PowerPoint Sunusu

Akut Böbrek Hasarının Erken Tanısında
Serum Sistatin C
ve yeni biyomarkerlar
Prof. Dr. Fatma TANELİ
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya AD
Sunum planı
 ABH
 Rutin biyomarkerlar
 Sistatin C
 Yeni biyomarkerlar
 Beta-2 mikroglobulin
 NGAL
 Kidney injury molecule-1
 N asetil B glikoz aminidaz NAG
 Monosit kemotaktik peptid-1 MCP-1
 IL18
 Liver-type fatty acid binding protein L-FABP
 Netrin-1
Akut böbrek hasarı tanım:
(=akut böbrek yetmezliği =Akut kidney injury, AKI)
 saatler/ günler içerisinde
 GFR’da hızlı azalma
 nitrojen atıklarının birikmesi
 sıvı/elektrolit bozuklukları
ile karakterize genellikle reversible bir sendrom
ABH mortalite
 tüm teknoljik gelişmelere
 diyalize rağmen özellikle kritik hastalarda
yüksek
mortalite ve morbidite
 Son 50 yılda değişmemiş
 ABH sonrası hasta yaşarsa diyaliz gerektirmeyen
olgularda bile uzun dönemde KBY gidiş, end-stage
renal disease (ESRD) kompl. riski
ABH insidans
Erişkinlerde
Çocuklarda
 Hospitalize hastalarda %5
 Hospitalize hastalarda %1-5
 Acil servis hastalarında %1
 YD yoğun bakım %5-10
 Kardiyopulmoner bypass
 Pediatrik yoğun bakım %1-3
sonrasında %4-15
 Yoğun bakımlarda %40
 Kalp cerrahisi sonrası %5-8
 Akut mortalite ≥%30
Lindberg K. The Kidney Is the Principal Organ Mediating Klotho Effects. J Am
Soc. Neprol. 2014. pii: ASN.2013111209.
ABH Tanısı :
 GFR azalır
 Serum kreatinin artar +/- oligüri
 RIFLE kriterleri (Risk , Injury, Failure , Loss, End stage)
 AKIN kriterleri (Acute Kidney Injury Network)
 KDIGO kriterleri (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)
Inker LA et al. KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline
for the evaluation and management of CKD Am J Kidney Dis. 2014, 63(5).
ABH RIFLE sınıflaması
İdrar volumü
Serum Kreatinin
ABH evre
KDIGO
AKIN
RIFLE
KDIGO/AKIN/RIFLE
1 (Risk)
Bazale göre X1.5–1.9 artış I.3 mg/dl artış /
Ibazalden×1.5 kat
<0.5 ml/kg/h son
veya
bazalden 1.5- 2 kat artış / GFR >%25
6–12 h
0.3 mg/dl artış son 48 h artış
azalma
2 (Injury)
Bazale göre 2.0–2.9 kat
artış
bazale göre >2-3
kat artış
Bazale göre × 2
<0.5 ml/kg/h son
kat artış / GFR
12 h
>%50 fazla azalma
Bazale göre 3.0 kat artış /
Increased>%300(>
serum kreatinin 4.0 mg/dl
bazalden×3 kat
3-kat) bazalden,
fazla olması / renal
artış, / serum
or kreatinin
replasman tedavisi
kreatinin >4 mg/dl
3 (Failure)
>4 mg/dl ani
başlanması / <18
ani >0.5 mg/dl
>0.5 mg/dl artış, /
yaşından küçüklerde
artış, / GFR >%75
renal
replasman
eGFR <35 ml/min/ 1.73 m2
azalma
tedavisi
düşmesi
<0.3 ml/kg/h son
24 h
veya
anuri son 12 h
ABH hücresel mekanizması
ABH mekanizması
 Tübüler hasar göstergesi- Proksimal tübüllerden protein





atılımının artması
Yapısal proteinlerin atılması
Proksimal tübüler enzimlerin atılımında artış (NAG, ALP, GGT)
Tübüler reabsorbsiyonunun azalmasına bağlı düşük
moleküller proteinlerin serbestçe filtrasyonu ( B2M, lizozim,
sistatin C)
ABH yanıt olarak aşırı eksprese olan renal tübüler proteinlerin
idrarla atılımının ölçümü (KIM-1, NGAL)
Hasarla induklenen mRNA’nın idrarla atılımın takibi (MCP-1)
Vanmassenhove J et al. Urinary and serum biomarkers in AKI. Nephrol Dial Transplant
2013
Biyomarker?
