araştırmacı perspektifinden farmakogenetik bilgiye bakış
advertisement
ARAŞTIRMACI PERSPEKTİFİNDEN FARMAKOGENETİK BİLGİYE BAKIŞ Prof. Dr. A.Şükrü AYNACIOĞLU Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı XX. Ulusal Farmakoloji Kongresi, 4-7 Kasım 2009, Silence Beach Resort, Kızılağaç, Manavgat, Antalya 1 İlaç Yanıtında Bireyler arası Değişkenlik Hastalık Astma Hipertansiyon Solid Kanserler Depresyon DM Artrit Şizofreni İlaç Grubu Yanıtsızlık Beta-agonistler % 40-75 Çeşitli % 30 Çeşitli % 70 SSRİ’leri, TAD % 20-40 Sulfonilureler, diğerleri % 50 NSAİİ, COX-2 inhibitörleri % 30-60 Çeşitli % 25-75 Farmakogenetik, İlaç Tedavisi Sırasında Advers Olayları Azaltabilir Yatan Hastaların % 28’sinde ilaca bağlı AİR gelişmekte Miller et al, Am. J. Hosp. Pharm, 1973 Yatan çocuk hastaların % 17’sinde ilaca bağlı AİR gelişmekte Mitchell et al, Am. J. Epid, 1979 İlaca bağlı AİR sıklığı toplamda %7 kadardır Lazarou et al, JAMA, 1998 İlaca bağlı morbidite ve mortalite maliyeti çok yüksek Ernst et al, J. Am. Pharm. Assoc, 2001 2 İLAÇ ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN BAŞLICA FAKTÖRLER Diğer İlaçlarla Birlikte Uygulama (İlaç-İlaç Etkileşimleri) Eliminasyon Organlarının Fonksiyonları Çevresel Faktörler İlaç Yanıtı Beslenme Yaş Vücut ağırlığı İlaçların Veriliş Yolları İlaçların Plasebo Etkisi GENETİK FAKTÖRLER TIPTA FARMAKOGENETİK STRATEJİNİN UYGULANMASI Tanısı Aynı Olan Hastalar GCCCGCCTC Yanıtsız ya da toksisite oluşan hastalar GCCCACCTC Tedaviye Yanıt veren hastalar McLeod and Evans, Ann Rev of Pharmacol and Toxicol, 2001: 41,101-121 3 Farmakogenomik İlaç Metabolze Edici Enzimler İlaç Transporterleri İlaç Hedefleri Farmakodnami Farmakokinetik Etkinlik/Toksisitede Değişkenlik Johnson JA. Trends in Genetics 2003: 660-666 Karşılaştırma İlaç Metabolizması FG Polimorfizmler sıklıkla non-fonksiyonel proteinlerin oluşumuna yol açar Farklı Fenotipler Bimodal/trimodal dağılım Fenotipler kolay ölçülebilinir İlaç Hedefi FG Polimorfizmler genelde protein fonksiyonunun kaybına yol açmazlar Fenotiplerdeki farklılıklar daha azdır Fenotip ölçümü daha zordur Johnson JA and Lima JJ. Pharmacogenetics 2003; 13:525-534 4 Polimorfizmlerin Etkileri Farklı bir amino asid ya da stop kodon’a yol açabilir Protein fonksiyonu ya da miktarında değişikliğe yol açabilir mRNA stabilitesini değiştirebilir Herhangi bir etkisi olmayabilir Bir Gendeki DNA Sekans Değişiklikleri Genetik Kod Tarafından Üretilen Proteini Değiştirebilir 1.Hastanın Geni Protein Ürünü 2.Hastanın Geni Kodon değişikliği Aa sekansını değiştirmiyor 3.Hastanın Geni Kodon değişikliği 2. pozisyonda farklı bir AA ile sonuçlanıyor Ya da 5 Farmakogenetik ve İlaç Metabolizması Aynı doz, ancak farklı plazma konsantrasyonları Patient A GCCCGCCTC Wild type Konsantrasyon Wild tip CYP450 Zaman CYP450 GCCCACCTC Mutation Mutasyon Konsantrasyon Patient B Zaman FARMAKOGENETİK VERİLER Advers ilaç reaksiyonları raporlarındaki ilk 27 ilacın; % 59’u (16/27) YM genotipi olan en az bir enzimle metabolize edilmektedir % 41’i (11/27) CYP 2D6 ile metabolize edilmektedir (SSS’ne ve KVS’e etkili ilaçlar) Phillips et al, JAMA, 286 (18), 2001, 2270-2279 6 KARACİĞERDE