Helicobacter Pylori ve Gastrik Karsinogenez

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi
29 (2) 29-33, 2003
DERLEME
Helicobacter Pylori ve Gastrik Karsinogenez
Mutlu DEMİRAY, Osman MANAVOĞLU
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
ÖZET
H.pylori ile gastrik karsinogenez arasındaki ilişki retrospektif ve prospektif çalışmalarla ortaya konmuş ve 1994 yılında WHO çalışma
grubu olan “International Agency for research on Cancer” tarafından, H.pylori gastrik kanser için Ι. derece risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Buna rağmen H.pylori’nin gastrik karsinogenezdeki rolü açıklanamamıştır. Muhtemel kabul edilen mekanizma ise; H.pyloriye
bağlı kronik gastritis sonucu gastrik epitelde serbest oksijen radikalleri artmakta ve mukozal antioksidan defans sistemi azalmaktadır ve
serbest oksijen radikalleri DNA hasarına neden olmaktadır. H.pylori aynı zamanda gastrik epiteliyal hiperproliferasyona neden olduğu
gösterilmiştir. Bu nedenle artmış serbest oksijen radikalleri ile gastrik hiperproliferasyonun birlikteliğinin gastrik karsinogenezde tetikleyici rol oynayabileceği düşünülmektedir.
Anahtar Kelimeler: Helicobacter pylori. Gastrik karsinogenez. Helicobacter ve gastrik epitelium.
Helicobacter Pylori and Gastric Carcinogenesis
ABSTRACT
Association between H.pylori and gastric carcinoma was defined through retrospective and prospective epidemiological studies following
the discovery of H.pylori, and it was described as a first-degree risk factor for gastric cancer by International Agency for Research on
Cancer, a WHO Study Group, in 1994. However, the role of H.pylori in carcinogenesis remains unclear. A proposed mechanism is as
follows: H.pylori associated chronic gastritis causes mutagenic free oxygen radicals to increase in the epithelial tissue and antioxidants
acting in mucosal defence system to decrease. This in turn leads to mutagenic free oxygen radicals eventually causing DNA damage. It
was also demonstrated that H. pylori results in hyperproliferation by changing epithelial kinetics. Thus, it can be concluded that the association of hyperproliferation with free radicals causes damages in the cell which could play a significant role in triggering carcinogenesis.
Key Words: Helicobacter pylori. Gastric carcinogensis. Helicobacter ve gastric epithelium.
Gastrik karsinogenezis kompleks, çok basamaklı ve
multifaktöriyel bir sonuçtur. Başta çevresel faktörler
olmak üzere bir çok faktörün etyolojide rolü olduğu
bildirilmiştir1. Bilinen faktörler arasında en ilginci
H.yloridir. H.pylori ilk kez 1982 yılında Marshall ve
Warren tarafından izole edilmiştir2. Bunu takiben
yapılan çalışmalarda Blaser ve arkadaşları
H.pylori’nin gastrik mukozal enflamasyonda (kronik
süperfisyal gastrit) ve özellikle polimorf nüveli lökosit infiltrasyonunda (kronik aktif gastrit) rol oynadığını, Marshall ve Warren ise H.pylori’nin duodenal
ülserle ilişkisini ortaya koymuşlardır2,3. 1994’te Amerikan Ulusal Sağlık Enstütüsü tarafından
H.pylori’nin peptik ülser hastalığının en önemli nedeni olduğu ve H.pylori ile infekte ülseri olan hastalarda bu mikroorganizmanın antimikrobiyal tedavi ile
eradikasyonunun yapılmasının gerekliliği bildirilmiştir4.
