mumtaz yılmaz

literatür güncellenmesi
transplantasyon
mümtaz yılmaz
TND, ekim 2015
anti HCV tedavi- renal replasman
2011-2013
2014
Ledipasvir+Sofosbuvir as the First HCV Single Tablet Regimen (STR)
‡
anti HCV tedavi- renal replasman
anti HCV tedavi- renal replasman
anti HCV tedavi- renal replasman
anti HCV tedavi- renal replasman
anti HCV tedavi- renal replasman
anti HCV tedavi- renal replasman
anti HCV tedavi- renal replasman
Direkt Etkili Antiviraller
1. Jenerasyon PI
(Telaprevir,
Boceprevir)
2. Jenerasyon PI
(Simeprevir,
Paritaprevir,
Asunaprevir)
1. Jenerasyon
NS5A
İnhibitörleri
(Ledipasvir,
Ombitasvir,
Daclatasvir)
2. Jenerasyon
NS5A inhibitörleri
NS5B nükleotid
Analogları
(Sofosbuvir)
Etkinlik
Direnç Profili
Pangenotipik
etki
Yan etkiler
İlaç-ilaç
etkileşimleri
Kötü profil
Orta profil
İyi profil
NS5B non
nükleotid
İnhibitörleri
(Dasabuvir)
anti HCV tedavi- renal replasman
Ledipasvir/Sofosbuvir: Bir Tek Tablet
Rejimi (STR)
 Ledipasvir
– Günde bir kez, oral, 90-mg NS5A
inhibitörü
LDV
NS5A
inhibitörü
 Sofosbuvir
SOF
nükleotid
polimeraz
inhibitörü
‒ Günde bir kez, oral, 400-mg
NS5B inhibitörü
 Ledipasvir/Sofosbuvir FDC
– Günde bir kez, oral, sabit-doz
(90/400 mg) kombinasyon tableti
– Hepatit C için tek tablet rejimi(STR)
LDV
NS5A
inhibitörü
Türkiye Onayı 4 Mar 2015
FDC: sabit doz kombinasyon.
SOF
SOF
nükleotid
nucleotide
polimeraz
polymerase
inhibitörü
inhibitor
anti HCV tedavi- renal replasman
anti HCV tedavi- renal replasman
anti HCV tedavi- renal replasman
papain
• Transplantasyonda rejeksiyonu önlemek için immunsüpresyon kullanılır. Yan tesir
önemli mobidite ve mortalite nedenidir
• Bir çözüm/alternatif ise nakil öncesi donör HLA klas1 yok etme stratejileridir
• Xenogeneic hücrelerde sık kullanılır ancak türler arası enfeksiyon riski sık
• Papain kullanılarak donör HLA klas 1 yapıları parçalanabilir ve de alıcının lenfosit
saldırısı engellenebilir
papain
• Papaya bitkisinden elde edilir
• Sülfidril proteaz
• Tüm hücrelerde ve türlerde papain ile HLA klas1 yapısı kırılır-parçalanır
• Murin modellerinde papaine maruz bırakılmış graftlerde uzun süre sağkalım
başarılmıştır.
• 37 ⁰C derece ve üstünde aktiftir ve distile suda çözünür
• Amaç: organın prezerve ve perfüze edildiği soğuk ortamda papain çalışır mı: +4⁰C
derece: Belzer-UW solusyonu
Papain- HLA etkileşimi
papain
• 1. basamak:
• Kazein ile test (HLA 1 ile benzer yapı)
• UW solüsyonu içindeki kazeini
parçalamada etkili
• 10 dakikalık test. Aktivite devam ediyor
papain
Distile su
37 ⁰ C-10 dk
4 ⁰C-1 saat
4 ⁰C- 3 saat
• 2. basamak:
• Kazein ile test (HLA 1 ile benzer yapı)
UW
37 ⁰C- 10 dk
4 ⁰C-3 saat
• UW vs distile su
• 4 ⁰C derece
• 3 saatlik inkübasyon
4 ⁰C-1 saat
4 ⁰C-3 saat
37 ⁰C
papain
• 3. basamak:
• Periferik kan hücreleri ile inkübasyon
• UW
• 4 ⁰C derece
• 3 saatlik inkübasyon
• Flow sitometri ile HLA klas 1 tayini
papain
• HLA-klas 1 nakillerde önemli bir bariyer
• HLA klas 1 ‘lerin nakil öncesi ortadan kaldırılması iyi bir fikir
• İnsulin salgılayan adacık
Fetal domuz nöron transplantasyonu gibi hücre nakillerinde kullanılıyor
• Doku/hücre naklinde kullanıldı ancak organ naklinde henüz kullanılmadı
• Papain HLA klas-1’i yok etmede nakil şartlarında (4 derece ve UW- 3 saate kadar ) uygun
• İmmunsüpresyon dozunu azaltmada etkili olabilir
Carbapenem dirençliler
Karbapenem dirençli gram (-) bakterili donörler
• Solid organ naklinde graft ile enfeksiyon geçişi büyük risk oluşturur.
