kolorektal kanserli hastalarda prognostik faktörlerle vücut kitle
advertisement
Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 4.İç Hastalıkları Kliniği Şef: Doç. Dr. Refik DEMİRTUNÇ KOLOREKTAL KANSERLİ HASTALARDA PROGNOSTİK FAKTÖRLERLE VÜCUT KİTLE İNDEKSİ ARASINDAKİ İLİŞKİ Dr. Volkan KONYA Uzmanlık Tezi İSTANBUL - 2009 Asistanlık sürem boyunca bilgi ve becerilerinden yararlandığım Hocalarım Sayın Doç. Dr. Haluk Şavlı, Sayın Doç. Dr. Refik Demirtunç ve Sayın Doç. Dr. Murat Duranay’a en içten teşekkürlerimi sunarım. Yine rotasyonlarım süresince eğitimime katkılarından dolayı Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Klinik Şefi Sayın Prof. Dr. Paşa Göktaş’a, Klinik Biyokimya Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Sacide Atalay’a, Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Göğüs Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Mevhibe Esen Akkaya’ya, Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Sayın Doç. Dr. Mehmet Özkan’a, tüm asistanlık sürecimde her zaman yanımda olan kliniğimiz Başasistanı Sayın Uzm. Dr. Mehmet Fatih Akdoğan’a ve Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Göğüs Hastalıkları Kliniği’nden Başasistan Uzm. Dr. Sevinç Bilgin’e, Tezimin hazırlanmasındaki katkılarından dolayı, hastanemiz Tıbbi Onkoloji Ünitesi’nden Sayın Uzm. Dr. Mehmet Aliustaoğlu’na, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Halk Sağlığı ABD Öğretim Üyesi Sayın Doç. Dr. Gülsüm Nurhan İnce’ye ve kliniğimizden başladığım günden bugüne her zaman yanımda olan ve desteğini esirgemeyen asistan arkadaşım Sayın Dr. Murat Gücün’e ve Tıbbi Onkoloji Ünitesi’ndeki tüm hemşire ve personel arkadaşlara, Ayrıca 5 yıl boyunca birlikte çalıştığım ve büyük mutluluk duyduğum 4. Dahiliye Kliniği uzman, asistan, hemşire ve tüm çalışanlarına, Yine bu süre içerisinde desteklerini ve sevgilerini her zaman yanımda hissettiğim sevgili eşim, çocuklarım, annem, babam, ablam ve tüm aileme, Teşekkür ederim. 2 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ ………………………… …… 4 GENEL BİLGİLER ……………………………… 6 MATERYAL VE METOD ……………………….. 33 BULGULAR ……………………………… 35 TARTIŞMA ……………………………… 41 ÖZET ……………………………… 45 KAYNAKLAR ……………………………… 47 3 GİRİŞ VE AMAÇ Kolon ve rektum kanserleri tüm dünyada kansere bağlı morbidite ve mortalitenin önemli bir kısmını oluşturmaktadır. Kanser görülme ve morbidite ve mortalite oranı az gelişmiş ülkelerde 5.sırada, gelişmiş ülkelerde 2.sırada yer almakta iken ülkemizde 3.sıklıkta görülmektedir. Bu da özellikle gelişmiş ülkelerde hem görülme hem de morbidite ve mortalite oranının daha yüksek olduğunu göstermektedir(1). Her yıl için yaklaşık olarak 1 milyon kolorektal kanser teşhisi konulmakta ve yarım milyondan fazla hasta da kolorektal kanserden ölmektedir(1,2). Kolorektal kanserin görülme oranlarının geniş bir coğrafik varyasyon göstermesinden dolayı, gözlemler ve çeşitli çalışmalar diyet (3,4) , fiziksel aktivite(5), obezite(6), diyabetes mellitus’u(7) kapsayan hayat tarzı risk faktörlerinin bu hastalığın etiyolojisinde rol oynadığını düşündürmektedir(8). Obezite, vücutta fazla miktarda yağ dokusunun birikmesi veya vücut ağırlığında boy uzunluğu ile ilişkili standardın üzerindeki artışla tanımlanmaktadır. Tüm dünyada obezite prevalansının halen 300 milyon olduğu tahmin edilmektedir. Bu sayının 2015 yılında 700 milyona çıkacağı tahmin edilmektedir. Obezite, kolorektal kanser riskini normal kilodaki bireylere göre %7–60 arttırır(6,9–11). Obezitenin kolorektal kanser riskini %20 arttırdığı farz edilirse dünya çapında her yıl için 10000 kolorektal kanserli vaka ciddi fazla kiloya bağlıdır(12,13). Bu sayının 2015 yılında 25000 üzerine çıkacağı düşünülmektedir. 1940 yılında ilk kez artkın vücut ağırlığının bazı kanserlerin gelişimiyle ilişkili olabileceği hipotezi öne sürülmüştür(14). Yapılan bazı epidemiyolojik çalışmalar gelişmiş ülkelerde görülen en sık ve tüm dünyadaki 4.en sık kanser olan kolorektal kanser ile obezitenin arasında kesin bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir(15). 4 Vücut kitle indeksi obeziteyi tanımlamada sık kullanılan bir tanımlamadır. Vücut kitle indeksine göre obezite sınıflandırılmaktadır. Birçok epidemiyolojik çalışmada vücut ölçüsü ile kolorektal kanser arasındaki muhtemel ilişki incelenmiştir. Genel olarak vücut ağırlığı ve vücut kitle indeksini erkeklerde kolon kanseri ile pozitif ilişki olduğu bulunmasına karşın kadınlarda zayıf veya ilişkisiz olduğu rapor edilmiştir. Küçük sayıda çalışmada rektal kanser ile ilgili ilişkiler incelenmiş ama çoğunda vücut ağırlığı veya VKI ile ilgili bir ilişki bulunmamıştır(16–23). Obezite insülin rezistansına neden olur ve bu yüksek miktarda IGF salınımı sağlar(24). Bu hormonlar insülin ve IGF-I hayvan çalışmalarında ve epidemiyolojik çalışmalarda kolorektal kanser ile ilişkilidir(24–26). Artmış VKİ azalmış fiziksel aktivite ile korele olabilir(27). Bazı çalışmalar VKİ’nin etkilerinin kolonun tutulduğu bölgeye göre farklılıklar gösterdiğini bildirmiştir. Distal kolon kanseri proksimal kolon kanserine göre VKİ ile daha kuvvetli ilişki içerisindedir(28–32). Tüm bu bilgiler doğrultusunda bizim çalışmamızdaki amacımız kolorektal kanserlerin prognostik faktörleri ve sağkalımı ile vücut kitle indeksi arasında bir ilişki olup olmadığını ortaya koymaktır. 5 GENEL BİLGİLER EPİDEMİYOLOJİ Kolorektal kanserler her iki cinsiyetteki tüm kanserlerin %9,7’sinden ve kanser ölümlerinin %8,4’ünden sorumludur(33). Erkeklerde akciğer ve prostat, kadınlarda ise akciğer ve meme kanserinden sonra en sık görülen kanserlerdir. Her yıl yaklaşık olarak 800000 yeni kolorektal kanser vakasının meydana geldiğine inanılmaktadır. Yılda tahmin edilen mortalite ise yaklaşık 450000 kadardır. 2001 yılında ABD’de yeni 130000 kolorektal kanser olgusu saptanmış ve yaklaşık 60000 kişinin bu hastalık nedeniyle öldüğü belirtilmiştir(34). Prevalans tahminleri 50 yaş ve üzeri taranmamış kişilerin %0,5–2 invaziv kolorektal kanser, %1–1,6 insitu karsinom, %7–10 1cm’den büyük adenoma ve %25–40 herhangi bir boyuttaki adenoma bulunma ihtimalini ortaya koymuştur. Yaş kolorektal kanser insidansını diğer demografik faktörlerden daha fazla etkiler. Sporadik kolorektal kanser insidansı tüm gruplar için 40 yaş üzerinde dramatik olarak artmaktadır. Tüm ülkelerde yaş standardize insidans oranı kadınlarda erkeklerden daha düşüktür(34). 1990’da erkeklerdeki kolorektal kanser insidansı 19,4/100.000 ve kadınlarda 15,3/100.000’dir. 1.Coğrafya: Kolorektal kanser insidansında coğrafik değişimler çevresel faktörlerin önemini vurgulamaktadır. En yüksek ve en düşük insidans oranları arasında yaklaşık 30–40 kat civarında farklılık görülür. Alaska’da insidans 70/100.000’i aşarken, Gambiya ve Cezayir’de 2/100.000’den daha az görülmektedir. Genel olarak söylenebilir ki, kolorektal kanser insidansı ve mortalitesi gelişmiş Batı ülkelerinde en yüksektir(35–39). 6 2.Popülâsyon Gruplarındaki Göç: Çalışmalar göstermektedir ki; kolorektal kanserlerin düşük insidanslı görüldüğü bölgelerden, yüksek insidanslı görüldüğü bölgelere göçenler bir kuşak içinde gittikleri bölgenin insidansına ulaşmaktadır(40,41). 3.Irk: Bazı Ashkenazi Yahudilerinde bulunan kalıtsal APC (Adenomatous Polyposis Coli) gen mutasyonu (I1307K mutasyonu), kolorektal kanser riskinde artışı göstermektedir. DNA mismatch onarım genlerindeki kalıtsal mutasyonlar Afrikalı Amerikalılarda daha yaygındır(42–45). 4.Sosyoekonomik Faktörler: Genellikle kanser insidansı ve mortalite oranı ekonomik düzeyi yüksek olan ülkelerde daha yüksektir. Buna kuvvetle muhtemel yüksek yağ ve kırmızı et tüketimi, obeziteye neden olan fiziksel aktivite yokluğu ve mortalitedeki değişiklikler neden olabilir(45–47). 5.Anatomik Değişim: Klasik olarak kolon kanseri sol kolon ve distal kolon hastalığı olarak bilinmektedir. Bununla birlikte sağ ve proksimal kolon kanseri insidansı Kuzey Amerika’da ve Avrupa’da artmaktadır. Asya’da da benzer bir eğilim gözlenmektedir. Bu anatomik değişim olasılıkla multifaktöryeldir: 1) Yaşam süresinin uzaması artıyor. 2) Lüminal prokarsinojen ve karsinojenlere kolon ve rektumun farklı bölgelerinde cevap değişebilir. 3) Genetik faktörler tercihen mikrosatellite instabilite ile sonuçlanan mismatch repair genlerindeki defektlerle ilişkili olarak proksimal kolon kanserlere neden olurlar ve kromozomal instabilite sol kolon ve rektal karsinomlarda üstün olabilir. Bu gelişmeler özellikle tarama prosedürlerinde, ilaçla korumaya cevapta, kemoterapiye cevapta ve nihayetinde hastalık spesifik yaşam süresinde muhakkak etkindir(48–52). ETİYOLOJİ 1.Genetik Predispozisyon: Ailede kolorektal kanser bulunması bir risk faktörüdür. Birinci derece bir akrabada kolorektal kanser bulunmasıyla risk 1,7 7 artarken, ikiden fazla kolorektal kanser bulunduğunda risk 2,7 kat ve 45 yaş altı akrabalarda kolorektal kanser varlığında 5,3 kat artar(53,54). Benzer şekilde kolorektal kanserli hastaların birinci derece yakınlarında premalign ya da kolorektal kanser ihtimali artmıştır(55–59). Kolorektal kanser gelişme riski familyal adenomatöz polipozis (FAP) ve herediter non polipozis kolorektal kanser (HNPCC)’de yüksektir(60). HNPCC’de kolorektal kanserli hastanın en az üç akrabasında kolorektal kanser vardır ve bu hastaların en az biri 50 yaşın altında olup en az biri birinci derece akrabadır ve bu durum en az iki nesilden beri devam etmektedir (Amsterdam Kriterleri)(61). HNPCC’nin FAP’tan farkı polipler yoktur ya da çok azdır. %20 senkron, %35 metakron tümör vardır. Çevresel faktörlere maruz kalmanın derecesi ile ilişkili olarak kolorektal adenom ve kanserlere kalıtsal duyarlılık olduğu ileri sürülmektedir(62,63). Bu duyarlılık faktörleri nelerdir sorusunun cevabı ise henüz açıklanamamıştır. Bununla birlikte örneğin glutatyon S-transferaz(64), etilen tetrahidrofolat redüktaz(65,66) ve N-asetil transferazlar 1–2(64,67–69) da bulunan genetik polimorfizmlerin önemi olabilir. Aslında genetik polimorfizmler kolorektal kanserin coğrafik değişimi içinde de ipucu verebilen ırksal ve etnik gruplar arasında değişebilir(67,70). 2.Diyet: Obezite ve toplam kalori alımı kolorektal kanser gelişimi için bağımsız risk faktörleridir(71,72). Kırmızı et tüketimi artmış kolorektal kanser ilişkili olup(47,70–73) kuvvetli bağımsız risk faktörüdür. Yüksek protein alımı karsinogenezi artırabilir fakat kesin kanıt hali hazırda mevcut değildir. Kırmızı etin yağlı elemanları tümör büyümesini artırabilir çünkü yağlar lüminal bakteriler tarafından anormal kolon epiteli proliferasyonuna neden olabilen karsinojenlere metabolize edilebilir(70,74). Klasik olarak yüksek fiberli diyet düşük kolorektal kanser insidansı ile ilişkilidir(75–77). Yüksek lifli diyetin fekal karsinojenleri seyrelttiği, kolondan geçiş zamanını kısalttığı ve lümende uygun bir ortam oluşturduğuna inanılmıştır. 