psikobiyotik kavramı ve ruhsal bozuklukların tedavisindeki yeri

PSİKOBİYOTİK KAVRAMI VE
RUHSAL BOZUKLUKLARIN
TEDAVİSİNDEKİ YERİ
Uzm.Dr. Emel Kurt
Hisar Intercontinental Hospital, İstanbul
Psikiyatrist
Acaba ‘eski dostlar’ı küstürdük
mü?
 Hijyen derken acaba problemin temelini mi
attık?




antibiyotik kullanımı
Dezenfektan kullanımı
Modern yaşam
Kentleşme
 Ve böylece alerijik ve immün sistem
hastalıklarınınarttığı savunulmuştur.
(Strachan DP, BMJ, 1989)
Yunanca pro bios’tan gelir ; ‘yaşam için’ anlamındadır. Başlangıçta
protozoonlar tarafından üretilen ve diğer mikroroganizmaların gelişimini
destekleyen maddeler için kullanılmış olan probiyotik teriminin anlamı,
PROBİYOTİK 1970 lerden sonra mikrobiyal gelişmeyi destekleyen ürünler için de
kullanılmaktadır. Probiyotikler barsaktaki yararlı bakterileri arttırarak,
zararlı bakterilerin sayısını azaltarak etkili olan mikroroganizmalardır.
• Prebiyotikler probiyotiklerden farklıdırlar. Bunlar barsakta iyi ve
PREBİYOTİK yararlı bakterilerin sayılarının artmasını sağlarlar (Soğan, sarımsak,
kuşkonmaz, pırasa, enginar, yulaf ve muz gibi çok çeşitli bitkisel
yiyeceklerde bulunurlar)
• Vücudun deri, ağız, vajina, bağırsaklar gibi çeşitli bölgelerinde
MİKROBİYOTA yerleşmiş bu bakterilere o bölgenin “florası”, yeni adıyla
“mikrobiyota” sı denir. Bağırsaktaki mikrobiyota 2 kilo ağırlığındadır.
380 trilyon mikroroganizma barsakta yaşar.
PSİKOBİYOTİK
 Bakterilerin terapötik etkileri ilk kez 1908 yılında
tanımlanmıştır. Ilya Mechnikov, Lactobacillus ‘a
‘Bulgarian bacillus ‘adı vermiştir.
 2013 yılında Dinan TG tarafından tanımlanmıştır.
 Ruhsal hastalıklarda sağlığa yararlı olduğu düşünülen
probiyotiklere psikiobiyotik denilmektedir.
Bifidobacterium infantis
Escherichia
Bacillus
Saccharomyces
Candida
Streptococcus
Enterococcus
Lactobacillus acidophilus
Dinan TG ve ark, Biol Psychiatry 2013
Tedavide probiyotikler;
 Probiyotiklerin yararları düşünülerek bazı
hastalıklarda terapötik olarak kullanılmaktadırlar:







Artrit
Radyasyon
NSAI larla oluşan enteropati
Antibiyotik tarafından tetiklenen diare,
Kemoterapi tarafından tetiklenen mukozit
Ülseratif kolit
Chron hastalığı
(Wasilewski ve ark. Inflamm Bowel Dis.2015)
Beyin-barsak ekseni
Cryan & Dinan, Nature Nurosci Rev 2012
Cryan and Dinan, Nature Neurosci Rev, 2012
Enfeksiyon çalışmaları
 Farelerde C. Jenuni ile enfekte
farelerde ‘hole board ‘ kullanarak
anksiyete benzeri davranışlar
gözlenmişve immunohistokimyasal
madde olarak c-FOS (nükleer
protein)(üçüncü mesajcı)
(hücrelerde büyüme ve farklılaşma)
ölçülmüş. Fare grubu saline tedavisi
verilenlerle kıyaslanmış. C. Jejuni
grubu, saline verilenlere kıyasla
daha fazla anksiyete davranışları
gösterdiği
saptanmış.Değerlendirilen beyin
bölge aktivasyonlarından otonomi
k aktiviteyle ilişkili bölgelerin c-FOS
aktivite artışı ile birlikte olduğu
görülmüş.