Geliş Tarihi: 18.04.2003
Kabul Tarihi: 04.07.2003
Uzm. Dr. Mutlu DEMİRAY
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
16059 Görükle / Bursa
Tel: 0224 442 84 00 / 1344
H.pylorinin gastrik patolojilerle ilişkisinin ortaya
koyulmasından sonra gastrik kanserle olan ilişkisi
incelenmeye başlamıştır. Gastrik karsinoma olgularında H.pylori infeksiyonunun mevcudiyetini veya
geçirildiğini spesifik ve sensitif olarak gösteren
H.pylori IgG antikorlarının kontrollere oranla anlamlı
derecede yüksek olduğu görülmüştür5-7. Bu retrospektif çalışmalar H.pylori’nin gastrik kanserin
etyolojisinde rol oynayabileceğini düşündürmüş ve
daha sonra planlanan prospektif çalışmalarda da
gastrik kanser ile H.pylori arasında ilişki bulunmuştur8-12. Bu veriler ışığında Dünya sağlık örgütünün
1994 yılındaki değerlendirmesinde, H.pylori gastrik
kanser için I. derece karsinojen kabul edilmiştir13.
H.pylori ile gastrik karsinoma ilişkisi daha çok
intestinal tip gastrik karsinoma ile kurulmuştur. Çünkü intestinal tip gastrik karsinomanın atrofik gastritis
ve intestinal metaplazi gibi prekanseröz lezyonları
vardır1. Correa’nın hipotezinde de bu gösterilmiştir14.
Bu hipotezde H.pylori infeksiyonu sırasıyla kronik
gastrite, atrofik gastrite, intestinal metaplaziye, displaziye ilerlemekte ve sonuçta gastrik karsinoma
gelişmektedir
şeklinde
açıklanmıştır.
Ancak
H.pylori’nin karsinogenezde nasıl bir rol oynadığı
belirlenememiştir.
29
M. Demiray, ark.
H.pylori ve karsinogenez:
Epidemiyolojik çalışmalarda H.pylori ile gastrik
kanser arasında ilişki gösterilmesine karşın halen
açıklanamamış bir çok nokta vardır. H.pylori prevelansı yüksek olmasına rağmen gastrik karsinoma
prevelansı bu oranda yüksek değildir. Japonyada
H.pylori pozitif kişilerde gastrik kanser görülme
oranı %0.4, Almanyada bu oran %0.1, Amerkada ise
dahada düşüktür13. Tartışmalı bir diğer nokta da
H.pylori duodenal ülserin en önemli nedeni olduğu
halde, duodenal ülserde gastrik karsinoma insidansının düşük olmasıdır15. Bu veriler gastrik karsinogenezde H.pylori tek başına bir etken değil, bir çok
faktörden bir tanesi olduğu düşüncesini doğurmuştur.
Bu farklılıkları açıklamak üzere bazı teoriler oluşturulmuştur; kişinin genetik yatkınlığı, diyet, immünolojik durum, H.pylorinin farklı suşları16, infeksiyonun
alınma zamanı17 gibi ve bu faktörler H.pylorinin
farklı coğrafi bölgelerdeki farklı kişilerdeki etkisini
değiştirmektedir şeklinde yorumlanmıştır. Malignite
de genetik farklılıkların birikimi ve karsinojenik
gidişte farklı fenotipik mutasyonların birikimi sonucu
gelişmektedir.
Gastrik epitelial hücre döngüsü ve H.pylori:
H.pylori’nin gösterilen en önemli etkilerinden birisi
de gastrik epiteliyal hücre döngüsünü değiştirmesidir
ve bu değişim sonucunda gastrik karsinoma riskinin
arttığı kabul edilmektedir18.
Hücre döngüsündeki değişiklik, artmış apoptosis ve
proliferasyon şeklindedir. H.pylori’nin hücre döngüsüne etkisi birkaç şekilde açıklanmaktadır; 1.
H.pylori yarattığı kronik enflamasyon sonucu ortamda artan serbest oksijen radikallerinin yarattığı DNA
hasarı ve sonuçta hücre ölümü 2. H.pylori’nin hücrelerle direkt kontakt kurması sonucu hücre ölümü 3.
