Gelişim Genetiği - İstanbul Tıp Fakültesi

İstanbul Tıp Fakültesi
Tıbbi Biyoloji AD
Prof. Dr. Filiz AYDIN
Tüm çok hücreli organizmaların kökeninde
döllenmiş bir yumurta hücresi- zigot- vardır.
Embriyonal gelişimin tüm ayrıntıları zigottaki
DNA’da kayıtlıdır
12-15 saat
A-2 hücreli safha
24-30 saat
Polar cisim
Blastomer
B-4 hücreli safha
D- Morula
C-8 hücreli safha
İç hücre kitlesi
Blastosist
boşluğu
Trofoblast
E- erken blastosist
F-Geç blastosist
 Embriyonal gelişimin başlangıcında
tüm hücreler birbirlerine eşit durumdadır
 Hücreler arasında farklanma zamanla
oluşmaya başlar
 Asimetrik bölünmeler ve lokalize sitoplazmik
belirleyicilerin dağılımı önemlidir (Ör. Anne
mRNA’ları ve proteinler)
 Hücrelerde eşdeğer özellikte olan genomda
farklı gen ifadeleri programı oluşur, bazı genler
aktif hale geçerken metilasyon değişiklikleri
başlar
 Embriyonal gelişim sırasında özgün
hücrelerin oluşumu farklılaşmayla
sağlanır.
Farklılaşan hücreler, kompleks üç boyutlu
şekillenmeler için düzenlenerek tam bir
organizmayı oluştururlar (Morfogenezis).
Embriyonik kök hücrelerden
bebeğin gelişimi
Zigot oluşumundan sonraki mitoz bölünmeler
(segmentasyon)ile oluşan hücreler farklılaşmamıştır
Fertilize yumurta hücresi
Totipotent kök hücre
Blastosist Pluripotent kök
hücrelere sahiptir
TEK YUMURTA İKİZLERİ
KÖK HÜCRELER
TOTİPOTENT : Üç germ yaprağı halinde farklılaşma
yeteneğinde olan:
Ektoderm, Endoderm, Mezoderm:
EMBRİYONİK KÖK HÜCRE
PLURİPOTENT : yavruları bir germ yaprağı ile sınırlı
olan = Örnek; MEZODERMAL KÖK HÜCRE
Multipotent-1
Multipotent-3
Multipotent-2
•Totipotent kök hücre
(toti:tam, total, potent:güç, yetenek): Zigot ile blastokist
aşamasından önceki (morula) canlı taslağının her bir hücresi
(blastomer), tek başına bir canlıyı yapabilecek yeteneğe sahip
kök hücre.
•Pluripotent kök hücre
( pluris: çoğul, çok, potent: güç,yetenek)
Blastokistin iç hücre kitlesinden (embryoblast) elde edilen,
yavru zarları hariç canlının diğer kısımlarını yapabilecek
yetenekteki kök hücre.
•Multipotent kök hücre
(multi: çok , potent: güç, yetenek)
Kordon kanı, erişkin kemik iliği ve yağ dokusundan elde edilen,
sınırlı sayıda hücrelere dönüşebilme yeteneğindeki kök hücre.
 Totiptent hücreler tüm vücüt hücrelerini verebilirler gelişmenin
ileri evrelerinde pulripotent hücrelere dönüşebilirler.
 Pluripotent bir hücre vücudun birçok hücresine dönüşebilecek
yetenektedir.
 Multipotent hücreler gelişmenin daha ileri evresine ait
hücrelerdir ve özelleşmiş hücre tiplerine farklılaşabilirler.
EMBRİYONİK TABAKALARDAN GELİŞEN YAPILAR.
EKTODERM:Duyu organları,beyin,omurilik,sinir sistemi,üst
deri,saç,tırnak,diş minesi,ter bezleri,göz mercekleri.
MEZODERM:Kas sistemi,İskelet sistemi,dolaşım
sistemi,üreme sistemi,boşaltım sistemi,periton,alt deri.
ENDODERM:Karaciğer,tiroid,paratiroid,pankreas,timüs,
idrar kesesi,sindirim kanalının iç zarı,solunum sisteminin iç
zarı.
Primordial germ hücreleri gonadların farklılaşmasından
(5. Haftanın sonu) önce gelmektedirler.
Hücreler bu durumda;
İlkel seks bezleri (testis yada ovaryum) içerisinde
Primordial seks kordonları ’na yerleşirler.
Embriyonal gelişim süreci içerisinde
doku ve organların oluşumları
hücreler arasındaki iletişimler ile mümkündür.
İndüksiyon
Embriyolojik hücre topluluğu içindeki
farklılaşmış bir hücrenin,
yanındaki daha az farklılaşmış bir embriyolojik
hücre topluluğunu etkileyerek belirli bir yönde
gelişmeye zorlamasıdır.
- Başka bir ifade ile indüksiyon;
Embriyolojik potense sahip hücrelerin
birbirlerini etkileyerek yeni oluşumların ortaya
çıkması sürecidir.
İndüksiyon
Zigottan itibaren tüm embriyolojik olaylar sanki “bir güç”
tarafından denetlendiği kanısını vermektedir.
1924 yılında Hans Spemann adlı araştırmacı bu güce
“indüksiyon” adını vermiştir ( 1935 yılında Nobel ödülü
kazanmıştır).
Sinyal aktarımı
Bir hücrenin bir başka hücreden aldığı
sinyale göre hareket edip davranışını
değiştirme mekanizmasıdır.