Goehler LE, Brain Behav Immun, 2008
Vagal yolak
 Farelerde yapılmış deneyde probiyotik
Lactobacillus rhamnosus (JB-1) verilenlerin
anksiyete ve depresyon benzeri davranışlarının
azaldığı ve strese karşı kortikosteron yanıtının
düzeldiği bununla birlikte vagotomize farelerde
bu etkinin belirgin olmadığı gösterilmiştir.
Bravo ve ark. 2011
Stresle indüklenen hipertermi
(SIH) fark yok
Artmış labirent hareketi (EPM)
anlamlı derecede probiyotik alan
fareler daha çok giriş yapıyor
Zorlu yüzme testi (FST) probiyotik
alan grup daha kısa süre
hareketsiz kalmış
Kortikosteron ölçümü FST’den 30 dk
sonra yapılmış
Kortikosteron düzeyleri probiyotik alan
farelerde anlamlı şekilde daha düşük.
Aynı çalışmada GABA reseptör mRNA
larına da bakılmış ve probiyotik alan
grupta bunların ekspresyonunun
düzenlendiği gösterilmiş , bu da
anksiyete ile ilişkilendirilmiş.
Bravo ve ark. 2011
NÖROİMMÜN YOLAK- FEKAL MİKROBİYOTA GEÇİŞİ
 Barsaktaki bakteriyel kolonizasyon hayatın
erken evrelerinde immün sistemin normal
büyüme ve
olgunlaşmasını etkiler,
mikrobiyota tetiklenmiş ve adaptif immün
sistemi kontrol eder (Shanahan ve Quigley,
2014).
 Mikrogliya ve makrofajların mikrobiyota
kontrolünde oldukları gösterilmiştir (Erny ve
ark 2015).
 Mikrogliyaların
nörodejeneratif
hastalıklardaki
rolü
düşünüldüğünde
mikrobiyota ile tetiklenerek immün
aktivasyona yol açması ve vagus yolu ile
iletilerek SSS’nde dejenerasyona sebep
olmasıyla hipotezlenen hastalıklar vardır
(Dantzer, 2009)
Kelly JR ve ark. Frontiers in Neuroscience,2017
Nörogelişimsel bozukluklarda mikrobiyota
Cenit MC, Eur Child Adolesc Psychiatry (2017)
BDNF
Germ-free hayvan deneklerinde
hipokampüs BDNF ekspresyonu
kontrol grubununkine göre daha
düşük.
Grenham et al., 2011
EK BİLGİ: Germ Free hayvanlar bünyelerinde hiç bir mikroorganizma
barındırmayan ve kanlar›nda bu mikroorganizmalara karşı oluşmuş antikorlar
bulunmayan çok özel deney hayvanlarıdır. Bu hayvanlar sağlıklı annelerden
steril şartlarda sezeryan operasyonu ile alınır ve tüm çevre şartları kontrol
altında tutulan ortamlarda barındırılır. Germ free hayvanların yemleri ve suları
tüketim öncesi sterilize edilir ve yaşam alanlarına filtre edilmiş hava verilir. Dışkı
ve kan örnekleri düzenli olarak mikrobiyolojik kontrole tabi tutulur.
Davranışsal hayvan deneyleri
 Fareler de insanlar gibi sosyal türlerdir ve doğal bir
yatkınlık olarak istikrarlı sosyal ortamlarda güvenlik
ve haz arama davranışları sergilerler.
Clarke et al, 2012
 Farelerde sosyal yenilik için motivasyon ve seçimleri
üç odacıklı sosyallik testi (tree-chambered sociability
test) ile ölçülebilmektedir.
Üç odacıklı sosyabilite testi
1. Söndürme (habituation): 10 dakika keşif 3 odacıkta
2.sosyallik: test faresi, diğer farenin olduğu odacıkta mı
yoksa boş olanda mı daha çok zaman geçiriyor
3.Sosyal yenilik tercihi: test faresi tanışık olduğu
farenin olduğu odada mı, yoksa yeni gelen farenin
olduğu odada mı daha fazla zaman geçiriyor?
Desbonnet et al, Mol Psychiatry 2013
Üç odacıklı sosyabilite testi
GF’ler sosyallik ve yenilik arama davranışlarında konvansiyonel farelere
göre geride kalmışlar , her iki cinsiyet için de geçerli.
Desbonnet et al, Mol Psychiatry 2013
Nörokimyasal ürünleri olan
mikrobiyota elemanları
kimler?
 Jejunum: 10 3-4
 Terminal Ileum: 10 7-9
 Colon: 10 10-12
 400-500 tür var
 Birçok bakteri kültürü yapılamıyor!!!
nörotransmitterler
Lactobacillus, Bifidobacterium
GABA
Streptococcus, Escherichia,
Enterococcus, Lactococcus,
Lactobacillus
Serotonin
Escherichia, Bacillus
Norepinephrine
Escherichia, Bacillus, Lactococcus,
Lactobacillus,
Streptococcus
Dopamine
Lactobacillus, Bacillus
Acetylcholine
Lactobacillus, Lactococcus,
Streptococcus, Enterococcus
Histamine
Probiyotikler beyni
etkileyebilir mi?





