K:\\CV\\Ba\376vuru\\KLASOR\\Yay\375nlar\\Ulusal Konferans\\8
advertisement
BEYNĐN ENERJĐ METABOLĐZMASININ DAMAR-SĐNĐR BĐRLEŞĐMĐ ĐLE MODELLENMESĐ Neurovascular Coupling Model of Brain Energy Metabolism Sefer Burak KACAR*, Ömer ŞAYLĐ*, Kutlu ÜLGEN**, Ata AKIN* *Boğaziçi Üniversitesi, Biyo-Medikal Müh. Enstitüsü, 34342 Bebek-Đstanbul. e-posta: [email protected] ** Boğaziçi Üniversitesi, Kimya Mühendisliği Bölümü, 34342 Bebek-Đstanbul. Özetçe - Bu makalede, insan beyninin ön lobunda gerçekleşen biokimyasal olayların, Matlab (ver 6.0 Rel 12) ortamında matematiksel modelinin geliştirilmesi ve incelenmesi ele alınmıştır ve bunların hiperamonyak hastalarının damar-sinir birleşimi üzerine etkilerinin incelenmesi ele alınmıştır. Geliştirilen yazılım hem doğrusal hem de doğrusal olmayan denklemleri Matlab ortamndaki ‘ode15s solver’ aracılığıyla çözmekte, daha sonra ise kullanıcı dostu arayüz ile sistemdeki parametreleri değiştirmek ve biokimyasal sistemdeki değişikliği gözlemlemek mümkündür. Damar sinir birleşim modelinden elde edilen sonuçlar Aubert’in sonuçları ile uyumlu bulunmuş ve hiperamonyak hastalığının incelenmesi için kullanılmıştır. Anahtar Sözcükler: damar-sinir birleşimi, hiperamonyak Abstract - In this paper, a software package modeling neurovascular coupling is developed. The main algorithm calculating the biochemical responses is based on the ode15s solver in Matlab environment according to the neorovascular coupling model in Aubert’s paper in literature. The software package is developed under Windows XP in Matlab 6.0 environment and thus enables the user to work under an userfriendly graphical user interface. The algrithm which was deveolped could solve both linear and non-linear equations via ‘ode15s solver’ in Matlab environment and so, it can give an opportunity to the user to change the paremeters in biochemical system and investigate the changes. The responses which was obtained from neurovascular coupling model have been found in good aggrement with the results which was obtained by Mrs. Aubert and hyperammonemia has been investigated by using our software package. Results have been discussed and biochemical pathways behind hyperammonemia have been clarified. Keywords: neurovascular coupling model, hyperammonemia I. GIRIŞ Matematiksel modelleme fizikte, kimyada ve mühendislikte doğal olayların ve deneysel sonuçların gerek yorumlanmasında gerekse tahmin edilmesinde güçlü bir araçtır. Bir matematiksel model her zaman gerçek olayın sadeleştirilmiş bir şeklidir ve bundan dolayı aynı olay için amaçlarımıza ve eldeki verilerimize uygun farklı matematiksel modeller kurmak mümkündür. Metabolizmanın matemetiksel modellenmesi, metobolizmanın önemli kısımlarının kantitatif olarak ifade edilmesi bakımından anlayışımızı da oldukça geliştirecektir. Sinir hücrelerinin biokimyasal etkinliklerinin modellenmesi, damar-sinir birleşiminin sağlıkta ve hastalıkta nasıl etkileneceğinin anlaşılması ihtiyacı bakımından da fonksiyonel görüntüleme gruplarının özel ilgisini çekmektedir. Fonksiyonel beyin görüntülemedeki dikkat çekici gelişmelere rağmen, günümüzde