nöropatik ağrı oluşumunda periferik sinir

NÖROPATİK AĞRI OLUŞUMUNDA
PERİFERİK SİNİR SİSTEMİNİN
KATKISI NEDİR?
Burhanettin Uludağ
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nöroloji ABD, İzmir
Nöropatik ağrı somatosensoriyel sistemde lezyon sonucu ortaya çıkar.
Periferik sinir sisteminde lezyon
Periferik ve santral katkılar
Periferik Nöropatik Ağrı
Santral sinir sisteminde lezyon
Santral ve periferik katkılar
Santral Nöropatik Ağrı
Polimodal C lifi
Nosiseptör
Zararlı Uyaran
Mekanotermal Aδ lifi
Deneysel sinir periferik sinir lezyonu sonrası nöropatik ağrı oluşuma katkı
yapan faktörler
Periferik katkılar
Santral katkılar
Ektopik ve spontan deşarjlar
Santral sensitizasyon
Efaptik ileti
Spinal reorganizasyon
İyon kanal yapılanmasında
değişiklikler
Kortikal reorganizasyon
Primer afferent nöronlardan kollateral
filizlenme
İnhibitör yollarda değişiklikler
DRG içinde sempatik nöronlarda
filizlenme
Nosiseptör sensitizasyonu
Nöropatik ağrı periferik veya santral somatosensoriyel lezyon sonucu ortaya çıkar.
Ektopik deşarjlar ve efaptik ileti
Ektopik deşarjlar ve efaptik ileti
Ektopik deşarjlar orijinal olarak nöromalarda tanımlanmıştır. Ancak
DRG’ da da ektopik deşarj gösterilmiştir.
v
Normalde A liflerinin %10 kadarı istirahat sırasında eşikaltı membran potansiyeli
osilasyonları gösterir.
Periferik sinir hasarı sonrası bu %23’e yükselir.
Bu osilasyonlar C ve A delta liflerinde de gösterildi.
İstirahat
membran
potansiyeli
Çapraz eksitasyon
(çapraz depolarizasyon)
AP eşiğini aşan nöronun
çevredeki diğer nöronları aksiyon potansiyeli eşiğine yükseltmesi
Normalde DRG duysal nöronları birbirinden izoledir ve çapraz depolarizasyon oluşamaz.
Ancak periferik sinir hasarı sonrası kolaylıkla oluşabilir. DRG nöronları hasar sonrası
istirahat potansiyellerini aksiyon potansiyeli düzeyine yaklaştırırlar. Bu çapraz eksitasyon,
ve ektopik deşarjlara zemin hazırlar. Çapraz eksitasyonun son çalışmalarda A-lifleri ile
C lifleri arasında da olduğu gösterildi.
hiperaljezi
Çapraz eksitasyon
Ektopik deşarj
allodini
süregen ağrı
C liflerinde injury sonrası ektopik aktivite 3-4 hafta sonra başlar ve uzun
haftalar boyuna sürer.
İnjury olan lifler
İnjury olmayan komşu lifler
Efaptik eksitasyona katkıda bulunur.
DRG
parsiyel siyatik
sinir ligasyonu
L4
L5
L6
Spinal sinir
ligasyonu
Na Kanalları
1989’ da Devor akson hasarı bölgesinde Na kanallarında artış ve
bunların ektopik deşarjlar ürettiğini gösterdi.
Ancak pek çok Na kanalı çeşidi var (DRG’ lerde en az 6 değişik Na kanalı vardır.)
TTX sensitif (SSS’ de ve DRG’ da A-liflerinde yoğun)
Na kanalları
TTX rezistan (Daha çok DRG’ da C lifleri ve nosisepsiyonla
ilişkili nöronlarda)
Normalde DRG’da bulunmayan III Na kanalı periferik akson hasarı sonrası
DRG’ da oluşur ve upregülasyon gösterir. Buna karşın SNS/PN3, SNS2/NaN
down-regülasyon gösterir (gen ekspresyonu ile).
TTX direnci
Normalde
durum
Growth
faktör ilişkisi
İnflamasyon
Nöropati
SNS2/NaN
R
Var
GDNF
é
ê
III
S
Yok
?
X
é
SNS/PN3
R
Var
NGF
é
ê
Bu durum hem aksonotomi hem de kronik konstrüksiyon injurysi sonrası görülür.
SNS NaN mRNA’sında %40 civarında azalma görülür.
Duysal hücre gövdesinde üretilen Na kanalı daha sonra nöroma bölgesine taşınır.
Periferik sinir lezyon bölgesinde Na kanal artışını sağlayan faktörün ne olduğu
net değil, ancak nörotrofin önemli bir etken gibi görünüyor. DRG nöronlarında
lezyon sonrası NGF yokluğunda SNS kanallarında azalma, III Na kanallarında
artış olmaktadır. NaN kanalları glial derive nörotrofik faktör (GDNF) ile ilişkilidir.
Yapılan çalışmalarda, ektopik deşarjların esas sorumlusu III Na kanal artışı
olarak görünmektedir.
Düşük doz TTX uygulaması ile ektopik deşarjların baskılandığı deneysel olarak
gösterilmiştir. Allodini ve hiperaljezi de baskılanabilmektedir.