H.pylori’nin toksinleri aracılığı ile oluşan doku hasarı
ve hücre ölümü. Buradaki ölümlerin tamamına yakını
apoptosisle olmaktadır19. Sonuçta gastrik epitelde
hiperproliferatif bir durum oluşmaktadır. Erişkinlerde
ve pediatrik yaş gruplarında yapılan çalışmalarda
gastrik epiteliyal apoptosis ve proliferasyonun arttığı
ve eradikasyonla bu parametrelerin normale döndüğü
gözlenmiştir20-22. Fakat 33 aylık izleme dayalı olarak
yapılan bir başka çalışmada antrum ve korpustan
alınan biyopsiler eradikasyon öncesi ve sonrasında
proliferasyon açısından karşılaştırıldığında, korpusa
ait biyopsilerde proliferatif indeks eradikasyon sonrası normale gerilediği halde, antral biyopsilerde
proliferatif indeks 33. ayda dahi kontrollere göre
yüksek kalmıştır23. Hiperproliferasyonun devam
ettiğine dair başka yayınlar da mevcuttur24. Fakat
bunu açıklayabilecek mekanizma ortaya konamamıştır.
30
İnflamatuar cevap ile gastrik epiteliyal proliferasyon
ve apoptosis ilişkisi değerlendirildiğinde, farklı sonuçlar elde edilmiştir. Pediatrik grupta yapılan çalışmada inflamasyon şiddeti ile apoptotik veya
proliferatif indeks arasında ilişki kurulamamıştır20.
Bu çalışmada H.pylori’ye bağlı gastritle, sekonder
gastrit de karşılaştırılmış ve apoptotik ve proliferatif
indeks H.pylori’ye bağlı gastrit grubunda anlamlı
yüksek bulunmuştur. Bu veri, H.pylori’nin direkt
olarak apoptosis ve proliferasyonu indüklediği şeklinde yorumlanmıştır. Bu çalışmada inflamatuar
şiddet semikantitatif yöntemle belirlenmiştir. Başka
araştırmacılar da semikantitatif yöntemler kullandıklarında farklı sonuçlara varmışlardır25. Fakat inflamatuar hücre sayısı bilgisayarla görüntü analizi tekniği
kullanılarak yapıldığında polimorf nüveli lökosit ve
mononükleer hücre sayıları ile proliferatif indeks
karşılaştırıldığın da pozitif korelasyon bulunmuştur26,27. Ancak bu veriler gastrik epiteldeki proliferasyonun artışından H.pylorinin direkt etkisinin mi
yoksa yarattığı inflamasyonun mu sorumlu olduğu
sorusuna açıklık getirmemektedir. İnvivo çalışmalarla invitro çalışmalar arasındaki başlıca farklılık
inflamatuar cevaptır. H.pylori invitro olarak gastrik
epitel hücreleriyle kültüre edildiğinde proliferasyonun azaldığı, apoptosisin arttığı görülmüştür29,30.
Bu verilerle proliferasyon artışından inflamatuar
cevap ve H.pyloinin neden olduğu patolojik değişikliklerin sorumlu olduğu düşünülür. H.pyloriye bağlı
ortaya çıkan amonyak artışı30, hipergastrinemi31,
fosfolipazlar ve sitokinler hiperproliferasyona neden
olmaktadır32.
Proliferasyonun yeri
Gastrik glandlarda ki proliferatif zonda kök hücreler
bulunur. Bu zon istmus ve boyun bölgesinde
lokalizedir. Kök hücreler farklılaşma sinyali alınca
iki yönlü göç ederler. Mukus hücreleri yukarıya doğru faveolar bölgeye, pariyatal hücreler ve bir kısım
mukus hücresi glandın tabanına doğru göç eder. Bu
iki taraflı migrasyon esnasında hücreler differansiyasyonlarını tamamlar ve dereceli olarak proliferatif
kapasitelerini kaybederler. Bu döngü 1-3 gün arasında değişir ve bu hücreler apoptosis ile ölürler. Bu
nedenle apekste ve faveolar bölgede nadiren
proliferatif hücre görülür25. Gastrik piti bölgelere
ayırarak yapılan çalışmalarda proliferasyondaki anlamlı artışın faveolar bölgede olduğu, proliferatif
zonda anlamlı fark olmadığı belirtilmiştir33,34. Bu
normal yerde olmayan proliferasyon sonucu gastrik
lümene en yakın hücreler prolifere olmaktadır ve bu
hücreler dış etmenlere karşı daha hassas hale gelmiştir. Yani DNA hasarı olasılığı daha yüksektir (Şekil
1).