hala hücresel ve moleküler bazda elde edilen işaretlerin anlamlandırılmaları büyük çapta bilinmemektedir. Fonksiyonel görüntülemenin temel fizyolojik prensibi, sinirsel aktivite ve buna eşlik eden kan akış hızındaki ve enerji metabolizmasındaki yerel artışlardaki sıkı ilişkinin ifade edilmesidir[1]. Uyarıdan kaynaklanan sinirsel aktivasyona, yerel kan akış hızının veya hacminin artışına neden olan metabolik ve oksijen tüketen mekanizmalar eşlik etmektedir. Ancak, milisaniyeler içinde gerçekleşen sinirsel süreçlerin aksine damarsal cevaplar olgunlaşmaları için daha fazla zamana ihtiyaç duyarlar, bu süre genelde birkaç saniye civarındadır. Damar-sinir birleşiminin veya hemodinamik cevabın modellenmesi için çeşitli önerilerde bulunulmuştur. Metabolik olayları geliştirmek ve analiz etmek için şuan kullanıcı dostu yazılım programları mevcuttur. GEPASI, biokimyasal sistemlerin analizi için özel olarak hazırlanmış bir yazılımdır. Bu yazılım paketi, biokimyasal sistemlerin kontrol değişkenlerini ve elastisiyetlerini hesaplamada kullanılmaktadır. Bu programa eşdeğer sayılabilecek programlar SCAMP ve DBSolve’dır. Bu yazılım programları, ilk bakışta oldukça faydalı görünmesine rağmen, karmaşık biokimyasal olayların modellenmesinde yetersiz kalmaktadır. Bu yüzden, biolojik modelimizi çözmek için herhangi bir kısıt olmaksızın uygun yazılım programını seçmeliyiz[6]. Makalenin amacı, Aubert’in yaratmış olduğu biokimyasal modeli, Matlab(Ver. 6.0 R12) ortamında tekrar yaratıp, buna bir arayüz ekleyerek, modelin hastalıklı durumlardaki değişimlerini incelemektir. Bu model sayesinde, sürekli beyinsel aktivite durumunda performanstaki bozulmaların sebepleri de açıklanmaya çalışılacaktır. II. SĐNĐR-DAMAR BĐRLEŞĐM MODELĐ Modelin amacı, beynin sınırlı bir bölgesi için sinir ve kan damarlarının metabolik ve iyon denge denklemlerini tanzim edip, Matlab ortamında yeniden yaratmaktır. Dikkate alınan konsantrasyonlar, kılcal damar içi ya da hücre içi konsantrasyonlardır. Modelin temel varsayımı elektriksel aktivite ve metabolizma arasındaki birleşimin sodyum pompasının ATP tüketimi sonucu olduğudur. Bu varsayım H1 hipotezi olarak adlandırılacaktır. Bu yüzden sinaps öncesi ve sonrası elektriksel aktiviteye Na+ iyonlarının hücre içine girmesi ve bunun Na/K ATPase pompasını tetikleyerek hücre iyon derişiminin yeniden kurmak için aktif taşımaya başlaması neden olmaktadır. Sinir hücrelererindeki ATP derişiminin denge düzeyi farklı mekanizmalar tarafından düzenlenmektedir. Bunlar: (i) ATP’nin tampon rol oynayan fosfokeratinden elde edilmesi. (ii) glikoliz ve (iii) oksijenli fosforlanmadır. Uyarının olmadığı durağan durumda, glikozun tamamen CO2 ve H2O’ya okside olduğu varsayılır. Öte yandan, beynin belli bölgesine uyarı verildiğinde, gerekli olan serbest enerjinin büyük çapta oksijensiz glikoliz yolu ile elde edildiği ve bunun laktat üretimine neden olduğu bilinmektedir. Laktat sentezi geçici bir durumdur ve bunun oksijenli fosforulasyonun yeterli seviyeye ulaşmasından önce gerçekleştiği bilinmektedir. Son olarak ise, kan akışı hücrelere glikoz ve oksijen sağlamakta, fazla