Olgularla enerji eksikliğine neden olan

Olgularla Enerji Eksikliğine Neden Olan Doğumsal
Metabolizma Hastalıkları
Prof. Dr Gülden Gökçay
İstanbul Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD
Beslenme ve Metabolizma BD
Enerji Eksikliği Tablosu
• Enerji üretimi ve kullanımı ile ilgili biyokimyasal
reaksiyonlarda bozukluk
• Yoğun enerji tüketen organ/sistemler etkilenir
– karaciğer, kalp ve iskelet kası, beyin
Enerji eksikliğine neden olan
doğumsal metabolizma hastalıkları


Sitoplazmik enerji bozuklukları ( daha hafif klinik )

Glikojen depo hastalıkları

Glikoneogenez bozuklukları

Kreatin metabolizması bozuklukları
Mitokondriyal enerji bozuklukları ( çok ağır klinik, tedavi çok güç )

Doğumsal laktik asidemiler (PC, PDH eks. )

Yağ asidi oksidasyonu bozukluğu

Ketogenez ve ketoliz bozuklukları

Mitokondriyal solunum zinciri
Enerji eksikliğine neden olan
doğumsal metabolizma hastalıkları
ORTAK BULGULAR

Hipoglisemi, laktik asidemi, hepatomegali, ağır jeneralize
hipotoni, miyopati, kardiyomiyopati, gelişme geriliği,
kardiyak yetmezlik, ani bebek ölümü, beyin tutulumu

