Hipertansiyonda Gelişen Komplikasyonlar: Hedef Organ Hasarı

Hipertansiyonda Sempatik Sinir Sistemi
Aktivasyonu ve Santral Düzenleyici Mekanizmalar
Nihal Tümer, Ph.D.
Department of Pharmacology and Therapeutics,
University of Florida, Gainesville, FL
Malcom Randall VA Medical Center,
Geriatric Research, Education and Clinical Center, Gainesville, FL
Hipertansiyonda Gelişen
Komplikasyonlar:
Hedef Organ Hasarı
Hipertansiyon
Hemoraji,
İnme
Retinopati
Arch Intern Med. 1997;157:2413-2446.
Kalp hastalıkları
Periferal
vasküler
hastalıklar
Renal yetmezlik
Hipertansiyon prevelansı
yaşla birlikte artar
77.3
80
70
Popülasyon (%)
60
Erkek
Kadın
57.3
50
34.1
30
25.1
20.9
20
0
64.2
42.9 44.2
40
10
60.8
8.6
12.7
3.4
20-34
35-44
45-54
55-64
Yaş (y)
65-74
75+
American Heart Association. 2001 Heart and Stroke Statistical Update.
Giriş
•
Yaşa bağlı olarak kan basıncındaki artışta rol
oynayan faktörlerden biri, sempatik sinir sistemi
aktivitesinin (SNS) artmasıdır.
•
Periferik Ang II, potent bir vazokonstriktördür ve
kan basıncını artırır.
•
Santral Ang II, SNS aktivitesinin ve kan basıncının
regülasyonunda önemli bir rol oynar.
•
Ang II, vasküler yapılarda ve beyinde oksidatif stresi
artırır.
•
Oksidatif stres, bütün vücutta ve özellikle beyinde
yaşlanma prosesinde rol oynar.
Hipotezler
• SNS aktivitesi ve kan basıncının kontrolünde
santral olarak oluşan reaktif oksijen türleri (ROS)
rol oynar.
• Santral antioksidan kapasitede azalma ve/veya
ROS oluşumunda artma, yaşa ve obeziteye bağlı
SNS aktivitesindeki artışta ve dolayısıyla kan
basıncının artışında rol oynayabilir.
Anjiotensin II
AT1 reseptörü
?
Süperoksit anyonu
+
?
Sempatik sinir sistemi aktivitesi &
Kan basıncı
NADPH oksidaz
O2
H+
Nox2
Rac
NADPH
p22
p47
NADP+
p67
O2
Anjiotensin II ile stimüle edilen NADPH oksidaz aktivasyonu
Cai H, Griendling KK, Harrison DG. The vascular NAD(P)H oxidases as therapeutic targets
in cardiovascular diseases. Trends Pharmacol Sci, 2003. 24: 471-8.
NADPH oksidazın bloke edilmesi, santral AngII ile indüklenen
kan basıncı (MAP) artışını önler.
Aposinin + Ang II
Ang II (20ng)
CSF
Aposinin
0
ΔKalp Hızı (bpm)
14
120
12
ΔMAP (mmHg)
HR (bpm)
MAP (mmHg)
Ang II
120
90
90
330
330
10
8
6
*
4
2
290
-5
0
5
dakika
290
10 -5
0
5
dakika
-4
-6
-8
*
-10
-12
-14
0
10
-2
-16
Ang II (20ng)
Aposinin, karbakolle indüklenen kan basıncı artışını ve bradikardiyi
önlemez
Aposinin +
Karbakol
120
120
CSF
Aposinin
10
90
90
370
370
8
6
4
2
320
-5
5
0
dakika
10
0
320
-5
0
5
dakika
10
Karbakol (200ng)
ΔKalp Hızı (bpm)
12
ΔMAP (mmHg)
HR (bpm)
MAP (mmHg)
Karbakol
Karbakol (200ng)
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
*
Süperoksit oluşumunun,
dihidroetidiyumla konfokal mikroskobunda belirlenmesi
Kontrol
Ang II
aco
aco
aco
Medyan preoptik nükleus
Ang II+aposinin
MEPO
MEPO
MEPO
V3
MPN
MPN
Medyal preoptik nükleus
MPN
V3
V3
V3
PVN
Paraventriküler nükleus
V3
V3
PVN
PVN
Özet
• Santral AngII infüzyonu, kan basıncıni artırırken kalp hızında
azalmaya neden olur.
• NADPH-oksidaz inhibitörü aposinin, AngII ile birlikte infüze
edildiğinde AngII ile indüklenen cevapları inhibe eder.
•Aposinin spesifik olarak AngII ile indüklenen kan basıncı
artışını inhibe ederken karbakolle indüklenen cevabı
etkilememiştir.