laktat ise hücrelerden alınmaktadır. Elektriksel aktivite ve metabolizma uyarısı arasındaki ilişkinin hücre içi sodyum derişimi dışında ikinci hücre içi mesaj taşıyıcı tarafından izah edildiği mekanizmalar da göz önünde bulundurulacaktır. (H2 hipotezi ). Aşağıdaki şekilde modelin temel sembolleri onların derişimlerini göstermektedir. Đkinci olarak, tüm hacim, alan ve kan akış değerleri birim doku hacmi olarak ifade edilmiştir. Örneğin, toplardamar hacmi olarak Vv ‘ yi yazdığımızda, bu birimsiz toplardamar hacim oranını temsi etmekte, benzer şekilde kılcal damar akışı Fin(t) s-1 biriminden ifade edilmektedir. Üçüncü olarak ise derişimlerin altındaki ‘’0’’ değeri temel ya da dinlenme durumundaki derişim değerlerini vermektedir. Son olarak ise, reaksiyon hızları milimol/(saniye*hücre içi hacim) biriminden ifade edilmiştir. Modelin Yapısı Modelimiz, 15 durum değişkeninden oluşan, bir girişdurum-çıkış modelidir. Fin(t) (beyin kan akış hızı) ve vstim(t) (uyarı) olmak üzere iki tane giriş fonksiyonu mevcuttur. Modelin çıkışları ise, (i) BOLD işareti ,yt ve (ii) P MRS tarafından ölçülen metabolik derişimleridir. Modelimizi, aşağıdaki şekilde görüldüğü üzere iki ana bölüm halinde incelememiz mümkündür. Şekil 2. Modelimizin giriş-durum-çıkış organizasyonu (Kaynak 3’den alınmıştır.) varsayımlarını bulunmaktadır. göz önünde bulunduran model Şekil 1. Modelin temel fizyolojik hipotezlerini göz önüne alan diagram (Kaynak 3’den alınmıştır.) Ön Kabüller Modeli tarif etmeden önce bazı ön kabüller yapmamız gerekmektedir. Đlk olarak iyonların ya da moleküllerin Kütle ve yük denklemleri zamana bağlı sabit durumlu diferansiyel denklemlerden oluşmaktadır. Damar sinir birleşim modelimizde Na+, GLC, GAP, PEP, PYR, LAC, NADH, ATP, PCr, O2i, O2c, GLCC, LACC, VV, dHb oluşan durağan durum değişkenleri mevcuttur. Değişkenlerin altındaki ‘c’ altsimgesi kılcal damarlardaki derişimleri, ‘i’ altsimgesi ise hücre içi derişimleri göstermektedir. Bu durum değişkenleri ile sodyum dinamiği, hücre içi enerji metabolizması, ve glikoz, laktat, ve oksijen kan-beyin bariyeri metabolizmaları tanımlanmıştır. Yukarıdaki şekilde görüleceği üzere, birinci bloğun girişleri Fin(t) ve vstim(t)’dir. Çıkışlardan biri O2c-(t) dir. Fin(t) ve O2c-(t) fonksiyonları Buxton ve arkadaşlarının Balloon Modeli’ndeki Bold işaretini hesaplamaya yarayan ikinci bloğun girişleridir. Modelin detayları şöyle gösterilmiştir: (i) beyin kan akışı (ii) hücre içi sodyum (Na+) (iii) glikoliz (GLC, GAP, PEP, PYR, LAC, NADH) (iv) ATP, PCr ve mitokondri solunumu (ATP, PCr, O2i) (v) kan-beyin bariyeri değişimleri (O2c, GLCC, LACC) (vi) Balloon Modeli (VV, dHb) [8] III. HĐPERAMONYAK VE METABOLĐZMAYA ETKĐLERĐ Makelenin bu kısmında hiperamonyak hastalığını tanımlayacağız ve bu hastalığın uyarlanmış damar sinir birleşim sistemi modelinde değişen parametreleri uygulayarak, hiperamonyak ve sağlıklı durum arasındaki farkları yorumlayacağız. Bu kısımda, Aubert’in beyin tümörlerini inceleyen çalışmasıyla benzer metadoloji izlenmiştir. Öncelikle, her değişen parametrenin etkisi teker teker ele alınacak, daha sonra ise bunların birleşik