8 Bununla birlikte yapılan büyük çalışmalar fiber alımı ile kolorektal kanser gelişimi arasında ters bir ilişki olduğunu göstermemektedir(73,78). Genel olarak sebze ve meyve tüketiminin kolorektal kansere karşı koruyucu etkisi olduğu dile getirilmektedir(47,70). Daha çok çiğ, yeşil ve turpgiller türündeki sebzelerde bu gözlemlenmiştir. Kalsiyumun da koruyucu etkisi olduğu söylenmektedir. Kalsiyumun zararlı safra asitlerine bağlanabildiği ve kolonik epitel proliferasyonunu azalttığı görülebilir(70). Bununla birlikte popülasyon temelli çalışmaların sonuçları kesin değildir(47,70). Alkol ve sigara artmış kolorektal kanser ile ilişkilidir(79). 3.Yaşam Tarzı: Fiziksel inaktiflik rektal kanserden daha çok kolon kanser ile ilişkili bulunmuştur(47,70,80). Mekanizma açık olmamasına karşın sedanter yaşam tarzı kolorektal kanserler için artmış risk ile birliktedir. 4.Non Steroid Antienflamatuar İlaçlar (NSAİİ): Aspirin ve diğer non steroid antienflamatuar ilaçlar ile kolorektal kanserler ve adenomlar arasında ters bir ilişki olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir(81–84). NSAİİ kullanım süresi önemlidir ve sağ kolon kanserleri sol kolondan daha fazla yarar görebilir. İlginç olan ise NSAİİ türünün önemli olmamasıdır. Artmış İnsidans İle Birlikte Olan Durumlar: • Yüksek kalorili diyet • Artmış kırmızı et tüketimi • Fazla pişirilmiş kırmızı et tüketimi • Fazla doymuş yağ tüketimi • Aşırı alkol tüketimi • Sigara kullanımı • Sedanter yaşam tarzı • Obezite 9 Azalmış İnsidans İle Birlikte Olan Durumlar: • Antioksidan vitamin tüketimi • Taze meyve ve sebze tüketimi • NSAİİ kullanımı • Yüksek kalsiyum diyeti Kolorektal Kanserlerin Ailesel ve Ailesel Olmayan Nedenleri: Ailesel Nedenler:(60,85) • Adenomatöz Polip Sendromları • APC Gen Mutasyonları (%1) o FAP (Familyal Adenomatöz Polipozis) o Turcot sendromu (2/3) • MMR Gen Mutasyonları (%3) o Herediter nonpolipozis kolorektal kanser tip I ve tip II o Muir-Torre sendromu o Turcot sendromu (1/3) • Hamartomatöz Polip Sendromları (<%1) o Peutz-Jeghers sendromu o Juvenil polipozis o Cowden sendromu o Mikst polipozis 10 • Diğer Ailesel Nedenler (%20-25) o Ailesel adenomatöz polip hikayesi o Ailesel kolon kanseri hikayesi o Ailesel kolon-meme kanseri Ailesel Olmayan Nedenler:(86–92) • Adenomatöz polip hikayesi • Kolorektal kanser hikayesi • İnflamatuar barsak hastalığı (Ülseratif kolit, Crohn hastalığı) • Radyasyon koliti • Üreterosigmoidostomi • Akromegali • Cronkhite-Canada sendromu Familyal Adenomatöz Polipozis: Tüm kolorektal kanserlerin %1’ini oluşturur. 15-30’lu yaşlarda yüzlerden binlere ulaşan kolonik polip gelişimi ile karakterize olup kolon opere edilmezse %100 kanser gelişimi ile sonuçlanır. Kolon dışı bulgular konjenital retinal pigment epiteli hipertrofisi, mandibuler osteomlar, fazla sayıda diş, epidermal kistler, adrenakortikal adenomlar, desmoid tümörler gibi çeşitli benign durumlar ile tiroid tümörleri, duodenal ya da ampuller adenokarsinoma neden olabilen gastrik ve ince barsak polipleri ve beyin tümörleri gibi malign durumları içerir(85). Beyin tümörleri glioblastoma multiforme ya da medulloblastoma olabilir ve belirli beyin tümörleri ile ilişkili kolonik polipozis Turcot sendromu olarak adlandırılır(93). 11 Herediter Nonpolipozis Kolorektal Kanser (HNPKK): Tüm kolorektal kanserlerin %3’ünü oluşturur. Sıklıkla sağ ya da proksimal kolonda 100’e yakın kolonik polip varlığı dikkat çeker(94). Bu küçük, düz poliplerden kolorektal kansere dönüşümünün ortalama başlangıç yaşı 43’tür. Bu tip I HNPKK olarak isimlendirilir, otozomal dominant geçiş gösterir, senkron ya da metakron olabilirler. Tip II HNPKK ise ekstrakolonik malignitelerle birlikte görülen tümörlerdir. Bunlar sıklık sırasına göre endometrium, over, üreteropelvik karsinomlar, mide, pankreas ve safra yolu adenokanserleri, larenks, deri, meme ve yumuşak doku maligniteleridir(95). HNPKK tanısı için kaynaklarda “Amsterdam kriterleri” olarak geçen “International Collaborative Group on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Carcinoma” (ICG-HNPCC) esasları şu şekilde belirlenmiştir(96): 1. Ailede, biri yakın olmak üzere iki ya da üç bireyde histolojik olarak verifiye edilmiş kolorektal karsinom vakası bulunmalıdır. 2. Kolorektal kanserler en az iki kuşakta ortaya çıkmalıdır. 3. Kolorektal kanserlerden biri ya da ikisi 50 yaşın altında tanı almış olmalıdır. HNPKK’li ailelerde yapılan çalışmalarda, tümörün daha çok sağ kolonda lokalize olduğu, müsinöz ve taşlı yüzük hücreli tiplerin daha baskın olduğu bildirilmektedir(97). Hamartomatöz Polipozis Sendromları: Nadir olup çoğunlukla çocukları ve adolesan yaş grubunu etkiler. Kolorektal kanserlerin %1’den azını teşkil eder. Peutz-Jeghers Sendromu: Peutz-Jeghers sendromunda polipozisle birlikte majör belirtisi olan deri ve daha çok ağız içi mukokutanöz pigmentasyon ile birlikte görülür. Bu sendromda nadir olarak benign ve malign over tümörleri, servikal adenokarsinomlar ve meme kanserleri gelişebilir. Peutz-Jeghers 12 sendromunda nadiren pigmentasyon görülmeyebilir ya da polip saptanmayabilir(98). Bu sendromda polipler daha çok ince barsağın jejunum ve ileum bölgesinde lokalizedir. Ayrıca kolon, rektum ve midede görülebilir. Polipler multipl ya da soliter 2–3,5cm çapında, saplı oluşumlardır. Peutz-Jeghers polibi morfolojik olarak ince barsak tipi mukoza ve muskuler komponentleri dallanmalar yaparak içeren hamartomatöz bir yapıdır. Malignite potansiyeli taşımakta, displazik ve karsinomatöz transformasyon gösterebilmektedir(99–102). Bu sendromdan sorumlu olan gen bir serin treonin kinazdır ve LKB–1 olarak adlandırılır. Cowden Hastalığı: Gastrointestinal poliplerin görüldüğü otozomal dominant bir hastalıktır. Barsak polipleri dışında meme ve tiroid kanseri, fasiyal trikolemmomalar, akral keratozis, oral-mukozal papillomlar görülür. Gastrointestinal poliplerin disorganize, fibroid, lenfoid, iltihabi ya da lipomatöz stromalı hiperplazik polipler olduğu görülür. Cowden sendromunda barsakta gelişen poliplerde malignite riski düşüktür(103). Juvenil Polipler: Daha çok birinci ve ikinci dekadlarda görülen, genellikle saplı, distal kolonda daha sık lokalize olan ortalama 1,5cm çapında kolay kanayan poliplerdir. Tek ya da nadiren juvenil polipozis şeklinde görülebilirler. Juvenil polipler histolojik olarak mukustan zengin kübik, prizmatik epitelle döşeli kistik guddeli oluşumlardır. Sıklıkla sekonder değişikliklere uğrayarak ülserasyon, iltihabi infiltrasyon ve hipervaskülarizasyon gösterir. Soliter juvenil polipler malignite potansiyeli taşımamaktadır. Ancak bu tür polipten gelişen karsinom vakaları bildirilmiştir(104). Familyal Kolorektal Kanserler: Kolorektal kanserlerin %20-30’unun sendromlardan bağımsız olarak kalıtsal predispozisyonla uyumlu olduğu tahmin edilmektedir(105). Diğer sorumlu genlerin tanımlanması büyük bir klinik etki yaratacaktır. Sporadik ailesel adenomatöz polip hikayesi olan hastalarda artmış adenomatöz polip riski olabilir. 13 SPORADİK KOLOREKTAL KANSER PATOGENEZİ Büyük çalışmalar kolorektal kanser progresyonunu kanser biyolojisi ve genetik için bir paradigma olarak tarif etmektedir. Normal kolonik mukozanın adenomatöz polip ve kolorektal kansere dönüşmesi bir dekaddan daha uzun süre alabilir. Araştırmacılar iki genetik yol tanımladılar. Birincisi adenomatöz poliplerin %80 APC (adenomatöz polipozis coli) gen mutasyonları içerir. APC proteini kapı koruyucu görevi olup bu proteinin disfonksiyonu kromozomal instabiliteye neden olur. APC proteini sitoplazmadaki beta-katenin onkoprotein ile ilişkilidir ve glikojen sentaz kinaz 3-beta ile birlikte indirgenmesi için betakatenini transfosforile ederler. APC mutasyonunda beta-katenin indirgenmeden kaçar ve transkripsiyonel faktörlerle ilişkili olacağı nukleus içine transloke olur ve c-myc, cyclin D1 gibi kritik genleri aktive eder(106–109). %40–50 vakada polipler büyüdükçe Ras onkogeninde mutasyon kazanırlar. Ras aracılı sinyal yolları hücre proliferasyon, büyüme ve transformasyonunda çok ve can alıcıdır(110–112). Kolorektal kanser oluşumu yaklaşık olarak vakaların %80’inde p53 ve SMAD4 tümör supresör genlerindeki mutasyonlarla ilişkilidir. Adenomatöz polip ve kolorektal kanserlerin %70-80’inde COX–2 overekspresyonu saptanmıştır. COX–2 apoptozisi inhibe eder ve anjiyogenezi uyarır(113). YERLEŞİM Kolorektal kanserlerin çoğu sigmoid kolon ve rektumda yerleşir(114). Ancak proksimal kolon kanserleri de giderek artmaktadır. PATOLOJİ Kolon karsinomlarının anatomik dağılımı belirgin morfolojik özellikler gösterir. Sağ kolon tümörleri genellikle polipoid, egzofitik vasıfta büyürler, gizli kan kaybına neden olurlar ve nadiren tıkanıklığa yol açarlar. Buna karşılık, sol taraf tümörleri genellikle halka şeklinde gelişirler, hem kanamaya hem de barsak 14 lümeninde daralmaya yol açarlar (peçete halkası veya elma koçanı). Kolorektal kanserlerin yaklaşık %25’i çekum ve çıkan kolon, %10’u transvers kolon, %10’u inen kolon ve %35’i rektosigmoidde saptanır(115–118). Kolorektal kanserlerin çoğu, histolojik olarak tubüler yapılardan oluşan, özellik göstermeyen (NOS) tipte adenokarsinom türündedir. Bunlar diferansiyasyon derecelerine göre iyi, orta ve az diferansiye adenokarsinomlar olarak üç derecede değerlendirilirler. Kolorektal kanserlerin yaklaşık %10’unu taşlı yüzük hücreli tipler de dahil olmak üzere müsinöz adenokarsinom tipindeki tümörlerden oluşur, müsin lezyonun genişlemesi ve prognozun kötüleşmesine yol açar(115–118). Lezyonlar doğrudan yayılımla barsak duvarını geçerek perikolik yağ tabakası ve mezentere ulaşır, hatta komşu organlara ulaşabilir. Ayrıca lenfatik sisteme geçerek lenf nodlarını, venöz sisteme geçerek portal ven aracılığı ile karaciğeri tutabilir. Kolorektal kanserler periton boşluğuna yayılabilir veya kan akımı aracılığı ile akciğer ve kemik iliğine metastaz yapabilir. Rektal kanserler perirektal yağ dokusu, vagina, prostat, mesane, üreter ve kemik pelvis gibi komşu dokulara yayılabilir. Histolojik Tipler: • Adenokarsinomlar o İyi diferansiye o Orta diferansiye o Az diferansiye • Müsinöz adenokarsinomlar o Taşlı yüzük hücreli karsinom o Skiröz tip o Lenfangiotik tip 15 • Skuamöz diferansiasyon gösteren karsinom o Adenoskuamöz o Saf skuamöz o Saydam hücre (clear cell) komponentli karsinom o Bazaloid (cloacogenic) karsinom • Koriokarsinomatöz diferansiasyon gösteren adenokarsinom • Nöroendokrin diferansiasyon gösteren adenokarsinom • Nöroendokrin tümörler o İyi diferansiye (karsinoid tümör) o Nöroendokrin karsinom o Küçük hücreli karsinom EVRELEME Sağkalım ve nüks açısından pek çok faktör tanımlanmış olsa da, prognostik önem açısından en önemlisi hastalığın evresidir(119). Kolorektal kanserlerin evrelemesinde değişik evreleme sistemleri kullanılmaktadır: Dukes, Astler-Coller ve TNM evrelemesi(120, 122-131). 