•Hipotalamusta Ang II ile indüklenen süperoksit oluşumu
aposininle inhibe edilmiştir.
•Bu sonuçlar, santral AngII’nin akut pressör cevaplarına
NADPH oksidaz aracılıklı süperoksit oluşumunun aracılık
ettiğini göstermektedir.
Obezite
Yaş
ROS
oluşumu
Antioksidan
kapasite
SNS
regülasyonunda
değişiklikler
AngII sinyali
Stres-cevapları
Barorefleks
Sirkadiyen değişiklikler
Sprague-Dawley sıçanlarda %60 Yüksek-yağ içerikli diyetle
(HF) indüklenen obezite
Vücut ağırlığı (g)
750
Kontrol
HF
*
650
*
550
450
Cerrahi
350
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Diyet süresi (hafta)
22
24
26
28
Kontrol ve yüksek-yağ içerikli diyet grubundaki sıçanlarda
Ortalama kan basıncı değerleri (MAP)
Kontrol
MAP (mm Hg)
130
HF
115
100
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15
MAP (mm Hg)
Time (days)
Gündüz
125
125
Gece
*
115
*
115
105
C
105
HF
C
HF
Kontrol ve yüksek-yağ içerikli diyet grubundaki sıçanlarda
Kalp Hızı (HR)
Kontrol
Kalp Hızı (bpm)
400
HF
350
300
0
1
2
4
5
360
*
7
8
9
10 11 12 13 14 15
Gece
360
340
340
320
6
Süre (gün)
Gündüz
380
380
Kalp hızı (bpm)
3
K
320
HF
K
HF
Δ MAP (mmHg)
Kontrol ve yüksek-yağ içerikli diyet grubundaki sıçanlarda
Kısıtlama stresi ile indüklenen MAP ve kalp hızı
10
0
Stres
-10
0
10
20
30
40
Süre (dk)
50
Kontrol
HF
p<0.05
120
Δ Kalp hızı (bpm)
Kontrol
HF
p<0.05
20
80
40
0
Stres
-40
0
10
20
30
40
50
Süre (dk)
Yüksek yağ içerikli diyetle beslenmenin hipotalamik etkileri
**
150
100
% Protein
% Protein
150
150
*
200
100
50
*
100
50
50
0
K
0
HF
AT1 reseptörü
150
0
HF
50
K
HF
K
HF
NADPH oksidaz aktivitesi
250
*
100
0
K
200
% Aktivite
% Protein
% Protein
p47phox
p67phox
NOX-2
250
*
150
100
50
0
Kontrol HF
NADPH oksidaz
Ekspresyon + aktivite
Diyetle indüklenen
obezite
AT1 reseptör
ekspresyonu
Kan basıncı ↑, Kalp hızı ↑
Strese karşı verilen cevapların
düzelmesinde gecikme
Yaşla birlikte, kan basıncının santral
regülasyonunda ROS’un rolünün incelenmesi
• 5 ve 27 aylık erkek F-344 X Brown-Norway sıçanlar
F344 x BN sıçanlarda yaşın kan basıncı ve kalp hızı üzerine etkileri
Ortalama arteriyel kan basıncı
Genç (5 ay)
Yaşlı (27 ay)
115
mm Hg
110
105
100
95
90
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 14
Gün
Kalp Hızı
Genç (5 ay)
Yaşlı (27 ay)
400
bpm
380
360
340
320
300
280
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Gün
Kan basıncı (MAP) ve kalp hızı (HR) profili
ΔMAP (mmHg)
8
110
100
90
6:00
450
HR (min-1)
Gündüz-gece farkı
Genc
Yaşlı
12:00
18:00
0:00
6
Genç
Yaşlı
*
4
2
0
6:00
Genç
Yaşlı
60
400
ΔHR (min-1)
MAP (mmHg)
120
350
300
50
40
*
30
20
10
250
6:00
Gündüx
12:00
Gece
18:00
0:00
0
6:00
Genç
Yaşlı
Santral Ang II, Kan Basıncı ve Yaşlanma
• Yaşla birlikte santral antioksidan kapasite
azaldığına göre, santral AngII yaşlı
sıçanlarda gençlere oranla daha büyük bir
kan basıncı artışına yol açabilir.