etkisini incelenecektir. Amonyak, yüksek derişimlerde merkezi sinir sisteminde işlevsel rahatsızlıklara yol açan, protein ve diğer birleşiklerin parçalanması sonucu ortaya çıkan zararlı bir birleşiktir. Amonyağın zehirli etkisi karaciğerde üre döngüsü vasıtasıyla giderilir. Hiperamonyak terimi ise, amonyağın karaciğerde zehirli etkisinin giderilmesi yerine, kan dolaşımına katılması anlamını taşımaktadır. Hiperamonyak ve buna bağlı rahatsızlıklar, genel olarak kalıtımsal üre döngüsündeki bozulmalardan, sirozdan, virüs enfeksiyonları ve toksinlerin (etanol gibi) yutulması sonucu ortaya çıkar. Hiperamonyak, ağır karaciğer hastalıklarında başta gelen ölüm nedenleri arasındadır. Genel belirtiler arasında, beyin ödemi ve komaya neden olan merkezi sinir sistemi bozuklukları vardır. Đki tip hiperamonyak vardır: 1. 2. Edinilmiş Hiperamonyak Zehirli maddelerin yutulmasından, virüs enfeksiyonları ve bağışıklık sistemi hastalıklarından kaynaklanan karaciğer bozuklukları kan ve beyinde amonyak derişimin artmasına neden olur. Karaciğer fonksiyonları bozuldukça, HE (Hepatic Encephalopathy) denilen ağır nöropsikiyatrik durum ortaya çıkar. [9] Hiperamonyağın Fizyolojik Mekanizması: Bilindiği üzere, sinir aktivitesi astrositler tarafından kontrol edilen beyin homostasisine yakından bağlıdır. Amonyağın ortadan kaldırılmasında önemli fonksiyonlar üstlenen genel olarak astrositlerdir. Aşağıdaki şekilde astrositlerin, amonyağın ortadan kaldırılmasındaki fonksiyonları verilmiştir. Kalıtımsal Hiperamonyak: Üre döngüsünde enzimatik reaksiyonlarda doğuştan kaynaklanan bozukluklar, bu hastalarda sık karşılaşılan bir durumdur. Ancak, en sık karşılaşılan durum birincil kalıtımsal üre döngüsü bozukluğu olan OTC (ornithine carbomyl transferase) enzimidir. OTC, vücutta azotun parçalanması ve ortadan kaldırılmasında rol oynayan 6 enzimden bir tanesidir. OTC bozukluğu insanlarda aşırı dozda X-ışınlarına maruz kalma sonucunda kalıtımsal olarak iletilir. Aşağıdaki şekilde üre döngüsünün yapısı görülmektedir. Şekil 5 Üre döngüsü (Kaynak 7’den alınmıştır) Şekil 6 Nöron-astrosit modeli (Kaynak 7’den alınmıştır) Bu yüzden, hiperamonyak hastalığında nöropatolojik değişimler nöronlar yerine astrositlerde meydana gelmektedir. Şekil 6’da görüldüğü gibi, sinir boşluğuna salgılanan glutamat EAAT-1 ve EAAT-2 taşıyıcıları tarafından astrositlere iletilir. Genel olarak astrositlerde bulunan GS enzimi ise, glutamat ve amonyağı glutamin parçalayan önemli bir enzimdir. GS enziminin aktivitesi hormonlar vasıtasıyla düzenlenmektedir (insulin, tiroid vs.). PCA sıçanları üzerinde yapılan çalışmalarda, amonyak fazlalığının glutamat yoğun bölgelerde bulunan astrositlerde GS artışına neden olduğu gözlenmiştir. PCA sıçanları, cerrahi bir operasyondan sonra gönüllü etanol tüketimlerini arttırırlar, yani edinilmiş hiperamonyak rahatsızlığına sahiptirler. Bunun aksine, glutamat yoksun bölgelerdeki GS enzimlerindeki düşüş amonyak ve glutamat arışına neden olur. Bu bölgelerde bulunan astrositlerin GS üretiminden yoksun olmaları ve hücre dışı glutamat derişiminin artışı sinirsel zehirlenmeye neden olabilir. Hücre