1.Dukes Evrelemesi: İngiltere, Londra, St.Mark’s Hastanesi’nin patoloğu, Cuthbert E.Dukes’in bildirdiği sınıflandırma kanserin direkt yayılımı ve lenfatik yayılımı üzerine dayanır(121-131). 16 Dukes sınıflandırması; A evresi: Mukoza, submukoza ve muskularis propria tutulmuştur. B evresi: Mukoza, submukoza, muskularis propria ve seroza yani tüm duvar tutulmuştur. C evresi: Lenf nodu tutulumu vardır. D evresi: Uzak metastaz mevcuttur. 2.Modifiye Astler-Coller (MAC) Evrelemesi: Astler ve Coller barsak duvarında tümör derinliğinin önemine dayanarak B ve C’yi üç alt gruba ayırmışlardır. A evresi: Tümör sadece mukozadadır. B1 evresi: Muskularis propria tutulmuştur. B2 evresi: Seroza invazedir. B3 evresi: Tümör seroza dışına çıkmış, komşu organ invazyonu vardır. C1 evresi: B1 ilaveten lenf nodu tutulmuştur. C2 evresi: B2 ilaveten lenf nodu tutulmuştur. C3 evresi: B3 ilaveten lenf nodu tutulmuştur. D evresi: Uzak metastaz mevcuttur. 3.TNM Evrelemesi: TNM evrelemesi Union Internationale Centre le Cancer(UICC)tarafından belirtilmiş, daha sonra American Joint Committee on Cancer (AJCC) tarafından değiştirilmiştir. T: Primer tümör Tx: Primer tümörün belirlenememesi Tis: Karsinoma in situ T1: Tümör submukozaya invazedir fakat onu geçmemiştir. 17 T2: Muskularis propria tutulmuştur fakat onu geçmemiştir. Duvar dışına çıkmamıştır. T3: Tüm barsak duvarı katlarını tutarak dışa çıkmış (seroza ve adventisya tutulmuştur), perikolik yağ dokusu tutulmuştur; periton boşluğuna veya organlara yayılım ya da fistül yok T4: Tümör visseral peritonu perfore etmiş ve komşu organ invazyonu yapmıştır, fistül vardır. N: Bölgesel lenf nodu tutulması. Nx: Bölgesel lenf nodları değerlendirilmemiş veya tutulum kaydedilmemiş. N0: Lenf nodu tutulumu yoktur. N1: Perikolik veya perirektal 1-3 lenf nodu tutulumu vardır. N2: Perikolik veya perirektal 4 ya da daha fazla lenf nodu tutulumu vardır. M: Uzak metastaz Mx: Uzak metastaz varlığının değerlendirilememiş. M0: Uzak metastaz yoktur. M1: Uzak metastaz vardır. AJCC Evrelemesi: Evre 0: Tis, N0, M0 Evre 1: T1, N0, M0 T2, N0, M0 Evre 2: T3, N0, M0 T4, N0, M0 Evre 3: Herhangi bir T, N1, M0 Herhangi bir T, N2, M0 Evre 4: Herhangi bir T, herhangi bir N, M1 olarak belirlenmiştir. 18 PROGNOSTİK FAKTÖRLER 1.Rezeksiyon Sınırlarında Rezidüel Tümör (R Evresi): Tümüyle çıkarılan tümörler histolojik olarak negatif sınır olup R0 olarak sınıflandırılır. Tümüyle çıkarılan fakat mikroskobik pozitif sınırları olan tümörler R1 ve tam çıkarılamayan pozitif sınırları olan tümörler R2 rezeksiyon olarak sınıflandırılır. R0, R1 ve R2 tayini kuvvetli prognostik anlamlar taşır. Rezeksiyonun proksimal ve distal sınırlarının tanımlanması iyi anlaşılır. Daha kompleks ve sıklıkla yanlış anlaşılan rezeksiyon sınırı sirkumferensiyal radiyal sınır (CRM)’dir. Her üç sınır (proksimal, distal ve CRM) prognostik önemleri nedeniyle patoloji raporunda yorumlanmalıdır. CRM cerrahi kesilmiş bir yüzeydir. Tümörün en derin penetrasyonuna en yakın kesilmiş retroperitoneal ya da perineal yumuşak doku sınırı olarak tanımlanır. Pozitif CRM yüksek olasılıkla lokal rekürrensin habercisi olup adjuvan tedavi acil olarak değerlendirilmelidir(132,133). 2.Histolojik Grade (Diferansiasyon Derecesi): Histolojik grade’in prognostik önemi gösterilmiş olmasına rağmen, bu değişkenin skorlanmasında önemli bir subjektiflik mevcuttur ve grade belirlenmesi için hiçbir kriter evrensel olarak kabul edilmemiştir(119). Evreleme sistemlerinin çoğunluğu tümörleri Grade I (iyi diferansiye), Grade II (orta derecede diferansiye), Grade III (az diferansiye), Grade IV (undiferansiye) olarak ayırırlar. Pek çok çalışmada düşük grade (iyi ve orta derecede diferansiye) ve yüksek grade (az ya da undiferansiye) olarak değerlendirilir. Greene ve arkadaşları bu iki sıralı ayrıma göre belirlenen grade’in prognostik önemini göstermiştir(134). Sağkalım iyi diferansiye, tubüler ve papiller komponentleri baskın olan tümörlerde daha uzundur. Az diferansiye ve küçük hücreli kanserlerde ise prognoz belirgin şekilde kötüdür(118,135). 19 3.Lenf Nodu Metastazı: Kolorektal kanserlerde lenf nodu metastazının görülmesi prognoz yönünden önemli derecede olumsuz bir bulgudur. Metastatik lenf nodlarının tümör proksimalinde (I), tümör çevresinde (II), tümör distalinde (III) ve rezeksiyon üst sınırında (IV) olup olmadığı, bu kısımların bölgelere ayrılarak ince diseksiyonla araştırılması sonucu yapılır. Metastatik lenf nodu sayılarının yüksek oranda olması, tümör apikalinde ve mezenter damar köklerinde metastaz görülmesi, perigangliyoner yayılım kötü prognostik belirtilerdir(136,137). Aksine, nonmetastatik lenf nodlarında follikül hiperplazisi, sinüzal histiositozis ve parakortikal immünoblastların artışı sağkalım yönünden önemli bulgulardır(118). 4.Lenfatik, Vasküler, Perinöral İnvazyon: Erken evrelerde seyrek lenfatik invazyon prognoz açısından büyük bir anlam taşımamaktadır. Ancak, ileri evrelerdeki tümörlerde tümör dokusunda ve çevresinde yaygın lenfatik invazyonun sağkalım açısından belirgin olumsuz etkisi gözlenmiştir(133,136). Barsak cidarı içinde venöz invazyonun saptanması ise prognozu şiddetle etkileyen bir bulgudur. Sağkalım üzerinde şiddetli olumsuz etkisi vardır. Perinöral invazyon tümör evresinin ilerlemiş olduğunu belirten bir bulgu olarak yorumlanmaktadır(118,138). 5.Histolojik Tip: Kolorektal kanserin çeşitli histolojik tipleri spesifik bağımsız prognostik anlam taşırlar. Taşlı yüzük hücreli karsinomlarda, hücrelerin %50’den çoğu intrasellüler müsin birikiminin nukleus ve sitoplazmayı hücrenin periferine doğru yer değiştirdiği taşlı yüzük morfolojisi gösterirler. Bu histolojik tip kötü prognozu gösterir(139,140). 20 Müsinöz karsinom (%50’den fazla müsin) bulgularının prognostik önemi halen tartışmalıdır. Bazı raporlar müsinöz tipi kötü histolojik özellik olarak listelerken bu sürekli kanıtlanmış bir özellik değildir. Müsinöz histolojik tiple kötü prognoz bulgularının çoğunluğu univariate analize dayanmaktadır. Kötü prognostik sonuç bulgusu olan multivariate analiz prezentasyonu obstrüksiyon olan müsinöz tümörler üzerinde yapılan çalışmaya dayandırılmıştır. Bazı raporlarda müsinöz ve taşlı yüzük hücreli tümörlerin birlikteliği negatif bir prognostik faktör olarak bulunmuştur. Bununla beraber, bu basitçe taşlı yüzük hücreli tümörlerin negatif etkisini yansıtıyor olabilir. Küçük hücreli (ekstrapulmoner oat cell) açıkça kötü prognostik özellikleri olan yüksek grade nöroendokrin tümörlerdir. Fokal nöroendokrin diferansiasyonun prognostik önemi açık değildir. Verilerin çoğu yaygın nöroendokrin diferansiasyonun kötü prognozla ilişkili olduğunu gösterir(141). Medüller karsinom undiferansiye olarak sınıflanan ayırt edici büyüme paterni olan ve salgı bezlerinin yokluğu ile karakterize bir subtiptir. Tipik olarak lenfositlerin anormal birikimi mevcuttur. Bu histolojik tip daha iyi prognoza sahiptir(142). Taşlı yüzük hücreli, küçük hücreli ve medüller karsinom dışındaki histolojik tipler patoloji raporunda rutin olarak belirtilir. Bununla beraber diğer histolojik tiplerin çoğunluğu bağımsız prognostik bir önem taşımazlar. 6.Microsatellite Instabilite (MSI): Sporadik kolorektal patogenezinde iki ayrı mutasyonel yol bulunur. MSI ve kromozomal instabilite yolu. Mikrosatellitler kısa ardışık nükleotidlerin (en sık dinükleotidler) birçok kez tekrar edildiği DNA bölümleridir(143). MSI mikrosatellitin tekrarlayan birimler kazanıp ya da kaybederek boyutunda değişiklik oluştuğu ve çerçeve değişikliği mutasyonları ya da baz çiftlerinin yer değiştirmesi ya da her ikisinin sonuçlandığı bir durumdur. Kolorektal kanserlerin yaklaşık %15’i bu mutasyonları gösterirler. Genetik stabilizasyon 21 bozukluğunun bu tipi genellikle defektif DNA eşleşme ve onarım bozukluğu fonksiyonları ile ilişkilidir(143). 7.18 Q Alel Kaybı (Deleted in Colorectal Cancer, DCC): 18q kromozom kolu alel kaybı kolorektal kanserlerin yarısı ya da daha çoğunda bulunur. 18 q alel kaybı tipik olarak DCC geni ile ilişkilidir. Bununla birlikte bu bölgede SMAD2 ve SMAD4 gibi diğer genlerde kolorektal kanser gelişimi ile ilişkili olabilir. Çok sayıda kolorektal karsinomda DCC ekspresyonu çok azalmış ya da yoktur ve DCC kaybı metastaz ve kötü prognozla ilişkilidir(144). Netrin–1 reseptörün DCC geninin spesifik bir ürünü olduğu gösterilmiştir. Patolojik olmayan durumda bu reseptör nöronal aksonların yer değişikliğini idare eder. Netrin–1 bağlanmasının olmadığı durumda DCC apoptoza neden olur. Netrin–1 DCC bağlanması apoptozisi engeller(145). 18q alel kaybı sonucu olarak DCC kaybının daha fazla kemoterapi direnci ile sonuçlanan apoptoz bozukluğuna neden olması beklenir. Bu önemli bir hipotez olmasına karşın 18q alel kaybına ne kadar mesafeye kadar DCC’nin aktif kısım olduğu açık değildir. Bir multivariate analizde, 18q alel kaybının hem hastalıksız hem de genel sağ kalımda önemli bağımsız bir prognostik faktör olarak gösterilmiştir(146). 8.Karsinoembriyonik Antijen (CEA): CEA hücre yüzey belirleyicisidir. Kolorektal kanserlerde CEA, tümör dokusunda immünohistokimyasal yöntemle rutin olarak kontrol edilmelidir. Dokudaki yoğunluğu, seroloji ile korele olup, hücre yüzeylerinde yoğunlaşır. Operasyon öncesi yükselmiş CEA düzeyi kanser rekürrensi için kötü bir prognostik faktördür. Potansiyel küratif cerrahi sonrası yüksek CEA düzeyinin normal seviyeye inmediği hastalar özellikle yüksek risktedir. CEA’nın bağımsız prognostik faktör odluğunu gösteren kanıtlar sunulmuştur. Küratif cerrahi yapılan nodnegatif kolon kanserli 572 hasta ile yapılan çalışmada(147), univariate 22 ve multivariate analizde preoperatif CEA düzeyi ve hastalığın evresi ile yaşam süresi tahmin edilmiştir. Kolorektal kanser nedeni ile opere edilecek tüm hastalara operasyon öncesi CEA düzeyi ölçmeyi tavsiye etmek uygundur. Kolorektal kanserde güvenilebilir prognositk ya da prediktif başka hiçbir serum markırı kanıtlanmamıştır. Pankreas kanserinde yaygın olarak kullanılan CA 19-9’un rutin kolorektal kanser idaresinde rolü yoktur. 9.Obstrüksiyon ve Perforasyon: Kolon karsinomunun obstrüksiyon ya da perforasyonla komplike olmuş bir şekilde prezente olması kötü bir prognostik faktördür. Obstrüksiyonun etkisi sağ kolonda olduğu zaman daha belirgindir. Çıkan kolonun tamamıyla bloke olabilmesi için tümör boyutunun daha büyük olması gereklidir ve inen kolonda yerleşen tümörlere kıyasla büyümek ve yayılmak için daha uzun zamana ihtiyaç vardır. Massachusetts General Hospital kayıtlarının gözden geçirilmesinde küratif rezeksiyon yapılan obstrüksiyon ve perforasyonla başvuran hastalar kontrol grubu ile karşılaştırılmışlar ve 5 yıllık sağkalımda obstrüksiyonla başvuran hastalarda %31, kontrol grubunda %59, lokalize perforasyonda %44 bulunmuştur. Gastrointestinal Tumour Study Group (GITSG) yaptığı multivariate analizde Dukes evresinden bağımsız, obstrüksiyon önemli bir prognositk faktör, barsak perforasyonu ise sadece hastalıksız sağkalımda kötü bir prognostik faktör olarak bulunmuştur.