PowerPoint Sunusu

Doç.Dr.M.Özdeş EMER
Gülhane Nükleer Tıp AD
19 Mayıs Atatürk'ü Anma, Gençlik ve Spor Bayramımız Kutlu Olsun!
 Tanı:
 Tüm vücut kemik sintigrafisi
 F-18 NaF PET/BT
 Ga-68 PSMA
 Tedavi:
 Lu-177 PSMA
 Ra-223
 En sık kullanılan ajan Tc-99m MDP
 Çok uzun zamandır kullanımda
 Sensitivitesi yüksek, kolay bulunur ve ucuz
 Orta ve yüksek riskli prostat kanserlerinde rutin olarak
önerilmekte (PSA>10 ng/ml, Gleason>7)
 Bir çok ürolog kemik ağrısı olan hastalarına preoperatif
dönemde (PSA değerine bakmaksızın) kemik sintigrafisi
istemekte
 KS osseoz kemik metastazlarının saptanmasında çok




sensitif bir testtir.
Serum ALP, KS’de metastaz tespit edilen hastaların
yarısında yüksek
X-ray grafi de bu hastaların %30 da normal
Testin duyarlılığı PSA ve GS değerleri ile doğru orantılı
PSA <10 ng/ml olan hastalarda metastaz olasılığı yaklaşık
%1
 KS ideal ve mükemmel bir tetkik mi???
 Düşük anatomik korelasyon
 Yüksek sensitiviteye karşın düşük spesifite
 Tümör dışı bir çok patolojide artmış tutulum
 Çözüm: SPECT/BT Hibrit Gama Kameralar
 SPECT/BT, SPECT komponenti sayesinde fonksiyonel
görüntüleme, BT komponenti sayesinde ise anatomik
korelasyonu başarı ile yapmakta
 Özellikle pelvis ve vertebral kolon tutulumlarında ayırıcı
tanıda çok etkili
 Planar ve SPECT görüntülemeye göre spesifitesi oldukça
yüksek olup hasta management’ını önemli oranda
değiştirmekte
 O zaman aradığımız ideal tetkik Tc-99m MDP SPECT/BT
Hibrit Görüntüleme Sistemi mi???
 Maalesef DEĞİL!!!
 3D fonksiyonel ve anatomik görüntüleme yapan PET/BT
cihazlarının gelişimi, konvansiyonel görüntülemelere
(planar, spect, spect/BT) oranla, uzaysal çözünürlüğü,
sensitivite ve spesifiteyi önemli oranda arttırmıştır.
 F-18 NaF bir pozitron salıcısı olup kemik görüntülemede ilk
kullanımı 40 yıl öncesine dayanmaktadır
 Ancak yüksek enerjisi (511 keV) ve kısa yarı ömrü (110 dk)
nedeni ile kullanımı kısıtlıdır
 Son 10 yılda PET/BT cihazlarının sayısındaki hızlı artış bu
tetkikin kullanımını arttırmıştır
 Siklotron merkezlerinin artışı da kullanımı olumlu yönde
etkilemiştir.
 F-18 NaF’ın kemikteki tutulumu MDP ile hemen hemen




aynı
Kemikte hidroksiapatit kristallerine bağlanarak
osteoblastik aktivite artışında tutulumu artmakta
F-18 NaF’ın first-pass clearance değeri neredeyse %100’dür
F-18 NaF, Tc-99m ile kıyaslandığında radyasyon enerjisi
daha yüksek gibi görünse de daha kısa yarı ömrü nedeni ile
hastaların aldıkları doz hemen hemen aynıdır
Atılım tamamen üriner ekskresyon ile olduğundan iyi
hidrasyon alınacak dozu belirgin azaltmaktadır
 Yüksek uzaysal çözünürlük!!! (4-5 mm / 10-15 mm)
 Yüksek hedef/geriplan aktivitesi !!!