dışı glutamat’in artışı NMDA resöptörlerinin de aşırı derecede uyarılmasına ve bunun sonucu olarak da Ca2+ ve Na+ iyonlarının da hücre içine girip Na+/K+ pompasının fazla çalışmasına neden olur. Hücre dışı glutamate derişiminin artışı aynı zamanda NOS enziminin uyarılmasına ve nitrikoksit (NO) sentezininin artışına neden olur. NO önemli bir haberleşme molekülüdür ve fazla sentezi de nöronların zehirlenmesine neden olur. Aşırı nitrikoksit reaktif oksijen maddeleri uyararak mitokondriye de zarar verir. NO aynı zamanda astositlerdeki GS enziminin aktivitesini engelleyerek aşırı amonyağın ortadan kaldırılmasını engeller. Hiperamonyak Đçin Önerilen Olası Adımlar Aşağıdaki şekilde hiperamonyak için önerilen olası mekanizma verilmiştir. Kan amonyağında artış Beyin amonyağında artış Kan amonyağında artış α-KGDH’in engellenmesi Kan amonyağında artış Beyin laktatında artış Beyin enerji Astrosit glutamat nakil düşüşü Beyin enerji Hücre dışı beyin glutamatında düşüş Hücre şişmesi Beyin ödemi Damar içi Basınçta Artış Beyin fıtığı Ölüm Şekil 7 Hiperamonyağın olası fizyolojik mekanizması (Kaynak 5’den alınmıştır.) Yukarıdaki şekilde görüldüğü gibi amonyaktaki artış, Kreps döngüsünün önemli enzimlerinden olan αKGDH’i engellemektedir. Bunun sonucu olarak da, glikozun oksitlenmesinde azalma ve laktik asit derişiminde artış meydana gelmektedir. Glutamat ve laktik asit miktarlarında artış, hücrelerde şişmeye ve beyin fıtığına neden olmaktadır. Beyinde meydana gelen ödemler, damar içi basıncı artması ve bunun sonucu olarak da beyin fıtıklarının ve ölümün meydana gelmesiyle yakından ilintilidir. Şimdi hiperamonyak rahatsızlığının çeşitli metabolizma birleşenleri üzerine etkilerini ele alacağız. Bunlar: Hiperamonyakta Yüksek Glikoz Tüketimine Bağlı Metabolik Değişimler Üzerine Etkisi Hiperamonyak rahatsızlığını incelemek maksadıyla hayvan modelleri üzerine yapılan çalışmalarda birbiriyle çelişen sonuçlar elde edilmesine karşın, insanlar üzerine yapılan çalışmalarda beyin metabolik glikoz kullanım oranında düşüş gözlenmiştir. Hawking ve Jessy tarafından yapılan çalışmalarda PCA sıçanlarında beyin metabolic glikoz kullanım oranında (CMRGLC) % 25 ila % 60 arsında azalış gözlenmiştir. Hiperamonyakta Kan Akışındaki Azalmanın Metabolik Değişimler Üzerine Etkisi Hiperamonyak rahatsızlığının beyin kan akışı üzerine önemli etkileri bulunmuştur. Etkiler hastalığın ağırlığına ve süresine göre değişmekte ve bölgesel seçicilik taşımaktadır. Son araştırmalar, beyin kan akışında genel bir düşüşten ziyade bölgesel değişimler olduğu doğrultusundadır. Son araştırmalar aynı zamanda beynin üst kısımlarında kan akışında azalma, alt tabakalarda ise artma olduğunu göstermektedir. Uyarlanmış damar sinir birleşim modelimizde ise kan akışında azalma olduğunu varsayacağız. Bunun sebebi, kullandığımız damar sinir sistemi birleşim modelinin de beynin üst tabakasındaki ölçümlere dayanmasıdır. Hiperamonyakta Na+/K+ ATPase Metabolik Değişimler Üzerine Etkisi Aktivitesinin Akut hiperamonyakta beyin enerji metabolizmasındaki açığı açıklamak üzere iki mekanizma önerilmiştir. Bunlar: 1) toplam