gibi öznel belirtilerde azalma
advertisement
Ebru Aldemir Ege Üniversitesi Madde Bağımlılığı, Toksikoloji ve İlaç Bilimleri Enstitüsü Giriş Metamfetamin kullanımının nörobiyolojisi Potansiyel tedaviler Preklinik çalışmalar Faz I çalışmalar Faz II çalışmalar Sonuç Metamfetamin kullanımı, pek çok ülkede ciddi bir halk sağlığı sorunu Dünyada kannabisten sonra ikinci sıklıkta kullanılan yasa dışı madde UNODC 2015 Amerika, Asya ve Avustralya’da kullanımı gittikçe yaygınlaşıyor, psikostimülanlarla ilişkili hastane başvuruları hızla artıyor Kullanımı ve bağımlılığıyla ilişkili ortaya çıkan sonuçlar, ciddi bir toplumsal maliyeti ve halk sağlığı ile ilişkili kaynaklara yükü beraberinde getiriyor Degenhardt ve ark. 2016 Halen etkili bir tedavi yöntemi bulunmuş değil Psikososyal müdahalelerin, madde bağımlılığı tedavisinde önemi büyük ancak çoğunlukla farmakoterapilerin de dahil olduğu diğer tedavilerle kombine edilmesi gerekiyor MA bağımlılığı tedavisi için onay almış bir ajan henüz yok! Kullanımı sonrasında Öfori ve uyanıklık ortaya çıkan, Kullanım yolu ve doza bağımlı olarak etkisi 6-12 saat süren Santral sinir sistemi stimülanı Akut etkiler ‘Yükselme’ ve ‘pozitiflik’ hissi Anksiyete Uykusuzluk İrritabilite Psikoz Tansiyon yükselmesi Taşikardi Terleme Mezokortikolimbik yolakta DA nörotransmisyonunda artış MA’nın pekiştirici etkilerinden sorumlu MA Veziküler MAT-2 ve DAT üzerinden, DA salınımını modüle ediyor Ekstraselüler DA’nın aşırı artışı Nörotoksisite Tekrarlayan MA kullanımı sonrası ortaya çıkan karmaşık mekanizmalar, tedavi açısından hedef olabilecek pek çok potansiyel nörofarmakolojik üçgen oluşturmuştur. 1) 2) o 3) 4) Ödül deneyimini değiştirmek üzere mezolimbik dopamin sistemini direk ya da dolaylı olarak modüle edebilirler (örn. GABA, glutamat, opioid, peptit hormonlar) Membran proteinlerine etki ederek (örn. DAT, DA-R parsiyel agonistleri) dopamin dengesindeki değişiklikleri düzeltebilirler Bu mekanizma üzerinden potansiyel olarak nörobilişsel işlevler veya psikiyatrik belirtiler düzelir ve yoksunluğun negatif pekiştirici etkileri söner Antienflamatuvar ajanlar kullanılarak nörotoksisite azaltılabilir İmmunoterapi ile beyne giren madde miktarını azaltarak MA’nın farmakokinetiğini modüle ederler Aripiprazol Serotonerjik etkileri olan parsiyel DA-R agonisti Sıçanlarda MA kullanım davranışını söndürüyor Günlük MA kullanımı daha uzun olan sıçanlarda daha etkili (6 saat/gün vs. 1 saat/gün) Wee ve ark. 2007 Çekilme döneminde, 5 gün boyunca her gün aripiprazol verildiğinde, tekrarlayan MA kullanımına yönelik davranışsal duyarlılık da azalmıştır. Futamura ve ark. 2010 Ayrıca MA ile tetiklenen stereotipileri de azaltmıştır Kitanaka ve ark. 2015 Bu bulgular, aripiprazolün sadece madde kullanımı ve relapsı azaltmakta değil, doz aşımını tersine çevirebilmekte de etkili olduğunu göstermektedir. Modafinil Zayıf DA geri alım inhibitörü Sıçanlarda ipucu/MA ile tetiklenen MA kullanımını azaltıyor, etkisi ilaç kesildikten sonra 2 hafta daha devam ediyor Reichel ve ark. 2012 MA kullanımı olan şıçanlarda uzamsal belleği iyileştirerek adaptif davranışlara olanak sağlıyor, nesne tanıma eksikliklerini tersine çeviriyor Reichel ve ark. 2014, Gonzalez ve ark. 2014 MA kullanımı ile tetiklenen nörotoksisite ve inflamasyonu azaltarak nöroprotektatan gibi görev yapıyor Raineri ve ark. 2012 Mirtazapin α2- adrenoreseptörleri ve 5HT2-R üzerinden etki eden noradrenerjik ve serotonerjik sistemleri etkileyen antidepresan 5HT1A-R aktivitesi