ht tp ://dx.doi.org/10.1053 /j.se mnuc lmed.20 16.07.003
 Tedavi monitörizasyonu!!!
ht tp ://dx.doi.org/10.1053 /j.se mnuc lmed.20 16.07.003
 Langteger ve ark. 42 prostat ca lı hastada F-18 NaF’ın
sensitivite, spesifite ve doğruluk oranlarını %91, %83 ve
%88 olarak bulmuşlar, özellikle küçük (<1 cm) ve vertebral
lezyonlarda MDP sintigrafisinden üstün olduğunu
saptamışlar
 Even-Sapir ve ark yapmış olduğu 23 hastalık karşılaştırmalı
çalışmada ise planar MDP sintigrafisinde hasta bazında
sensitivite ve spesifite %70 ve %50, F-18 NaF PET/BT’de ise
%100 ve %100 bulunmuş (p<0.05)
 Son dönemde yapılan bir çok karşılaştırmalı çalışmada F-18
NaF PET/BT nin, prostat ca’da primer evreleme, tedaviye
yanıt ve takip endikasyonlarında planar MDP kemik
sintigrafisine üstün olduğu bildirilmekte
 Ancak F-18 in kısa yarı ömür, bulunma zorluğu ve pahalı
üretim/görüntüleme kısıtlayıcı etkenlerdir
 Ayrıca kemik yapının dışındaki tutulumlar hakkında bilgi
vermemesi de bir diğer dezavantaj
 Prostat ca tanısı sonrası ilk tetkikler prostat/prostat yatağı,
lokorejyonel lap, solid organ tutulumu ve kemik tutulumu
değerlendirmesi için TRUS, BT ve MR
 Kemik metastazı için MDP ve NaF ilave yöntemler
 FDG PET ise erken evre hastalıkta kısıtlı
 Doğru primer evreleme, tedavi takibi ve rekürrens sonrası
doğru bir yeniden evreleme yapabilecek bir görüntüleme
yöntemi gerekli
 PSMA, prostat kanseri hücre yüzeyinde fazlaca
eksprese olan, 750 aminoasitten oluşan, tip 2
transmembran proteini (19 exon lu PSMA geninden
eksprese)
 Neredeyse tüm prostat kanser hücrelerinde eksprese
 Kötü diferansiye, metastatik, hormon refrakter PK’ da
artmış ekspresyon
 Tutulum agresiflik, metastaz ve hormon tedavisi direnci
ile doğru orantılı
 Yüksek Gleason skorlarında PSMA ekspresyonu fazla
 Proksimal ince bağırsak , tükrük bezleri, hiperplastik ve
benign prostat bezine göre prostat kanserinde 10-1000 kat
fazla eksprese
 Ga-68, Ge-68-Ga-68 jeneratöründen elde edilen, pozitron




salınımı yapan bir ajandır
Fiziksel yarı ömrü 68 dk
Enjeksiyondan yaklaşık 1 saat sonra görüntüleme yapılır
Ga-68 PSMA PET’e bağlı hastanın maruz kaldığı radyasyon
dozu 150 MBq RF uygulaması için yaklaşık 3 mSv olup bu
değer bir çok sintigrafi ve BT tetkikinde alınan dozdan
düşüktür.
Böbrek en yüksek doza maruz kalan organdır. Bunu sırası
ile mesane, tükürük bezleri, karaciğer ve dalak
izlemektedir.