sitrik asit döngüsündeki α-KGDH enziminin aktivitesinin engellenmesi 2) NMDA resöptörlerinin aktivasyonu Birinci mekanizma için, α-KGDH’ nın deaktivasyonu püruvat oksidasyonunun azalmasına ve laktik asit ve alaninin beyinde birikmesine neden olmaktadır. NMDA resöptörlerinin aktivasyonu ise Na+/K+ pompasının fazla çalışmasına ve kalsiyum homostasisinin bozularak mitokondride ATP sentezinin azalmasına yol açmaktadır. NMDA resöptörlerinin aktivitesi Ca2+ ve Na+ iyonlarının postsinapslardan daha fazla içeri girmesine sebep olur, çünkü Ca2+ ve Na+ iyonlarının geçirgenliği artmıştır. Na+/K+ pompasının aktivitesi de bu yüzden hem Na+ hem de Ca2+ homostasisini sağlamak için artmıştır. [10] Hiperamonyakta Mitokondri Solunumuna Metabolik Değişimler Üzerine Etkisi: Bağlı Hiperamonyağın önemli etkilerinden bir tanesi de mitokondri solunumuyla ilgilidir. Doğuştan hiperamonyak hastalığına sahip spf sıçanları üzerinde yapılan çalışmalarda, elektron nakil zincirinde (ETC) cytochrome C oxidase aktivitesinin durması gözlemlenmiştir. Spf sıçanları, X-ışınları ile OTC enziminin aktivitesi engellenmiş, yani kalıtımsal hiperamonyağa sahiptirler. Uyarlanmış damar sinir birleşim modelimizde vmito mitokondri solunumunun yerini tutmaktadır ve mitokondri solunum hızını düşürmek için modelde Vmax,mito parametresini düşürmek gereklidir. Vmax,mito, ikincil habercilerin olmadığı durumlarda azami solunum miktarını temsil etmektedir. [9] edilen maksimum ya da minimum noktalardaki değişim yüzde değişim cinsinden ifade edilmiştir. Tablo 1’den de göreleceği üzere, beynin kan akışında bir azalma olduğunda, ATP derişimi minimum noktasında % 2 azalmakta, BOLD işareti de minimum noktasında % 40 azalma göstermektedir. Laktik asit derişimi maksimım noktada % 21 artış göstermekte, PCr ve rCMRO2’de ise fazla bir değişiklik gözükmemektedir. Hiperamonyağın Beyin Metabolizması Üzerine Birleşik Etkisi: Hiperamonyak rahatsızlığının metabolizma üzerine etkisini tek tek parametreler vasıtasıyla inceledikten sonra, birleşik etkiyi bulmak için tüm değişen parametreleri benzetim paket programımıza uygulamamız mümkündür. IV. BENZETĐM PAKETĐMĐZLE HĐPERAMONYAĞIN ĐNCELENMESĐ Bu kısımda, benzetim paketimiz vasıtasıyla, literatürden edindiğimiz katsayıları modelimizde uygulayacağız ve sonuçları tablo halinde sunacağız. Beyin glikoz kullanım oranını değiştirmek için kHK-PFK parametresini değiştirmemiz gereklidir. portacaval shunted rats (PCA sıçanları) üzerinde yapılan çalışmalarda beyin glikoz kullanım oranında %25 oranında azalma saptanmıştır. Beyin glikoz kullanım oranı mekanizmasını %25 azaltmak için diferansiyel denklemlerimizdeki kHK-PFK parametresini de % 25 azaltmak gereklidir. Beyin kan akışı, diferansiyel denklem sistemimizde Fin (t) = (1+αF) F0 denklemi ile ifade edilmiştir. Burada F0, temel durumdaki kan akışının yerini tutmaktadır. Literatürdeki çalışmalarda kan akışının % 25 oranında düşeceği bilinmektedir. Kan akış hızını %25 oranında düşürmek için F0 parametresini de % 25 oranında azaltmak gereklidir. Hiperamonyak rahatsızlığın diğer etkisi, Na+/K+ ATPase enzimi üzerinedir. Literatürde yapılan