 Böbrekte altın standart olan serum kreatinin
düzeyleri, ABH tanısında kör bir aralığa sahip (GFR
60-90)
 Kreatinin artmadığı bu kör evrede Sistatin C artarak
ABH biraz daha erken gösterir
 ABH erken evrelerde gösterecek yeni ve güvenilir
biyomarker ?
GFR hesaplamasında kreatinin dezavantajı
 ABH stabil olmayan evrede kreatinin GFR’yi yalancı
yüksek gösterebilir
 Minimal kreatinin artışlarında bile GFR’de anlamlı
azalmalara görülüyor
 Bu dezavantajları aşmak amacıyla yeni
biyomarkerlara ihtiyaç vardır.
 Kreatinin ABH erken evresinde yetersiz
ABH için ideal biyomarkır
 subtipini
 prerenal renal postrenal
 etiyolojisini
 (iskemik, toksik, septik ?)
 prognoz ve riskini
• tedaviye yanıtı
değerlendirmeli






Noninvazif
kolay
ucuz
güvenilir
duyarlı
özgül
olmalı
ABH biyomarkerlar
Sunum planı
 ABH
 Rutin biyomarkerlar
 Sistatin C
 Yeni biyomarkerlar
 Beta-2 mikroglobulin
 NGAL
 Kidney injury molecule-1
 N asetil B glikoz aminidaz (NAG)
 Monosit kemotaktik peptid-1 (MCP-1)
 IL18
 Liver-type fatty acid binding protein (L-FABP)
 Netrin-1
Rutin belirteçler
 Kreatinin
 Üre
 eGFR
 Fraksiyonel Na atılımı
 Sistatin C
 Proteinüri- ABH markeri değildir
Sistatin C
 13kDa plazma proteini
 Tüm nükleuslu hüc.de +
 plazma proteinlerine bağlanmaz
 Glomerüllerden serbestçe filtre olur
 Renal proksimal tübüllerde
endositik reseptör megalin ile
reabsorbe olur ve yıkılır
 Kreatininden farklı olarak
sistatin C tübüllerden
sekrete edilmez
 bu nedenle idrarda sistatin
C saptanması akut böbrek
hasarını göstermektedir.
Sistatin C
 Kan sistatin C düzeyi kişinin GFR’sine bağlıdır.
 Sistatin c kreatinin kör aralığı GFR 60-90 mL/dak
düzeylerinde bile GFR’yi geçerli olarak saptayabilir.
 İdrar sistatin C, serum sistatin C’ye göre daha erken
evrede, daha hassas düzeyde ABH saptayabilir.
Sistatin C
 sistatin C ve albumin,
Aynı mekanizma ile albuminüri
her ikisi de megalin aracılı
endositoz ile proksimal
tübülden reabsorbe edilir.
 NGAL
 Albuminüri varlığında
 beta2 mikroglobulin
tübüler reabsorbsiyon
kompetitif olarak inhibe
edilir ve idrarda sistatin C
atılımı artar.
 L-FABP
gibi diğer biyomarkerların
atılımını da arttırır.
Sistatin C- GFR
 ABH da kullanılır
 Akut tübüler hasarla orantılı olarak idrarla atılımı
artar
 kaşektik hastalarda eGFR çok !!
 Özellikle Kreatinin kör aralığında kullanımı yararlı !!!
