Pulmoner Hipertansiyonda Farmakolojik Yaklaşımların Bugünü ve

Pulmoner Hipertansiyonda Farmakolojik
Yaklaşımların Bugünü ve Yarını
DOÇ. DR. HÜSEYİN YILDIRIM
ESOGU TIP FAKÜLTESİ
GÖĞÜS HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
BEYAN
Çıkar çatışması
SON ÜÇ YIL İÇİNDE:
BİR TİCARİ KURULUŞTA ÇALIŞMA,MAL ORTAKLIĞI
DANIŞMANLIK, DANIŞMA KURULU ÜYELİĞİ,UZMAN
TANIKLIK,YAZARLIK,EDİTÖRLÜK,MODERATÖRLÜK,KONUŞM
A ÜCRETLERİ BAĞIŞLAR (ARAŞTIRMA-EĞİTİM-CİHAZ),
KONGRE,TOPLANTI SPONSORLUĞU ALMADIĞIMI BEYAN
EDERİM.
•
Normal pulmoner dolaşım
düşük basınçlı yüksek kan
akımına sahip bir sistemdir.
•
Normal ortalama pulmoner
arter basıncı, ortalama sistemik
arteriyel basıncın 1/6’sından
daha az seviyelerdedir.
•
Pulmoner dolaşımın artmış
kardiak outputa yanıtı;
1. Kapalı damarların açılması
2. Açık damarların genişlemesi
•
Düşük basınçlı ön yük nedeni ile
sağ ventrikül sınırlı kontraktil
rezerv oluşturan ince bir kas
tabakasına sahiptir.
J Am Coll Cardiol 2009; 54: S78-84
Pulmoner vaskuler tonusun düzenlenmesi
NORMAL
HYPERTENSION
Clinical Science 2002; 102: 253-268
Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon
y Artmış pulmoner arter basıncı ve prekapiller
pulmoner arterlerde patolojik değişiklikler ile giden
progresif bir hastalıktır.
y Pulmoner arter basınç artışına sekonder gelişen
sağ kalp disfonksiyonu önemli morbidite ve
mortalite nedenidir.
y PAH fatal seyirli bir hastalıktır.
Respir Care 2006; 51: 368-381
International Journal of Cardiology 147 (2011) 4–12
TANIM
Hemodinamik olarak;
Pulmoner arter basınçlarının;
„ istirahatte 25 mmHg ⇑ veya
„ egzersiz esnasında 30 mmHg ⇑ olması
„ normal pulmoner kapiller uç basınç ve/veya sol
ventrikül ve diastolik basınçların varlığı
Genetik Yatkınlık
•BMPR II mutasyonu
•ALK I mutasyonu
•5 HTT polimorfizmi
Risk faktörleri
•Anoreksijenler
•HIV
•Artmış pulmoner akım
•Portal HT
•Kollojen doku hastalığı
PULMONER VASKULER HASAR
Matriks değişiklikleri,
Platelet ve inflamatuar hc
aktivasyonu
Endotelial
disfonksiyon
Düz kas hücre disfonksiy
Vazokonstriksiyon
Proliferasyon
Trombosis
Inflamasyon
PULMONER HİPERTANSİF VASKULER HASTALIK
Eur Heart J 2004; 25: 2243-2278
Cellular and molecular basis of pulmonary arterial hypertension
J Am Coll Cardiol 2009; 54: S20-31
Vasküler Remodelling
y Medial hipertrofi
y İntimal kalınlaşma
y Adventisiyal kalınlaşma
y Pleksiform lezyonlar
Respirology 2006; 11: 6-17
… Nedeni açıklanamayan nefes darlığı
J Am Coll Cardiol 2009; 54: S78-84
J Am Coll Cardiol 2009; 54: S20-31
TEDAVİ YAKLAŞIMLARI
Genel Önlemler
•Zorlu fiziksel aktivitelerden kaçınmak
•Gebeliğin engellenmesi, kontrasepsiyon
•Aşılama
•Psikososyal destek
•Gözetimli rehabilitasyon
DESTEK TEDAVİLERİ
•Antikoagülan tedavi
•Oksijen tedavisi
•Diüretikler
•Digoksin
Am Heart J 2011; 162: 201-213
KALSİYUM KANAL BLOKERLERİ
y PAB ve PVR azaltarak sağ ventrikül hemodinamisini
iyileştirir, semptomları düzeltir, yaşam süresini ve
kalitesini arttırır.
y Nifedipin; 120-240 mg /gün
y Diltiazem; 240-720 mg / gün (Kalp hızı > 100 /dk)
y Amlodipin ; 20 mg / gün
!! Vazoreaktivite testi yapılmadan uygulanması ciddi
yan etkilere neden olur.