çalışmalarda, Na+/K+ ATPase enziminin % 57 oranında artmış olduğu saptanmıştır. Bu enzimin aktivitesini % 57 oranında arttırmak için, diferansiyel denklem sistemimizde kpump parametresini de % 57 oranında arttırmak gereklidir. Hiperamonyağın bir diğer etkisi de mitokondri solunumu ile ilgilidir. Literatürdeki çalışmalarda mitokondri solunumunun azaldığı bilinmektedir. Mitokondri solunumun % 20 oranında azaltmak için, Vmax,mito parametresini de % 20 oranında azaltmak gereklidir. Son olarak ise bahsettiğimiz tüm bu değişikliklerin birleşik etkisini görmek üzere tüm değişen parametreleri aynı anda uygulayacağız. Bir sonraki bölümde hiperamonyak hastalığının yol açtığı değişikliklerin durum değişkenleri ve fizyolojik mekanizmalar üzerine etkileri ele alınacaktır. Benzetim Sonuçları: Tablo 1’de, hiperamonyak hastalığının benzetim programımız vasıtasıyla incelenmesi sonucunda elde Beynin glikoz tüketiminde % 25’lik bir azalma meydana geldiğinde; ATP ve PCr minimum noktalarında sırasıyla % 8 ve % 2 ‘lik bir azalma göstermekte, laktat derişimi ise maksimum noktasında % 67 azalma göstermektedir. Bunun nedeni beynin daha az glikoz tüketimine bağlı olarak laktat sentezinin de azalmasıdır. Na+/K+ ATPase aktivitesinde % 57’lik artış sonucu ATP, PCr ve BOLD işaretinin minimum noktalarında sırasıyla % 7, % 1 ve % 12 azalma meydana gelmektedir. Laktat ve rCMRO2 de ise maksimum noktalarda sırasıyla % 70 ve % 2.5 artış meydana gelmektedir. Mitokondri solunumunda % 20 artış meydana geldiğinde ATP, PCr ve BOLD parametrelerinin minimum noktalarında sırasıyla % 73, % 87 ve % 66.7 azalma meydana gelmektedir. En büyük değişim oranı ise laktat derişimde meydana gelmektedir. Durağan durumda (2000. saniye) 1 mM olan laktat derişimi, 10 mM’a kadar çıkmaktadır. rCMRO2 oranında ise maksimum noktada % 14.6 artış olmaktadır. Birleşik etkiye baktığımızda, ATP, PCr ve BOLD’un minimum noktalarında sırasıyla % 88.5, % 89.5 ve % 20 azalma meydana gelmekte, rCMRO2 oranında ise maksimum noktada % 13 artış olmaktadır. Laktat derişime baktığımızda, 2000. saniyede durağan durumda amonyak derişimi 1 mM’dan 12.5 mM’a çıkmıştır ve artmaya devam etmektedir. V. TARTıŞMA VE SONUÇ Bu makalenin esas amacı, beynin fonksiyonlarını görüntülemeye yarayan metodları yorumlamak amacıyla beyinde gerçekleşen çeşitli hemodinamik, metabolik ve elektrofizyolojik olayları incelemektir. Bu model, aynı zamanda bir metabolik hastalık olan hiperamonyak rahatsızlığının beyin hemodinamiğinde nasıl cevaplar vereceğine dair de bizlere fikir verecektir. Ancak bilindiği kadarıyla beyindeki tüm metabolik olayları kapsayan bir model literatürde mevcut değildir, sadece özel durumlar için modeller bulumaktadır. Bunlar: (i) beyin hemodinamiği ve oksijen değişimi (ii) alyuvar glikolizi ve oksidatif fosforilasyon (iii) beyin elektrofizyolojisi. Modelimizde kullanılan diferansiyel denklemler şu an için beyin metabolizması hakkındaki bilgi düzeyimizi yansıtmaktadır. Bu değerleri değiştirerek metabolik hiperamonyak hastalığında değişen durum parametrelerini ve metabolik değişimleri gözlemlemek mümkündür. SÖZLÜK Türkçe Atardamar