Bazı durumlarda embriyo – fetal etkilenmeye bağlı
dismorfizm, displazi, malformasyon
Glikoz ve glikojen metabolizması
• Glikoz enerji metabolizmasının temel ön maddesi
• Glikozun kaderini vücudun gereksinimi belirler
– Enerji sağlanması: Oksidasyon
– Depolanma: Karaciğer, kas, böbrek
– Dönüşüm: Trigliseridler, amino asitler, proteinler
Glikojen
α 1,6-bağı
•
•
•
•
∼ 60,000 glikoz
Kompleks polimerik yapı
Kas deposu iki kat fazla
Kastan kana glikoz
sağlanamaz
α 1,4-bağı
Glikojen sentezi (Glikojenez)
• Glikozun fazlası glikojen olarak
depolanır
• G-6-fosfata fosforilasyon
• G-1-fosfata izomerizasyon
• Uridindifosfoglikoza (UDPG)
eklenme
• Glikojen sentaz ile sentez
• α-1,4 bağlarının α-1,6 bağına
dönüşümünü dallandırıcı enzim
sağlar
GLİKOJEN
Fosforilaz b
kinaz
Glikojenoliz
Glikojen
fosforilaz
Dal kıran enzim
Glukoz-1-fosfat
Fosfoglukomutaz
(Sadece kc. ve böbrekte)
Glukoz
Glukoz-6-fosfat
Glikoliz
Glukoz-6-fosfataz
Piruvat
Piruvat
dehidrogenaz
Laktat
Laktat dehidrogenaz
Asetil-KoA
Adrenalin ve glukagon glikojenolizi aktive eder, insülin inhibe eder
Glikoliz
Glukoz
Glukokinaz/heksokin
az
• Glikozun sitoplazmada
piruvata oksidasyonu
• 2 ATP sağlanır
• O2 yokluğunda, laktata
dönüşür
Glukoz-6-fosfataz
Glukoz-6-fosfat
Alanin
Pirüvat
Laktat
Asetil KoA
Serbest Yağ
Asidtleri
Kreb’s
Döngüsü
Trigliserid
GDH: Tanım ve patofizyoloji
• Glikojenin yapım ve yıkımını düzenleyen
enzimlerdeki patolojilerin neden olduğu metabolik
hastalıklar
• Birlikte sıklıkları 1:20,000-25,000
Glikojen Depo Hastalıklarında Sık Görülen Bulgular
Hepatomegali
Hipoglisemi
Karaciğer fonksiyon bozukluğu
Reaktif siroz
Kas güçsüzlüğü
Kc’de glikojen birikimi (HE boyama)
Miyopati, kardiyomiyopati
Miyoglobinüri
Kanda laktat, trigliserid, kolesterol ve ürik asit artışı
Hepatomegali ve/veya Hipoglisemi ile seyreden
Glikojen Depo Hastalıkları
TİP
Eksik enzim
Etkilenen
organ
Klinik
Tip 0
KC glikojen sentaz
KC
Hipoglisemi
Tip Ia
Glukoz -6-fosfataz
KC, böbrek
Hepatomegali, boy kısalığı, hipoglisemi, laktatemi,
hiperlipidemi
Tip Ib/c
Glukoz 6 fosfat
translokaz
Kas, böbrek,
lökosit
Ia + nötropeni, enfeksiyonlar
Tip III a/b
“Debranching” Dal
kıran enzim
KC, kas
Hepatomegali, (kardiyo)myopati, boy kısalığı,
hipoglisemi
Tip IV
(Andersen)
“Branching”
dallandıran enzim
KC
Hepato(spleno)megali, siroz
Tip VI
KC fosforilaz
KC
Hepatomegali, boy kısalığı, hipoglisemi
Tip IX
Fosforilaz b kinaz
KC / kas
Hepatomegali, myopati, boy kısalığı, hipoglisemi
Tip XI
Fanconi-Bickel
GLUT 2
KC / böbrek
Hepatomegali, boy kısalığı, hipoglisemi, renal
tubuler hastalık
(von Gierke )
(Cori, Forbes)
(Hers)
Hipoglisemiye Neden Olmayan Glikojen Depo Hastalıkları
TİP
Eksik enzim
Etkilenen
organ
Klinik
Tip II Pompe
Asit alfa glukozidaz
Generalize
Kardiyomiyopati, hipotoni
Tip IV
(Andersen)
“Branching” dallandıran
enzim
KC
Hepato(spleno)megali, siroz
Tip V (McArdle)
Fosforilaz
Kas
Kas güçsüzlüğü
Tip VII (Tauri)
Fosfofruktokinaz
Kas
Kas güçsüzlüğü, miyoglobinüri
Vaka 1
• Miadında NSD, 2590 g, kız
• 4 ay tek başına anne sütü, sonra tamamlayıcı
beslenme
• Büyüme, nöromotor gelişim normal
• 4 yaş: halsizlik, terleme, çok su içme, bulantı
• Evde kan şekeri 36 mg/dl, 3 semptomatik
hipoglisemi atağı
Vaka 1
•
•
•
•
•
5 yaş: Fizik muayene normal, hepatomegali yok
14 saat açlıkta KŞ: 32 mg/dl
İdrarda redüktan madde (-), keton (+)
Plazma keton: 2.8, laktat: N, glukagona yanıtsız
Büyüme hormonu, insülin, kortizol normal
Vaka 1
•
•
•
•
•
•
Beslenme sonrası laktat artışı
12 saat açlıkta KŞ: 25 mg/dl, idrarda keton (+)
FDPaz için enzim çalışılıp normal buluyor
Kc. biyopsisi GDH ile uyumlu değil
Glikojen 1g % (n: 2-6), sentaz aktivitesi düşük
TANI: Glikojen sentaz eksikliği
Vaka 1
12 yaş
• Tartı: 37 kg (10-25 p), boy: 150 cm (50-75 p)