• Taramalar ve profilaksi ile risk azaltılır ancak sıfırlanamaz
• Yoğun bakımlarda multidrug resisten (MDR) bakteri artıyor ve potansiyel organ donörlerinin bu
enfeksiyonlar ile karşılaşma olasılığı yüksek
• Karbapenem dirençli Acinetobacter baumannii (CRAB), karbapenem dirençli enterobacteriacea (CRE) ve
karbapenem dirençli Klebsiella pneumonia (CRKP) sık
• CRKP insidansı %3-10 olarak bildirilmiş. %40 da mortalite bildirilmiş.
• CRGN pozitif hastalar donör olamıyorlar, ancak organ alımı sırasında kültür negatif olup sonrasında
pozitifleşen donörler olabilir
Karbapenem dirençli gram (-) bakterili donörler
İtalya-2012 ocak 2013 aralık
retrospektif
170 kadavra
219 solid organ nakli
Yüksek riskliler
Düşük riskliler
kan kültürü pozitifliği
graft organ pozitifliği
idrar kültür pozitif böbrek nakli
BAL pozitif akciğer nakli
tanımlamalar
enfeksiyon
kolonizasyon:
Kan haricinde üreme var ancak klinik yok
Karbapenem dirençli gram (-) bakterili donörler
18 donörden 30 kişiye nakil (tüm nakillerin %14’ü)
18 (%10.5) donörde CRGN (+) (enf+kolonizasyon)
Yüksek risk
14/30 (%47)
12 CRAB
6 kan
Düşük risk
16/30 (%53)
4 CRKP
12 solunum yolu örneği
2 CRAB+CRKP
2 idrar
Alıcıların 4’ünde üreme var
Yüksek risk
4/4
Enfeksiyon/kolonizasyon 3/1
Karbapenem dirençli gram (-) bakterili donörler
olgular
48 y, K,
SVO
CRKP
KC, 11 ay, bilier atrezi
BAL
CRKP
Meropenem/kolistin
6. ay iyi
KC ,22y, trozinemi
dren
CRKP
Tigesiklin/kolistin (37 gün)
taburcu
AC, 46y e,
BAL
CRKP
Meropenem/kolistin (14)
BAL ve rektum
sürüntüde
kolonizasyon devam
-
-
pankreas
50y, E,
SVH
CRKP
Böbrek,48 y, E
-
-
(postop ateş) ampirik
Meropenem/gentamisin
6. ay iyi
KC, E, alkol
yara
CRKP
(24.gün)
0-3 gün: genta-meronem
3-12. gün: 12-22.
gün:meropenem/vankomisin
24. gün:drenaj
6. ay iyi
Karbapenem dirençli gram (-) bakterili donörler
olgular
65,k,SVH
CRAB
Böbrek 61y, K
-
-
-
1. yıl stabil
48y,E,SVH
CRKP
Böbrek, 57y, E
İdrar, kan
CRKP
7. Gün taburcu
15.Gün ateş
Meronem-kolistin-tigesiklin
Ertapenem+meropenem+kolistin
2. ay ex
karaciğer
-
--
-
Akciğer,49 y, E
-
--
24 y,E
CRAB
Karbapenem dirençli gram (-) bakterili donörler
• 18 donör/30 alıcı
• Geç antibiyotik alanlarda (4/30) ciddi enfeksiyon
• Erken dönemde etkin antibiyotik alanlarda geçiş yok
• >2 gün hastanede kalmak MDR enfeksiyon için yeterli
• Sorun: hastalar verici olduğunda sürveyans kültür almamış olmak, sistemik
tarama yapmamış olmak
• Postop bilgi alışverişi önemli
• İletişim güçlüğü: az bilgi-geç bilgi
Karbapenem dirençli gram (-) bakterili donörler
• Alıcılar, en az 14 gün tedavi almalı
• Kolleksiyonlar mutlaka direne edilmeli. (antibiyotik yetersiz)
• Donörde ateş var ise en az 14 gün /ya da 7. günden sonra kültüre göre karar ver
• İyi örnek alma
İyi iletişim
İyi hasta seçimi
İyi antibiyotik ile nakil yapılabilir
ancak IYE-böbrek nakli
BAL(+)-Akciğer nakli kontrendike
akut böbrek hasarı bulunan donörler
• Bekleme listeleri büyüyor
• Donör kriterleri genişletiliyor