Bariyer Benzetim Durum En küçük Dizge (sistem) Hiperamonyak Kılcal damar Konsantrasyon Sav Sınır küme Toplardamar Uyarı Uyarlanmış Đngilizce Artery Barrier Simulation State Minimum System hyperammonemia Capillary Concentration Theorem Limit Veneous Stimulation implemented KAYNAKLAR [1] Andreas Karoly Gombert and Jens Nielsen ‘’Mathematical modeling of metabolism ’’, Current Opinion of Biotechnology, cilt 11, sayfa 180-186 [2] Agnes Aubert, Robert Costalat and Romain Valabregue ‘’ Modelling of the Coupling between brain electrical activity and metabolism ’’, Acta Biotheoretica, cilt 49, sayfa 301-326 [3] Agnes Aubert, Robert Costalat ‘’ A Model of the Coupling between Brain Electrical Activity, Metabolism, and Hemodynamics: Application to the Interpretation of Functional Neuroimaging’’, Neuroimage, cilt 17, sayfa 1162-1181 [4] Agnes Aubert, Robert Costalat, Hugues Duffau ve Habib Benali, ‘’ Modelling of Pathophysiological Coupling between Brain Electrical Activation, Energy Metabolism and Hemodynamics: Insight for the Interpretation of Intracerebral Tumor Imagin’’, Acta Biotheoretica, cilt 50, sayfa 281-295, 2002. [5] Charauret N., Rose C., and Butterworth RF., ‘’Mild Hypothermia in the Prevention of Brain Edema in Acute Liver Failure: Mechanisms and Clinical Prospects,’’ Metabolic Brian Disease., cilt 17, sayfa 448450, 2002. [6] Christoph Giersch ‘’ Mathematical modelling of metabolism ‘’ Current Opinion in Plant Biology ‘’, cilt 3, sayfa 249-253 [7] Felipo V., Butterworth R.F., ‘’Neurobiology of ammonia,’’ Progress in Neurobiology, cilt. 67, sayfa. 259-279, 2002. [8] Kacar S.B., Sayli Ö., Ülgen K., Akın A., ‘’Beynin Enerji Metabolizmasının Damar-Sinir Birleşimi Đle Modellenmesi, ’’ Biyoumut 2003 sayfa 58-63. [9] Rama Rao K. V., and Norenberg M.D., ‘’Cerebral energy metabolism in hepatic encephalopathy and hyperammonemia,’’ Metabolic Brain Disease, cilt. 16, sayfa. 67-78, 2001. [10] Ratnakumari L., Audet R., Qureshi I.A., and Butterworth R.F., ‘’Na+-K+-ATPase activities are increased in both congenital and acquired hyperammonemic syndromes,’’ Neuroscience Letters, cilt 197, sayfa 89-90, 1995. [11] The Student Edition of Simulink, ‘’ Dynamic System Simulation For Mat lab’’ Prentice Hall 1998, Version2 [12] http:// www.busim.ee.boun.edu.tr [13] http:// www.mathworks.com TABLO 1 HIPERAMONYAK HASTALıĞıNıN BENZETIM SONUÇLARı ATP %2 azalma (min. noktada) PCr - Lac % 21 artış (mak. noktada) rCMRO2 - %8 azalma (min. noktada) %1-2 azalma(min noktada) %67 azalma (mak. noktada) - %7 azalma (min. noktada) % 0.5-1 azalma (min. noktada) % 70 artış (mak. noktada) % 2.5 artış (mak. noktada) Vmax,mito (%20 artış) %73 azalma (min noktada) % 87 azalma (min noktada) 2000 nci saniye: 1mM (normal durum) 10.5 mM (hiperamonyak) %14.6 artış (mak. Noktada) Birleşik etki %88. 5 azalma (min noktada) %89.5 azalma (min. noktada) 2000 nci saniye: 1mM (normal durum) 12.5 mM (hiperamonyak) %13 artış (mak. Noktada) F0 (%25 azalma) kHK-PFK (%25 azalma) kpump (%57 artış) BOLD % 40 min noktada azalma %12 azalma (min noktada) % 66.7 azalma (min noktada) %20 azalma (min noktada)
