paratiroid hastalıkları
advertisement
•12.6.2015 PARATİROİD HASTALIKLARI PARATİROİD HASTALIKLARI Doç. Dr. Yasemin Özlük • Hiperparatiroidizm – Primer – Sekonder – Tersiyer • Hipoparatiroidizm • Psödohipoparatiroidizm Paratiroid Bezler Paratiroid Bezler • Timusun da köken aldığı farengeal keseciklerden kaynaklanır • Tiroid loblarının üst ve alt polünde yerleşir • Farengeal keseciklerin yolu üzerinde her yerde yerleşebilir (timus, ön mediasten gibi) • Erişkinde sarı-kahverengi, oval şekilli, 3540mg ağırlığında • Stromasında yağ oranı 25 yaşlarında en yüksek seviyededir (bezin %30’u yağ dokusundan oluşur) • Paratiroidlerin aktivitesini kandaki serbest (iyonize) kalsiyum miktarı belirler • Büyük kısmı esas hücrelerden oluşur (PTH ait sekretuar granüller sitoplazmalarında bulunur) • Oksifilik (onkositik) hücreler, tek tek ya da gruplar halinde dağınık olarak izlenirler. Asidofilik sitoplazmaları mitokondriden zengindir. • Kanda serbest Ca oranı düşünce PTH sentezi ve sekresyonu stimüle olur – Hipotalamik ya da hipofizer büyüme hormonları etkili değil! •1 •12.6.2015 PTH Fonksiyonları • Osteoklastları aktive eder, kemikten Ca mobilize eder • Kalsiyumun renal tubuler reabsorbsiyonunu arttırır • Böbreklerde D vitamininin aktif dehidroksi formuna dönüşümünü sağlayarak GİS’ten Ca emilimini arttırır • Üriner fosfat atılımını arttırarak, serumda fosfat seviyesini düşürür Hiperparatiroidizm • Primer • Sekonder • Tersiyer Kanda Ca yükselir, PTH sekresyonu inhibe olur Primer Hiperparatiroidizm Klinik Bulgular • En sık görülen endokrinolojik hastalıklardan • Hiperkalseminin en önemli nedenlerinden biri • Genellikle erişkinlerin hastalığıdır, kadınlarda (4:1) daha sık görülür Paratiroid adenomu ......%85-95 Primer hiperplazi (nodüler veya diffüz).....%5-10 Paratiroid karsinomu........~%1 1. Asemptomatik olabilir, rutin biyokimya analizleri ile farkedilir 2. Klasik hiperparatiroidi bulguları olabilir 1. Asemptomatik hiperparatiroidi • Hastalarda serum Ca seviyesi yüksekliği dışında herhangi bir semptom yoktur, öncelikle hiperkalseminin nedeninin araştırılması gereklidir • Erişkinlerde pek çok hiperkalsemi görülebilir malignitede • Primer hiperparatiroidide serum ca seviyesi yüksekliği yanısıra PTH seviyesi de yüksektir, paratiroid dışı nedenlerle ortaya çıkan hiperkalsemilerde ise PTH seviyesi düşüktür • Hipofosfatemi, idrarda yüksek Ca ve P atılımının varlığı PTH yüksekliğinin diğer bulgularıdır •2 •12.6.2015 2. Semptomatik hiperparatiroidi Maligniteye Bağlı Hiperkalsemiden 2 Mekanizma Sorumludur: 1. Osteolitik metastazlar ve sitokinlerin lokal olarak salınımı (TNF-alfa, IL-I) 2. PTHrP salınımı (malignitenin humoral hiperkalsemisi) • Artmış PTH sekresyonu ve Hiperkalseminin kombine etkileri • En çok görülen bulgular; kemik ağrıları, böbrek taşı, karın ağrısı, psişik bozukluklar En çok üst-alt solunum yollarının skuamöz hücreli karsinomları, böbrek, KC, pankreas, kolon, meme CA, lenfoma ve multiple myelom Semptomlar Kemik ağrıları: osteitis fibrosa sistikaya veya osteoporoza bağlı kemik kırıkları sonucu •Osteitis fibrosa sistika: İncelmiş korteks, kemik iliğinde fibröz doku, hemoraji ve kist formasyonu •Brown tümör: Osteoklastlar, reaktif multinükleer dev hücreler, hemoraji ile karakterize kitleler Nefrolitiyazis: böbrek taşları sonucu kronik renal yetmezlik, poliüri, polidipsi GİS hastalıkları: konstipasyon, bulantı, peptik ülser, pankreatit, safra taşları SSS hastalıkları: depresyon, letarji, nöbetler Nöromusküler rahatsızlıklar: güçsüzlük Kardiyak belirtiler: aort ve mitral kalsifikasyonları kapak Hiperkalsemi Nedenleri Yüksek PTH seviyeleri Düşük PTH seviyeleri Hiperparatiroidi