 Kanda sistatin C artışı kreatinin artışından 1-2 gün
önce gerçekleşir
Herge Rosental et al 2004
Dharnidkarka et al 2002
Sistatin C
CKD-EPI sistatin ve kreatinin eGFR formülü:
eGFR = 177.6 × SCr–0.65 × CysC–0.57 × age–0.20
× 0.80 (kadınsa) × 1.11 (eğer Afrikalı Amerikalı)
Yaş cinsiyet, ırk ve kas kütlesinden bağımsız kanda bulunduğundan GFR
ölçümünde daha hassas
GFR, azalmaya başladığı andan itibaren kan değeri yükselir
ABH’de renal destek tedavi gereksinimini önceden öngörür
Dharnidharka et al. AJKD 2002
Nyugen-Devarajan. Pediatr Nephrol 2008
Sistatin C neden iyi bir biyomarker?
• KBH izlem ve tanısı
• Kalp yetmezliği
• ABY erken tanı ve izlemi
• Kontrast madde
• Kardiyovasküler ve diğer
nedenlere bağlı
mortalite riski
değerlendirmesinde
nefropatisi
• KBH progresyon
değerlendirmesi
Akut böbrekte yeni biyomarkerlar;
 Beta-2 mikroglobulin
 NGAL
 Kidney injury molecule-1
 N asetil B glikoz aminidaz NAG
 Monosit kemotaktik peptid-1 MCP-1
 IL18
 Liver-type fatty acid binding protein L-FABP
 Netrin-1
Beta 2 mikroglobulin (B2M)
 Tüm nükleuslu
hücrelerin hücre
yüzeyinde eksprese
 İdrarda B2M artışı
tübüler hasar belirteci
 Nefrotoksik, kalp
operasyonu, böbrek
transplantasyonu
sonrası artış olur
 Kreatininden 4-5 gün
önce idrarda artar
 Dezavantajları
İdrarda dayanıksız olup
oda ısısında hızlı
yıkılması,
yalancı negatif sonuç!
Beta 2 mikroglobulin
 B2M dayalı eGFR formülü (Ikezumi Y. Clin Exp neprol 2014)
 Çocuklarda kemoterapi sonrası KBY takibinde
incelenmiş; B2M ve IL-18 KBY gelecek biyomarker
olarak önerilmiş (Zubowska M. Disease markers 2013)
 KC transplantasyonu sonrası ABH göstermede B2M,
sistatin C, TIMP-1, NGAL incelenmiş ve etkili bulunmuş
(Levitsky J Hepatology 2014 DOI: 10.1002/hep.27346)
Neutrophil gelatinase-associated lipocalin
(NGAL)
 Lipocalin ailesinden
 Dezavantajı
 Nötrofil ve epiteliyal
hücrelerde eksprese
 Proksimal tübüldeki
nötrofil ve epitel hc.
 ABH erken tahminde iyi
bir belirteç
 İdrar/plazma/ serum
düzeyleri eşdeğer
Yalancı pozitif artış:
 sistemik stres
 Kronik BY
Wasung ME, Biomarkers of renal func Clin Chim Acta 2014
NGAL
 Yanık sonrası ABH
saptamada etkili Yang HT.
Crit Care 2013 doi: 10.1186/cc13989
 NGAL, diyalize
başlama kriteri ve
mortalite göstergesi
 Ratlarda iskemiden 2
saat sonrası ilk idrar
örneğinde artış
 İskeminin şiddeti ve
süresiyle NGAL artışı
korele artıyor Supuwakin et
al 2003
 Cisplatin ilişkili
nefropatide idrarda artar
Mishra et al 2003
NGAL
İskemik/nefrotoksik hasar sonrası kan ve idrarda
artar.
Kardiyak cerrahi sonrası Kr’den çok önce artar
Cerrahiden 2-6 saat sonra kan ve idrarda
artar
Nyugen-Devarajan. Pediatr Nephrol 2008
Supavekin et al. Kidney Int 2003
Mishra et al. JASN 2003
Kontrast madde nefropatisinde ABH Evreleri
Kontrast madde nefropatisinde serum markerları
•
•
•
•
•
Bypass sonrası
ABH sık görülen bir
komplikasyon
Preop
postop 24. saat
serum NGAL
serum kreatinin
•
Bypass operasyonu olan n=37
•
ABH 7 +
•
NGAL 7 + artış
•
KPB operasyonu olan
hastalarda ABH için NGAL ile
takip önermişler
NGAL
Aydınlatılması gereken
noktalar:
1. İdrar / kan örneği ?