H.pylori gastrik epitelde hiperproliferasyona neden
olmaktadır. Ancak bu hiperproliferasyon malignite
Helicobacter Pylori ve Gastrik Karsinogenez
gelişiminde nasıl bir rol oynamaktadır sorusu cevap
beklemektedir.
G
A
S
T
R
İ
K
P
İ
T
Gastrik Lümen
H.pylori (+)
durumda
proliferasyona
katılan
hücreler
atrofik gastrit ve intestinal metaplaziye gidişte
H.pylorinin cagA toksininin rolünün de olabileceği
düşünülmüştür. CagA negatif suşların kronik gastritise neden olduğu daha ileri değişikliklerin ise diğer
suşlara bağlı olduğu düşüncesidir42. Gastrik kanser
ile cagA ilişkisini değerlendiren çalışmalarda farklı
sonuçlar elde edilmiştir43-45.
Kronik inflamasyon ve serbest oksijen
radikalleri
Normal
Proliferatif
Zon
H.pylori (+)
durumda
proliferasyona
katılan
hücreler
Şekil 1:
Gastrik pitlerdeki normal proliferatif zon, ve H.pylori
pozitif olduğunda proliferasyona katılan bölgeler.
Hiperproliferasyon ve karsinogenez
Hiperproliferasyonun malignite gelişimine en önemli
katkılarından biri; artan proliferasyon ile DNA onarım süresinin kısalmasıdır. Çok basamaklı
karsinogenezde bu olay önemli rol oynayabilmektedir35. Atrofik gastrit ve intestinal metaplazi gelişiminde H.pylori’nin rol oynadığına yönelik önemli
kanıtlar vardır36,37. Genel olarak bu olay 20-40 yılda
gerçekleşir. Atrofik gastrit ve intestinal metaplazi de
intestinal tip gastrik karsinomun prekanseröz
lezyonlarıdır. H.pylori eradikasyonuyla hiperproliferatif durum ve H.pylori’ye bağlı patolojik değişiklikler geri dönüşlüdür38-40. Malignitelerde de
hiperproliferatif durum vardır fakat bu geri dönüşlü
değildir. H.pylori enfeksiyonunun seyrinde geri dönüşün kaybolduğu nokta nedir? Bu amaçla H.pylori
eradikasyonunun atrofik gastritis ve intestinal
metaplazide ki etkileri değerlendirilmiştir. Ieradi ve
arkadaşlarının çalışmasında proliferasyon kronik
gastritte normale döndüğü halde intestinal metaplazide normale dönüş görülmemiştir40. Bir başka
çalışmada da 1 yıllık izlem sonucu H.pylori eradikasyonu yapılan ve yapılmayan grup karşılaştırıldığında intestinal metaplazi aktivitesinin ve atrofinin
eradikasyon yapılan grupta eradikasyon yapılmayan
gruba göre azaldığı fakat normale dönmediği gösterilmiştir41. Buradan ortaya çıkan, proliferasyon kontrolünün kronik gastritten gastrik karsinogenezin ara
basamağı olan intestinal metaplaziye gidişte bir şekilde kaybolduğudur. İntestinal metaplazi, gastrik
kansere gidişte başlangıç fazının gerçek anlamda
fenotipik ortaya çıkışı olabilir34. Kronik gastritisten
En çok üzerinde durulan noktalardan biri de
H.pylori’nin yarattığı kronik enflamasyon sonucu
ortamda artan serbest oksijen radikallerinin DNA
hasarına neden olarak, karsinogeneze katkıda bulunmasıdır. H.pylorinin gastrik epitelde bulunması sonucunda ortama mononükleer ve polimorf nükleer lökositlerin infiltrasyonu olur. Ayrıca H.pylorinin üreaz
aracılığı ile mide de başka bakteriler de yaşam olanağı bulmakta ve enflamasyon daha da artmaktadır.