icv. AngII infüzyonunun (10ng/0.5µL/h) genç ve yaşlı sıçanlarda
Kan basıncı ve kalp hızı üzerine etkileri
Gündüz BP and HR
Genç
Yaşlı
ΔMAP (mmHg)
15
10
5
*
0
*
**
-5
0
2
4
6
8
10
12
Gün
Genç
Yaşlı
ΔHR (min-1)
80
60
40
20
0
0
2
4
6
Gün
8
10
12
Tirozin hidroksilaz ekspresyonuyla değerlendirilen SNS aktivitesi
Adrenal medulla
Kontrol
AngII
Kontrol
AngII
*
*
160
Superior servikal gangliyon
#
#
120
% Protein
% Protein
#
120
80
40
0
80
40
0
Genç
Yaşlı
Genç
Yaşlı
Genç ve yaşlı sıçanlarda kısıtlama stresi (restraint stress)
Genç
Yaşlı
30
20
10
30
*
*
#
#
#
10
*
0
stres
0
15
30
45
60
0-10’
-10
10-20’
20-40’
Stres
Genç
Genç Los
Yaşlı
Yaşlı Los
30
20
40-70’
İyileşme
40
Genç
Yaşlı
% HR
% HR
50
40
30
20
10
0
-10
-15
#
20
0
-10
-15
Genç
Genç Los
Yaşlı
Yaşlı Los
40
% MAP
% MAP
40
**
*
*
10
stres
0
15
30
45
60
0
0-10’
Stres
10-20’
20-40’
40-70’
İyileşme
Hipotalamik AT1 reseptör ekspresyonu üzerine yaşın etkisi
AT1 reseptör mRNA
AT1 reseptör protein
120
120
100
*
80
% Protein
% mRNA
100
60
40
*
80
60
40
20
20
0
0
Yaşlı
Genç
Genç
Yaşlı
Hipotalamik redoks sinyali üzerine yaşın etkisi
NOX-2
% Protein
Hipotalamik Askorbat Radikali
160
Genç
Yaşlı
Katalaz
CuZnSOD
100
100
*
80
60
40
80
**
60
40
20
20
0
% Protein
120
% Protein
120
Genç
Yaşlı
0
Genç
Yaşlı
% Sinyal şiddeti
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Kontrol
AngII
#
120
*
80
40
0
Genç
Yaşlı
Katekolamin biyosentezi üzerine yaşın etkisi
HipotalamikTH protein
100
% Protein
120
100
% mRNA
120
80
60
40
**
120
100
**
80
60
40
20
20
0
0
Young Old
Hipotalamik DβH mRNA
% mRNA
Hipotalamik TH mRNA
80
**
60
40
20
0
Young Old
Young Old
Tirozin
NTS TH mRNA
TH
120
% mRNA
100
80
L-Dopa
*
DDC
60
Dopamin
40
20
0
DBH
Young Old
Norepinefrin
Genç ve yaşlı F344xBN sıçanların
yüksek yağ içerikli diyetle
beslenmesi
Grams
Body weight
Vücut ağırlığı (g)
Young C
Young HF
Old C
Old HF
700
650
600
550
500
450
400
350
300
*
*
Diet ‐3
‐2
‐1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15
Weeks
Food intake
Young C
Young HF
Ol d C
Ol d HF
30
Grams
25
20
15
*
10
5
Yem tüketimi (g)
*
Diet 0
‐3
‐2
‐1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15
Weeks
Food intake
*
Young C
Young HF
Ol d C
Ol d HF
*
160
140
Tüketilen kalori
miktarı (kCal)
kCal
120
100
80
60
40
Diet 20
0
‐3
‐2
‐1
0
1
2
3
4
5
6
Weeks
7
8
9
10 11 12 13 14 15
Gündüz MAP
Genç
Yaşlı
Gece MAP
#
*
110
100
90
#
Genç
Yaşlı
120
mm Hg
mm Hg
120
110
100
#
90
#
Diet
80
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
*
*
Diet
80
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Hafta
Gece HR
Gündüz HR
400
340
*
#
380
Bpm
Bpm
360
400
Genç
Yaşlı
380
##
320
#
360
#
340
320
Diet
300
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Hafta
*
Diet
300
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Hafta
Gündüz Aktivite
AU
3
Genç
Yaşlı
*
4
AU
4
14
Hafta
2
Gece Aktivite
Genç
Yaşlı
3
#
2
1
1
0
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
0
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Hafta
Hafta
Hipotalamik redoks sinyali üzerine yaşın ve
yüksek yağ içerikli diyetin etkisi
MnSOD
CuZnSOD
120
140
* *
80
60
40
20
0
120
% Protein
% Protein
100
100
80
60
40
20
K HF
Genç
K HF
Yaşlı
0
120
% Protein
80
#
**
60
40
20
0
K HF
Genç
K HF
Yaşlı
NADPH oxidase p47
Katalaz
100
K HF
Genç
K HF
Yaşlı
160
140
120
100
80
60
40
20
0
##
##
*
K HF
Genç
K HF
Yaşlı
Hipotalamik oksidatif stres belirteçleri