 NGAL ideal bir biyomarker
ancak…
2. Eşik değeri ?
Human KIM-1 (Kidney İnjury Molecule-1)
 Tip 1 transmembran glikoprotein
 Normal böbrekde ve idrarda bulunmuyor.
 Postiskemi / toksik injury de tübüler proksimal
hücrelerden çok yüksek düzeylerde salgılanıyor.
 Postiskemik rat böbreğinde 24-48 saat sonra
proksimal tübülden artar
 ATN’da idrarda KIM-1 soluble formu saptanır renal
tübüler hasarın erken belirteci
Wasung ME, Biomarkers of renal func Clin Chim Acta 2014
KIM-1
İdrarda kolayca tesbit edilir
İskemik / prerenal ABH’yi ayırır
Kontrastın indüklediği ABH’de artmaz
ABH tiplerini birbirinden ayırmada kullanılabilir
Vaidya et al. Am J Physiol 2006
Liangos et al. JASN 2006
N-asetil-glukozaminidaz (NAG)
 Lizozomal enzim
İdrarda NAG artışı
 Proksimal tübülde daha
 Toksik nefropati
yoğun eksprese
 tübüler hasarda idrarda artar
 MA yüksek olduğundan
glomerülden geçemez
 Kardiyak operasyon sonrası
 Renal transplantasyon
sonrası
Dezavantajı:
 diyabetik nefropatide de
artar
(Urbschat A et al. Biomarkers of kidney
injury Biomarkers 2011)
Monosit kemotaktik peptid-1 (MCP-1)
 Renal hücrelerde üretilen potent kemokin
 İdrar MCP-1 mononükleer inflamatuvar süreci
yansıtır
 İskemiye bağlı ABH gösteren biyomarker
 Akut iskemik ve toksik böbrek hasarında mediatör
 ABH’da idrar MCP-1 düzeylerinin NGAL ile birlikte
kullanımı hassasiyeti artışı (Munchi et al 2011)
IL-18
 Proinflamatuvar sitokin
 Sağlıklı böbrekte distal ve
kollektör kanallarda
eksprese olur
 ABH’da, inaktif proIL-18
aktif hale gelerek IL-18
idrara geçer
 İdrar IL-18 düzeyleri
akut tübüler nekrozda
(ATN) artar (Parikh et al 2004)
ATN ayırıcı tanısında
 Prerenal azotemi
 İYE
 KBY
yüksek sensitivite ve
spesifisiteye sahip
Melnikov et al 20001.
Wasung ME, Biomarkers of renal func Clin Chim Acta 2014
İNTERLÖKİN-18
İskemik ABH sonrası artar
Prerenal ABH’de artış yok
Kardiyak cerrahi ve transplantasyonunda ABH
prediktörü
Gerçekleşmiş ABH’de duyarlılık ve özgüllük >%90
Melnikov VY, Ecder et al. J Clin Invest 2001.