Aktive olmuş fagositlerin bakterisidal etkilerini sonucu olarak süperoksit üretirler. Enflamasyon kronik
hal alırsa süperoksit üretimi ve süregen olur. Dokunun savunma mekanizması olarak oluşan süperoksitler ortamdan temizlenerek zarar vermeleri önlenir. Antioksidan kapasite aşıldığında oluşan süperoksitler dokuya zarar vermeye başlarlar46. Serbest
oksijen metabolitlerinin ortamdan uzaklaştırılamamalarının bedeli çok ağırdır. Biyomoleküllerin tüm
sınıfları serbest oksijen radikallerinden etkilenir. Bir
çok klinik ve deneysel çalışmada serbest oksijen
radikallerinin karsinogenezle ilişkisi ortaya konmuştur47,48. İnvivo olarak H.pylori’nin gastrik mukozada
serbest oksijen radikallerinin sentezini indüklediği ve
serbest oksijen radikallerinin düzeyi ile H.pylori
enfeksiyonunun şiddeti arasında pozitif korelasyon
bulunduğu gösterilmiştir49. Serbest oksijen radikallerine bağlı DNA hasarının göstergesi olan 9-Hidroksideguanosin düzeyi, H.pylori pozitif kişilerde,
H.pylori negatif kişilere göre belirgin yüksektir50.
Obst ve arkadaşlarının yaptığı invitro çalışmada,
H.pylori extraktlarının gastrik epiteliyal hücrelerde
direkt olarak serbest oksijen radikallerinin üretimini
indüklediği ve bunların da DNA hasarına neden olduğu gösterilmiştir51. Serbest oksijen radikallerine
bağlı DNA hasarının göstergelerinden olan 8hidroksi di glutatyon düzeyi de Hpylori pozitif olgularda negatif olgulara oranla anlamlı derecede yüksek
olduğu ve intestinal metaplazide 8-hidroksi diglutatyon düzeyinin temel belirleyicisinin H.pylori varlığı olduğu gösterilmiştir52.
Gastrik karsinoma gelişimi ile taze sebze ve
meyvaların alımı arasındaki ters ilişki gösterilmiştir53. Antioksidan sistemde sistemde rol alan vitamin
C’nin H.pylori enfeksiyonu ile gastrik sıvıda azaldığı
ve eradikasyonla da düzeyinin arttığı gösterilmiştir54,55. Ayrıca vitamin-C replasmanıyla, gastrik
mukozal serbest oksijen radikallerinin düzeyinin
31
M. Demiray, ark.
azaldığı56 ve yüksek doz vitamin-C tedavisinin direkt
H.pylorinin çoğalmasını inhibe ettiği de bildirilmiştir57.
Sebest oksijen radikallerinin düşük konsantrasyonlarda proliferasyonu yüksek konsantrasyonlarda ise
apoptosisi indüklediği invitro gösterilmiştir58.
H.pyloriye bağlı kronik gastritiste proliferasyonun
arttığı ve bu sürecin devamında atrofik gastrit geliştiği düşünülürse bu süreçte serbest oksijen radikallerinin önemli bir rolü olduğu düşünülebilir (Şekil 2).
Helicobacter pylori
NH4,
sitotoksinler,
İnflamasyon
Potansiyel
mutajenik
substanslar
Hiperproliferasyo
n
−
+
DNA HASARI
GASTRİK KANSER
Şekil 2:
H.pylori ile gastrik karsinogenez arasındaki
muhtemel ilişki
H.pylorinin gastrik karsinogenezde nasıl bir rol aldığı
halen spekülasyondan ileri gidememiştir. Ancak
H.pylorinin neden olduğu gastrik epiteliyal hiperproliferasyon ve yarattığı inflamsyon sonucu ortamda
artan serbest oksijen radikallerinin birlikteliği en
önemli faktör olarak görünmektedir.
