Docosahexaenoic Acid Induces Cell Death in Human NonSmall Cell Lung Cancer Cells by Repressing mTOR via
AMPK Activation and PI3K/Akt Inhibition
DUYGU PELİSTER - 20130701008
İSTANBUL BİLİM ÜNİVERSİTESİ
KANSER VE BESLENME - DR. DYT. TUBA KAYAN TAPAN
ARALIK - 2015
Nayeong Kim,1,2 Soyeon Jeong,1,2 Kaipeng Jing,3 Soyeon Shin,1,2
Soyeon Kim,1,2 Jun-Young Heo,1 Gi-Ryang Kweon,1 Seung-Kiel Park,1
Tong Wu,4 Jong-Il Park,1 and Kyu Lim1,2,5
1Department of Biochemistry, School of Medicine, ChungnamNational University,Daejeon 301-747, Republic of Korea
2Infection Signaling Network Research Center, School ofMedicine, ChungnamNational University, Daejeon 301-747, Republic of Korea
3Stem Cell Research and CellularTherapy Center, Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Zhanjiang 524001, China
4Department of Pathology and Laboratory Medicine, Tulane University School of Medicine, New Orleans, LA 70112, USA
5Cancer Research Institute, School of Medicine, Chungnam National University, Daejeon 301-747, Republic of Korea
Received 23 September 2014; Revised 22 December 2014; Accepted 22 December 2014
Academic Editor: Sung-Hoon Kim
Copyright © 2015 Nayeong Kim et al
Giriş
• Dünya çapından akciğer kanseri, kanser kaynaklı ölüm nedenlerinin başında
geliyor. US Ulusal Kanser Enstitüsü 2014 yılında 224.210 Amerikalının akciğer
kanseri tanısı alacağını öngörüyor.
• Akciğer kanserinin 2 türü mevcut. Küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) ve
küçük olmayan hücreli akciğer kanseri (NSCLC)
• Akciğer kanserlerinin %80 i NSCLC
• NSCLC, SCLC’ye göre kemoterapiye daha az duyarlı. Bu yüzden NSCLC
atedavisinde yeni yaklaşımlara ihtiyaç duyulmaktadır.
2
3
• Otofaji, lizozom ilişkili bir hücre ölüm biçimidir.
• Atg genleriyle ilişkilidir.
• Otofajinin en güçlü inhibitörü Atg’ye zıt etkili çalışan rapamisin (mTOR)’dur.
• m-Tor Akt tarafından aktive edilir.
• Akt, fosfotidilinositol 3- kinazin (PI3K) ürünüdür.
4
• Dekahekzanoik asit (DHA), bir omega-3 yağ asitidir. Anahtar sinyalleri
etkileyerek tümör hücrelerinde apoptozisi uyardığı tespit edilmiştir. Bu
sinyaller p-43 aktif proteinler ve mitojen aktif protein kinazdır.
• Pek çok çalışma, DHA2nın proapoptozis etkisinin, otofaji üzerinde etkili
olduğunu iddia etse de çalışmalar henüz net sonuçlar ortaya koyamamıştır.
5
• Bu araştırmada DHA’nın insan NSCLC hücrelerinde hücre ölümünü
tetikleyici etkisini incelenmiştir.
Sonuçlar göstermiştir ki, DHA hücrelerin hareketliliğini düşürmekte ve
apoptoz ile otofajiyi uyarmaktadır.
• DHA ile uyarılmış hücre ölümü Akk-mTOR sinyalleşmesi inhibisyonu ve
AMPK aktivasyonu ile ilişkili bulunmuştur.
Materyal ve metodlar;
• İnsan NSCLC A549 hücreleri ve H1299 Hücreleri
• Hücreler 24 sa. Serum içinde bekletilmiştir.
• Ardından 24 sa. DHA’ya maruz bırakılmıştır.
6
Sonuçlar ve Tartışma
• 1 – DHA, insan NSCLC hücrelerinde hareketliliği azaltmış ve apoptozisi
uyarmıştır.
7
8
• 2 - DHA, apoptotik hücre ölümü ve otofaji için elzemdir.
• DHA-otofaji ve DHA-apoptoz arasındaki ilişkiyi aydınlatmak için,
mRNA’lar yoluyla Atg-5 ve Atg-7 baskılanmıştır. Bu etki, A549
hücrelerinin hareketliliğini değiştirmemiştir fakat DHA ile tetiklenmiş
hücre ölüm hızını düşürmüştür.
9
• 3 – DHA odaklı m-TOR sinyalleşmesi downregülasyonu otofaji tetiklenmesiyle
ilgilidir. DHA A549 ve H1299 hücrelerinin ikisinde de fosfo-mTOR miktarını
düşürmüştür. Bununla birlikte DHA uygulanmış hücrelerde m-TOR’un
baskılandığı ve p27 miktarında da artış gözlenmiştir (p27 varlığı, mTOR
inhibisyonu göstergelerindendir.). Bu durum sonucu, DHA’nın m-TOR
baskılayıcı etkisi olduğu sonucuna varılmıştır.
10
11
• m-Tor PI3K/Akt sinyalleşmesi ile doğrudan ilişkilidir. PI3K/Akt
sinyalleşmesi yolakları hücre proliferasyonu ve canlılığın devamı
konusunda önemli rol oynar.
• PI3K/Akt ve DHA-hücre ölümü arasındaki ilişkiyi incelemek için; DHA
maruziyetinden önce hücrelerde Akt aktivitesi uyarılmıştır. DHA
maruziyetinden sonra uyarılmış Akt seviyelerinin düştüğü gözlenmiştir.
DHA ilişkili hücre ölümünün, DHA’nın Akt aktivitesi düşürücü etkisiyle
ilişkili olabileceği tespit edilmiştir.
12
• 4 – n-3 PUFA’lar in vivo çalışmalarda fosfo-Akt ve fosfoAMPK
inhibisyonu ile tümör büyümesini baskılar.
Sonuçlar
• İlk kez NSCLC hücreleri üzerinde DHA’nın otofaji ve apoptoz üzerindeki
etkisi tanımlanmıştır.
• DHA kaynaklı otofaji ve apoptoz; AMPK aktivasyonu ve PI3K/Akt
inhibisyonu sonucu m-TOR sinyalleşmesi baskılanmasıyla ilişkilidir.
• Veriler göstermektedir ki, DHA klinik düzeyde NSCLC tedavisinde
kullanışlı bir ajan olarak kullanılabilir.
13
14
Dinlediğiniz için teşekkür ederim.
Duygu PELİSTER
15
Download

akciğer kanseri ve DHA ilişkisi