üzerinden de özellikle prefrontal kortekste DA nörotransmisyonunu artırır Davranışsal duyarlılıkta, yoksunluk sırasında görülen davranışlarda, ipucu ile tetiklenen MA arama davranışında azalmalara neden oluyor McDaid 2007, Voigt ve Napier 2011, Herrold ve ark. 2009, Voigt ve ark. 2011, Graves ve Napier 2011 Metilfenidat DAT blokajı Davranışsal etkileriyle ilgili araştırmalar çok ancak MA kullanımı ve relaps çalışmaları az Maymunlarda metilfenidat, MA kullanımını etkilemiyor Schindler ve ark. 2011 Sıçanlarda, kendine uygulama davranışını pekiştirdiği gözlenmiş!!! Marusich ve ark. 2010 Baklofen GABA-B-R agonisti MA kullanımı ile ortaya çıkan koşullanılmış alan tercihinin yok olmasını kolaylaştırıyor, kullanıma yönelik manivelaya basma motivasyonunu azaltıyor Voigt ve ark. 2011, Ranaldi ve ark. 2002 MA kullanımı öncesinde verildiğinde, doza bağımlı olarak, MA kullanımı ile ortaya çıkan koşullanılmış alan tercihi davranışı inhibe oluyor Li ve ark. 2001 Gabapentin Voltaj bağımlı kalsiyum kanallarını antagonize eden antikonvülzan MA kullanımı ile gelişen duyarlılaşmayı veya koşullanılmış alan tercihini önlüyor Kurokawa ve ark. 2011 Ancak relapsı azaltabileceğine dair preklinik veri henüz yok N-asetil sistein Glutamat nörotransmisyonunda etkili MA kullanımı sonucu ortaya çıkan nörotoksisiteyi ve davranışsal duyarlılığı azaltıyor Hashimoto ve ark. 2004, Fukami ve ark. 2004 Naltrekson Opioid antagonisti Sıçanlarda, ipucu ile tetiklenmiş MA arama davranışını azaltıyor Anggadiredja ve ark. 2004 Mü-opioid reseptörleri knock-out farelerde, MA uygulaması sonrası davranışsal duyarlılık gelişmiyor Shen ve ark. 2010 İbudilast Seçici olmayan fosfodiesteraz inhibitörü ve glial hücre kökenli nörotrofik faktör destekleyicisi Sıçanlarda, MA öncüleri ve stresle indüklenen MA arama davranışını azaltıyor, kronik MA uygulaması sonucunda ortaya çıkan sinyal proteinlerindeki azalmayı geri çeviriyor Beardsley ve ark. 2010, Charntikov ve ark. 2015 Anti-MA aşıları/immunoterapiler MA'ya bağlanarak, MA'nın beyin konsantrasyonunu azaltan farmakokinetik antagonistler gibi davranacak antikorlar üretmek üzere tasarlanmışlardır mAB7F9, METH-EP54, MH6-KLH, ICKLH-SM09, SMA– KLH, SMA-TT ile hem entoksikasyon hem de madde arama davranışı açısından olumlu sonuçlar Kirsten ve ark. 2017 Ancak antikorların kan düzeyinin belirli bir seviyede tutulması gerektiği için tekrarlayan uygulamalar şart Maliyet yüksek Tedaviye uyumun iyi olmasını gerektiriyor Chen ve ark. 2013 Laboratuvar çalışmaları, kontrollü koşullarda, küçük örneklemlerde, MA’nın öznel (yükselme, aşerme) ve pekiştirici etkilerini araştırıyor Faz II çalışmalarda Birincil sonuç: Ayıklık İkincil sonuç: Uzun dönemde aşerme ve kullanımda azalma ve tedavi uyumu Eroin ve kokain çalışmaları gösteriyor ki, öznel belirtilere etkilerden daha çok pekiştirici belirtilere olan etkiler, ilacın klinik açıdan etkililiğini daha iyi öngörüyor Laboratuvar çalışmalarında bir aday ilacın MA’nın öznel etkilerine iyi gelmesi, o ilacın klinik anlamda etkili olacağının kesin göstergesi değil!! İnsanlarda, laboratuvar ve klinik çalışmaların her ikisinde MA bağımlılığı tedavisinde etkililiği çalışılmış ilaç oldukça az!! Aripiprazol 15 mg/g, 2 hafta İpucu ile tetiklenen aşermede azalma yok Newton ve ark. 2008 20 mg/g Kardiyovasküler, öznel ve pekiştirici etkilerinde azalma Sevak ve ark. 2011 5-20 mg/g vs pls, randomize, çift-kör çalışma, 12 hafta MA kullanımında azalma yok! Coffin ve ark. 2013 5-10 mg/g vs pls, randomize, çift-kör