Na kanal blokerleri ile de ektopik ateşlenmeleri baskılamak mümkün,
ancak geniş spektrumlu olduklarından lethal yan etkileri de olabilmekte.
Voltaj bağımlı Ca kanalların hiperaljezi ve allodini oluşumda katkısı vardır.
N tipi Ca kanal blokerleri ısı hiperaljezisi ve mekanik allodiniyi kronik sinir
konstruksiyonu modelinde azaltabilmektedir.
N tipi Ca kanal antagonistleri (P ve Q hariç) PNL modelinde de mekanik
hiperaljeziyi azaltır (lokal uygulama). Periferik sinir lezyonu sonrası aksonal
Ca kanal akımı artmaktadır. DRG de aksonotomi sonrasında N tipi akım azalırken,
P ve Q değişmemektedir.
Cannaboidler CB1 reseptör agonistidir ve N tipi kanallarda Ca akışını baskılar.
Sentetik cannaboid Win 55.212-2 termal hiperaljezi, mekanik ve soğuk allodinisini SNL
modelinde baskılamaktadır. Gabapentin de alfa2 delta subünite bağlanarak allodini,
hiperaljezi modellerinde ve insanda yararlı olmaktadır.
Voltaja bağımlı K kanallarında da değişiklikler oluşmaktadır.
ÖZETLE
Periferik sinir hasarı
o  III tipi Na kanalı artışı
o  TTX dirençli kanallarda down-regülasyon
o  Yüksek voltajla tetiklenen N tipi Ca kanal artışı
Ektopik deşarj
Spontan ağrı
Santral sensitizasyon
Periferik sinir lezyonu ile TRPV1 proteininde de upregülasyon olur.
Transient reseptör potansiyel V1 (TRPV1) nosiseptör sonlanmalarında
subtipleri yerleşik reseptör proteinidir ve 41 derece üstü ağrılı sıcak ile
uyarılır.
Sinir lezyonu sonrası TRPV1 lezyonlu liflerde down, lezyonsuz C liflerinde
up-regüle olur. Eğer TRPV1 uyarılma eşiği 38 derece altına düşerse normal
vücut sıcaklığında sürekli ağrılı sinyal üretebilir.
Lezyonlu C lifi
TRPV1
Lezyonsuz C lifi
TRPV1
Sıcak Hiperaljezisi
Periferik sinir lezyonu sonrası soğuk hiperaljezisi gelişenlerde
TRPM8 (TRP ailesinden soğuk-duyarlı reseptör) upregülasyonu oluşur.
Ağrılı bölge üzerine mentol uygulaması ile hiperaljezi oluşur.
Lezyonlu C lifi
TRPM8
Lezyonsuz C lifi
TRPM8
Soğuk Hiperaljezisi
Lisofosfatidik asit (LPA)
LPA doku yaralanmasından sonra ortaya çıkan ve bazı kanser hücrelerince
üretilebilen lipid metabolitlerinden biridir.
LPA reseptörleri çoklu sinyal yolları ve çoklu- G proteinleri ile aktive olur.
Periferik nosiseptör sonlanmalarının LPA ile direkt uyarımı (LPA1 reseptörü)
nosiseptif süreçlerde rol aldığını düşünürür.
LPA sinyal yolaklarında Gα12/13 GTPaz RhoA yı stimüle eder. Aktif durumda Rho
plasma membranında Rho-kinaz ve ROCK gibi maddelerle etkileşir. Rho yolları
selektif olarak Clostridum botulinum C3 exoenzimi (BoTN/C3) ile inhibe edilebilir.
Eğer deneysel olarak önceden Bot. Toxini bölgeye uygulanırsa periferik sinir
yaralanması,sonrası hiperaljezi oluşumu engellenebilmektedir.
LPA salınımı ve LPA reseptör ekspresyonu periferik sinirlerde Rho’yu aktive eder.
Rho aktivasyonun periferik sinir hasarında nöropatik ağrı gelişiminden sorumlu
olduğu düşünülür.
LPA’nın C lifi retraksiyonu dolayısıyla C lif filizlenmesinde rol aldığı ileri sürülüyor.
LPA’nın dokuya enjeksiyonu ile mekanik allodini, termal hiperaljezi 7-8 gün kadar
devam eder.
Sfingozin 1 fosfat LPA ile aynı sinyal yollarını paylaşır, fakat enjeksiyonu ile
mekanik allodini oluşturmaz.
Lisofosfatidik asit (LPA)
BoTN/C3 (RhoA selektif ADP-ribosiyalasyon sağlayıcısı) ve
Y-27632 LPA ile uyarılan nöropatik ağrı
(mekanik allodini ve termal hiperaljezi) üzerinde ümit beslenen
ajanlardır.
LPA, siyatik sinir injury modelinde verildiğinde 24 saat içinde
BoTN/C3 ile inhibe edilen dorsal köklerde
demiyelinizasyona neden olur. A liflerinde demiyelinizasyon,
Shwann hücresinde dejenerasyon görülür.