Böbrek ve tükürük
bezlerinde yoğun,
lakrimal bez, dalak,
karaciğer, intestinal
sistemde orta
düzeyde uptake
Eur J Nucl Med Mol Imaging (2013) 40:486-495 doi 10.1007/s259-12-2298-2
• PK’ li ve PSA değerleri artmakta olan biyokimyasal relapslı
daha önce konvansiyonel tedavi almış, 37 hasta
 Ortanca yaş 70
 Ortanca Gleason 7
 Ortanca PSA 3.3
• Ortalama aktivite 121 MBq
• 33 olgu prostatektomi li, 4 olgu ise RT almış bu nedenle
prostat bezinde hafif düzeyde FDG tutulumu mevcut
 37 hastanın 31’ inde (%83.8) en az bir şüpheli tutulum saptanıyor
 Toplamda 65 lezyonun
 11’ i lokal relaps
 25’ i kemik metastazı
 21’ i lenf nodu metastazı
 8’ i ise yumuşak doku metastazı
 Patolojik tutulumu olan 31 hastada
 Ortanca PSA 4.2
 Ortanca GSC 7.0
 Patolojik tutulumu olmayan 6 hastada
 Ortanca PSA 0.3
 Ortanca GSC 7
 PSA<2.2 iken malignite yönünden şüpheli lezyon olguların %60’
ında mevcut, PSA>2.2 iken %100
 Geç görüntülemede SUVmax: 28 lezyonda artmış, 8 lezyonda
azalmış ve 28 lezyonda ise stabil
 Unclear lezyonlarda geç görüntüleme önerilmekle birlikte,
hem erken hem geç görüntülemede bütün lezyonlar açık bir
şekilde saptanmış
 1 olguda dinamik görüntüleme yapılması ile erken
görüntülerde prostat yatağında rekürrens mesane etkisi
öncesi saptanmış
• Radikal prostatektomi sonrası biyokimyasal rekürrens
olan 393 hastada yapılan Ga- PSMA PET/BT sonuçları
retrospektif olarak değerlendirilmiştir
• Sadece RP yapılan, PSA değerleri 0.2’nin üzerinde olan ve
KT almamış 248 hasta dahil edilmiş
• Ortanca
• Yaş 70
• Gleason 7
• PSA 1.99
• 70 hasta RP sonrasi HT
• 20 hasta RP sonrasi RT
• 248 hastadan 222’ sinde (%89.5) 1 veya daha fazla rekürren
odak
• PSA değerlerine göre deteksiyon etkinliği
• 2’ nin üzerinde %96.8
• 1-2 arası %93
• 0.5-1 arası %72.7
• 0.2 ile 0.5 arasında %57.9
• Gleason skoru
• 7 ve altında olanların %86.7’ sinde PET/BT +
• 8 ve üzeri olanların %96.8’ inde PET/BT +
• İstatistiksel olarak anlamlı fark mevcut
• P değeri 0.0190
• HT’nin deteksyon oranları üzerine etkisi
• HT alan olguların %95.7’ sinde lezyon +
• HT almayanların %87.1’ inde lezyon +
• İstatistiksel olarak anlamlı bir fark yok
• P değeri 0.0783
• BT ile karşılaştırıldığında hastaların %58’inde sadece PSMA
PET/BT görüntüleri esansiyel bilgiler vermekte
• %33 ünde rekürren odak sadece PET/BT ile detekte
• % 25 inde ise BT’ ile saptananların üzerine ek lezyon
• PSA 1-1.5 altında diğer C11 ve F18’li PET görüntüleme ajanlarının
çok üzerinde deteksiyon oranı mevcut
• Bu ajanların deteksiyon oranları PSA artışına belirgin
bağımlılık gösterirken (PSA 1’in altında %19-36), Ga-68
PET/BT ile oran %67
• 12 hastada PET/BT + lenf nodlarında histopatolojik
konfirmasyon mevcut. Hepsi +
• 35 hastaya selektif radyasyon tedavisi mevcut
• PSA değerlerinde azalma
• 45 hastada ise takiplerde ve diğer görüntüleme yöntemleri ile
yapılan araştırmalar ile PET/BT + lezyonların metastaz olduğu
ortaya konulmuş
• PSA 1’ in üzerinde olan olgularda %90 üzerinde deteksiyon oranı
ile diğer tüm görüntüleme modalitelerinin üzerinde
• PSA 0.5’ in altında iken yaklaşık %50 oranında deteksiyonu ile
RT’yi yönlendiriyor
• %50 olguda sadece kendine özgü esansiyel bilgi veriyor
• Lu-177 PSMA için kılavuzluk yapıyor
 SONUÇ:
 Ga-68 PSMA PET/BT prostat ca’da primer lezyonun
görüntülenmesinde, evrelemede ve tekrarlayan hastalığın
erken dönemde gösterilmesinde başarılı sonuçlar elde
etmiştir.