PAH SPESİFİK TEDAVİ
Eur Respir Rev 2010; 19: 59-63
PAH SPESİFİK TEDAVİ
™ENDOTELİN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ
™FOSFODİESTERAZ-5 İNHİBİTÖRLERİ
™PROSTANOİDLER
Endotelin reseptör antagonistleri
Endotelin - 1 bilinen en güçlü
vazokonstriktör ajan olup, pulmoner
damarların düz kas hücrelerine
vazokonstriktör ve mitojen etkileri
vardır.
Endotelin A reseptörleri; düz kas
hücreleri ve kalp hücreleri
Endotelin B reseptörleri; damar
endotelinde, az miktarda da düz kas
hücrelerinde
ENDOTELİN SİSTEMİ
Eur Respir J 2008; 32: 503-512
Endotelin sistemi
Eur Respir J 2008;31: 407-415
Endotelin reseptör antagonistleri
•BOSENTAN
•SİTAKSENTAN
•AMBRİSENTAN
Bosentan
y Oral yoldan aktif
y Dual reseptör blokeri (ET-A ve ET-B ; 40/1)
y 4 hafta süreyle 62.5 mg, takibinde 125 mg
Yan etkiler;
y Karaciğer enzim yüksekliği
y Hemoglobinde düşme
y Senkop
y Flushing
y Spermatogenez bozukluğu
•Egzersiz kapasitesi
•İşlevsel sınıf
•Hemodinamik durum
•EKO değişkenleri
•Klinik bozulmaya kadar geçen süre
BOSENTAN
-EARLY ÇALIŞMASI-
Lancet 2008; 371: 2093-2100
AMBRİSENTAN
y Oral yoldan aktif
y Dual reseptör blokeri (ET-A ve ET-B ; 4000/1)
y Başlangıç dozu 5 mg, tolere edilebilirse 10 mg
Yan etkiler;
y Karaciğer enzim yüksekliği (%0.8-3)
•6 dakika yürüme testi
•İşlevsel sınıf
•Hemodinamik durum
•Borg dispne indeksi
AMBRİSENTAN
-ARİES-1 ve ARİES-2 ÇALIŞMALARI-
J Am Coll Cardiol 2009;54:1971–81
Sitaksentan
y Oral yoldan aktif
y Dual reseptör blokeri (ET-A ve ET-B ; 6500/1)
y Dozu 100 mg
Yan etkiler;
y Karaciğer enzim yüksekliği (%3)
•Egzersiz kapasitesi
•İşlevsel sınıf
•Pulmoner vasküler direnç
•Kardiak indeks
Sitaksentan
-STRİDE-2 ÇALIŞMASI-
Chest 2008 ; 134: 775-82
Prostanoidler
™Damar düz kas hücrelerinin çoğalmasını
ve migrasyonunu inhibe eder,
™Akciğerler ve sistemik arterler için
güçlü bir vazodilatör ve antiagregandır,
™İskemi-reperfüzyon hasarını önleyici
etki
™Anti-inflamatuar ve immünsüpresif etki
N Engl J Med 2001;345:433–42
Prostanoidler
¾EPOPROSTENOL
¾TREPROSTİNİL
¾İLOPROST
¾BERAPROST
EPOPROSTENOL
y Lipofilize toz, devamlı IV uygulama gerekli
y Oral olarak kullanılmaz
y Yarı ömrü 6 dk’dan az
Doz;
y 1-2 ng/kg/dk Æ 20-40 ng/kg/dk (6 ayda)
EPOPROSTENOL
y Yarı ömrü kısa
y Stabil değil
y Devamlı intravenöz infüzyon
y Kateter problemleri; sepsis, pnömotoraks,tromboz
! İnfüzyonun ani kesilmesi hayatı tehdit edici
derecede tehlikeli
İLOPROST
y Prostosiklin analoğu
y Yarı ömrü 20-25 dk
y İnhalasyon yolu ile kullanılır, nebülizatör ile,
y Direkt akciğere etki, sistemik yan etki riski düşük
y 6-9 inhalasyon /gün
Doz;
y 2.5 μ/inh. Æ 5 μ/inh.
İnhale İloprost
N Engl J Med 2002; 347: 322-329
TREPROSTİNİL
y Prostosiklinin trisiklik benzidin analoğu
y İntravenöz veya cilt altı uygulama
y Eliminasyon yarı ömrü ; 4.4 saat ve 4.6 saat
Doz
y 50-100 ng/kg/dk
Yan Etkiler
y Baş ağrısı, ishal, bulantı, çene ağrısı, döküntü,
infüzyon yerinde ağrı
BERAPROST
y Oral aktif ilk prostasiklin analoğu
Doz;
y 80-120 mkg
y Sadece Japonya da onaylıdır.
Eur Respir J 2008; 31: 891-901
Fosfodiesteraz-5 inhibitörleri
™Damar endotelinden salgılanan NO etkili
pulmoner vazodilatördür.
™Etkisini guanilat siklaz üzerinden cGMP
düzeyini arttırarak düz kaslarda gevşeme ve
damarlarda genişleme sağlar.