Parikh et al. KI 2006
IL18
 ARDS,
 serum kreatininden önce
idrar IL18 artışı ABH
erken evrede gösterir
 ARDS, mekanik
ventilasyon esnasında
mortalite belirteci (Parikh 2005)
 ABH idrar IL18
düzeylerinin mortalite ve
ABH ciddiyeti ile korele
 IL18 sepsisde ! rol
IL18 Dezavantajları
 endotoksemi
 İnflamatuvar ve
otoimmun hastalıklarda
etkilenir
Plazma IL18 artar:
 İnflamatuvar artrit
 Barsak hast
 SLE
 Psoriazis
 Hepatit
 Multiple skleroz
Netrin-1
 Lamininle ilişkili nöronal rehber molekül
 Böbrekte çok az eksprese
 ABH idrarda atılımı artar
Bypass postop:
 2.saat artar
 6.saatte pik
 48. saatde yüksek kalır (Ramesh et al 2010)
Netrin-1
İdrar netrin-1 düzeyleri
 ABH süresi ve ciddiyeti
 Hastane kalış süresi ile
korelasyon
İdrar netrin-1 artışı:
Deneysel iskemi-reperfüzyon
ABH’da ;
 Netrin-1 artış
 Serum kreatinin N
 Sepsis bağlı ABH
 Toksik nefropati
 Kontrast nefropatisi
 İlaca sekonder ABH
(Ramesh et al. 2010)
Liver-type fatty acid-binding protein (L-FABP)
 KC ve farklı organlardan
 Tübülointerstisyel hasar
eksprese protein
 Glomerüllerden filtre,
proksimal tübülüs
reabsorbe
 selektif olarak FFA
bağlanarak hücresel yağ
asidi uptakeini
tamamlanmasını
 Hücre içi FFA
metabolizmasını
düzenlenmesi
ve ABH
 L-FABP upregule eder
 ve idrarda proksimal
tübüllerden L-FABP
atılımını arttırır
Wasung ME, Biomarkers of renal func Clin Chim Acta 2014
L-FABP idrarda arttığı durumlar
 akut tübüler nekroz
 Sepsis
 nefrotoksinle temasa
bağlı toksik hasar
 kontrast madde
nefropatisi
 kardiyak cerrahi sonrası
 kısa sürede yükselir
 Kuvvetli bir belirteç
olarak
yorumlanmaktadır.
Panel
İdrar paneli
Plazma paneli
 NGAL
 NGAL
 Sistatin C
 IL18
 KIM-1
Örnek
Artış
(saat)
Yöntem
NGAL
Plasma
/idrar
2-6
ELİSA
Kalp Cerrahisi, Kontrast Nefropati,
Böbrek transplantasyonu, Sepsis
KIM-1
idrar
6
ELİSA
Kalp Cerrahisi, Kontrast Nefropati,
Böbrek transplantasyonu, Sepsis
IL-18
idrar
4-6
ELİSA
ATN, Kontrast Nefropati, KBY, Kalp
Cerrahisi, Prerenal azotemi, İYE
NAG
idrar
6
Kolorim.
Nectrin-1
idrar
2
ELİSA
Kontrast Nefropati, Kalp Cerrahisi,
İlaç, Böbrek transplantasyonu,
iskemi, Sepsis
MCP-1
idrar
4
ELİSA
KBY, iskemi
Marker
Araştırılan ABH klinikleri
Kalp Cerrahisi, KBY, İlaç, Böbrek
transplantasyonu
ATN: akut tübüler nekroz, KBY, kronik böbrek yetmezliği, İYE: idrar yolu enfeksiyonu
Özet
 Yeni biyomarkerların kısıtlılıkları;
 Klinik araştırmaların arttırılması
 Serum ve idrar panellerinin birlikte kullanımı öneriliyor.
 Tüm beklentileri karşılayan
 ABH gösteren- KBY etkilenmeyen
 ucuz, kolay analiz
 Biyomarker YAKIN GELECEKTE ZOR
Son söz
ABH rutin markerlar
Yeni markerlar





 NGAL-plazma idrar
Kreatinin
Üre
eGFR– (Kreat+ SisC)
Fraksiyonel Na atılımı
Sistatin C-plazma
 GFR hesaplamada sistatin C ve
SCr beraber kullanan formüller
daha başarılı
 Kreatinin+ sistatin C+idrar
albumin/kreatinin
Böbrek hastalık seyri ve
mortalitesini belirlemede etkili
 KIM-1-idrar
 IL-18-idrar
 NAG
 Netrin-1
 MCP-1
 Biomarker panelleri tanısal
yeterliliği arttırmada !
Dinlediğiniz için teşekkür ederim…