Primer (adenoma>hiperplazi) Sekonder Tersiyer Malignite ilişkili hiperkalsemi Osteolitik metastazlar PTH-rP-aracılı Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi Vitamin D toksisitesi İmmobilizasyon İlaçlar (tiazid diüretikler) Granülomatöz hastalıklar (sarkoidoz) Primer hiperparatiroidi, hiperkalseminin en sık nedenidir. Semptomatik hiperkalseminin en sık nedeni malignitelerdir. Hiperkalseminin nedenlerinin %90’ını primer hiperparatiroidi ve maligniteler oluşturur. Sekonder ve tersiyer hiperparatiroidinin en sık nedeni kronik böbrek yetmezliğidir. Paratiroid Adenomu • Paratiroid adenomları hemen daima soliter ve normal paratiroid bez gibi tiroide komşu veya ektopik (mediasten gibi) lokalizasyonda bulunabilir. • Tipik bir paratiroid adenomu 0.5 gr – 5 gr arasındadır, kapsülü bulunur, kesiti yumuşak kıvamlı ve sarı renklidir, diğer glandlar N çapta veya serum yüksek Ca’un negatif feed-back etkisi ile küçüktür (hiperplazilerde diğer glandların da çapları büyümüştür) •3 •12.6.2015 • Adenomu baskın olarak esas hücreler oluşturur, ancak hemen daima arada değişen oranlarda onkositik hücreler de yer alır • Adenomun kenarında %60 oranında bası atrofisine uğramış normal paratiroid kalıntısı saptanır • Adenomu oluşturan hücrelerde arada bizar pleomorfik nükleuslar görülebilir (endokrin atipi) • Paratiroid bezinde beklenen yağ dokusu adenomda yoktur Patogenez • Non-familyal: Sporadik En sık!!!! – Cyclin D1 geni: %10-20 adenomda mutasyon, %40’ında overekspresyon – MEN1 geni: familyal olmayanların %2030’unda • Familyal – MEN-1: MEN1 geni – MEN-2: RET geni – Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi: CASR geni Primer Paratiroid Hiperplazisi • Sporadik veya MEN Tip I ve IIA sendromlarının bir komponenti olabilir • Klasik olarak her 4 bez de büyümüştür, ancak bazen bezlerden biri veya ikisi daha fazla büyüyerek adenom ile ayırımın güç olmasına neden olabilir • Mikroskopik olarak en sık görülen tip esas hücre hiperplazisidir, hiperplazi diffüz veya nodüler tarzda olabilir •4 •12.6.2015 • Çevrede basıya uğramış N paratiroidin görülmesi • Nodülün bulunduğu paratiroid dışında en azından bir adet normal bez bulunması ADENOM Paratiroid Karsinomu • Çok nadir görülür • Karsinomun bulunduğu bezin ağırlığı 10 gr geçebilir • Hemen daima hiperparatiroidizme neden olur • Klinik olarak paratiroid karsinomunu düşündüren bulgular; – Çok yüksek serum ca seviyesi – Boyunda ele gelen kitle – Vokal kord paralizisi – Cerrahiden kısa süre sonra hiperparatiroidi nüksü • Mikroskopik incelemede adenom – karsinom ayırımı zaman zaman güç olabilir: lokal invazyon ve metastaz maligniteyi gösteren güvenilir bulgulardır •5 •12.6.2015 Sekonder Hiperparatiroidizm • Serum Ca seviyesinin düşmesine neden olan durumlar, kompansatuvar olarak paratiroidlerin fazla çalışması sonucu sekonder hiperparatiroidiye neden olurlar • Böbrek yetmezliği en sık nedendir, fosfat atılımı azaldığı için hiperfostatemi meydana gelir, serumda yüksek fosfat seviyesi direkt olarak serum Ca seviyesini düşürürür, sonuçta paratiroidler stimüle olur • Sekonder hiperparatiroidi, yetersiz Ca alımı, steatore, D Vit yetmezliği sonucu da görülebilir • Primer hiperplazide olduğu gibi, sekonder hiperplazide de esas hücrelerde sayıca artış söz konusudur Tersiyer Hiperparatiroidizm • Sekonder hiperparatiroidide klinik tabloya kronik böbrek yetmezliği ile ilişkili semptomlar hakimdir, kemiklerde ve diğer sistemlerde görülen bulgular daha hafiftir • Sekonder hiperparatiroidili hastaların az bir kısmında hiperplazik bezlerden biri otonomi kazanarak “tersiyer hiperparatiroidi” ile sonuçlanabilir • Sekonder hiperparatiroidizm sonucu