• Sistem bulguları, biyokimya normal
• 6. sınıfta, ders başarısı çok iyi
• Diyete çok uymuyor ama sık beslenme ve çiğ mısır
nişastası tüketimi nedeniyle hipoglisemisi olmuyor
Hepatik Glikojen Sentaz Eksikliği
Klinik: Karaciğer boyutu normal
Açlıkta hipoglisemi (gece, sabah)
Genellikle asemptomatik
Ketonlar alternatif enerji
Letarji, enfeksiyonlar sırasında tanı
Konvülsiyon, gelişim geriliği (%22)
Lab: Açlıkta ketotik hipoglisemi
Toklukta hiperglisemi, hiperlaktemi
Glukoz yükleme ile laktat ve glikoz artışı tipik
Tanı: KC glikojen, enzim tayini
Moleküler tanı (GYS2 geni)
Glikoz-6-fosfataz eksikliği
Klinik: Karında şişlik, hepatomegali
Bulgular hipoglisemi ve laktik asidozla ilişkili
Taşipne (laktik asidoz), konvülziyon, letarji,
egzersiz intoleransı
Lab: Beslenme sonrası kısa açlıkta, hipoglisemi,
laktat artışı, kısıtlı ketozis, metabolik asidoz
Tanı: KC glikojen, enzim tayini (eski)
Moleküler tanı (G6PC geni)
Hipoglisemi, asidoz, ketozis,
laktik asidemi, hepatomegali
Glikojen depo hastalıkları
Glikoneogenez bozuklukları
Glikoneogenez Bozuklukları
 Pirüvat karboksilaz (PC)
 Fosfoenolpirüvat karboksikinaz (PEPCK)
 Fruktoz-1,6-difosfataz (FDPaz)
Açlıkta ketotik hipoglisemi
Letarji, konvülsiyon
Laktik asidemi
Ürik asit yüksekliği
Yağ asidi oksidasyonu bozuklukları
Hipoketotik hipoglisemi
Reye benzeri tablo
Kardiyomyopati
SIDS “Ani beklenmedik süt çocuğu ölümü”
Vaka 2
• 20 günlük, normal doğum, 3650 g, erkek
• Anne sütüyle besleniyor
• Son 2 gündür kusma, kolay uyandırılamama
• Hipotoni, ensefalopati
• Taşikardi, kalp sesleri derinden geliyor
• Karaciğer 3-4 cm, dalak palpe edilemiyor
Vaka 2
Tam kan sayımı: Hafif lökositoz dışında normal
Kan şekeri: 22 mg/dl
Tam idrar tetkiki: Özellik yok, keton (-), redüktan madde (-)
Kan gazları: pH: 7.32, bikarbonat: 16 mmol/l, BE: -8.2
Üre: 12 mg/dl, amonyak: 132 mg/dl (<45), AST 220 U/L, ALT 135 U/L ,
CPK: 680 mg/dl, LDH: 741 U/L, ürik asit: 7.5 mg/dl
Vaka 2
İntravenöz 2ml/kg bolus %10’luk dekstroz sonrası, 8 mg/kg/dk
%10 dekstroz infüzyonu, inotrop destek başlandı
Klinik ve laboratuar bulguları 3. günde düzeldi
Batın ultrasonografisi
Hepatomegali + hepatosteatoz
Kardiak EKO
Kardiyak fonksiyonlarda hafif düşüklük, EF ↓
Vaka 2
Metabolik tetkikler
Serbest karnitin: 2 µmol/L (n: 10-90)
C14:1, C14:2 ve C14 yüksek
İdrar organik asit analizi: Dikarboksilik asidüri
ÖN TANI: Uzun zincirli yağ asidi oksidasyonu bozukluğu (VLCAD)
KESİN TANI: Enzim analizi /moleküler tanı
Vaka 2
İZLEM: Özel beslenme tedavisi ile karaciğer küçüldü, laboratuar bulguları
düzeldi
Karnitin (<10 µmol/L) olduğu dönemlerde karnitinle desteklendi
Kardiyak fonksiyonları izlendi
8 yaşında top oyunu sonrasında idrar renginde koyulaşma, halsizlik ile
başvurdu
Karaciğer enzimleri artışı, CK > 80,000 U/L (Rabdomiyoliz atağı)
İnterne edilip tedavi edildi, aşırı aktivite kas yıkımına neden olabiliyor
Yağ Asidi Oksidasyonu Bozukluklarında
Kas, Karaciğer, Kardiyak, Nörolojik Tutulum
Kas: VLCAD, MTP, LCHAD, SCHAD, MAD
Karaciğer: VLCAD, MCAD, LCHAD
Rabdomiyoliz: VLCAD, MTP, LCHAD, SCHAD,
MAD
Kardiyomiyopati: VLCAD, MTP, LCHAD,
SCHAD, MAD
Aritmi: VLCAD, LCHAD
Nörolojik bulgu: LCHAD, MTP, MAD, SCAD
Çok uzun zincirli asil-KoA dehidrogenaz (VLCAD), Trifonksiyonel protein (MTP), Multipl asil-KoA dehidrogenaz
(MAD), Orta zincirli asil-KoA dehidrogenaz (MCAD), Uzun zincirli hidroksiasil-KoA dehidrogenaz (LCHAD),
Kısa zincirli hidroksiasil -KoA dehidrogenaz (SCHAD), Kısa zincirli KoA dehidrogenaz (SCAD),
Karnitin döngüsü
bozuklukları
Enzim eksikliği
Hepatik
Karnitin transporter
+
Karnitin palmitoil transferaz I
+
Karnitin/asil karnitin translokaz
Karnitin palmitoil transferaz II
Kardiyak
Kas tutulumu
Akut
Kronik
+
(+)
+
+
+
+
+
(+)
+
Mitokondriyal Enerji Metabolizması