(GITSG-X) 10.Tümör Büyüklüğü ve Konfigürasyonu: Çalışmalar kolorektal kanserde primer tümör büyüklük ve konfigürasyonun prognostik bir önem taşımadığını göstermiştir. Tümör büyüklüğü ile 5 yıllık sağkalım arasında herhangi bir ilişki görülmemiştir. Tümör konfigürasyonu, ekzofitik, ülseratif, yaygın infiltratif (linitis plastica) ya da annuler olarak tarif edilir. Çalışmaların çoğu bu konfigürasyonlardan herhangi birinin bağımsız bir prognostik anlamı olduğunu gösterememiştir(148). 23 11.Hemoraji ya da Rektal Kanama: Kanama ile prezente olan tümörlerin daha erken saptandığı ve bu yüzden daha iyi bir prognoza sahip olabileceği düşünülmüş fakat bu verilerle konfirme edilmemiştir. GITSG’un yaptığı çok değişkenli analizde, melena veya rektal kanamanın varlığı sağkalımın uzamasına doğru bir trend göstermesine rağmen istatistiksel anlama ulaşamamıştır (p=0,08) (GITSg-x). Büyük bir çalışmada kanamanın univariate analizde iyi bir prognostik faktör olarak bulunmasına rağmen mulvariate analizde bu gösterilememiştir. Kanama ile başvurunun anlamlı olduğu düşünülmemektedir. 12.Primer Tümörün Lokalizasyonu: Büyük retrospektif verilerin yeniden değerlendirmelerinde sağ kolon kanserlerinin sol kolon kanserlerinkinden daha kötü prognoza sahip olduğu öne sürülmekle birlikte sol kolon hastalarının da daha kötü prognozu olduğu rapor edilmiştir. Çeşitli araştırmacılar primer tümör lokalizasyonunun bir fark oluşturmadığını rapor etmiştir. GITSG kolon kanserinde tümör lokalizasyonunun düşük prognostik değeri olduğunu göstermiştir. (GITSG-x) 13.Moleküler Belirteçler: Araştırılan belirteçlerin hiçbirisi halen daha rutin klinik uygulamada kullanılabilecek düzeyde geçerliliğe ulaştırılamamıştır. Bununla birlikte moleküler belirteçlerin kolorektal kanser gelişmesi ve tedavisinin anlaşılmasında çalışmalar ilerleyerek devam etmektedir. Timidilat sentetaz (TS) büyük bir araştırma alanı olmaya devam etmekte olup TS’nin prognostik önemi konusundaki veriler çelişkili, bununla beraber, başlangıç çalışmaları yüksek TS düzeylerinin 5-FU esaslı tedavilere direnç için prediktif oalbileceğini ileri sürmektedirler(149). 24 17p kromozom kolunda yerleşen p53 geni iyi bilinen bir tümör supresör genidir. Kolorektal kanserlerde anormal p53 geni %75 vakada görülür. Tümör supresör gen olarak aktivasyon gösterir. Wild tip p53 gen proteinde, nokta mutasyonları kolorektal karsinogenezin terminal döneminde gerçekleşmektedir. Sadece kolorektal kanserler için değil, diğer organ kanserleri için de saptanan önemli prognostik parametredir(117,150–152). 14.Vücut Kitle İndeksi (VKİ): Obezitenin kolon kanseri gelişiminde bir risk faktörü olduğu bilinmektedir. VKİ’nin uzun dönem sonuçlar ve tedavi ile ilişkili toksisite üzerindeki etkisi bir grup kolon kanserli hasta üzerinde araştırılmıştır. Yüksek riskli evre 2 ve evre kolon kanserli 3759 erkek ve kadından oluşan büyük randomize Kohort çalışması yürütülmüştür. Kolon kanserli obez kadınlar daha yüksek mortaliteye sahipken (hazard ratio 1,34), VKİ erkeklerde uzun dönem sonuçlarda ilişkili bulunmamıştır(10). 15.Diyabetes Mellitus (DM): Aynı hasta popülasyonu DM’nin sonuçlar üzerindeki etkisini belirlemek için çalışılmıştır. 5 yıllık hastalıksız sağkalım DM’li hastalarda %48, DM olmayan hastalarda %59 (p=0,0001) olarak bulunmuştur. Diyabetik hastalarda genel sağkalım ve rekürrenssiz sağkalım da daha kötü bulunmuştur. Ortalama yaşam süresi diyabetik hastalarda 6,0 yıl, diyabetik olmayan hastalarda 11,3 yıl olarak saptanmıştır(153). 25 OBEZİTE OBEZİTENİN TANIMI Obezite, vücutta fazla miktarda yağ dokusunun birikmesi veya vücut ağırlığında boy uzunluğu ile ilişkili standardın üzerindeki artışla tanımlanmaktadır. Obezite başta gelişmiş ülkeler olmak üzere tüm dünyada prevalansı giderek artan bir sağlık sorunudur. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından vücut kompozisyonunda insan sağlığını olumsuz şekilde etkileyecek düzeyde yağ miktarının artışı olarak tanımlanmıştır(154,155). Tip II Diyabetes Mellitus (DM), hipertansiyon, dislipidemi, kardiyovasküler hastalıklar gibi yol açtığı morbidite ve mortalitesi yüksek sağlık sorunları nedeniyle obezitenin henüz hiçbir hastalıkla birlikteliği yokken tanınması ve tedavi edilmesi koruyucu sağlık politikalarının başında yer almaktadır. OBEZİTENİN TANISI Vücut yağ miktarını ve dağılımını değerlendirmek için kullanılan, uygulanabilirliği, maliyeti ve doğruluk dereceleri farklı çeşitli yöntemler bulunmaktadır. Bunlar; vücut yağ oranı, vücut kitle indeksi, bel/kalça oranı, cilt kalınlığı, biyoelektriksel impedans, potasyum izotopu, hidrodansitometre, dual energy X-ray absorbsiometry, bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntülemedir(154–157, 160). Vücut Kitle İndeksi (VKİ): Obezitenin yaygın bir halk sağlığı sorunu göz önünde tutulursa ucuz, kolay uygulanabilir ve doğruluk oranı yüksek bir yöntemin tanı ve takipte kullanılması gerekmektedir. Vücut kitle indeksi (VKİ) en çok kullanılan bir 26 parametredir. VKİ yağ miktarının genel bir göstergesi olup yağ dağılımı hakkında bilgi vermez. Bu nedenle büyüme çağındaki çocuklarda, hamilelerde, sporcularda, yaşlılarda, ödemle seyreden hastalığı olanlarda VKİ kullanılmamalıdır. Erişkinlerde ve çocuklarda VKİ’ye göre obezitenin sınıflandırılması Tablo-1’de izlenmektedir(157). Tablo-1.Erişkinler ve çocuklar için VKİ’ye göre sınıflaması. Erişkinler için sınıflama Vücut Kitle İndeksi* Zayıf <18,5 Normal 18,5-24,9 Kilolu 25,0-29,9 Sınıf I 30,0-34,9 Sınıf II 35,0-39,9 Sınıf III (aşırı) >40,0 Çocuklar (2yaş üzeri) için sınıflama Vücut Kitle İndeksi Durumu Boy için normal kilo 10-85 persentil Kilolu için risk 85-95 persentil Kilolu >95 persentil *VKİ= Vücut Ağırlığı (kg) / Boy (m2) OBEZİTE EPİDEMİYOLOJİSİ Obezitenin global prevalansı %8,2 olarak hesaplanmaktadır. Çin ve Japonya’da %5 olan prevalans, Samoa’da %75’e ulaşmaktadır(158). Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD’de) 1988-1994 yıllarında yapılan National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) çalışması ile 1971-1974 yılları arasında yapılan NHANES I ve 1976-1980 yılları arasında yapılan NHANES II’nin sonuçları karşılaştırıldığında yıllar içinde obezite prevalansındaki artış oldukça dikkat çekicidir(159,160). VKİ’ye göre yapılan 27 değerlendirmelere göre obezite prevalansının %16,5’tan %25’e, erkeklerde ise %12’den %20’ye çıktığı görülmüştür. 1994’ten itibaren bildirilen yıllık oranlar obezite prevalansının arttığını göstermekte ve 2025 yılında obezite prevalansının %50 olması beklenmektedir(160). Türkiye’de obezite prevalansı özellikle kadınlarda oldukça yüksek oranlardadır. Ülkemizde 1999 yılında Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi, DETAM ve Sağlık Bakanlığının gerçekleştirdiği 24788 kişinin tarandığı TURDEP çalışmasında kadınlarda %30, erkeklerde %13, genelde ise %22,3 oranında obezite prevalansı tespit edilmiştir(161). Yaş dağılımı incelendiğinde obezite sıklığının üçüncü dekadda arttığı, 45-65 yaşları arasında pik yaptığı saptanmıştır. Obezite prevalansı kırsal kesimde %19,6 iken, kentsel kesimde %23,8 olarak tespit edilmiştir. Diğer bölgelerle karşılaştırıldığında doğu illerinde obezite oranı daha düşük bulunmuştur. Bel çevresine göre değerlendirilen santral obezite prevalansı kadınlarda %49, erkeklerde %17, genelde ise %35 olarak saptanmıştır. TEKHARF çalışmasında Onat ve ark. 1990’dan 2000 yılına ülkemizde obezite prevalansının kadınlarda %36, erkeklerde %75 oranında arttığını; 2000 yılında obezite prevalansının erişkin kadınlarda %43, erkeklerde ise %21,1 olduğunu bildirmişlerdir. Bu çalışmada bel çevresi >102cm olan erkeklerin oranı %17, >88cm olan kadınların oranı ise %56 olarak bildirilmiştir(162). Hatemi ve arkadaşlarının gerçekleştirdiği ve yaklaşık 25000 kişinin tarandığı TOHTA araştırmasında ise VKİ’ye göre obezite insidansı kadınlarda %36, erkeklerde %17 ve genelde %25 olarak bulunmuştur(163). OBEZİTENİN ETİYOLOJİSİ Obezite pek çok değişik etiyolojik faktöre bağlı olabilir. Obezite etiyolojisinde ana başlıkları genetik sebepler, enerji alımını artıran sebepler ve enerji kullanımını azaltan sebepler olarak sayabiliriz(164). 28 Obezitenin etiyolojisini şu şekilde özetleyebiliriz(165,166): • Nöroendokrin Obeziteler: o Hipotalamik sendrom o Cushing sendromu o Hipotiroidi o Polikistik over sendromu o Psödohipoparatiroidi o Hipogonadizm o GH eksikliği o İnsülinoma ve Hiperinsülinizm o Leptin yetersizliği veya reseptör defekti • İyatrojenik Obeziteler: o İlaçlar (psikotropik, kortikosteroid,antidiyabetikler) o Hipotalamik cerrahi • Nutrisyonel Dengesizlik ve Obezite: o Yüksek yağlı, özellikle satüre yağlı diyet o Fast-food tarzı hızlı ve yüksek kalorili gıda tüketimi • Fiziksel İnaktivite: o Postoperatif dönem o Yaşlılık o İş ile ilgili 29 • Genetik (Dismorfik) Obeziteler: o Otozomal resesif o X’e bağlı kromozomal • Diğer Faktörler: o Yaş o Cinsiyet o Doğum sayısı o Evlilik o Sigarayı bırakma o Alkol tüketimi OBEZİTENİN YOL AÇTIĞI SAĞLIK SORUNLARI Obezitenin çeşitli hastalıklarla ilişkisi bilinmekte olup, morbidite ve mortalitede artışa neden olmaktadır. Obezite ile erkeklerde kolon, rektum, pankreas, mide, böbrek safra kesesi, prostat kanseri riski artar. Kadınlarda ise mide, kolon, böbrek, safra kesesi, meme, endometrium, over ve serviks kanseri riski artar(167,168). Obeziteye eşlik eden hastalıklar ve obezitenin komplikasyonları;(165,169) • Kardiyovasküler sistem o Koroner kalp hastalığı o Hipertansiyon ve İnme o Derin ven trombozu 30 o Primer alveoler hipoventilasyon • Solunum sistemi o Obstürktif uyku apnesi o Dispne • Metabolik-Endokrin o Tip II diyabetes mellitus o Dislipidemi o İnsülin idrenci o Polikistik over sendromu • Gastrointestinal sistem o Hiatus hernisi ve reflü hastalığı o Nonalkolik karaciğer yağlanması o Safra taşları o Kolorektal kanser o Hemoroid • Nörolojik o Sinir sıkışmaları o Siyatalji • Artropatiler o Osteoartrit 31 o Düz tabanlık • Genitoüriner o Stres inkontinansı o Fertilite azalması o Cinsel ilişkide mekanik güçlük o Gebelik komplikasyonları o Üriner taşlar • Meme ile ilgili o Meme kanseri o Jinekomasti • Psikososyal o Kendinden memnuniyetsizlik o Depresyon o Anksiyete • Diğer o İş bulma güçlüğü o Yüksek hayat sigortası primleri o Ameliyat riskinde artış o Horlama o Kronik iltihabi reaksiyon (CRP yüksekliği) 32 MATERYAL VE METOD Ocak 2003 – Aralık 2008 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polikliniği’ne başvuran küratif amaçlı opere edilmiş, inoperabl kabul edilmiş ve metastatik 100’ü kadın 111’i erkek olmak üzere toplam 211 kolorektal kanseri bulunan hasta çalışmamızda retrospektif olarak değerlendirildi. Hastaların tedavi öncesindeki kayıt altına alınmış olan boy ve kiloları, boy ve kiloları aracılığıyla hesaplanan vücut kitle indeksleri, yaş, cinsiyet, aile öyküsü, tümörün lokalizasyonu, boyutu, evresi, patolojik olarak lenfatik invazyon, vasküler invazyon, perinöral invazyon varlığı, müsinöz komponenti olup olmaması ve histolojik grade’i, uzak metaztaz varlığı ve genel sağkalım süreleri değerlendirme kapsamına alındı. Tümör evrelemesi için TNM evreleme sistemi kullanıldı ve AJCC evrelemesi ile 4 ana gruba ayrıldı: Evre I, II, III ve IV. Vücut kitle indeksi (VKİ), 3 grupta kategorize edildi: 1, 2 ve 3.grup. 1.gruba VKİ 18–24,9 kg/m2 olanlar, 2.gruba VKİ 25–29,9 kg/m2 olanlar ve 3.gruba 30 kg/m2 ve üzeri olanlar dahil edildi. Hastaların poliklinik ve patolojik kayıtları incelenerek hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım süreleri belirlendi. Hastalıksız sağkalım süresi, tanı tarihinden itibaren lokal nüks veya uzak metastaz gelişimine kadar geçen süre olarak hesaplandı. Genel sağkalım süresi ise yine tanı tarihinden itibaren exitus zamanına kadar geçen süre veya halen yaşamakta olan hastalarımız için verilerin güncelleştirildiği Mayıs 2009 tarihine kadar geçen süre olarak hesaplandı. 