Bu olaylar BoTN/C3 ve Y-27632 (ROCK inhibitörü) ile geri çevrilir.
Ayrıca MBP (miyelin basic protein) ve miyelin protein zero (MP0)
downregüle olur.
LPA enjeksiyonu veya SNL dorsal kökte demiyelinizasyon
yaparken, spinal sinirde yapmaz.
Sinir lezyonunda nöropatik ağrı oluşumunda LPA1 sinyal sistemi
L
P
A
L
P
A
LPA1
LPA2
LPA3
LPA4
G-protein
LPA1 reseptör geni DRG ve dorsal köklerde üretilir. Mekanik allodini ve
demiyelinizasyon oluşumundan sorumludur. Ayrıca LPA1 MBP ve periferik
Myelin proteinin 22 kDa (PMP22) downregülasyonuna da neden olur.
Bu değişiklikler nöropatik ağrının bulunduğu periferik sinir lezyonlarında görülür.
LPA1-null farelerde bu etkiler geri döner, ayrıca A liflerindeki Ca alfa 2 delta-1
ve spinal PKCgama upregülasyonu geri döner.
Sinir lezyonu oluşturulan LPA biyosentezi
LPA biyosentezi yoğun ağrı girdisi durumunda spinal kordda üretilerek,
dorsal köklere salınır ve burada demiyelinizasyon yapar.
SPİNAL KORD
Ototaksin (lisofosfolipaz D)
Lisofosfatidil kolin (LPC)
LPC Ca’ a bağlı mekanizmalar ile oluşur.
LPA
Kollateral Filizlenme
Periferik sinir lezyonlarından sonra denerve deri bölgesi içine
kollateral filizlenme olur. Lezyondan 10 gün sonra başlar.
Kutanöz filizlenmenin hiperaljeziye katkıda bulunduğu
düşünülür. anti-NGF ile bloke edilebilir.
Deri içine filizlenmenin keratinosit immun hücreler tarafından salınan NGF
sağlandığı düşünülüyor.
Sempatik SS ile Duysal SS arasında köprülenme
Nöropatik ağrı alanında klinik olarak, sempatik sinir sistemi aktivasyonuna ait
bazı belirtiler görülür.
KBAS Tip 1 de olduğu gibi sempatik aktivite ağrı kadar hakim olabilir.
Ödem
Renk değişikliği
Terleme bozukluğu
Trofik değişiklikler
Periferik sinir hasarı sonrası sempatik sinir sistemi ile duysal sinir sistemi
nerede biribiri ile bağlantı kuruyor ???
1. Periferik efektör alanlarda noradrenerjik nöronlar ile duysal
nöronlar arasında direkt geçiş
2. Efaptik sinir eşleşmesi:
Hasar olan bölgede sempatik sinir ile duysal sinir arası geçiş
3. İndirek sempatik-duysal sinir etkileşimi: Sempatik terminallerden
inflamatuvar mediatörler salınımı ile primer duysal nöronun sensitizasyonu
4. Doğrudan DRG’ da sempatik sinirler ile duysal nöronların eşleşmesi.
Sinir sonlanması
Sinir sonlanması
Efaptik geçiş
DRG
DRG’da Sempatik Filizlenme
Periferik sinir hasarı sonrasında
DRG’da sempatik filizlenme
Sempatik aksonlar geniş çaplı nöronların etrafını sarar ve onları aktive ederler.
Periferik sinir hasarından 21 gün sonra kollateral filizlenme başlar.
Sempatektomi sonrası kollateral filizlenme azalmaktadır. CCI, PNL, SNL arasında
filizlenme yönünden fark: SNL’da filizlenme daha erken başlamaktadır (1 haftada).
SEMPATİK FİLİZLENME NASIL BAŞLIYOR
Sempatik filizlenmenin nasıl başladığı net değil. Ancak nörotrofik faktörler
ve sitokinler wallerian dejenerasyon ile ilişkili ve önemli rol oynamaktadırlar.
Wallerian dejenerasyon alanında sitokin ve growth faktör miktarında artış vardır.
Lösemi inhibitör faktör (LIF) sempatik filizlenmeyi uyarma etkisinin olduğu
gösterildi.
Daha önce NGF ve GDNF’nin DRG’da sempatik filizlenme üzerine etkin olduğu
biliniyor.
Sempatektomi ve guanetidin (NA tüketici) sinir kesisi sonrası hiperaljeziyi azaltmaktadır.
Bradikinin
Aksonotomi sonrasında DRG’da nöronlarda bradikinin bağlanan bölgelerde
değişiklikler olur.
Bradikininin inflamatuvar ağrılarda hiperaljezi oluşumunda önemli rolü vardır.
Petersen ve ark. aksotomiden 2 gün sonra bradikinin bağlanan alanlarda artış olduğunu
göstermiştir. Özellikle B1 ve B2 reseptör alt tiplerinde artış olur.
Aksonotomi sonrası sitokin düzeyi artarak B1 upregülasyonuna katkıda bulunur.
Substans P ve kalsitonin gen ilişkili peptid (CGRP) azalır,
galanin, nöropeptid Y düzeyi artar.
Ancak mekanizma üzerine net etkileri belirsizdir.