SİTOKROM P450 (CYP) ENZİMLERİNİN DAĞILIMI DİĞER % 32.8 CYP3A CYP1A2 % 12.7 % 1.5 CYP2D6 %28.8 %18.2 %7 CYP2C CYP2E1 Shimada ve diğ. J Pharmacol Exp Ther 1994 A. Şükrü AYNACIOĞLU Humboldt Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Farmakoloji Enstitüsü, Berlin SİTOKROM P450 ENZİMLERİNİN İLAÇ METABOLİZMALARINA KATKILARI CYP2E1 %1 %19 CYP3A % 51 % CYP2C %5 CYP1A2 % 24 CYP2D6 Shimada ve diğ. J Pharmacol Exp Ther 1994 A. Şükrü AYNACIOĞLU Humboldt Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Farmakoloji Enstitüsü, Berlin 7 CYP2D6 SUBSTRAT ÖRNEKLERİ Psikiyatrik ve Nörolojik Hastalıkların Tedavisinde Kullanılanlar Amitriptilin, klomipramin, klozapin, desipramin, desmetilsitalopram, fluvoksamin, fluoksetin, haloperidol, imipramin, maprotilin, mianserin, nortriptilin, olanzapin, paroksetin, perfenazin, risperidon, tioridazin, tranilsipromin, venlafaksin, zuklopentiksol Kalp-Damar Hastalıkların Tedavisinde Kullanılanlar Alprenolol, amiodaron, flekainid, meksiletin, nimodipin, oksprenolol, propranolol, timolol, propafenon Has ta s ayıs ı CYP2D6 Fenotipleri Farklı Hastalarda Nortriptilin Doz Gereksinimi MO NDG 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 0 >500 0.1 300 100 1.0 100-150 20-30 Bertilsson ve diğ. Acta Psychiatr Scand 1997 Dalén ve diğ. Clin Pharmacol Ther 1998 8 CYP2D6 Fenotipleri Roden DM et al. Ann Intern Med 2006; 145:749-57 CYP2D6 Polimorfizmi ve Psikiyatride Kullanılan İlaçların Yanıtı Yavaş metabolizörlerde (YM) ilacın plazma konsantrasyonunun yüksek olması sonucu advers etkilerin daha fazla ortaya çıkması: Bir çocukta, CYP2D6 YM genotipiyle ilişkilendirilen fluoksetine bağlı ölüm. Antipsikotiklerin yan etkileri CYP2D6 YM’lerde daha fazla görülüyor. Ciddi mental hastalığı olan CYP2D6 YM’lerde AİR’ler daha fazla, bakım giderleri daha yüksek ve hastanede yatış süreleri daha uzundur. 9 10 CYP2D6 ve Kodein Kodeinin analjezik etkisini oluşturabilmesi için CYP2D6 tarafından aktive edilmesi gerekir. Genetik polimorfizme bağlı olarak populasyonun % 2-10’u kodeini metabolize edemediğinden analjezik etkisine karşı direnç söz konusudur. Kodein standart dozda uygulandığında, analjezik etkinliği bakımından bireylerarası farklılıklar ortaya çıkar. Klinik Fenotipte Değişikliklere Yol Açtığı Gösterilen Reseptör Polimorfizm Örnekleri Anjiotensin II reseptörü β1 ve β2 reseptorü Dopamin D4 reseptörü 5HT4 reseptörü 11 Beta-1 Reseptör Polimorfizmleri ve Metoprolol Yanıtları Johnson JA et al. Clin Pharmacol Ther 2003; 74:44-52 Beta-2 Polimorfizmleri ve Albuterol Yanıtları •Tek doz (8 mg) albuterol •Albuterol ile FEV1’de oluşan artma Arg16 homozigot hastalarda Gly taşıyıcılarına göre daha fazla ve hızlıdır • Kodon 16 polimorfizmi albuterol’ün bronkodilatör yanıtında bir belirleyicidir Lima JJ et al. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 519-25 12 NAT2 YM ve kanser riski “yavaş asetilleyici” YA-mesane kanseri riski yüksek Aromatik aminlere maruz kalan işçiler YA-kolon kanseri riski daha düşük N-hidroksi heterosiklik aminlerin asetilasyonu Glukuronid olarak safraya transport β- glukuronidaz ile hidroliz 13 İlaç Hedefi Farmakogenomiğine Farklı bir Bakış Günümüze dek verilen bütün örneklerde ilaç hedefi insan proteini olmuştur İnsan proteinini kodlayan o gen, hastanın yaşamı boyunca genelde mutasyona UĞRAMAZ Ancak, infektif hastalıklar ve kanser alanında durum farklıdır. İlaç hedefi sıklıkla insan proteini DEĞİLDİR Kanser: Tümör DNA’sı İnfektif Hastalıklar: Viral genotip HİV, HBV, HCV.. 14 Zıt Verilerin Olası Nedenleri Araştırmaların “gücü”nün yetersiz olması Farklı ilaç yanıt fenotiplerinin araştırılması Farklı hasta populasyonlarının araştırılması (alel sıklıklarında farklılık) Fenotiplerin optimum ölçümünde görülen sorunlar Polimorfizmlerin fonksiyonel etkilerinin tam bilinmemesi Haplotipler yerine daha çok tek SNP üzerinde odaklanılması İlaç yanıtının karmaşıklığının göz önünde bulundurulmasındaki yetersizlik Johnson JA and Lima JJ. Pharmacogenetics 2003; 13:525-534 Modern İlaç Geliştirilmesinde Gözlenen Paradokslar 1. Klinik araştırmalar popülasyonlarda standart dozların etkinliği ve güvenirliği hakkında bilgi vermektedir 2. Oysa hekimler ilaç tedavisine yanıtta büyük değişkenlik gösterebilen bireysel hastaları tedavi etmektedir 15 İlaç Geliştirilmesinde Farmakogenomiğin Rolü Geliştirilme aşamasına erişen ürünlerin %80’i pazarlanma aşamasına ulaşamamaktadır. Farmakogenomik bilgi ilaç geliştirme aşamalarına önemli katkılar sağlayabilir: Klinik geliştirme boyunca efikasite/toksisite’nin öngörülmesine yardımcı olabilir. Klinik denemelerde etki elde edilmesi gereken hasta sayısını azaltarak geliştirme aşamalarını daha etkin duruma getirebilir. Zaman ve gider tasarrufu sağlayabilir. Literatürde Farmakogenomik Bilgi Zineh I et al. Ann Pharmacother. 2006; 40: 639-44 16 FDA-Onaylı Prospektüslerde Farmakogenomik Bilgi Zineh I et al. Pharmacogenomics J; 2004: 1-5 VARFARİN & FDA Varfarin prospektüsünde Ağustos 2007’de değişiklik yaptı. CYP2C9 ve VKORC1 genetik varyantlarının metabolizma farklılıklarının göz önünde bulundurulması gerekliliği ile ilgili bilgiler eklendi. 17 Göz Önünde Bulundurulmalı Güçlü bir inhibitör, genetik polimorfizmi taklit edebilir Genetik polimorfizmlerin hepsi fenotiple korelasyon göstermeyebilir ya da klinik bir etkisi olmayabilir. Genetik polimorfizmlerin klinik önemi genelde terapötik indeksi dar olan ilaçlar içindir SONUÇLAR İlaçların ve diğer kimyasal bileşiklerin FK/FD’sini etkileyen genlerin polimorfizmleri; İlaç etkinliğini değiştirebilmekte, dolayısıyla bir ilacın standart (önerilen) dozda uygulanmasıyla birçok hastada terapötik etki elde edilsede, bazı hastalarda yetersiz tedavi, hatta yan/toksik etkiler oluşturmaktadır. Ek olarak söz konusu yapılardaki polimorfizmler sonucu bazı hastalıklara yakalanma riski (yatkınlık) de artmaktadır. 18 SONUÇLAR “Farmakogenetik/Farmakogenomik analizler, veriler, bilgiler… ilaç dozunun bireyselleştirilmesine, daha etkin ilaç tedavisinin sağlanmasına, yeni ilaç geliştirilmesine önemli katkılar sağlayacaktır Doz hakkındaki Genel Teori “The dose makes the poison” Paracelsus (1493-1541) 19 Paracelsus’un Teorisine Farmakogenetigin Katkısı “The dose makes the poison, but differently for genetically different individuals.” Paracelsus (1493-1541) "Here's my sequence..." The New Yorker 20