çalışma, 8 hafta Güvenli ancak ayıklığı sağlamada etkili değil Sulaiman ve ark. 2013 Baklofen ve gabapentin Olumlu sonuç yok Heinzerling ve ark. 2006 Topiramat 25-200 mg vs. pls, 6-12 hafta Median idrar MA düzeylerinde ve MA kullanımında (özbildirime dayalı) azalma Elkasef ve ark. 2012 50-200 mg vs. pls, 10 hafta 6. haftadan itibaren aşerme ve madde kullanım şiddetinde azalma Rezaei ve ark. 2016 Vareniklin Randomize kontrollü çalışma yok!! Laboratuvar çalışmaları 1-2 mg/g MA öznel etkilerinde (‘uyarılma’ve ‘maddeden hoşlanma’) azalma Advers olay bildirimi yok Verrico ve ark. 2014 1 mg/g Bilgi işleme hızında olumlu gelişme Epizodik veya işleyen belleğe olumlu etki yok Kalechstein ve ark. 2014 Rivastigmin Randomize kontrollü çalışma yok!! 3 mg/g MA ile tetiklenen diyastolik kan basıncında ve ‘arzu’ gibi öznel belirtilerde azalma De La Garza R ve ark. 2008 6 mg/g ‘Kullanım olasılığı’ derecelendirmesi azalmış ancak kullanım azalmamış De La Garza R ve ark. 2012 Metilfenidat MPH-SR vs. pls, 54 mg/kg’ a kadar kademeli doz artışı MA kullanımı, aşerme ve depresyon puanlarında anlamlı düşme Advers olay açısından plasebodan farkı yok Rezaei ve ark. 2015 MPH-SR vs. pls, 54 mg/kg, 10 hafta Özbildirme dayalı MA kullanımında ve aşermede olumlu sonuçlar MA kullanımı daha fazla olanlarda daha etkili Ling ve ark. 2014 Modafinil 200 mg/g MA kullanımı ile tetiklenen sistolik kan basıncında azalma De La Garza ve ark. 2010 İki randomize, pls kontrollü çalışmada ayıklık veya aşermeye olumlu etkisi yok Shearer ve ark. 2009, Heinzerling ve ark. 2010 Bupropion Öznel ‘yükselme’ hissini ve ipucu ile tetiklenen aşermeyi azaltmada etkili Newton ve ark. 2006 150 mg 2x1 kontrollü salım formu vs pls, 12 haftalık iki çalışma MA kullanımı hafif olan olgularda etkili Shoptaw ve ark. 2008, Elkashef ve ark. 2008 Ancak daha sonra yapılan ve düzenli, günlük metamfetamin kullanımı olmayan olgularda yapılan pls kontrollü çalışmalarda etkililiği gösterilememiş Anderson ve ark. 2015, Heinzerling ve ark. 2014 Mirtazapin Homoseksüel erkeklerde, pls kontrollü, 12 hafta MA açısından ayıklığı artırıyor Tedavi edilmesi gereken hasta sayısı=3.1 Colfax ve ark. 2011 Naltrekson Naltrekson+NAC vs. pls, 8 hafta Pls’dan üstün değil Ancak olgu sayısı 31!! Grant ve ark. 2010 Naltrekson vs. pls, çapraz desenli, n=32, 2 hafta Aşerme ve ‘yükselme’ ve ‘uyarılma’ hissi gibi öznel belirtilerde azalma Ray ve ark. 2015 N-asetil sistein Naltrekson+NAC 2400 mg/g vs. pls Aşerme ve kullanımı azaltma açısından fark yok Grant ve ark. 2010 1200 mg/g vs. pls, çapraz desenli çalışma Güvenli Aşerme açısından plasebodan üstün Mousavi ve ark. 2015 İbudilast Faz I çalışmalar mevcut, Faz II kontrollü çalışma yok MA ve ibudilastın kardiyovasküler sistem açısından anlamlı bir etkileşimi yok Yatan hastalarda (n=11), pls kontrollü tek çalışma MA ile tetiklenen öznel ‘yükselme’, ‘uyarılma’ ve ‘hoşlanma’ etkilerini söndürüyor Worley ve ark. 2016 Hiçbir ilaç, klinik araştırmalarda geniş ve güçlü bir etkinlik göstermemiştir. Bir çalışma, mirtazapinin MA ayıklığını artırmada etkili olduğunu göstermiştir. MPH-SR’nin ( MA kullanımı yoğun olan olgularda), bupropionun (MA kullanımı hafif olan olgularda) ve topiramatın etkinliğine dair olumlu bulgular mevcuttur Anti-enflamatuvar ajanlarla yapılan çalışmalar ve immunoterapi çalışmaları umut vaat ediyor. Bu alanda yapılacak araştırmalar, sadece klinik etkinlik odaklı değil, tedaviye uyumu artıracak stratejileri geliştirme odaklı da olmalıdır.
