Nebİvololün metoprolol İle karşilaştIrmalI olarak sIçan papİller kas

1
NEBİVOLOLÜN METOPROLOL
İLE KARŞILAŞTIRMALI
OLARAK SIÇAN PAPİLLER KAS
VE TORAKİK AORTASINDAKİ
ETKİLERİ
Işıl Özakca, V. Melih Altan, A. Tanju Özçelikay
Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
β-blokerler
2
Nebivolol
Karvedilol
Nebivolol
3
Işıl Özakca, Doktora tezi, 2011
(Balligand JL, JACC, 2009’dan değiştirilerek alınmıştır)
ÇIKIŞ NOKTAMIZ
4
Kronik izoprenalin infüzyonu ile indüklenen kardiak
hipertrofi modelinde metoprolol ile karşılaştırıldığında
nebivolol tedavisi, sol ventrikülde hipertrofi gelişimini
önlemiş ve β-adrenoseptör (β-AR)-aracılı fonksiyonel
yanıtverirliği kısmen düzeltmiştir.
Nebivololün olumlu etkilerinin metoprolol tedavisi ile
gözlenmemesi, β1-AR bloğundan bağımsız olan farklı
mekanizmaların sözü edilen etkilerden sorumlu
olduğunu düşündürmektedir.
Ozakca ve ark., AJP Heart Circ Physiol, 2013
AMAÇ
5
Çalışmamızda, sağlıklı sıçanlara uygulanan kronik
metoprolol ve nebivolol tedavilerinin kardiovasküler
sistem üzerine olan etkilerinin araştırılması
amaçlanmıştır.
1.
2.
3.
Kronik β-bloker tedavilerinin sol ventrikül morfolojisi ve gen
transkripsiyonu düzeyindeki etkileri nelerdir?
Kronik β-bloker tedavilerinin kardiak β-AR yanıtverirliği
üzerindeki etkileri nelerdir?
Kronik β-bloker tedavilerinin β-AR-aracılı vazodilatasyon
üzerindeki etkileri nelerdir?
YÖNTEM
6

8 haftalık 250-300g ağırlığında Sprague-Dawley sıçanlar

Deney grupları:
Kontrol (K, taşıyıcı, 14 gün, oral, n=4),
Metoprolol (KM, 30 mg/kg/gün, 14 gün, oral, n=5),
Nebivolol (KN,10 mg/kg/gün, 14 gün, oral, n=5)



Günlük olarak kalp atım hızlarının ölçülmesi (tail-cuff)
Papiller kas ve torakik aorta preparatlarının hazırlanması
ve izole organ banyosu sistemlerine asılması
Sol ventrikül dokusundan total RNA izolasyonu ve QPCR
deneyleri
• Elde edilen sonuçlar tek yönlü varyans analizi (one-way ANOVA) ile değerlendirilmiş ve
gruplar arası farklılıklar Newman-Keuls testi ile belirlenmiştir.
• Çalışmamız 2009-50-249 karar no ile Ankara Üniversitesi Hayvan Deneyleri Yerel Etik
Kurulu’ndan onay almıştır.
BULGULAR
(1)
Kalp atım hızı değerleri
7
Gün
K
KM
KN
0
386.3±8.4
369.0±3.0
359.8±4.0
7
386.5±3.7
333.8±3.3**
329.4±2.3***
14
374.1±4.9
334.4±1.0*
334.0±2.1**
*, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001 vs K
Ozakca ve ark., AJP Heart Circ Physiol, 2013
BULGULAR
(2)
Sol ventrikül dokusunda morfolojik ve transkripsiyonel
değişiklikler
8
*, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001
BULGULAR
(3A)
İzole papiller kas preparatında β-adrenoseptör-aracılı yanıtverirlik
9
K
KM
KN
*, P<0.05; ***, P<0.001 vs K; #, P<0.05; ###, P<0.001 vs KN
pD2
6,71±0,08
5,53±0,07***
5,76±0,09***
Emax
126,5±6,3
85,9±5,9*#
172,5±24,3
BULGULAR
(3B)
İzole papiller kas preparatında β-adrenoseptör-aracılı yanıtverirlik
10
K
KM
KN
*, P<0.05 vs K
pD2
7,58±0,09
7,19±0,19
6,91±0,14*
Emax
111,1±8,2
125,5±37,3
132,5±26,1
BULGULAR
(3C)
İzole papiller kas preparatında β-adrenoseptör-aracılı yanıtverirlik
11
K
KM
KN
*, P<0.05 vs K
pD2
6,79±0,12
6,41±0,02
6,26±0,05*
Emax
213,8±14,7
171,8±38,5
196,2±60,9
BULGULAR
(4)
Kardiak β-adrenoseptör mRNA düzeyleri
12
*, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001
BULGULAR
(5)
İzole torakik aorta preparatında α- ve β-adrenoseptör-aracılı
yanıtverirlik
13
Iso
pD2
K
7,36±0,10
*, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001 vs K
KM
7,78±0,09*
KN
7,64±0,07*
SONUÇ
14
Nebivolol kardiak ANP mRNA ekspresyonları üzerinde
β1-AR bloğundan bağımsız olarak atipik bir etkinlik
göstermektedir.
Metoprolol ve nebivolol β-AR-aracılı vazodilatasyon
yanıtında duyarlılık artışına neden olmaktadırlar.
YOL HARİTASI
15
Kalp performansının in vivo koşullarda incelenmesi
Sol ventrikülde Ca+2 tutulumundan sorumlu proteinlerin
ekspresyonlarının incelenmesi
β-adrenoseptör-aracılı sinyal yolağının aşağıakım
komponentlerinin yanıtverirliğinin değerlendirilmesi
Torakik aorta dokusunda düz kas yanıtverirliliğinden sorumlu
proteinlerin ekspresyonlarındaki olası değişikliklerin incelenmesi