33 Çalışmamızda istatistiksel analizde SPSS 11. 0 programı kullanıldı. Değişkenler aritmetik ortalama, standart sapma ve yüzde oran kullanılarak tanımlandı. Kesikli değişkenler ki-kare testi, sürekli değişkenler normal dağılım gösterip göstermemelerine göre Student&T ve Mann&Whitney&U testleri kullanılarak analiz edildi. Sürekli değişkenlerin normal dağılıma uygunlukları Kolmogorov&Smirnov ile test edildi. Sağkalım analizleri Kaplan&Meier ile ve Log Rank testi kullanılarak yapıldı. P değeri 0,05’in altında anlamlı kabul edildi. 34 BULGULAR Çalışmamıza Ocak 2003 – Aralık 2008 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polikliniği’ne başvuran küratif amaçlı opere edilmiş, inoperabl kabul edilmiş ve metastatik kolorektal kanseri olan 100’ü kadın (%47,4), 111’i erkek (%52,6) 211 hasta alındı. Median yaş 57,9 ± 15,8 (20–91) yıl idi. Kolorektal kanser için aile öyküsü hastalarımızın %14,7’sinde (n=31) vardı. Hasta grubumuzun kilo ortalaması 65,2 ± 12,7 (34–108) kg idi. Vücut kitle indeksi (body mass index, VKİ, BMI) ortalama 24,7 ± 4,7 (15,8–40,2) kg/m2 olarak hesaplandı. 1.grupta 129 hasta, 2.grupta 48 hasta ve 3.grupta 28 hasta bulunmakta idi, 6 hastamızın ise kayıtlarında boy ve kiloları bulunamadığından VKİ hesaplanamadı ve herhangi bir gruba dahil edilemedi (Bkz. Tablo–1). Tablo–1. Kategorize Edilmiş Vücut Kitle İndeksi Sayı Yüzde Grup I 129 61,2 Grup II 48 22,7 Grup III 28 13,3 Sınıflandırılamayan 6 2,8 211 100 Toplam Tümörün lokalizasyonu dört ana başlıkta toplandı. Tümör lokalizasyonları rektum, sigmoid+inen kolon, transvers kolon ve çıkan kolon+çekum olarak belirlendi. Lokalizasyona göre hastaların 49’unda (%23,2) rektum, 95’inde (%45) sigmoid kolon+inen kolon, 17’sinde (%8,1) transvers kolon ve 47’sinde (%22,3) çıkan kolon+çekum tutulumu mevcuttu. 3 hastada (%1,4) ise tutulum bölgesi belirtilmemişti. Çalışmamıza alınan hastaların vücut kitle indeksi ile 35 tümör lokalizasyonu arasında bir ilişki olup olmadığı incelendiğinde istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır (p=0,758). (Bkz.Tablo–2.) Tablo–2.Tümör lokalizasyonu ve kategorize edilmiş VKİ arasındaki ilişki: KATVKİ* Lokalizasyon 1 2 3 Toplam Rektum 28 13 6 47 Sigmoid kolon + İnen kolon 62 19 14 95 Transvers kolon 8 6 3 17 Çıkan kolon + çekum 29 9 5 43 Toplam 127 47 28 202 *KATVKİ= Kategorize edilmiş vücut kitle indeksi. Cerrahi sonrası incelenen spesmenin patoloji raporları incelenerek tümör çapı, toplam tutulan lenf nodu sayısı, metastatik lenf nodu sayısı, lenfatik invazyon varlığı, vasküler invazyon varlığı, perinöral invazyon varlığı, müsinöz komponent varlığı ve grade belirlendi. Tümör çapı ortalama 7,6cm ±31,8cm (0,2cm – 44,4cm) saptandı. Toplam tutulan lenf nodu sayısı 15,7 ± 8,4 (1–55), metastatik lenf sayısı 2,7 ± 4,1 (0–28) olarak tespit edildi. Tümör çapı ile kategorize edilmiş vücut kitle indeksi arasında istatistiksel olarak anlamı bir ilişki bulunmamıştır (p=0,99). Kolorektal kanser evrelemesi 4 evre üzerinden yapıldı, evre I’de 4 hasta (%1,9), evre II’de 62 hasta (%29,4), evre III’te 91 hasta (%43,3), evre IV’te 54 hasta (%25,6) saptandı. Evre I’de hasta sayısı az olduğundan istatistiksel olarak anlamlı olmayacağından KATVKİ ile ilişkisi değerlendirmeye alınmadı. Diğer 3 evre ise KATVKİ ile değerlendirildiğinde istatistiksel olarak anlamlı bulundu. (p=0,021) (Bkz.Tablo–3). 36 Tablo–3. Evre-II, III ve IV ile KATVKİ arasındaki ilişki: KATVKİ Evre 1 2 3 Toplam Evre II 39 13 7 59 %31,2 %27,7 %25,9 %29,6 48 22 19 89 %38,4 %46,8 %70,4 %44,7 38 12 1 51 %30,4 %25,5 %3,7 %25,6 125 47 27 199 %100 %100 %100 %100 Evre III Evre IV Toplam *KATVKİ= Kategorize edilmiş vücut kitle indeksi. Patoloji sonuçlarında rapor edilen verilere göre, 187 hastanın 84’ünde lenfatik invazyon varken, 103 lenfatik invazyon görülmedi. 189 hastanın 89’unda vasküler invazyon varken, 100’ünde vasküler invazyon görülmedi. 188 hastanın 57’sinde perinöral invazyon varken, 131’inde perinöral invazyon görülmedi, 202 hastanın 32’sinde müsinöz komponent eşlik ederken, 170’inde müsinöz komponent izlenmedi. Bu verilerin dışında kalan hastaların patoloji raporlarında bu tutulumlara ait bir sonuç bulunmadı. Tüm bu parametreler ile kategorize edilmiş vücut kitle indeksi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Lenfatik invazyon için p=0,672; vasküler invazyon için p=0,056; perinöral invazyon için p=0,312; müsinöz komponent için p=0,160 olarak hesaplanmıştır(Bkz. Tablo–4,5,6,7.). Tablo–4. Lenfatik invazyon varlığı ile KATVKİ ilişkisi: KATVKİ Lenfatik invazyon varlığı 1 2 3 Toplam Yok 64 24 13 101 Var 47 19 14 80 Toplam 111 43 27 181 *KATVKİ= Kategorize edilmiş vücut kitle indeksi. 37 Tablo–5. Vasküler invazyon varlığı ile KATVKİ ilişkisi: KATVKİ Vasküler invazyon varlığı 1 2 3 Toplam Yok 58 29 10 97 Var 54 15 17 86 Toplam 112 44 27 183 *KATVKİ= Kategorize edilmiş vücut kitle indeksi. Tablo–6. Perinöral invazyon varlığı ile KATVKİ ilişkisi: KATVKİ Perinöral invazyon varlığı 1 2 3 Toplam Yok 73 32 21 126 Var 39 11 6 56 Toplam 112 43 27 182 *KATVKİ= Kategorize edilmiş vücut kitle indeksi. Tablo–7. Müsinöz komponent varlığı ile KATVKİ ilişkisi: KATVKİ Müsinöz komponent varlığı 1 2 3 Toplam Yok 98 42 25 165 Var 24 4 3 31 Toplam 122 46 28 196 *KATVKİ= Kategorize edilmiş vücut kitle indeksi. Histolojik grade; iyi diferansiye, orta diferansiye, az diferansiye, taşlı yüzük ve müsinöz olarak 5 ana başlıkta incelendi. Hastaların 11’inde iyi diferansiye tümör, 148’inde orta diferansiye tümör, 29’unda az diferansiye tümör, 8’inde taşlı yüzük hücreli tümör, 12’sinde müsinöz tümör izlendi. Grade ile kategorize edilmiş vücut kitle indeksi arasında istatiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. (p=0,663) (Bkz. Tablo–8.). 38 Tablo–8. Histolojik Grade ile KATVKİ arasındaki ilişki: KATVKİ Grade 1 2 3 Toplam İyi diferansiye tümör 8 2 1 11 Orta diferansiye tümör 88 38 17 143 Az diferansiye tümör 17 5 7 29 Taşlı yüzük hücreli tm 5 1 2 8 Müsinöz tümör 8 2 1 11 Toplam 126 48 28 202 Uzak metastaz varlığı ile vücut kitle indeksi arasında bir ilişki olup olmamasına bakıldı ve aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadı (p=0,167). (Bkz. Tablo–9). Tablo–9. Uzak metastaz varlığı ile KATVKİ arasındaki ilişki: KATVKİ Uzak metastaz varlığı 1 2 3 Toplam Yok 81 36 21 138 Var 47 12 6 65 Toplam 128 48 27 203 Çalışmamız esnasında hastalarımızın 48 aylık sağkalım oranları %67,9 olarak hesaplanmış olup, ortalama ömür 56 ay (46–65) saptanmıştır. Hastalarımızın KATVKİ’ye göre 3 grubu arasında sağkalım süreleri istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık gösterilemedi (p=0,306). Çalışmamıza alınan hastaların sağkalımı bulunduğu evreler ve vücut ağırlığı göz önünde tutularak değerlendirilmeye tabi tutuldu (Bkz. Tablo–10). Evre II, III ve IV ile normal ve fazla kilolu hastalarımız arasında ortalama sağkalım süreleri istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. 39 Tablo.10 Evre, Vücut Ağırlığı ve Ortalama Sağkalım İlişkisi: Evre Ortalama sağkalım (ay) P Normal (n=39) 34 0,731 Fazla kilolu (n=20) 45 Evre II Evre III Normal (n=48) 43 Fazla kilolu (n=41) 44 0,444 Evre IV Normal (n=38) 45 Fazla kilolu (n=13) 46 0,478 Çalışmamıza alınan hastaların sağkalımı cinsiyet ve vücut ağırlığı göz önünde tutularak değerlendirmeye tabi tutuldu (Bkz. Tablo–11). Kadınlarda ortalama sağkalım süreleri, erkeklere göre daha az olmakla birlikte bu istatistiksel olarak anlamlı bir bulgu değildir. Tablo–11. Cinsiyet, vücut ağırlığı ve ortalama sağkalım ilişkisi: Cinsiyet Ortalama sağkalım (ay) P Normal (n=51) 39 0,232 Fazla kilolu (n=44) 49 Kadın Erkek Normal (n=78) 58 Fazla kilolu (n=32) 52 0,312 40 TARTIŞMA Kolorektal kanserler tüm dünyada en sık görülen kanserler arasında yer almakta olup kansere bağlı morbidite ve mortalitenin önemli bir kısımını oluşturmaktadır. Günümüzde kolorektal kanser tedavisindeki gelişmeler bu morbidite ve mortalite oranlarını azaltmıştır. Yapılan çalışmalar sonucunda kolorektal kanser sağkalımına etkili farklı prognostik faktörler bulunmuştur. Yapılan prevalans çalışmalarında kolorektal kanser 50 yaş üzeri insanlarda daha sık görülmektedir(34). Bizim çalışmamızda da median yaş 57,9 ± 15,8 (20–91) yıl olarak tespit edilmiştir. Ailede kolorektal kanser bulunması bir risk faktörüdür. Birinci derece bir akrabada kolorektal kanser bulunmasıyla risk 1,7 artarken, ikiden fazla kolorektal kanser bulunduğunda risk 2,7 kat ve 45 yaş altı akrabalarda kolorektal kanser varlığında 5,3 kat artar(53,54). Bizim çalışmamızda kolorektal kanser için aile öyküsü hastalarımızın %14,7 (n=31) olarak tespit edilmiştir. Obezitenin kolorektal kanser gelişiminde bir risk faktörü olduğu artık bilinmektedir. Yine Lau Caspar Thygesen ve arkadaşlarının yapmış oldukları 2008 yılındaki bir çalışmada vücut kitle indeksi farklı hasta gruplarında 24,9– 27,9 arasında bulunmuştur(170). Bizim çalışmamızda median kilo 65,2 ± 12,7 (34–108), vücut kitle indeksi ise 24,7 ± 4,7 (15,8–40,2) olarak hesaplanmıştır. Kolorektal kanserlerin çoğu sigmoid kolon ve rektumda yerleşir(114). Kolorektal kanserlerin yaklaşık %25’i çekum ve çıkan kolon, %10’u transvers kolon, %10’u inen kolon ve %35’i rektosigmoidde saptanır(114–118). Bizim çalışmamızda hastaların 49’unda (%23,2) rektum, 95’inde (%45) sigmoid kolon+inen kolon, 17’sinde (%8,1) transvers kolon ve 47’sinde (%22,3) çıkan 41 kolon+çekum tutulumu mevcuttu. Terry ve arkadaşları, Martinez ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmalarda BMI artması ile kanser vakalarının distal kolonda