45 sağlıklı gönüllü kadın 18-50 (ort :29 yaş)
Gastrointestinal yakınma yok
Kronik ağrısı olmayan
Psikiyatrik hastalığı olmayan
Son 1 ayda probiyotik ya da antibiyotik kullanımı olmayan

1.12 kişi fermente süt ürünü (probiyotikli) (125 gram günde 2 kez)

2. 11 kişi nonfermente süt ürünü (125 gram günde 2 kez)

3. Müdehalesiz grup 13 kişi
Tillisch, et al, Gastroenterology 2013
Öncesi ve sonrasında FMRI ile duygusal yüz ifadelerine beyin yanıtı (dikkat test)
(anksiyete ile ilşkili, seratonerjik yolaklar) ve dinlenmede beyin aktivitesine bakılmış
Sonuç:Birinci grupta görev ile ilgili düzeltilmiş yanıt saptanmış, bu değişikliklerin
afektif, viserosensoriyal ve somatosensoriyal korteks bölgelerinde olduğu görülmüş.
İnsan çalışmaları
Bifidobacterium
bifidum ve lactis
Lactobacillus
Acidophilus,brevis,
brevis,
casei ,salivarius

Nondeprese
katılımcılarda
kognitif reaktivite
Üç-kör, plasebo,
randomize
N:40
Mutsuzluk kognitif
reaktivite ile
düzeliyor
(Steenbergen
et al., 2015)
Kennedy deki insan deneyleri listeye bak özetle bitir
Lactobacillus
Helveticus,
Bifidobacterium
longum
Sağlıklı
gönüllülerde
anksiyete,
depresyon, stres ve
başa çıkma
stratejileri
Çiftkör,plasebo,
Randomize
N:55
Genel anksiyete ve
depresyon belirtileri
azalmış
(Messaoudi
et al., 2011)
Bifidobacterium
lactis,
Streptococcus
thermophilus,
Lactococcus
Lactis ve bulgaricus
Sağlıklı kadın
gönüllülerde ,
beyiniçi bağlantılar
ve duygusal dkkat
testine yanıt
Tek merkezli
randomize
kontrollü
N:36
Duygu ve duyunun
merkezi
işlemlemesini
kontrol ederek
beyin aktivitesinin
etkilenmesi
(Tillisch et al.,
2013)
Lactobacillus
casei Shirota
Duygudurumve
bellek üzerie etkiler
Çift kör plasebo
kontrollü
N:124
Mood düşük
olanlarda yükselmiş
Benton et al.,
2007)
Lactobacillus
casei Shirota
Kronikyorgunluk
sendromu
olanlardadepresyon
ve anksiyete
düzeyleri
Çiftkör, plasebo
kontrollü,
randomize
N:35
Anksiyete belirtileri
azalmış
(Rao et al.,
2009)
Mutsuzluk ve probiyotik





3 kör, plasebo kontrollü, randomize, önce ve sonra değerlendirme
Duygudurum bozukluğu olmayan 20 sağlıklı gönüllüye 4 hafta probiyotik ürün
20 kişiye plasebo 4 hafta
BDE, BAE
Leiden index of depression sensitivity scale (disfonkdiyonel düşünceler ve hafif disfori
) (LEID-s) :







agresyon,
umutsuzluk/ölüm düşünceleri,
kabul/başa çıkma,
kontrol/mükemmelliyetçilik,
riskten kaçınma,
ruminasyon)
Probiyotik: Bifidobacterium bifidum W23, Bifidobacterium lactis W52, Lactobacillus
acidophilus W37, Lactobacillus brevis W63, L. casei W56, Lactobacillus salivarius W24,
and Lactococcus lactis (W19 and W58)
L. Steenbergen ve ark., Brain Behavior and Immunity , 2015
Mutsuzluk ve probiyotik
L. Steenbergen ve ark., Brain Behavior and Immunity , (2015)
Depresyon?
H. Jiang et al. / Brain, Behavior, and Immunity (2015)
Depresyon?
 Fekal serum
mikrobiyota-DNA
analizi
 BDNF
 tumor necrosis
factor-a (TNF-a)
 Interleukin-1b (IL)1b, IL-6,


H. Jiang et al. /
Brain, Behavior, and
Immunity 48 (2015)
Depresyon?
 Bacteroidetes and Proteobacteria A-MDD grupta anlamlı






daha yüksek bulunmuş
Oysa Firmicutes familyası belirgin olarak daha düşük
bulunmuş.
Yine Proteobacteria ( Gammaproteobacteria sınıfı) A-MDD
grubunda yüksek (infamatuar etki)
BDNF oranları farklılık göstermiş.
Clostridium XIVb oranının serum BDNF oranları negatif
ilişkili bulunmuş
Yine Faecalibacterium ile hastalık şiddeti negatif ilişkili
bulunmuş
Sonuç: Faecalibacterium u deprsyona karşı koruyucu olup
olmadığı ve Enterobacteriaceae ve Alistipes in barsak
duvarı geçirgenliğini artıran etkenler olup olmadığı
araştırılması gerekmektedir.
H. Jiang et al. / Brain, Behavior, and Immunity, 2015
Kelly JR ve ark. Frontiers in Neuroscience,2017
Nörogelişimsel bozukluklarda mikrobiyota
 MİKOPLAZMA HYORHİNİS adlı bakteri,
tümörlerin arasına saklanıp, kemoterapi ilaçlarını
yiyerek (gemsitabin) besleniyor. Bu yüzden
kanser hücreleri yok edilemiyor ve kanserli
hastalar tedavi olamıyor ( Geller LT. ve ark.
Science, 2017)
 TEŞEKKÜRLER ….