Kaynaklar
26- Alexander HR, Kelsen DG, Tepper JC 1997, Cancer of the
stomach p.1021-1049. In Devita V.T., Hellman S., Rosenberg
S.A. (ed), Cancer Principles and Practice of oncology.
Lippincott-Raven Publishers, Washington.
27- Blaser MJ. Helicobactr pylori and the pathogenesis of
gastroduodenal inflammation. J. İnfect. Dis. 1990; 161:626633.
28- Marshall BJ, and Warren JR. Unidentified curved bacilli in the
stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet
1984; p:1311-1315.
29- NIH Consensus Conference. Helicobacter pylori in peptic
ulcer disease. NIH Consensus Development Panel on
Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. 1994; Vol:12 No:1
Feb 7-9.
30- Crabtree JE, Wyatt JI, Sobolo GM, Miller G. Systemic and
mucosal humoral responses to Helicobacter pylori in gastrik
cancer. Gut 1993; 34:1339-1343.
32
32- Talley NJ, Zinsmeister AR, Weaver A, Di Mongo EP. Gastric
adnocarcinoma and Helicobacter pylori infection. J. Natl.
Cancer. Inst. 1991; 83:1734-1739.
33- Parsonnet J, Vandersteen D, Goates J, Sibley RK, Pritikin J,
Chang Y. Helicobacter pylori infection in intestinal-and
diffuse-type gastric adenocarcinomas. J Natl cancer Inst 1991;
May 1;83(9):640-643.
34- Nomura A, Stemmerman GN, Chyou P, Kato I. Helicobacter
pylori infection and gastric carcinoma among Japonase
Americans in Hawaii II. New Eng. Jour. Med. 1991;
325:1132-1136.
35- Forman D, Newell DG, Fullerten F, Yarnell JWG. Association
between infection with Helicobacter pylori and risk of gastric
cancer: Evidence from a prospective investigation. Brith.
Med. Jour. 1991;302:1302-1305.
36- Kikuchi S, Wada O, Nakajima T, et al. Serum antiHelicobacter pylori antibady and gastric carcinoma among
young adults. Cancer 1995; 75:2789-2793.
Epitelyal hasar
Çevresel ve
kişisel
31- Sipponen T, Kosunen TV, Valle J, Riihela MM, Seppala K.
Helicobacter pylori infection and chronic gastritis in gastric
cancer. J. Clin. Pathol. 1991; 45:319-323.
37- The Eurogast Study Group. An International association
between Helicobacter pylori infection and gastric cancer.
Lancet 1993; 341:1359-1362.
38- IARC Schitosomes, liver flukes and Helicobacter pylori in
IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to
humans. Genova 1994; WHO publication No:61.
39- Correa P. A human model of gastric carcinogenesis. Cancer
Res. 1988, 48: 3554-3560.
40- Lee S, Iida M, Yao T, et. al. Risk of gastric cancer in patients
with nonsurgically treated peptic ulcer. Scand J Gastroenterol
1990; 25(12):1223-1226.
41- Kuipers EJ, Perez – Perez GI, Meuwissen SGM, et al.
Helicobacter pylori and atrofic gastritis: İmpertance of the cag
A status. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 1777-1780.
42- Blaser MJ, Chyou PH, Nomura A. Age at establishment of
Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma, gastric
ulcer and duodenal ulcer risk Cancer Res. 1998; 40: 16271631.
43- Lipkin M. Biomarkers of increased susceptibilitiy to
gastrointestinal cancer: new aplication to studies of cancer
prevention in human subjects. Cancer Res 1998; 40: 1627-31.
44- Smoot DT. How does Helicobacter pylori cause mucosel
damage? Direkt mechanisms. Gastroenterology 1997; 113
(suppl): S31- S34.
45- Jones LN, Shannon PT, Cutz E, Yeger H, Sherman PM.
İncrease in proliferation and Apoptosis of Gastrik Epithelial
Cells Earlıf in the Natural History of Helicobactetr pylori
Infection. Am J Pathol 1997; 151: 6 1695-1703.