 Özellikle PSMA hedefine yönelik radyonüklid tedavinin
yaygınlaşması ile hem prostat kanserinin izlemi hem de
tedavi planlaması bakımından Ga-68 PSMA PET/BT ‘nin
önemi giderek artmaktadır.
 Tanı:
 Tüm vücut kemik sintigrafisi
 F-18 NaF PET/BT
 Ga-68 PSMA
 Tedavi:
 Lu-177 PSMA
 Ra-223
 Prostat ca erkekte en sık görülen kanser olup kansere bağlı
ölüm nedenleri arasında da akciğer ca dan sonra gelmekte
 Ölümler kastrasyona dirençli metastatik prostat ca
(KDMPK) gelişiminden sonra olmaktadır
 Son 10 yılda önce dosataksel tedavisinin yaygınlaşması,
bunu takiben yeni jenerasyon antiandrojen (enzalutamid ve
abirateron) ve immünoterapi ajanlarının da kullanıma
girmesiyle sağ kalım önemli ölçüde artmıştır
 Sağ kalımın yanı sıra bu ajanlar yaşam kalitesinin artışını ve
iskelet metastazlarının gecikmesini sağlamışlardır
 Ancak yeni ajanlar kullanılsa bile KDMPK’de medyan sağ
kalım süresi 24 ayın altındadır
 Lu-177 PSMA bu hasta grubunda ilk olarak 2004-2005
yılında kullanılmıştır
 Henüz klinik sonuçların kesinleşmemiş olması ve geniş
çalışma grubunun olmaması nedenleri ile Lu-177 PSMA ile
yapılan klinik çalışma sayısı fazla değil
 Baum ve ark nın 56 hastalık KDMPK li hastayı kapsayan
çalışmasında ortalama progresyonsuz sağ kalım süresini
13.7 ay bulmuşlar
 En az 6 ay süre ile takip edilen 25 hastada 2 kür sonrası
yapılan yanıt değerlendirmede 14 hastada parsiyel yanıt, 2
hastada stabil hastalık ve 9 hastada progresyon izlenmiş
 Otuz hastada yapılan dozimetri sonucunda ise en yüksek
radyasyon dozuna maruz kalan organın parotis glandı
olduğu bulunmuş böbrek dozunun ise daha düşük olduğu
saptanmış
 Bu çalışmada tüm hastaların tedaviyi iyi tolere ettiği ve akut
yan etki oluşmadığı bildirilmiş
 Dozimetrik çalışmaların ortak bulgusu fizyolojik tutulum
nedeniyle parotislerin en yüksek radyasyon dozuna maruz
kaldığı böbrek toksisitesinin ise belirgin olmadığıdır
 Kabasakal ve ark nın 7 hastada yaptıkları dozimetrik
çalışmada benzer sonuçlar bulunmuş en yüksek doz alan
organların sırası ile parotisler, böbrekler, mesane ve kemik
iliği olduğu saptanmış
 Yaklaşık 700 mCi toplam dozda bile parotislerin 30 Gy eşik
radyasyon değerini aşmadığı belirtilmiş
 Ayrıca parotisleri korumak amacıyla soğuk uygulama gibi
tedbirler de tedavi protokollerinde önerilmektedir.