™Fosfodiesteraz-5 cGMP’yi hidrolize ederek
inaktif hale dönüştürür.
Fosfodiesteraz-5 inhibitörleri
™SİLDENAFİL
™TADALAFİL
™VARDENAFİL
SİLDENAFİL
y Selektif fosfodiesteraz-5 inhibitörüdür.
Doz;
y Günde 3 kez 20 mg
Yan etkiler;
y Hipotansiyon, baş ağrısı, dispepsi, sırt ağrısı, myalji,
epistaksis
!! Diğer vazodilatör ilaçlar ile birlikte kullanıldığında
ciddi hipotansiyon riski
SİLDENAFİL
J Clin Pharmacol 2011
TADALAFİL
y Günde tek doz uygulanan seçici fosfodiesteraz-5
inhibitörüdür.
Doz;
y 20-40 mg /gün
Yan etkiler;
y Baş ağrısı, epistaksis, flushing, myalji
TADALAFİL
Circulation 2009;119:2894-2903
Anadolu Kardiyol Derg 2010; 10: 16-18
GELECEK TEDAVİLER
9 Siklik guanozine
monofosfat yolu
ŒFosfodiesterazlar
ŒSoluble guanil siklaz
ŒTetrahidrobiyopterin
ve endotelial NO sentaz
9 Tirozin kinaz
inhibitörleri
9 Statinler
9 Vazoaktif intestinal
peptid
9 Rho-kinaz inhibitörleri
9 Anti-inflamatuar tedavi
9 Dikloroeasetat
9 İyon kanalları
9 Adrenomedüllin
9 Elastaz inhibitörleri
9 Serotonin blokerleri
9 Renin-angiotensin-
aldosteron aksı
9 Endotelia progenitör
hücreleri
Diğer fosfodiesteraz inhibitörleri
y Fosfodiesteraz 1
Selektif PDE-1 inhibitörü
y Fosfodiesteraz 3 / 4
Tolafentrine– PDE-3/4 inhibitörü
!!! Sol kalp yetm. tedavi çalışmalarında mortaliteyi arttırdıkları görülmüş…
Circulation. 2007; 115: 2331-2339
Respir Res. 2005; 6(1): 128
Solubl Guanil Siklaz Aktivatörleri
y Nitrik oksidin cGMP’den
bağımsız zararlı etkilerini
azaltmak amacı ile
geliştirilmiş moleküller
y Riociguat
y Cinaciguat
y Ataciguat
Eur Respir J. 2010; 36(4): 792-9
Vazoaktif Intestinal Peptid
Biyolojik etkileri;
y Kardiak output’u arttırır.
y Serbest O2 radikallerini
temizler
y Platelet aktivasyonunu inhibe
eder
y Potent vazodilatördür.
y Nebülizasyon ile uygulanır.
Tek doz 100 μg aviptadil sonrası
Eur Respir J 2008; 32: 1289–1294
Serotonin Reseptör Blokerleri
y Potent pulmoner
vazokonstriktördür.
y Vasküler düz kas hücre
proliferasyonunu arttırır.
y PAH’da plazma seviyeleri
artmıştır.
Deneysel ajanlar;
•Terguride (5-HT2A,5-HT2B reseptör antagonisti)
•PRX-08066 (Selektif 5-HT2B reseptör antagonisti)
•Escilatorpram (Selektif 5-HT re-uptake inhibitörü)
Current Opinion in Pharmacology 2009, 9:281–286
STATİNLER
Pharmacology &Therapeutics 2009; 121: 69-88
STATİNLER
y Damar duvarındaki
inflamasyonu ve düz kas
hücre proliferasyonunu
baskılar.
y Anti-proliferatif
y Anti-trombotik
y Anti-inflamatuar
y Anti-oksidan etkili
!! Etki 12 ay sürdürülememiş
Am J Respir Crit Care Med. 2010 15; 181: 1106–1113
Anti-Proliferatif Tedavi
y Platelet derived growth factor (PDGF),
y Fibroblast growth factor 2,
y Epidermal growth factor,
y Vascular endothelial growth factor (VEGF)
PAH da anormal proliferasyona eşlik ederler.
Güçlü mitojenik ve proliferatif etkiye sahiptirler.
Tirozin kinaz inhibitörleri / Imatinib
y Kronik hipoksiye maruz kalan farelerde pulmoner
vasküler proliferasyonu gerilettiği, sağ ventrikül
hipertrofisi ve basınçları azalttığı ve kardiak atımı
arttırdığı gösterilmiştir.
!! Kalp üzerine toksik etki (Sol ventrikül disfonksiyonu
ve kalp yetmezliği) uzun süreli kullanımı sınırlar.
Rho-kinaz inhibitörleri
Circ J 2011; 75: 1801 – 1810
Rho-kinaz inhibitörleri / Fasudil
J Cardiovasc Pharmacol 2007;49:85–89
Anti-inflamatuar tedavi
Nat Rev Cardiol 2011 21;8(8):443-55