Kalıtsal Metabolisma Hastalıkları

Kalıtsal Metabolisma
Hastalıkları
Kalıtsal metabolizma hastalıkları
genelde yeni doğan ve erken
çocukluk döneminde rastlanır.
Yaş
kromozomal
Hasta birey sayısı
multifaktöyal
Tek-gen
(Mendel)
prenatal
doğum
puberte
ergin
Bir çok metabolik hastalık otozomal
veya X-bağlı resesif özellik gösterir.
Genel gruplama
amino asid metabolizması
e.g. PKU, AR, phenylalanine hydroxylase
karbonhidrat metabolizması
e.g. galactosemia, AR, gal1P uridylyltransferase
lipid metabolizması
e.g. MCAD, AR, medium chain acyl-CoA dehydrogenase
purin metabolizması
e.g. Lesch-Nyhan, X-linked, hypoxanthine guanine
phosphoribosyltrans.
lisosomal depo kusurları
e.g. Tay Sachs, AR, b-hexosaminidase A, or Gaucher, AR, bglucosidase, vs. I-cell disease, targeting defect
reseptör işlevi
e.g. familial hypercholesterolemia, AR, LDL receptor
transport
e.g. Cystic fibrosis (chloride transport) AR, CFTR, or Menkes
(copper transport) X-linked, ATPase7A
Yenidoğan taraması
Topuktan kan alarak
çok değişik testler
uygulanabilir.
Guthrie testi
Guthrie Testi
1958 Dr. Robert Guthrie fenilalanin (phe) düzeyi
belirlemesi.
Kan bakteri büyümesini inhibe eder.
Eğer kişi PKU ise bakteri büyür..
Guthrie testi daha sonraları başka hastalıklar için de
geliştirildi.
Illinois’te yeni doğan taramaları
Biotinidase noksanlığı
Congenital adrenal hyperplasia
Galactosemia
Hyperthyroidism
Phenylketonuria (PKU)
Orak hücreli anemi ve diğer
hemoglobinopatiler
28 kadar hastalık Mass
Spectrometri ile
Phenylketonuria (PKU) 1/2900
• Yeni doğan taraması önemli
•Otosomal resesif: fenotip
mental retardasyon
ekzema
hipopigmentation
• Tedavi
Fenilalaninsiz diyet (Doğumdan
sonraki ilk 4 hafta)
Phenylketonuria (PKU)
1/2900
Fenilalanin
•Merkezi sinir sistemininde
hasar yapar.
(PAH)
tetrahydrobiopterin
Klinik Heterogenite PAH mutasyonları
PKU
PAH yok
>1mM
Plasma Fenilalanin
Non-PKU hiperfenilalanemia
kısmi PAH aktivitesi: ılımlı
Variant PKU
aratip
(normal:0.1mM)
<1mM (güvenli: <0.4 mM)
400 farklı PAH alleli biliniyor
Yağ Asidi Oksidasyon (FAO) kusurları
• Otosomal resesif
• Her FAO bir enzim kusuru ile ilişkili
• FAO vücutta yağ asidi birikimine yol açar.
• Birçok FAO ölümle sonuçlanır.
• MCAD-- Medium chain acyl CoA dehydrogenase kusuru, en yay
tip.1/10-20,000 doğumda rastlanır.
Erken teşhis ve tedavi önemli.
Yenidoğan taraması
Mass Spec
Data
MCAD
Yenidoğan taraması
Yapılabilen
hastalıklar
Tay-Sachs hastalığı
lisosomal depo hastalığı
Tay-Sachs
normal
GM2 ganglioside
sphingolipid
hexosaminidase A
degradation
products
GM2 ganglioside
hexosaminidase A
GM2 ganglioside
lisosomda
birikir.
sphingolipid bileşenlerinin yıkımı
Neurodegenerasyon
Tay-Sachs biyokimyası
(N-acetylneuraminic acid)
Tay-Sachs: klinik tablo
3-6 aylıkken belirir, 4-6 yaşında ölüm.
TaySachs göz lekesi
Tay-Sachs retina
normal retina
GM2 retinal nöronlarda birikir.
Tay-Sachs
Tay-Sachs :
1/360,000 Amerika’da
1/3600Kuzey America Ashkenazi
Yahudilerinde
Tay-Sachs taşıyıcı tanısı yapılabilir.
HexA(ab) enzim tanısı..
Tay-Sachs mutasyonları
Mutasyon Etki Freq. Ashk.
Freq. nonAshk.
4bp ins.
(ex. 11)
Premature
stop codon
~80%
G to C at
spl. jct.
def. splicing ~10-15%
G269S
<3% act.
~2-3%
other
variable
<1%
~32%
<1%
<1%
>80%
4 bp insersiyon (ekson 11)
Cystic Fibrosis
1/2500 Beyazlarda
Gelişme geriliği, ishal, diğer solunum yolu
enfeksiyonları
Klorid düzeyi
75 mmol/L-- CF (normal-40)
Cystic Fibrosis
•Fetal otosomal resesif
• Taşıyıcı frekansı 1/25
• gen: CFTR= cystic fibrosis transmembrane conducta
regulator gene
Nucleotide Binding domains
Membrane spanning domains
Partially functioning protein
Due to misfolding-can’t leave ER
degraded
CFTR in the sweat gland
Cl-, Na+
lumen
blood
www.portfolio.mvm.ed.ac.uk/studentwebs/session1/group17/gene.htm
cc
cc
C
2/3
Cc
?
1/25 Cc
probability
2/3 x 1/25 x 1/2 x 1/2 = 1/150