Hasta Seçim Kriterleri:
 Prostat adenokarsinom tanısının bulunması
 Androjen yoksunluğu tedavisi almış olması
 Kastrasyon düzeyinde testesteron (<50 ng/dl)
 Dosataksel tedavisi almış veya tedaviye uygun bulunmamış
 Tümör progresyonu saptanmış olması (PSA yüksekliği veya
RECIST kriterlerine göre radyolojik progresyon)
Hasta Seçim Kriterleri:
 Tedavi öncesi yapılan Ga-68 PSMA sintigrafisinde tutulum
olması
 >6 ay yaşam beklentisi
 Yeterli hasta performansı (ECOG 0 veya 1)
 Yeterli böbrek fonksiyonu (üre-kreatinin normal)
 Yeterli kemik iliği rezervi (Hb>9 g/dl, nötrofil> 1,5x109/L,
lökosit>4x109 /L, Plt>120000,
 Yeterli karaciğer fonksiyonu (normalin 2.5 katının altında
ALT ve AST, normalin 2 katının altında serum bilirubin)
Tahmini sayı (bin)
1200
İnsidans
1095
Mortalite
1000
800
600
400
307
345
233
200
72
30
0
Global
EU
World Health Organization. GLOBOCAN Fast Stats 2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx.
US
Tahmini İnsidans1-3,a
Prostat
~%90
Myelom
%70-95
Meme
%65-75
Tiroid
%60
Mesane
%40
Akciğer
%30-40
Böbrek
Melanom
%20-25
%14-45
Kemik Metastazları
Kemik metastazları genellikle
lumbar omurga, vertebra, ve
pelvistedir3
a. Otopside saptanan kemik metastaz insidansı
1. Coleman R, et al. Cancer Treat Rev. 2008;34:629–639.
583.
2. Mundy G. Nat Rev Cancer. 2002;2:584–593. 3. Bubendorf L, et al. Hum Pathol. 2000;31:578–
100
Viseral Tutulum
90
Kemik tutulumu
80
Hastalar (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
>24
15–24
12–15
9–12
6–9
3–6
<3
Ölüme kadar geçen süre (Ay)

Pezaro C et al. Eur Urol 2014;65:270−3
L.TR.MA.11.2016.0118
•
Kemik metastazı yönetimi ve
geciktirilmesi1,2
 Denosumab
 Bifosfonatlar
 Ağrı yönetimi1,2
 EBRT
 β-emitters
 Konvansiyonel analjezikler
•
Mevcut tedavilerin dezavantajları3–5
 Yüksek yan etki
 Genel sağkalıma belirgin
katkıları yok
 Bu noktada etkili bir hedefe
yönelik tedavi ihtiyacı mevcut!!!
EBRT, external beam radiation therapy; mCRPC, metastatic castration-resistant prostate cancer; SRE, skeletal-related event.
1. EAU Guidelines on Prostate Cancer 2015. http://www.uroweb.org/guidelines/online-guidelines/; 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Prostate Cancer V2.2016. htpp://www.nccn.org/ ;
K, et al. Lancet. 2011;377:813-822.; 4. Smith M, et al. J Urol. 2003;168:2008-2012; 5. Lewington V, et al. Eur J Cancer. 1991;27:954-958.