oluşan vasküler kalsifikasyonlar ciltte ve diğer organlarda belirgin iskemik hasar ile sonuçlanabilir (kalsiflaksi) Hipoparatiroidizm • Cerrahi hipoparatiroidi: – Tiroidektomi sırasında cerrahi olarak paratiroidlerin çıkarılması – Primer hiperparatirodi için yapılan cerrahi sırasında gereğinden fazla paratiroid çıkarılması • Tüm glandların konjenital olarak yokluğu (DiGeorge sendromu) • Otoimmün hipoparatiroidizm (çocuklukta kandidiyazis ile başlar, bunu birkaç yıl sonra hipoparatiroidi ve adrenal yetmezlik izler) – Selftoleransta bozukluk Klinik Bulgular • Klinik bulgular hipokalseminin derecesi ve süresi ile ilişkilidir – Tetani – Depresyon, anksiyete, konfüzyon, psikoz, hallüsinasyonlar – Parkinson benzeri hareket bozuklukları – Lenste kalsifikasyon sonucu katarakt – Kardiyovasküler belirtiler (ileti defektleri, QT intervalinde uzama) – Diş anomalileri •6 •12.6.2015 MEN sendromlarında görülen endokrin tümörlerin sporadik tümörlerden farkları: Multiple Endokrin Neoplazi Sendromları (MEN Sendromları) Çeşitli endokrin organlarda hiperplazi ve tümörler ile karakterize, otozomal dominant geçişli, familyal hastalıklar MEN Tip 1 (Wermer Sendromu) • Daha genç yaşta ortaya çıkarlar • Multipl endokrin organlarda senkron / metakron gelişirler • Aynı organda bile multifokal olabilirler • Asemptomatik endokrin hiperplazi evresi öncülüğünde gelişirler • Daha agresif olup daha sık nüks ederler 3P • Özellikle paratiroid, pankreas ve hipofizde (pituiter) hiperplazi ve/veya tümörler görülür • Primer hiperparatiroidi en sık ve çoğunlukla ilk görülen bulgudur • Pankreasta endokrin tümörler görülür, ki bu tümörler pek çok (insülin, glukagon, gastrin, somatostatin, VİP) hormon salgılarlar • Pankreatik endokrin tümörler bu hastalarda başlıca ölüm nedenidir • Hipofizde en çok prolaktin salgılayan adenomlar görülür • Bunların dışında MEN tip 1’li hastalarda genel populasyona oranla daha sık olarak duodenal gastrinomalar, karsinoid tümörler, tiroid sürrenal adenomları ve lipomlar saptanır • Bu hastalarda 11. kromozomda (11q13) mutasyon belirlenmiştir (MEN1 geni), MEN1 gen proteinin (MENİN) biyokimyasal ve hücresel fonksiyonları bilinmemektedir •7 •12.6.2015 MEN Tip 2 •MEN 2 gerek klinik gerekse genetik olarak MEN Tip 1’den farklıdır, burada 10. kromozomda bulunan RET protoonkogeninde germline mutasyon söz konusudur MEN Tip 2A (Sipple Sendromu) • Feokromositoma, tiroid medüller karsinomu, paratiroid hiperplazisi • MEN Tip 2A (%90) – Familyal Medüller Tiroid Karsinomu • MEN Tip 2B (%5) • Medüller karsinom bu hastalarda %100 görülür, ilk iki dekadda ortaya çıkar, çoğunlukla multifokal ve C hücre hiperplazileri ile birliktedir, bu hastaların %4050’de sıklıkla bilateral feokromositoma, %10-20’de paratiroid hiperplazisi görülür RET protoonkogeninde mutasyonlar ortak Kuvvetli bir genotip-fenotip korelasyonu var Otozomal dominant geçişli • Familyal medüller tiroid karsinomu: – Varyant – Medüller karsinomlar dışındaki tümörler burada yok – Daha ileri yaşlarda – Daha iyi seyirli MEN Tip 2B • Feokromositoma, medüller karsinom, yanısıra mukokutanöz gangliyonöromlar, marfanoid görünüm bulunur MEN 2A MEDÜLLER CA MEN 2B • Primer hiperparatiroidi yok • Ret protoonkogeninde farklı bir bölgede mutasyon saptanır MEN 2B MEN 2A Feokromositoma Feokromositoma Paratiroid Hiperplazisi GİS Gangliyonöromatozis Marfanoid görünüm FMTC En az 4 aile bireyinde MTC FAMİLYAL MEDÜLLER CA • MEN Tip 2’li bireylerin risk altında olan aile bireylerinde rutin RET mutasyonlarının genetik taranması ve germline RET mutasyonu saptanan bireylerde profilaktik tiroidektomilerin yapılması öneriliyor •8 •12.6.2015 SORULAR ?? •9