Nitrotirozillenmiş proteinler
4-Hydroxy-2-nonenal (HNE)modifiye proteinler
160
140
120
250
#
100
80
60
40
20
0
*
300
*
% Protein
% Protein
200
180
#
200
150
100
50
K HF
Genç
K HF
Yaşlı
0
K HF
Genç
K HF
Yaşlı
Kan basıncı ve sempatik sinir aktivitesinin radyotelemetrik
olarak simultane ölçülmesi
Transmitter:
Şarj cihazı:
Genç ve yaşlı F344xBN sıçanlarda kısıtlama stresi
MAP (mmHg)
HR (min-1)
iSNA (mV)
Genç
Yaşlı
2
2
1.5
1.5
1
1
0.5
0.5
0
0
500
500
450
450
400
400
350
350
300
300
170
150
130
110
90
170
150
130
110
stres
stres
90
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1415
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1415
dakika
dakika
Genç ve yaşlı F344xBN sıçanlarda soğuk su stresi
Yaşlı
MAP (mmHg)
HR (min-1)
iSNA (mV)
Genç
2
2
1.5
1.5
1
1
0.5
0.5
0
500
0
500
400
400
300
300
200
200
160
170
140
150
120
130
100
110
stres
80
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
dakika
90
stres
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 13 14 15
dakika
%40’lık kalori kısıtlamasının adrenomedullar tirozin hidroksilaz
ekspresyonu üzerine etkisi
Adrenal TH protein düzeyi
350
% Protein
**
Ad Lib
40% CR
300
250
*
200
150
##
100
#
##
50
0
8M
18M
29M
38M
%40’lık kalori kısıtlamasının hipotalamik redoks sinyali üzerine etkisi
140
120
100
Kontrol
40% CR
*
80
60
40
20
0
#
Kontrol
40% CR
140
120
#
100
80
60
40
*
20
Genç
Yaşlı
Hipotalamik TH
Hipotalamik CuZnSOD
0
Genç
Yaşlı
% Protein
% Protein
Hipotalamik katalaz
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Kontrol
40% CR
#
#
*
Genç
Yaşlı
%8’lik kalori kısıtlaması adrenomedullar TH
ve DβH’ın yaşa bağlı up-regülasyonunu
tersine çevirir
Tirozin Hidroksilaz
Dopamin β-hidroksilaz
160
200
**
150
#
% DβH mRNA
% TH protein
250
#
100
50
0
6M
24M
Kontrol Kontrol
24M
CR
*
140
120
#
100
#
80
60
40
20
24M
CR+Ex
0
6M
24M
Kontrol Kontrol
24M
CR
24M
CR+Ex
Özet
• Santral AngII ile indüklenen SNS aktivasyonuna
süperoksit anyonu aracılık eder
• Genç sıçanlarda, yüksek yağ içerikli diyetle
beslenme AngII-süperoksit yolağını
aktive eder, kan basıncı ve SNS aktivitesini arttırır.
• Yaş, hedef organa bağlı olarak bazal SNS
aktivitesinde değişikliklere neden olur.
• Kan basıncı ve kalp hızındaki sirkadiyen varyasyon
yaşla birlikte azalır.
•
Barorefleks duyarlılık yaşla birlikte azalır.
• Santral AngII, stres ve yüksek yağ içerikli diyetle
beslenmenin etkileri yaşla birlikte azalır.
•
Kalori kısıtlaması yaşa bağlı olarak adrenomedullar
TH ve DBH düzeyindeki artışı önler.
• Kalori kısıtlaması yaşa bağlı hipotalamik antioksidan
düzeylerinde azalmayı tersine çevirirken, her iki yaş
grubunda da hipotalamik TH düzeyini artırmıştır.
Olası mekanizmalar
• AngII sinyalinin bozulması (AT1 reseptör
and NADPH oksidaz)
• Noradrenerjik sinyalin bozulması
• Oksidatif dengenin bozulmasi
- Hidrojen peroksit ?
Benedek Erdős M.D., Ph.D
Bilgen Başgut, Ph.D
Melissa Whidden, Ph.D
Mary Woods BS
Chris Broxson B.S
Rabih Tawil BS
Idan Cudykier B.S
Michael Gersch M.D
Tessa Landa B.S
Peri Brodsky B.S
Prof.Dr. Oguz Kayaalp
Bilgen Başgut, Ph.D
Remzi Erdem M.D., Ph.D
Ayşen Erdem M.D
Devrim Doğan, M.D.,Ph.D
Haydar Demirel., M.D., Ph.D
Zekai Halici, M.D
Muhittin Yurekli, Ph.D
Deniz Yavas, B.S
Leyla Ungan B.S
Ceren Tuncer, Ph.D
Sedef Yenice, Ph.D
Ugur Arslan, B.S
Philip Scarpace, Ph.D
Michael King Ph.D
Christiaan Leewenburgh,Ph.D
Tom Foster, Ph.D
Colin Sumners, Ph.D
Arturo Cardounel, Ph.D