daha fazla olduğu gösterdiler(171,172). Bizim çalışmamızda ise,vücut kitle indeksi ile tümör lokalizasyonu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulamadık (p=0,758). TNM evrelemesi ile vücut kitle indeksi arasında ilişki olup olmadığı yönündeki bir çalışmaya literatür taramamızda rastlayamadık. Bizim çalışmamızda ise yine de evre ile kategorize edilmiş vücut kitle indeksi arasında bir ilişki olup olmadığını ortaya koymak istedik. Hastalarımızın %1,9’unu (n=4) evre I, %29,4’ünü (n=62) evre II, %43,3’ünü (n=91) evre III ve %25,6’sını (n=54) evre IV olarak tespit ettik. Ancak hasta sayısı düşük olduğundan istatiksel olarak anlamlı bir ilişki olup olmadığını ortaya koyacak net bir bilgi elde edemedik. Skibber ve arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmada kolorektal kanserde primer tümör büyüklük ve konfigürasyonunun prognostik bir önem taşımadığını göstermişlerdir(148). Biz ise çalışmamızda tümör çapının vücut kitle indeksi arasında bir ilişki olup olmadığını ortaya koymak istedik. Hastalarımızın patolojik spesmenlerinde tespit edilmiş olan tümör çapı ile kategorize edilmiş vücut kitle indeksi arasında istatistiksel olarak anlamı bir ilişki bulamadık (p=0,99). Prognostik faktör olarak bilinmekte olan perinöral invazyon, lenfatik invazyon ve vasküler invazyon varlığı ile vücut kitle indeksi arasında bir ilişki varlığı olup olmadığını araştıran bir çalışmaya taradığımız literatürde rastlayamadık. Bizim çalışmamızda perinöral invazyon, lenfatik invazyon ve vasküler invazyon varlığı ile vücut kitle indeksi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptayamadık (p > 0,05). 42 Müsinöz karsinom (%50’den fazla müsin) bulgularının prognostik önemi halen tartışmalıdır. Müsinöz karsinom olup olmaması ile vücut kitle indeksi arasında yapılan bir çalışmaya literatür taramasında rastlayamadık. Bizim çalışmamızda kategorize edilmiş vücut kitle indeksi ile müsinöz komponent arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptamadık (p=0,160). Histolojik grade’in prognostik önemi gösterilmiş olmasına rağmen, bu değişkenin skorlanmasında önemli bir subjektiflik mevcuttur ve grade belirlenmesi için hiçbir kriter evrensel olarak kabul edilmemiştir(119). Histolojik grade ile vücut kitle indeksi arasında bir ilişki olup olmadığını ortaya koyan bir çalışmaya literatür taramasında rastlayamadık. Bizim çalışmamızda histolojik grade; iyi diferansiye, orta diferansiye, az diferansiye, taşlı yüzük ve müsinöz olarak 5 ana başlıkta incelendi. Hastaların 11’inde iyi diferansiye tümör, 148’inde orta diferansiye tümör, 29’unda az diferansiye tümör, 8’inde taşlı yüzük hücreli tümör, 12’sinde müsinöz tümör izlendi. Histolojik grade ile kategorize edilmiş vücut kitle indeksi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulamadık (p=0,663). Uzak metastaz varlığı başlı başına bir kötü prognoz göstergesi olarak bilinmektedir. Bizim çalışmamızda uzak metastaz ile tutulan organlar; karaciğer, periton, akciğer ve diğer olmak üzere 4 ana grupta toplandı. Toplam 66 hastada uzak metastaz izlendi. Bu hastaların 46’sında (%21,8) karaciğer, 11’inde (%5,2) periton, 3’ünde (%1,4) akciğer ve 6’sında (%2,8) diğer organların uzak metastaz ile tutulumu mevcuttu. Başlangıçta evre IV olarak belirlenen 54 hastaya, uzak metastaz ile 12 hasta takipleri esnasında eklenmiş oldu. Uzak metastaz varlığı ile kategorize edilmiş vücut kitle indeksi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulamadık (p=0,167). 43 Sonuç olarak, kolorektal kanserin prognostik faktörleri ile vücut kitle indeksi arasında bir ilişki olup olmadığını araştırdığımız bu çalışmamızda tümörün evresi, lokalizasyonu, boyutu, patolojik olarak lenfatik invazyon, vasküler invazyon, perinöral invazyon varlığı, müsinöz komponenti olup olmaması, histolojik grade’i, uzak metastaz varlığı ile kategorize edilmiş vücut kitle indeksi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. Çalışmaya dahil edilen hastalarımızın sağkalım süreleri ile kategorize edilmiş vücut kitle indeksi arasında da istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. 44 ÖZET Ocak 2003 – Aralık 2008 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polikliniği’ne başvuran küratif amaçlı opere edilmiş ve inoperabl kabul edilmiş 100’ü kadın 111’i erkek olmak üzere toplam 211 kolorektal kanseri bulunan hasta çalışmamızda retrospektif olarak değerlendirildi. Hastaların tedavi öncesindeki kayıt altına alınmış olan boy ve kiloları, boy ve kiloları aracılığıyla hesaplanan vücut kitle indeksleri, yaş, cinsiyet, aile öyküsü, tümörün lokalizasyonu, boyutu, evresi, patolojik olarak lenfatik invazyon, vasküler invazyon, perinöral invazyon varlığı, müsinöz komponenti olup olmaması ve histolojik grade’i, uzak metaztaz varlığı ve hastalarımızın sağkalım süreleri değerlendirme kapsamına alındı. Tümör evrelendirilmesinde TNM evrelemesi patoloji bulguları göz önünde tutularak kullanıldı ve evreleme AJCC evrelemesi ile 4 ana gruba ayrıldı. Vücut kitle indeksi (VKİ), 18–24,9, 25–29,9 ve 30 veya üzeri şeklinde kategorize edildi. Hastaların poliklinik ve patolojik kayıtları incelenerek hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım süreleri belirlendi. Hastalıksız sağkalım süresi, tanı tarihinden itibaren lokal nüks veya uzak metastaz gelişimine kadar geçen süre olarak hesaplandı. Genel sağkalım süresi ise yine tanı tarihinden itibaren exitus zamanına kadar geçen süre veya halen yaşamakta olan hastalarımız için verilerin güncelleştirildiği Mayıs 2009 tarihine kadar geçen süre olarak hesaplandı. Retrospektif olarak yaptığımız bu çalışmada tümörün evresi, lokalizasyonu, boyutu, patolojik olarak lenfatik invazyon, vasküler invazyon, perinöral invazyon, müsinöz komponenti olup olmaması, histolojik grade’i, uzak metastaz varlığı ile kategorize edilmiş vücut kitle indeksi arasında istatistiksel 45 olarak anlamlı bir ilişki bulunamadı. Çalışmaya dahil edilen hastalarımızın sağkalım süreleri ile kategorize edilmiş vücut kitle indeksi arasında da istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. Sonuç olarak tezimizde kolorektal kanserli hastalarda mevcut prognostik faktörler ile vücut kitle indeksi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulamamış olmamıza karşın, daha büyük hasta gruplarında yapılacak çalışmalar ile bu parametreler arasındaki ilişkinin daha net olarak ortaya konabileceğini düşünmekteyiz. 46 KAYNAKLAR 1. Stewart BW, Kleihues P, editors. World Cancer Report. Lyon: IARC Pres; 2003. 2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55:74-108. 3. Terry P, Giovannucci E, Michels KB, et al. Fruit, vegetables, dietary fiber, and risk of colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2002;93:525–33. 4. Gonzalez CA. Nutrition and cancer: the current epidemiological evidence. Br J Nutr 2006;96:42–5. 5. Samad AK, Taylor RS, Marshall T, Chapman MA. A meta-analysis of the association of physical activity with reduced risk of colorectal cancer. Colorectal Dis 2005;7:204–13. 6. Bianchini F, Kaaks R, Vainio H. Overweight, obesity, and cancer risk. Lancet Oncol 2002;3:565–74. 7. Larsson SC, Orsini N, Wolk A. Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer: a metaanalysis. J Natl Cancer Inst 2005;97:1679–87. 8. Potter JD, Slattery ML, Bostick RM, Gapstur SM. Colon cancer: a review of the epidemiology. Epidemiol Rev 1993;15:499–545. 9. Bergstrom A, Pisani P, Tenet V, Wolk A, Adami HO. Overweight as an avoidable cause of cancer in Europe. Int J Cancer 2001;91:421–30. 10. Dai Z, Xu YC, Niu L. Obesity and colorectal cancer risk: a meta-analysis of cohort studies. World J Gastroenterol 2007;13:4199–206. 11. Larsson SC, Wolk A. Obesity and colon and rectal cancer risk: a meta-analysis of prospective studies. Am J Clin Nutr 2007;86:556–65. 12. International obesity taskforce. The Global epidemic. Available from: http://www.iotf.org/globalepidemic.asp (accessed 20 July 2007). 13. WHO. Obesity and overweight. Available from: http://www.who.int/infobase/report.aspx (accessed 20 July 2007). 14. Tannenbaum A. Relationship of body weight to cancer indidence. Arch Pathol 1940; 30: 509-517 15. Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in the year 2000. The global picture. Eur J Cancer 2001; 37 Suppl 8: S4-S66 47 16. Gerhardsson de Verdier M, Hagman U, Steineck G, Rieger A, Norell SE. Diet, body mass and colorectal cancer: a case-referent study in Stockholm. Int J Cancer 1990;46:832–8. 17. Kune GA, Kune S, Watson LF. Body weight and physical activity as predictors of colorectal cancer risk. Nutr Cancer 1990;13:9–17. 18. Dietz AT, Newcomb PA, Marcus PM, Storer BE. The association of body size and large bowel cancer risk in Wisconsin (United States) women. Cancer Causes Control 1995;6:30–6. 19. Le Marchand L, Wilkens LR, Kolonel LN, Hankin JH, Lyu LC. Associations of sedentary lifestyle, obesity, smoking, alcohol use, and diabetes with the risk of colorectal cancer. Cancer Res 1997;57:4787–94. 20. Chyou PH, Nomura AM, Stemmermann GN. A prospective study of colon and rectal cancer among Hawaii Japanese men. Ann Epidemiol 1996;6:276–82. 21. Le Marchand L, Wilkens LR, Mi MP. Obesity in youth and middle age and risk of colorectal cancer in men. Cancer Causes Control 1992;3:349–54. 22. Phillips RL, Snowdon DA. Dietary relationships with fatal colorectal cancer among Seventh-Day Adventists. J Natl Cancer Inst 1985;74:307–17. 23. Chute CG, Willett WC, Colditz GA, Stampfer MJ, Baron JA, Rosner B, et al. A prospective study of body mass, height, and smoking on the risk of colorectal cancer in women. Cancer Causes Control 1991;2:117–24. 24. Sandhu MS, Dunger DB, Giovannucci EL (2002) Insulin, insulin-like growth factor-I (IGF-I) binding proteins, their biologic interactions, and colorectal cancer. J. Natl Cancer Inst. 94: 972-980. 25. Giovanucci E (2001) Insulin, insulin-like growth factors and colon cancer: a review of the evidence. J Nutr 131: 3109S-3120S. 26. Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, O’Dwyer ST, Shalet SM; Egger M (2004) Insulinlike growth factor (IGF) –I, IGF binding protein-3, and cancer risk: systematic review and meta-regression analysis. Lancet 363: 1346-1353. 27. Konishi F, Morson B. Pathology of colorectal adenomas: a colonoscopic survey. J Clin Pathol. 1982; 35:830-841. 28. Terry PD, Miller AB, Rohan TE (2002) Obesity and colorectal cancer risk in women. Gut 51: 191-194. 29. Martinez ME, Giovanucci E, Spiegelman D, Hunter DJ, Willett WC, Colditz GA (1997) Leisure-time physical activity, body size, and colon cancer in women. Nurses’ Health Study Research Group. J Natl Cancer Inst 89: 948-955. 48 30. Caan BJ, Coates AO, Slattery ML, Potter JD, Quesenberry CP Jr, Edwards SM (1998) Body size and the risk of colon cancer in a large case-control study. Int. J Obes Relat Metab Disord 22: 178-184. 