Solunum zinciri bozuklukları
Mitokondrinin başlıca işlevi ATP oluşturmak
Solunum zincirinde elektronları oksijen molekülüne taşıyan
70 farklı polipeptit= başlıca beş protein kompleksi
Çoğu otozomal resesif veya X’e bağlı geçişli
(nükleer genom ile kodlanmış)
Mitokondriyal DNA’daki patolojiler maternal geçişli
Kompleks I
Kompleks II
Koenzim Q
Kompleks III
Kompleks IV
Kompleks V
NADH dehidrogenaz
Süksinat dehidrogenaz
(25 polipeptit)
(4 polipeptit)
Sitokrom bc1 kompleksi
Sitokrom C oksidaz
ATP sentetaz, ATPaz
(10 polipeptit)
(13 polipeptit)
(14 polipeptit)
Mitokondriyal Hastalıklar
• Başlangıç
– Süt çocuğu
• İnfantil COX, ensefalopati, Leigh
– Çocuk
• MELAS, MERRF, Leigh, miyopati,
kardiyomiyopati, Kearns- Sayre
– Erişkin
• Santral sinir sistemi bulguları, LHON
MELAS (miyopati,ensefalopati, laktik asidoz, inme)
MERRF (miyoklonik epilepsi, “ragged-red” lifler)
Kearns-Sayre (Okülokraniosomatik nöromusküler sendrom)
LHON (Leber’in herediter optik nöropatisi)
VAKA 3
 6 yaş, erkek hasta
 4 yaşında çabuk yorulma, kas güçsüzlüğü, merdiven çıkamama, sık
düşme ve kas, karın ağrısının eşlik ettiği idrar renginde koyulaşma
 Özgeçmişinde 6-7 aylık desteksiz oturma
 1 yaşında yürüme ancak sık sık düşme
 Soygeçmiş: Anne baba arasında akrabalık yok, 10 yaşında sağlıklı kız
kardeşi var. 18 aylıkken yatağında ölü bulunan erkek kardeş. Otopside
akciğer ödemi dışında özellik yok.
VAKA 3
• Fizik muayene: Genel durumu ve nöromotor gelişimi iyi
• Solunum, kardiyovasküler sistem ve gastrointestinal sistem muayeneleri doğal
• Alt ekstremitelerde kas gücü azalmış (bilateral 4/5)
• Derin tendon refleksleri azalmış
• Bilek eklemlerinde hafif kontraktür gelişimi
• Sağda düşük ayak
• Kas hipertrofisi yok
VAKA 3
• Hemogram ve biyokimya rutin değerlendirmede özellik yok.
• Enfeksiyon ve egzersizden sonra karın, kas ağrısı ve idrar rengi koyulaşması sırasında
kas enzimlerinin yükselmesi (CK>40.000 U/L ) -> Rabdomiyoliz
• DMH selektif tarama, idrar organik asit ve kantitatif amino asit normal
• EMG de duyusal ve motor lifleri tutan aksonal demiyelinizasyonla giden polinöropati
• Denver testi ile gelişim basamakları yaşı ile uyumlu
• Kraniyal MR: Normal
• Ekokardiyografi: normal
VAKA 3
• Kas biopsisi: Aktif ve kronik denervasyon ile ilgili bulgular.
Hücrelerin nötral lipid, NADH, ATP’az, COX, SDH içerikleri normal
Pozitif bulgular:
• Egzersiz ve enfeksiyon sonrası akut rabdomiyoliz atakları
• Kas gücü kaybı
• Polinöropati ve kontraktür
VAKA 9
• Kas dokusu kompleks aktivitelerinin ölçümü:
Kompleks I: N
Kompleks II: N
Kompleks III:N
Kompleks II-III: azalmış aktivite (süksinik sitokrom oksidoredüktaz)
Kompleks IV: N
Kompleks V: N
TANI ‘MİTOKONDRİYAL KOMPLEKS II-III EKSİKLİĞİ’
Miyopati ilişkili Doğumsal Enerji Metabolizması Bozuklukları
I. Glikojen Metabolizması Bozuklukları
GDH Tip II
GDH Tip III
GDH Tip V
GDH Tip VII
II. Yağ asidi Oksidasyonu Bozuklukları
Sistemik Karnitin Eksikliği
Karnitin palmitoil transferaz 2 (CPT2) eksikliği
Mitokondriyal üçfonksiyonlu Protein Eksikliği
Uzun zincirli asil KoA dehidrogenaz eksikliği (VLCAD)
Multipl asil KoA dehidrogenaz eksikliği (MADD)
III. Solunum Zinciri Bozuklukları
Mitokondriyal Hastalıklarda Klinik Bulgular
 Yüksek enerji gereksinimi olan organlarda iskelet kası, kalp kası, beyin,
karaciğer en çok etkilenen organlar
 Multisistemik tutulum
 Kalp: Dilate veya hipertrofik kardiyomiyopati-> Konjestif kalp yetersizliği
 KAS: Hipotoni, egzersiz intoleransı
 Beyin: Nöromotor retardasyon, epilepsi
 Karaciğer: Disfonksiyon bulguları atak/ kronik
 Mitokondrinin olduğu tüm dokularda her türlü klinik ile gelebilir!
Kaynak
• Pediyatri Kitabı (Olcay Neyzi, Türkan Ertuğrul),
Metabolizma Hastalıkları, 4. Baskı, Nobel Tıp
Kitabevi, 2010, sayfa: 837-858.
Teşekkürler