Hücreler arası iletişimde iki temel unsur;
1- Sinyal hücresi
Bilgi taşıyan, bir sinyali üreten, hücre
2- Tepki hücresi
Sinyali alan ve bu bilgiye göre hareket eden
ve değişen hücre
Sinyal aktarımı ne demektir?
Sinyalin (Bilginin )
tepki hücresinde,
hücre zarından çekirdeğe taşınmasını
sağlayan hücre içi işlemlerdir.
Çeşitli aktarım yolları olmakla birlikte
hücre içi işleyiş benzerlik göstermektedir.
1. Bilgiyi taşıyan sinyal molekülü
Hedef hücre zarındaki reseptöre bağlanır.
2. Reseptör aktif hale geçer.
3. Hücre içinde sinyal taşıyıcı molekülleri aktif
hale geçer ve çekirdeğe yönlenir.
4. Çekirdekte bulunan dönüştürücü, gen ifadesini
destekler
Hücre içerisinde bilgi akışı mümkün mü?
Enzim aktifleşmesi ile mümkündür
Bu neden ile;
Protein kinazlardan yararlanılır
Protein kinazların temel görevi nedir?
Hedef proteinde bir amino asite fosfat grubu
eklemek
 Protein kinazların çeşitleri var mıdır?
1. Reseptör protein kinazlar membranda yerleşiktir,
2. Sitozolik protein kinazlar sitoplazmada serbest halde
dolaşırlar
Sinyal aktarımında özellikle
tirozin kinaz reseptör kullananlarda
fosforillenen ilk molekül reseptör türünden
farklı bir molekül olmaktadır
Fosforilasyon ile aktif hale geçen ve
hücre çekirdeğine doğru giderek
Transkripsiyon faktörlerini aktif hale getiren
zincir bilgiyi aktarmış olur.
Reseptöre bağlanarak çekirdeğe doğru bilginin
aktarılmasını sağlayanlar ( sinyal molekülleri) çeşitli
biyolojik aktiviteleri olan büyüme faktörleridir.
 VEGF- Vasküler endotel büyüme faktörü
 PDGF- Platelet (trombosit) kaynaklı büyüme
faktörü
 EGF- Epidermal büyüme faktörü
 NGF- Sinir büyüme faktörü
 FGF- Fibroblast büyüme faktörü
FGF/EGF/PDGF
Ekstrasellüler alan
Tirozin
fosforilasyonu
Grb2
Ras
SOS
Serin/Treonin fosforilasyonu
c-Raf
Sitozol
Serin fosforilasyonu
MEK (MAP)kinaz
MAP kinazlar
(ERK1 ve ERK2)
Treonin/Tirozin fosforilasyonu
Serin/ treonin
kinazlar
Traskripsiyon faktorleri
Serin fosforilasyonu ile
Elk-1
c-Myc
kontrol edilir
Nukleus
Sinyal aktarım yolunu tetiklenmesi ile
hedef hücrenin gen ekspresyonu değişir.
Hücrenin büyüme, mortilite, farklılaşma
ya da fonksiyonu üzerinde etkisini karakteristik
olarak meydana getirebilir.
Fibroblast Büyüme Faktörleri
 Reseptör tirozin kinazlar için bir örnek oluşturur.
 FGF ailesi embriyo ve embriyo dokularının
yapılaşması,
 Hücre tiplerinin belirlenmesi ve ayrışması,
 Organların ve vasküler sistem gibi organların
morfogenezi,
 Hücre çoğalması ve hareketi gibi bir çok biyolojik
olayı etkiler.
KALBİN GELİŞİMİ
Mezodermal
hücreler
Endodermal
hücreler
FGF
FGFR
RAS/ MAPK
aktivasyonu
Mezoderm hücreleri arasından
kalp hücrelerinin ayrışması gerçekleşir
Hücreler kasa özgü genleri aktif hale getirerek
Mezenkimal kök hücrelerin Myoblastlara
farklılaşmasını sağlar.
Kalbin gelişiminde bu etkileşim
tek başına yeterli değildir.
Myogenin geni
myoblastların olgun kas hücresine farklanmasını
denetler.
Kalbin gelişiminde bu etkileşim
yeterli midir?
Ayrışan kalp hücreleri
gelişimin ileri aşamalarında
RAS/MAPK yolunu farklı biyolojik aktiviteler
için yönlendirecek
yeni reseptörlerini ifade etmeye başlarlar
 Trabekülasyon
(organ yüzeyinden içe doğru bölmeciklerin oluşumu)
olayında hücre-hücre
etkileşimleri ile sinyalleşme
farklı bir etkiye sahiptir
 Nörogulin 1 (NRG1) adı verilen sinyal
molekülü miyokardiyal hücrelerin yüzey
reseptörüne bağlanarak farklı bir
RAS/MAPK yolunu aktif hale getirir.
FGF gibi Nöregulin’de
RAS/MAPK aktarım yolunu kullanır
Yetişkin kök hücreler
Pluripotent hemapoetik
kök hücreler
Multipotent progenitor hücreler
Myeloid
Myeloidprogenitor
progenitorhücreler
hücreler
Lenfoid progenitor hücreler
Granulosit-makrofaj progenitor hücreler
T hücreleri
B hücreleri NK hücreleri
Lenfoid seri
Osteoklast
Makrofaj
Granulosit Dentritik hücreler
Myeloid seri
Teşekkürler