31. Slattery ML, Potter J; Caan B et al. (1997) Energy balance and colon cancer – beyond physical activity. Cancer Res 57: 75-80. 32. Gerhardsson de Verdier M, Hagman U, Steineck G, Rieger A, Norell SE (1990) Diet, body mass and colorectal cancer: a case-referent study in Stockholm. Int J Cancer 46: 832838. 33. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 1999;49:33. 34. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics 1998. CA Cancer J Clin1998;48:6. 35. Brown MO, Lanier AP, Becker TM. Colorectal cancer incidence and survival among Alaska Natives, 1969–1993. Int J Epidemiol 1998;27:388. 36. Armstrong B, Doll R. Environmental factors and cancer incidence and mortality in different countries, with special reference to dietary practices. Int J Cancer 1975;15:617. 37. Henderson MM. International differences in diet and cancer incidence. J Natl Cancer Inst Monogr 1992;599. 38. Nelson RL, Persky V, Turyk M. Determination of factors responsible for the declining incidence of colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1999;42:741. 39. Staszewski J, Haenszel W. Cancer mortality among the Polish-born in the United States. J Natl Cancer Inst 1965;35:291. 40. McMichael AJ, Giles GG. Cancer in migrants to Australia: extending the descriptive epidemiological data. Cancer Res 1988;48:751. 41. Kune S, Kune GA, Watson L. The Melbourne colorectal cancer study: incidence findings by age, sex, site, migrants and religion. Int J Epidemiol 1986;15:483. 42. Laken SJ, Petersen GM, Gruber SB, et al. Familial colorectal cancer in Ashkenazim due to a hypermutable tract in APC. Nat Genet 1997;17:79. 43. Rozen P, Shomrat R, Strul H, et al. Prevalence of the I1307K APC gene variant in Israeli Jews of differing ethnic origin and risk for colorectal cancer. Gastroenterology 1999;116:54. 49 44. Weber TK, Chin HM, Rodriguez-Bigas M, et al. Novel hMLH1 and hMSH2 germline mutations in African Americans with colorectal cancer. JAMA 1999;281:2316. 45. Nelson RL, Persky V, Turyk M. Time trends in distal colorectal cancer subsite location related to age and how it affects choice of screening modality. J Surg Oncol 1998;69:235. 46. Nelson RL, Dollear T, Freels S, Persky V. The relation of age, race, and gender to the subsite location of colorectal carcinoma. Cancer 1997;80:193. 47. Wilmink AB. Overview of the epidemiology of colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1997;40:483. 48. Thorn M, Bergstrom R, Kressner U, et al. Trends in colorectal cancer incidence in Sweden 1959–93 by gender, localization, time period, and birth cohort. Cancer Causes Control 1998;9:145. 49. Ji BT, Devesa SS, Chow WH, Jin F, Gao YT. Colorectal cancer incidence trends by subsite in urban Shanghai, 1972–1994. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998;7:661. 50. Thibodeau SN, French AJ, Cunningham JM, et al. Microsatellite instability in colorectal cancer: different mutator phenotypes and the principal involvement of hMLH1. Cancer Res 1998;58:1713. 51. Fink D, Nebel S, Norris PS, et al. The effect of different chemotherapeutic agents on the enrichment of DNA mismatch repair-deficient tumour cells. Br J Cancer 1998;77:703. 52. Karnes WE Jr, Shattuck-Brandt R, Burgart LJ, et al. Reduced COX-2 protein in colorectal cancer with defective mismatch repair. Cancer Res 1998;58:5473. 53. Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, et al. A prospective study of family history and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 1994;331:1669. 54. Rozen P, Fireman Z, Figer A, et al. Family history of colorectal cancer as a marker of potential malignancy within a screening program. Cancer 1987;60:248. 55. Pariente A, Milan C, Lafon J, Faivre J. Colonoscopic screening in first-degree relatives of patients with 'sporadic' colorectal cancer: a case-control study. The Association Nationale des Gastroenterologues des Hopitaux and Registre Bourguignon des Cancers Digestifs (INSERM CRI 9505). Gastroenterology 1998;115:7. 50 56. Guillem JG, Forde KA, Treat MR, et al. Colonoscopic screening for neoplasms in asymptomatic first-degree relatives of colon cancer patients. A controlled, prospective study. Dis Colon Rectum 1992;35:523. 57. Winawer SJ, Zauber AG, Gerdes H, et al. Risk of colorectal cancer in the families of patients with adenomatous polyps. National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med 1996;334:82. 58. Ahsan H, Neugut AI, Garbowski GC, et al. Family history of colorectal adenomatous polyps and increased risk for colorectal cancer. Ann Intern Med 1998;128:900. 59. Kerber RA, Slattery ML, Potter JD, Caan BJ, Edwards SL. Risk of colon cancer associated with a family history of cancer or colorectal polyps: the diet, activity, and reproduction in colon cancer study. Int J Cancer 1998;78:157. 60. Vasen HFA, Wijnen JT, Menko FH, et al. Cancer risk in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastroenterology 1996; 110:1020-7. 61. Pinol V, Andreu M, Castels Antoni, et al. Frequency of hereditary non-polyposis colorectal cancer and other colorectal cancer familial forms in Spain: a multicentre, Prospective, nationwide study. European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 16(1):39-45, January 2004. 62. Burt RW, Bishop DT, Cannon LA, et al. Dominant inheritance of adenomatous colonic polyps and colorectal cancer. N Engl J Med 1985;312:1540. 63. Ponz de Leon M, Scapoli C, Zanghieri G, et al. Genetic transmission of colorectal cancer: exploratory data analysis from a population based registry. J Med Genet 1992;29:531. 64. Harris MJ, Coggan M, Langton L, Wilson SR, Board PG. Polymorphism of the Pi class glutathione S-transferase in normal populations and cancer patients. Pharmacogenetics 1998;8:27. 65. Welfare M, Monesola Adeokun A, Bassendine MF, Daly AK. Polymorphisms in GSTP1, GSTM1, and GSTT1 and susceptibility to colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999;8:289. 51 66. Chen J, Giovannucci E, Kelsey K, et al. A methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and the risk of colorectal cancer. Cancer Res 1996;56:4862. 67. Chen J, Stampfer MJ, Hough HL, et al. A prospective study of N-acetyltransferase genotype, red meat intake, and risk of colorectal cancer. Cancer Res 1998;58:3307. 68. Ma J, Stampfer MJ, Giovannucci E, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, dietary interactions, and risk of colorectal cancer. Cancer Res 1997;57:1098. 69. Vineis P, McMichael A. Interplay between heterocyclic amines in cooked meat and metabolic phenotype in the etiology of colon cancer. Cancer Causes Control 1996;7:479. 70. Potter JD. Colorectal cancer: molecules and populations. J Natl Cancer Inst 1999;91:916. 71. Singh PN, Fraser GE. Dietary risk factors for colon cancer in a low-risk population. Am J Epidemiol 1998;148:761. 72. Slattery ML, Potter J, Caan B, et al. Energy balance and colon cancer—beyond physical activity. Cancer Res 1997;57:75. 73. Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA, Rosner BA, Speizer FE. Relation of meat, fat, and fiber intake to the risk of colon cancer in a prospective study among women. N Engl J Med 1990;323:1664. 74. Burnstein MJ. Dietary factors related to colorectal neoplasms. Surg Clin North Am 1993;73:13. 75. Burkitt DP. Epidemiology of cancer of the colon and rectum. 1971. Dis Colon Rectum 1993;36:1071. 76. Trock B, Lanza E, Greenwald P. Dietary fiber, vegetables, and colon cancer: critical review and meta-analyses of the epidemiologic evidence. J Natl Cancer Inst 1990;82:650. 77. Howe GR, Benito E, Castelleto R, et al. Dietary intake of fiber and decreased risk of cancers of the colon and rectum: evidence from the combined analysis of 13 case-control studies. J Natl Cancer Inst 1992;84:1887. 78. Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, et al. Dietary fiber and the risk of colorectal cancer and adenoma in women. N Engl J Med 1999;340:169. 52 79. Kikendall JW, Bowen PE, Burgess MB, et al. Cigarettes and alcohol as independent risk factors for colonic adenomas. Gastroenterology 1989;97:660. 80. Whittemore AS, Wu-Williams AH, Lee M, et al. Diet, physical activity, and colorectal cancer among Chinese in North America and China. J Natl Cancer Inst 1990;82:915. 81. Giovannucci E, Rimm EB, Stampfer MJ, et al. Aspirin use and the risk for colorectal cancer and adenoma in male health professionals. Ann Intern Med 1994;121:241. 82. Giovannucci E, Egan KM, Hunter DJ, et al. Aspirin and the risk of colorectal cancer in women. N Engl J Med 1995;333:609. 83. Thun MJ, Namboodiri MM, Heath CW Jr. Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer. N Engl J Med 1991;325:1593. 84. Rosenberg L, Louik C, Shapiro S. Nonsteroidal antiinflammatory drug use and reduced risk of large bowel carcinoma. Cancer 1998;82:2326. 85. Rustgi AK. Hereditary gastrointestinal polyposis and nonpolyposis syndromes. N Engl J Med 1994;331:1694. 86. Fuchs CS, Giovannucci E, Colditz GA et al. A prospective study of family history and the risk of colorectal cancer. N Eng J Med 1994; 331:1669-74. 87. Desai DC, Neale KF, Talbot IC, et al. Juvenile polyposis. Br J Surg 1995; 82:14-7. 88. Spigelman A, Murray V, Phillips R. Cancer and the Peutz-Jeghers Syndrome. Gut 1989; 30:1588. 89. Ekbom A, Helmick C, Zack M, et al. Ulcerative colitis and colorectal cancer: a population based study. N Eng J Med 1990; 323:1228-33. 90. Ekbom A, Helmick C, Zack M, et al. Increased risk of large bowel cancer in Crohn’s Disease with colonic involvement. Lancet 1990; 336:357-9. 91. Kalble T, Tricker AR, Friedl P, et al. Ureterosigmoidostomy: Long-term results ,risk of carcinoma ,and etiological factors for carcinogenesis. J Urol 1990;144:1110-4. 92. Otchy DP, Nelson H. Radiation injuries of the colon and rectum. Surg Clin North Am 1993; 73:1017-35. 53 93. Hamilton SR, Liu B, Parsons RE, et al. The molecular basis of Turcot's syndrome. N Engl J Med 1995;332:839. 94. Chung DC, Rustgi AK. The hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: genetics and clinical implications. Ann Intern Med 2003;138:560. 95. Fearon ER: Genetic Alterations underlying colorectal tumor genesis. Cancer Surveys 12:119-136, 1992. 96. Wasen MFA, Meckin JP, Meera Khan P, Kynch MT: The International Colllaborative Group on Hereditary Non-polyposis colorectal cancer. Dis Colon Rect 34:424-425, 1991. 97. Mecklin JP, Sipponen P, Jarrinen HJ: Histopathology of colorectal carcinomas and adenomas in Cancer Family Syndrome. Dis Colon Rect 29:849-853, 1986. 98. Bartholomew LG, Moore CE, Dahlin DC, Waugh JM: Intestinal poliposis associated with mucocutaneous pigmentation. Surg Gynecol Obstet 115:1-11, 1962. 