46- Moss SF, Calam J, Agarwall B, Wang S, Holt PR. Induction
of gastric epitheilal apoptosis by Helicobacter pylori. Gut
1996; 38: 498- 501.
47- Mannick EE, Bravo LE, Zarama G et al. Inducible nitric oxide
synthase, nitrotyrosine and apoptosis in Helicobacter pylori
gastritis: effect of antibiotics and anitoxidants. Cancer Res
1996; 56: 3238 – 3243.
48- El-Zimaity HMT, Graham DY, Genta MR, Lechago J.
Sustained increase in gastric antral epithelial cell proliferation.
Despite cure of Helicobacter pylori infection. Am J
Gastroenteral 2000; 95(4) 930-935.
49- Chow KW, Bank S, Ahn S, et. al. Helicobacter pylori
infection does not increase gastric antrum mucosel cell
praliferation. Am J Gastroenterol 1995; 90: 64-66.
50- Lynch DA, Axon AT. Helicobacter pylori, gastric cancer and
gastirc epthelial kineticks: a review. Eur J Gastroenterol
Hepatol 1995; 7 (Suppl 1): S17-S23.
Helicobacter Pylori ve Gastrik Karsinogenez
51- Collins JS, Hamilton PW, Watt PC, Sloan JM, Love AH.
Superficial gastritis and Compylobacter pylori in dyspeptic
patients. A quantitative study using computer – linked image
analysis J Pathol 1989; 158: 303-310.
52- Armuzzi A, Ioscane E, Pignataro G, et. al. Gastric epithelial
cell kinetics and inflamatory cell infiltration in Helicobacter
pylori antral gastritis: quantitative computer assisted image
analysis (abstract) Gut 1996; 39 (suppl 2) A 106.
53- Wagner S, Beil W, Westermann J,Logan RP, Bock CT,
Trautwein C, Bleck JS, Manns MP. Regulation of gastric
epithelial cell growth by Helicobacter pylori:evidence for a
major role of apoptosis. Gastroenterology 1997;113:18361847.
54- Knipp U, Birkholz S, Kaup W, Opferkuch W. Partial
characterization of a cell proliferation-inhibiting protein
produced by Helicobacter pylori. Infect Immun 1996; 64:
3491-3496.
55- Tsujii M, Kawano S, Tsujii S, et al. Cell kinetics of mucosal
atrophy in rat stomach induced by long-term administration of
ammonia. Gastroenterology 1993;104:796-801.
56- Dockray GJ. Topical review. Gastrin and gastric epithelial
physiology. J Physiol (Lond) 1999 6,15; 518 (Pt 2): 315-24.
57- Blaser MJ. The role of Helicobacter pylori in gastritis and its
progression to peptic ulcer disease. Liment Pharmacol Ther
995;9 (suppl):27-30.
58- Iascone E, Armuzzi A, Covino M, et al. Epithelial cell kinetics
changes in Helicobacter pylori associated gastritis [abstract].
Gut 1996; 39 (suppl 2):A57.
59- Anti M, Armuzzi A, Gasbarrini G. Importance of changes in
epithelial cell turnover during Helicobacter pylori infection in
gastric carcinogenesis. Gut 1998; 43 (suppl 1): S27-S32.
60- Honig A, Witte F, Mirecka J et al. Helicobacter pyloriinduced hyperproliferation: relevance for gastric cancer
development in connection with mutagenic factors. Anticancer
Res 2000; 5-6;20 (3A):1641-8.
61- Siurala M, Sipponen P, Kekki M. Chronic gastritis: dynamic
and clinical aspects. Scand J Gasroenterol 1985; 20(Suppl
109):69-76.
62- Kuipers EJ, Uyterlinde AM, Pena AS et al. Long-term
sequelae of Helicobacter pylori gastritis. Lancet 1995;
345:1525-8.
63- Lynch DA, Mapstone NP, Clarke AMT, et al. Cell
proliferation in Helicobacter pylori associated gastritis and the
effect of eradication therapy. Gut 1995; 36:346-50.