3. Fizazi
Radium’un
radyoaktif
izotopu
• Kalsiyum
mimetik
 Kemik mineral
dokusuna
kalsiyum gibi
nüfuz eder1
 α-partikül
yayar1
• 11.4 gün
yarılanma ömrü
vardır
•
1. Bruland Ø, et al. Clin Cancer Res. 2006;12:6250s-6257s.
20
Ca
38
Sr
56
Ba
88
Ra
α
α-emisyon yapan partiküller
•
Radium Ra 223 dichloride: Uygulama
sırasında koruyucu kılıfa gerek yoktur1
•
Ayaktan uygulanabilir1
1. Biggin C. Eur J Nucl Med Mol Imag. 2007;34:S391. Abstract P646.
β
γ, x - ışını
Kalsiyum
Radium 223
Fosfat
 Radium 223, kemik metastazı içinde ve çevresinde oluşan yeni kemik
dokusunda, kalsiyumun yerine geçerek hidroksiapetit kristalleri ile birleşir
1. Bruland Ø, et al. Clin Cancer Res. 2006;12:6250s-6257s. 2. Henriksen G, et al. Cancer Res. 2002;62:3120-3125.
β-yayıcılar
• Düşük-LET β-radyasyon,
DNA üzerinde tek sarmal
kırıkları oluşturur1
• Tek sarmal DNA kırıkları
kolayca onarılabilmektedir.
• Tek sarmal DNA kırıkları
hücre ölümü üzerinde
yeterince etkili değildir.1
α-yayıcılar
• Yüksek-LET α-partikülleri
DNA da çift sarmal kırıkları
oluşturur. 1,2
• Çift sarmal kırıkların
onarılması çok zordur1,2
• Onarılamayan DNA hasarı
hücreyi apoptosise sürükler1
• Çift sarmal kırıkları
kromozomal anomaliler ile
mitotik hücre ölümüne yol
açar.
LET, linear energy transfer.
1. Hall E, Giaccia A. Radiobiology for the Radiologist. 6th Ed. Philadelphia: Lippincott William & Wilkins; 2006; 2. Bruland Ø, et al. Clin
Cancer Res. 2006;12:6250s-6257s.
Marrow
α-partikül mesafesi
( 2-10 hücre2)
Radium 223
Bone
1. Henriksen G, et al. Cancer Res. 2002;62:3120-3125. 2. Bruland Ø, et al. Clin Cancer Res. 2006;12:6250s-6257s.
 Kullanıma hazır solüsyon
 10 mL flakon içinde 6 mL solüsyon,
 6,6 MBq radium-223 (Kalibrasyon gününde)
 Standart doz kalibratörleri ile ölçülebilir
 Raf ömrü: 28 gün
 Yarılanma ömrü: 11.4 gün
 Eliminasyon: Feçes yoluyla
Ra-223 1100 kBq/ml IV enjeksiyon için çözelti içeren flakon, Kısa Ürün Bilgisi, 06.06.2016, Türkiye
 Pahalı tedavi
 Henüz SGK geri ödemesi bulunmuyor
 Uygulayan merkez sayısı çok az
 Klinik çalışma verileri henüz yetersiz
 Uygun hasta seçimi önemli
 Kemik dışı metastazlarda etkisi yok
 63 y da erkek hasta
 2 yıl önce prostat adenokarsinom tanısı ile RP’li
 Takiplerde artan PSA değerleri mevcut
 Ocak 2016 PSA 24.7 ng/ml
 Ocak 2016’da Ga-68 PSMA; iliak, obturator, paraaortik
ve mediastinal lenf nodlarında ve torakal vertebralar
ile sol hemitoraks kotlarda metastaz
 4-6 hafta ara ile 4 kür 175 mCi Lu-177 PSMA uygulandı
İlk tedavi sonrası
Tüm vücut tarama ve
Pelvis spot görüntü
4. tedavi sonrası
tüm vücut tarama
görüntüsü
PSA: 0.42 ng/ml
 81 y da erkek hasta
 3 yıl önce prostat adenokarsinom tanısı ile RT
 Takiplerde artan PSA değerleri mevcut
 Şubat 2016 PSA 16.48 ng/ml
 Şubat 2016’da Ga-68 PSMA; sol plevral yüzeylerde
multpl tümör implantları, T10 vertebrada ve sol
asetabulumda metastaz
 4-6 hafta ara ile 4 kür 175 mCi Lu-177 PSMA uygulandı
1. tedavi sonrası
tüm vücut tarama ve
toraks spot görüntüsü
4. tedavi sonrası
tüm vücut tarama
görüntüsü