99. Williams JP, Knudsen A: Peutz-Jegher’s syndrome with metastating duodenal carcinoma. Gut 6:179-184, 1965. 100. Spigelman AD, Murday V, Phillips RKS: Cancer and Peutz-Jegher’s Syndrome. Gut 30:1588-1590, 1989. 101. Dozois RR, Judd ES, Dahlin DC, Bartholomew LG: The Peutz-Jegher’s syndrome. Is there a predisposition to the development of intestinal malignancy? Arch Surg 98:509-517, 1969. 102. Narita T, Eto T, Ito T: Peutz-Jegher’s syndrome with adenoma and adenocarcinoma in colonic polyps. Am J Surg Pathol 11:76-81, 1987. 103. Carlson GJ, Nivatvongs S, Snover DC: Colorectal polyps in Cowden disease (Multiple hamartomatous syndrome). Am J Surg Pathol 8: 763-770, 1984. 104. Dajani YF, Kamal MF: Colorectal Juvenile polyps: An epidemiological and histopathological study of 144 cases in Jordanians. Histopathology 8: 765-779, 1984. 105. Burt RW. Familial risk and colorectal cancer. Gastroenterol Clin North Am 1996;25:793. 54 106. Spirio L, Olschwang S, Groden J, et al. Alleles of the APC gene: an attenuated form of familial polyposis. Cell 1993;75:951. 107. Powell SM, Petersen GM, Krush AJ, et al. Molecular diagnosis of familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 1993;329:1982. 108. Geller G, Botkin JR, Green MJ, et al. Genetic testing for susceptibility to adult-onset cancer. The process and content of informed consent. JAMA 1997;277:1467. 109. Giardiello FM. Genetic testing in hereditary colorectal cancer. JAMA 1997;278:1278. 110. Sidransky D, Tokino T, Hamilton SR, et al. Identification of ras oncogene mutations in the stool of patients with curable colorectal tumors. Science 1992;256:102. 111. Smith-Ravin J, England J, Talbot IC, Bodmer W. Detection of c-Ki-ras mutations in fecal samples from sporadic colorectal cancer patients. Gut 1995;36:81. 112. Villa E, Dugani A, Rebecchi AM, et al. Identification of subjects at risk for colorectal carcinoma through a test based on K-ras determination in the stool. Gastroenterology 1996;110:1346. 113. Eguchi S, Kohara N, Komuta K, Kanematsu T. Mutations of the p53 gene in the stool of patients with resectable colorectal cancer. Cancer 1996;77:1707. 114. Corman ML, Veidenheimer MC, Coller JA. Colorectal carcinoma: a decade of experience at the Lahey Clinic. Dis Colon Rectum 1979; 22:477-9. 115. Cooper HS: Intestinal neoplasms. In Diagnostic Surgical Pathology. Second Edition, Stephen S. Sternberg (ed), Raven Press Ltd. New York, pp:1371-1383, 1984. 116. Pascal RR, Fenoglio-Preiser CMF, Noffsinger AE: Neoplastic disease of small and large intestin in. Principles and practice of surgical pathology and cytopathology. Third edition Vol 2, Steven G Silverberg, Ronal A, De Lelllis, William J. Frable (eds). New York pp 18011852, 1994. 117. Fearon ER: Molecular Abnormalities in colon and rectal cancer in The Molecular Basis of Cancer. Meldelsohn J, Howley PM, Israel MA, Liotta LA (eds). Philadelphia, WB Sounders Company, 1995, pp 340-356. 55 118. Rosai J: Gastrointestinal tract in Ackerman’s Surgical Pathology, 8 ed. J Rosai (ed); Mosby St. Louis pp 589-781, 1996. 119. Compton CC. Surgical pathology of colorectal cancer. Totowa, NJ: Humana Press, 2002:247. 120. American Joint Committee on Cancer. Colon and rectum. Philadelphia: Lippincott– Raven, 2002:113. 121. Keighley MRB and William NS: Surgery of ANus, Rectum and Colon, W.B.Saunders Company, London, 1993. 122. Goligher J: Surgery of the Anus Rectum and Colon Fifth Edition, Bailliere Tindal, London, 1984. 123. Nyhus LM, Baker RJ, and Fischer JE: Mastery of Surgery Third Edition, Little Brown Company, Boston, New York, Toronto, London, 1997. 124. Özer Ş: Genel Cerrahi, Atlas Kitabevi, Konya, 1994. 125. Özkan K, Özen N ve Malazgirt Z: Genel Cerrahi Ders Kitabı, Hacettepe, Taş Kitapçılık Ltd.Şti., Ankara, 1996. 126. Sayek İ: Temel Cerrahi, Güneş Kitabevi, Ankara, 1991. 127. Schwartz Sl: Principles of Surgery McGraw-Hill Book Company, New York, Toronto, 1969. 128. Ahlgren J and Macdonald J: Gastrointestinal Oncology, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, 1992. 129. Corman ML: Colon and Rectal Surgery, Lippincott Company, Philadelphia, 1994. 130. Maingot R: Abdominal operations, Fifth Edition, Appleton-Century-Crofts, New York, 1969. 131. Andican A: MAingot Abdominal Operasyonlar, çeviri. Nobel Tıp Kitabevi, İstanbul, 1989. 132. Ng IO, Luk I, Yuen ST, Lau PW, Pritchett CJ, Ng M: Surgical lateral clearaince in resected rectal carcinomas. Cancer 71: 1972-1976, 1993. 56 133. Compton CC, Fielding LP, Burgart LJ, et al. Prognostic factors in colorectal cancer. College of American Pathologists Consensus Statement 1999. Arch Pathol Lab Med 2000;124:979. 134. Greene F, Stewart A, Norton H. A new TNM staging strategy for node-positive (stage III) colon cancer: an analysis of 50,042 patients. Ann Surg 2002;236:416. 135. Griffin MP, Bergstralh EJ, Coffey RJ, Beart RW Jr, Melton LJ III: Predictors of survival after curative resection of carcinoma of thecolon and rectum. Cancer 60: 2318-2324, 1987. 136. Shirouzu K, Isomoto M, Morodomi T and Kakegawa T: Carcinomatous lymphatic permation. Cancer 75: 4-10, 1995. 137. Patt DJ, Brynes RK, Vardiman JW, Coppleson LW: Mesocolic lymph node histology is an important prognostic indicator for patients with carcinoma of the sigmoid colon. An immunomorphologic study. Cancer 35: 1388-1397, 1975. 138. Lapertosa G, Baracchini P, Fulcheri E, Tanzi R: Prognostic value of the immunocytochemical detection of extramural venous invasion in Dukes colorectal adenocarcinomas. A preliminary study. Am J Pathol 135: 939-945, 1989. 139. Cusack JC, Giacco GG, Cleary K, et al. Survival factors in 186 patients younger than 40 years old with colorectal adenocarcinoma. J Am Coll Surg 1996;183:105. 140. Messerini L, Palomba A, Zampi G. Primary signet-ring cell carcinoma of the colon and rectum. Dis Colon Rectum 1995;38:1189. 141. de Bruine AP, Wiggers T, Beek C, et al. Endocrine cells in colorectal adenocarcinomas: incidence, hormone profile and prognostic relevance. Int J Cancer 1993;54:765. 142. Jessurun J, Romero-Guadarrama M, Manivel JC. Medullary adenocarcinoma of the colon: clinicopathologic study of 11 cases. Hum Pathol 1999;30:843. 143. de la Chapelle A. Microsatellite instability. N Engl J Med 2003;349:209. 144. Fearon E, Cho K, Nigro J, et al. Identification of a chromosome 18q gene that is altered in colorectal cancers. Science 1990;247:49. 145. Mehlen P, Rabizadeh S, Snipas S, et al. The DCC gene product induces apoptosis by a mechanism requiring receptor proteolysis. Nature 1998;395:801. 57 146. Lanza G, Matteuzzi M, Gafa R, et al. Chromosome 18q allelic loss and prognosis in stage II and III colon cancer. Int J Cancer 1998;79:390. 147. Harrison LE, Guillem JG, Paty P, Cohen AM. Preoperative carcinoembryonic antigen predicts outcomes in node-negative colon cancer patients: a multivariate analysis of 572 patients. J Am Coll Surg 1997;185:55. 148. Skibber JM, Curley SA, Lotan R: Colon tumor markers for prognosis and therapy. Cancer Bull 46:331-335, 1994. 149. Dario C. Altieri. Survivin in apoptosis control and cell cycle regulation in cancer. Progress in Cell Cycle Research, Vol. 5, 447-452, (2003) 150. Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD: Cancer: The molecular genetics of cancer in the Molecular biology of the cell. New York Garland Publishing. Third edi, pp 1255-1291, 1994. 151. Fearon ER, Hamilton SR and Vogelstein B: Clonal analysis of human colorectal tumors. Science 238: 193-197, 1987. 152. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, et al: Genetic alterations during colorectal tumor development. N Eng J Med 319:525-532, 1988. 153. Meyerhardt JA, Catalano PJ, Haller DG, et al. Impact of diabetes mellitus on outcomes in patients with colon cancer. J Clin Oncol 2003;21:433. 154. World Health Organization: Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic Report of a WHO Consultation on Obesity. Geneva, World Health Organ Tech Rep Ser. 2000;894:1-253. 155. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute: Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adultsin evidence report. Obes Res 1998;6(Suppl 2):51S-209S. 156. Duerenberg P, Weststrate JA, Seidell JC. Body mass index as a measure of body fatness: Age-and sex-specific prediction formulas. British J Nutr 1991; 65:105-14. 58 157. World Health Organization Expert Committee: Physical Status: The Use and Interpretation of Anthropometry. WHO Technical Report Series no. 854. Geneva, World Health Organization, 1995. 158. Seidell JC, Deerenberg I. Obesity in Europe: Prevalence and consequences for use of medical care. Pharmacoeconomics 1994;5 (Suppl 1):38-44. 159. National Institute of health. Clinical guidelines on the identification, evaluation and treatment of overweight and obesity in adults. National Institute of health Obes Res 1998;6:464. 160. Kuczmarski R, Flegal K, Campbell S, Johnson C. Increasing prevalence of overweight among US adults: The National Health and Nutrition Examination Surveys, 1960 to 1991. JAMA 1994;205-11. 161. Satman Đ, Sengül AM, Uygur S, et al. Population based study of diabetes and risk characteristics in Turkey: results of the Turkish diabetes epidemiology study (TURDEP). Diabetes Care 2002;25:1551-6. 162. Onat A, Yıldırım B, Çetinkaya A, et al. Eriskinlerimizde Obezite ve santral Obezite göstergeleri ve iliskileri: 1990-98’de düsündürücü obezite artısı erkeklerde daha belirgin. Türk Kardiyoloji Arsivi 1999;27:209-17. 163. Hatemi H, Turan N, Arık N, Yumuk V. Türkiye Obezite ve Hipertansiyon taraması sonuçları (TOHTA). Endokrinde Yönelisler Dergisi 2002;11:1-15. 164. Pi-Sunyer FX. Medical hazards of obesity. Ann Intern Med 1993; 119:655-660. 165.Wadden AT, Stunkard JA. Obezite Tedavi El Kitabı Türkçesi, 1. Baskı, And Yayıncılık, İstanbul,2003. 166. Bray GA. Classification and evaluation of the obesities. Med Clin North Am 1989;73:161-184. 167. Brörntorp P. International Texbook of Obesity Türkçe, 1. Baskı, And Yayıncılık, İstanbul, 2002. 168.Bray GA. Obesity: Health hazards of obesity. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 1996;25(4):907-919. 59 169. Yilmaz C. Obezite Tanım, Sıklık, Tanı, Sınıflandırma Tipleri, Dereceleri ve komplikasyonları. Yılmaz C (ed) Obezite, Nobel Tıp Kitabevleri, 1985;1-20. 170 Thygesen LC, Gronbaek M, Johansen C and at al. Prospective weight change and colon cancer risk in male US health professionals. Int Jou Can, 123(5): 1160-1165. 171. Terry PD, Miller AB, Rohan TE (2002) Obesity and colorectal cancer risk in women. Gut 51: 191-194. 172. Martinez ME, Giovanucci E, Spiegelman D, Hunter DJ, Willet WC, Colditz GA (1997) Leisure-time physical activity, body size, and colon cancer in women. Nurses’ Health Study Research Group. J Natl Cancer Inst 89: 948-955. 60