64- Cahill RJ, Xia H, Kilgallen C, et al. Effect of eradication of
Helicobacter pylori infection on gartric epithelial cell
proliferation. Dig Dis Sci 1995; 40:1627-31.
65- Ierardi E, Francavilla A, Balzano T, et al. Effect of
Helicobacter pylori eradication on gastric epithelial
proliferation, relationship with ras oncogene p21 expression.
Ital J Gastroenterol Hepatol 1997; 29:214-19.
66- Sung JJ, Lin SR, Ching JY et al. Atrophy and intestinal
metapilazi one year after cure of Helicobacter pylori
infection: A prospective, randomized study. Gastroenterology
2000 6;119(1):7-4.
67- Asaka M, Takeda H, Sugiyama T, Kato M. What Role Does
Helicobacter pylori in Gastric Cancer? Gastroenterology
1997;113:S56-S60.
68- Blaser MJ, Perez-Perez GI, Kleanthous H et al. Infection with
Helicobacter pylori strains possessing cagA is associated with
an increased risk of developing adenocarcinoma of the
stomach. Cancer Res 1995; 55:2111-2115.
69- Katagiri M, Takeda H, Kudo M et al. Infection with cagA
Helicobacter pylori strains is not associated with gastric
cancer in Japan. Gastroenterology 1997;112:A589.
70- Ricci V, Ciacci C, Zarrilli R, et al. Effect of Helicobacter
pylori on gastric epithelial cell migration and proliferation in
vitro: role of VacA and CagA. Infect Immun 1996; 64:282933.
71- Akkuş İ. Serbest radikaller ve fizyopatolojik etkileri. 1995.
Mimoza Yayınları.
72- de Groot H. Reactive Oxygen species in tissue injury.
Hepatogastroenterology 1994; 41: 328-332.
73- Adelman R, Saul RL, Ames BN. Oxidative damage to DNA:
relation to species metabolic rate and life span. Proc Natl
Acad Sci USA 1988; 85: 2706 – 2718.
74- Davies GR, Simmonds NJ, Stevens TR et al. Helicobacter
pylori stimulates antral mucosal reactive oxygen metabolite
production in vivo. Gut 1994; 35:179-185.
75- Baik SC, Youn HS, Chung MH et al. Increased oxidative
DNA damage in Helicobacter pylori-infected human gastric
mucosa. Cancer Res. 1996; 56:1279-1282.
76- Obst B, Wagner S, Sewing KF, Beil W. Helicobacter pylori
cause DNA damage in gastric epithelial cells. Carcinogenesis
2000; Vol.21, No. 6 p:1111-1115.
77- Farinati F, Cardin R, Degan P, Rugge M, Di Mario F,
Bonvicini P, Naccarato R. Oxidative DNA damage
accumulation in gastric carcinogenesis. Gut 1998; 42:351-356.
78- Kneller RW, Guo WD, Hsing AW et al. Risk factors for
stomach cancer in sixty – five Chinese counties. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev. 1992; Jan-Feb; 1 (2): 113-118.
79- Sobala GM, Schorah CJ, Shires S et. al. Effect of eradication
of Helicobacter pylori on gastric juice ascorbic acid
concentrations. Gut 1993; 34 (8): 1038-1041.
80- Banerjee S, Hawksby C, Miller S, Dahill S, Beattie AD, Mc
Coll KE. Effect of Helicobacter pylori and its eradication on
gastric juice ascorbic acid. Gut 1994; 35 (3): 317 – 322.
81- Drake IM, Davis MJ Mapstone NP et. al. Ascorbic acid may
protect against human gastric cancer by scavenging mucosal
oxygen radicals. Carcinogenesis 1996; 17(3): 559 –562.
82- Zhang HM, Wakisaka N, Macda O, Yamamoto Y. Vitamine C
inhibits the growth of a bacterial risk factor for gastric
carcinoma: Helicobacter pylori Cancer 1997; 15 80
(10):1897- 1903.
83- Ames BN. (1989) Mutagenesis and carcinogenesis:
endogenous and exogenous factors. Environ. Mol. Mutagen.,
14(suppl 16), 249-257.
33