mast hücre degranülasyonu (anafilaksi)
• Antikor aracılı hücresel sitotoksisite (eosinofilhelmintlere karşı)
• B lenfosit Ag reseptörü ?
IgD
Antikorların Efektör Mekanizmaları
Kompleman Sistemi
Mikropların yok edilmesini ve enflamasyonu
güçlendiren, mikroplar tarafından aktive
edilen çeşitli plazma proteinlerinden oluşur
3 yol
Klasik
Alternatif
Lektin
C1 → Ag’e bağlı IgM, IgG1, IgG3
mikrobiyal yapının doğrudan
tanınmasıyla tetiklenir
mannoz bağlayan lektin tarafından
tetiklenir
Kompleman
Aktivasyonu
Kompleman Aktivasyonunun Geç
Aşamaları
Kompleman Aktivasyonunun Geç
Aşamaları
12-15 C9 molekülünden
oluşan, perforin benzeri
100 Å çaplı delikler
Kompleman Aktivasyonunun
Düzenlenmesi
Amaç:
1.
Düşük düzeyde gerçekleşen spontan kompleman
aktivasyonunun konak dokuya zarar vermesini
önlemek
2.
İmmün komplekslerde veya mikrobiyal yüzeylerde
oluşan kompleman aktivasyonunun konak dokuya
zarar vermesini önlemek
Receptor
Distribution
Interacts with
Function
C1 inhibitor (C1 INH)
Plasma protein; conc.
200 µg/mL
C1r, C1s
binds to C1r and C1s and
dissociates them from C1q
Factor I
Plasma protein; conc.
35 µg/mL
C4b, C3b
cleaves C3b and C4b by
using factor H, MCP, C4BP
or CR1 as cofactors
Factor H
Plasma protein; conc.
480 µg/mL
C3b
Binds C3b and displaces Bb;
Cofactor for factor I-mediated
cleavage of C3b
C4-binding protein
(C4BP)
Plasma protein; conc.
300 µg/mL
C4b
Binds C4b and displaces C2;
Cofactor for factor I-mediated
cleavage of C4b
Membrane cofactor
for protein (MCP
CD46)
Leukocytes, epithelial
cells endothelial cells
C3b,C4b
Cofactor for factor I-mediated
cleavage of C3b and C4b
Decay-accelerating
factor (DAF)
Blood cells, endothelial C4b2b, C3bBb
cells, epithelial cells
Displaces C2b from C4b and
Bb from C3b (dissociation of
C3 convertases)
CD59
Blood cells, endothelial C7, C8
cells, epithelial cells
Blocks C9 binding and
prevents formation of the
MAC
Özel Anatomik Bölgelerde Ab
Fonksiyonları
Mukozal immünite
Mukozal immün sistemde
üretilen temel ab IgA
IgA, spesifik Fc reseptörü
“poli-Ig reseptör” ile lümene
salgılanır
Neonatal immünite
Plasenta
GİS’den transitozis
FcRn: Neonatal Fc reseptörü MHC klas I benzeri
Diğer bir işlevi Ig’leri resirküle ederek yıkımlarını yavaşlatmak
Bu amaçla TNF+Fc kimeralar RA ve Crohn hst tedavisinde kullanılıyor
IVIG uygulandığında otoantikorlar attenüe olarak etkinlikleriazalır
Hücresel Bağışıklık
T lenfositlerce organize edilir
Konak hücresi içinde yaşayan ve çoğalan,
Ab’ların erişemediği virüsler, bakteriler gibi
hücre içi mikroplar
Fagositlerdeki mikropları parçalar
Enfekte hücreleri öldürür
Th Alt Grupları
Th17
Th0
Th9
Tfh
Th2
Th1
Treg
Th İşlevleri
Tfh
antikor üretimi, affinite olgunlaşması, izotip dönüşümü
Th22
derinin inflamatuvar hastalıklarında
Th9
alerjik inflamasyonda ve paraziter hastalıklarda ?
www.mimic2012.or
g
Seppo MERRI (Finlandiya)
Ken ISHI (Japonya)
Cevayir ÇOBAN (Japonya)
Moncef ZOUALI (Fransa)
René van LIER (Hollanda)
Dolores JARAQUEMADA (İspanya)
Cezmi AKDİŞ (İsviçre)
Mübeccel AKDİŞ (İsviçre)
Hiroshi KIYONO (Japonya)
David KLATZMANN (Fransa)
Chiara BONINI (İtalya)
Sefik Şanal ALKAN (İsviçre)
Caner SÜSAL (Germany)
Salih ŞANLIOĞLU (Türkiye)
Ahter Dilşad ŞANLIOĞLU (Türkiye)
İhsan GÜRSEL (Türkiye)
Mayda GÜRSEL (Türkiye)
Batu ERMAN (Türkiye)
Nesrin ÖZÖREN (Türkiye)
Oğuz SÖYLEMEZOĞLU (Türkiye)
Kenan KEVEN (Türkiye)