• AKI: acute kidney injury olan donörlerler de havuza alınıyor. Çalışma az/AKI
standartı yok/AKI tanımı net değil
• UNOS 1995-2007 verileri:
UNOS 1995-2007 (n:48558)
kreatinin
non fonksiyone
graft kaybı
<1.5
%83
%2.1
benzer
1.6-2
%7.6
%4.9
benzer
>2
%9.3
%44
benzer
akut böbrek hasarı bulunan donörler
•
•
•
•
•
•
162 donör, kreatinin >2 ve/veya renal replasman tedavisi
Böbrek hasarlarında AKIN kriterleri kullanılmış
1, 4, 12. ay protokol biyopsileri var
1, 4, 12 ay gen expresyon çalışması var
Kontrol grubu kreatinin<2 olan grup
Stantard ve marjinal marjinal
>60 yaş
>50 yaş
SVH-HT-kre>1.5 mg/dl (2 tanesi)
• ATG/alemtuzumab ile indüksiyon … MMF-FK ile idame
• Mayo klinik 2004-2013 arası
Akut böbrek hasarı(+)
n:162
Akut böbrek hasarı (-)
n:609
SCD
139
472
ECD
23
137
akut böbrek hasarı bulunan donörler
akut böbrek hasarı bulunan donörler
akut böbrek hasarı bulunan donörler
akut böbrek hasarı bulunan donörler
• SCD
akut böbrek hasarı bulunan donörler
• ECD
akut böbrek hasarı bulunan donörler
AKIN
Stage
kreatinin
idrar
1
0.3 mg/dl ya da 1.5-2 kat artış
>6 saattir 0.5 ml/kg/saatten az
2
2-3 kat artış
>12 saattir 0.5 ml/kg/saatten az
3
>3 kat artış ya da >4 mg/dl
>12 saattir 0.3 ml/kg/saatten az
akut böbrek hasarı bulunan donörler
• Protokol biyopsiler
• (SCD)
akut böbrek hasarı bulunan donörler
• Protokol biyopsiler
• ECD
akut böbrek hasarı bulunan donörler
Akut böbrek hasarı donörlerle yapılmış olan nakil sonuçları MÜKEMMEL
1. yıl biyopsilerde AKI-non AKI arası fark yok
4. ayda yapılan gen expresyon analizinde tam düzelme var
(ciddi böbrek yetmezliği (AKIN stage 3 hastalar) donörlere rağmen)(rabdomyoliz,
renal replasman tedavisi alan donörler)
Öneri: sadece kortikal nekroz varsa kullanma
AKIN
Stage
kreatinin
idrar
1
0.3 mg/dl ya da 1.5-2 kat artış
>6 saattir 0.5 ml/kg/saatten az
2
2-3 kat artış
>12 saattir 0.5 ml/kg/saatten az
3
>3 kat artış ya da >4 mg/dl
>12 saattir 0.3 ml/kg/saatten az
akut böbrek hasarı bulunan donörler
• AKI geçirmiş hastaların uzun dönemde böbrek yetmezliği gelişme riski (transplant
dışı toplumda) artar
• Sebep?
Anormal iyileşme cevabı?
Anormal hücre aktivitesi?
• Ancak AKI (+) böbrek alıcılarında 1. yıl biyopsilerinde fark yok
• Ortalama izlem 19,6 ay….uzun vadede sonuçlar??
Düşük doz valgansiklovir çalışması
Düşük doz valgansiklovir çalışması
Akut rejeksiyonda azalma
Akut rejeksiyonda azalma
Bakteriyel ve fungal enfeksiyonda azalma
Mortalite de azalma
Mortalitede azalma
Graft kaybında azalma
Lökopeni daha çok
Yakın/ciddi takip
Direnç gelişimi
Uzun süre sonra CMVDNA(+)liği
Düşük doz valgansiklovir çalışması
• Valgansiklovir profilakside primer ilaç haline geldi.
• FDA onayı-önerisi 900 mg/gün
• 450 mg/gün kullanım ile ilgili yayınlar var
Düşük doz
Yüksek doz
130
107
• Retrospektif, 6 ay profilaksi
• D+,R-
Düşük doz valgansiklovir çalışması
Düşük doz valgansiklovir çalışması
Düşük doz valgansiklovir çalışması
• Düşük doz ile de etkili CMV profilaksisi yapılabilmektedir
• Trombositopeni, lokopeni benzer
• maliyet