Gastrointestinal Sistem Dışı Hastalıklarla Helicobacter Pylori`nin İlişkisi

Gastrointestinal Sistem Dışı Hastalıklarla Helicobacter Pylori'nin İlişkisi
Relationship Betvveen Heiicobakter Pylori And Disorders Out of Gastrointestinal System
Kerim YILMAZ *
ÖZET
SUMMARY
Helicobacter pylori tüm dünyada en yaygın görülen
Helicobacter pylori is the most frequent cause of the
gastrointestinal hastalık etkeni olup, kronik aktif gastritin
gastrointestinal disorders in the world and etiologic agent of
etyolojik ajanıdır. Gastrik ve duodenal ülser etyolojisinde, mide
chronic active gastritis. At the same time, it is a co-factor in
kanseri ve intestinal kaynaklı çeşitli lenfoma türlerinde ko-
gastric and duedonal ulcer, stomach cancer and in many kinds
faktör olarak rol oynadığı kabul edilmektedir.
of lymphoma localized to intestinal s ystem. Out of
Helicobacter pylori'nin gastrointestinal sistem dışında,
gastrointestinal system, it has been considered that
kardiyovasküler sistem, hepatobiliyer sistem, cilt, böbrek ve
Helic obacter pylori might involve in the diseas es of
diğer idiyopatik hastalıkların etyolojisinde rol oynayabileceği
hepatobiliary system ,skin ,kidney and in other idiopatic
düşünülmektedir. Helikobakter pilori'nin bu özelliği son yıllarda
diseases.This character of Helicobacter pylori has recently
ilgi çekmiş ve yapılan çalışmalarda gastrointestinal sistem
attracted attention,and its relation vvith some diseases other
dışındaki bazı hastalıklarla ilişkisi kanıtlanmıştır. Bu konuda çok
than the öne in gastrointestinal system has been proved.
hızlı ve yaygın çalışmalar devam etmektedir.
Anahtar Kelimeler: Helicobacter pylori.
in this area, intensive and fast investigations are stili
going on.
Key words:Helicobacter pylori,
C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 23 (2): 105-109, 2001
GİRİŞ
Son 10 yıl, modern dünyamıza birçok yenilik getirmiş ancak bunların çok azı ülser hastalığının tedavisi
üzerine Helicobacter pylorinin etkisi kadar büyük olm u şt ur . So n d er ec e i l g in ç o la n y en i b u lg ul a r
H.pylori'nin çeşitli kronik hastalıklarla ilişkisi hakkında
iddialar ve karşı iddialarla ne yapılması gerektiği kon usunda karmaşık bir durum yaratmıştır( 1)
Helicobacter pylori hakkında birçok yeni kitap ve
makale yazılmıştır; ancak bu alanın çok hızlı değişiyor
olması esas ilgi alanı gastroenteroloji dışında olanlar için
bu gelişmeleri yakından izlemeyi zorlaştırmıştır( 2).
Son yıllarda H.pylori ile kardiyovasküler, immünolojik ve diğer bazı gastrointestinal sistem dışı hastalıklar
arasındaki ilişkiyi araştıran bir çok çalışma yapılmıştır.Özellikle H.pylori ile iskemik kalp hastalığı arasındaki
ilişki halen tartışmalı konumunu sürdürürken, otoimmün
hastalıklarla ilişkiyi destekleyen kanıtlar giderek güçle nmektedir (3-5). Son olarak insan safrasında çeşitli
helikobakter türleri saptanmıştır; bu önemli bulgu safra
yollarının çeşitli idiyopatik hastalıklarında tanı ve tedavi
yaklaşımlarında değişikliklere neden olabilir(l).
*
Uz. Dr. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi İlk ve Acil Yardım Anabilim Dalı/Dahiliye, Sivas
105
Bu derlemedeki amaç; H.pylori'nin gastrointestinal
sistem
dışındaki
sistemleri
özellikle
kalp,cilt,böbrek,karaciğer ve safra yolları hastalıkları ile
ilişkisini vurgulamak, hekimlerin dikkatini bu yöne çekmek ve H.pylori ile ilgili var olan yeni bilgilen derlemektir.
Helicobacter pylori; gram negatif,spiral flagellalı,
mikroaerofil, üreaz üreten,diğer bakterilerin tolere edemeyecekleri değişik ortamlarda yaşayabilen ve tüm
dünyada bulunan majör bakteriyel patojendir (2)
Helicobacter pylori'nin bazı gastroduodenal hastalıklarda ana etiyolojik faktör olarak rolü artık tartışmasız
kabul edilmektedir H.pylori kendi enzimleri yanında
prostaglandinler ve lökotrienler gibi gastrointestinal
sistemde hasara yol açan çeşitli maddelerin oluşmasına
da neden olmaktadır (6).
Konağın bakteriye karşı interlökin 1-12, tümör
nekroz faktörü ve interferon gibi sitokinlerin yanısıra,
trombosit aktive edici faktörün salıverilmesine yol açan
bağışıklık yanıtı da mide mukozasının zedelenmesinde
önemli rol oynar (6). H.pylori' nin konakta bağışıklık
yanıtını güçlendirebilen sitotoksinle ilişkili genA
(cagA,cytotoxin-associated gene A) ve vakuol oluşturan
sitotoksin A (vacA,vacuolating cytotoxin A) gibi iki değ işik proteini üretmesi de bakterinin patojen faktörleri ndendir (7)
Helicobacter pylori'nin dünyada gastritin en sık nedeni olduğu bugün artık kabul edilmiş durumdadır.
Peptik ülserlerde özellikle duodenal ülser hastalığının
gelişiminde majör rol oynadığı düşünülmektedir. Ayrıca,
H.pylori kesin olmayan birçok hastalıkla ilişkisi olduğu
bildirilmiştir. Bunlar arasında,gastrik kanser, bazı
lenfoma türleri, nonülser dispepsi ,lenfositik gastrit,
Menetrier hastalığı ve protein kaybettiren gastropati
bulunmaktadır(2). Gelişmiş ülkelerde çocuklarda görülen
kronik karın ağrılarının bazılarıyla gelişmekte olan ülkelerde çocukluk çağında görülen diyareli hastaların bazıları H.pylori ile ilişkilendirilmiştir(l).Yapılan bir çalışmada; peptik ülserli hastalarda %91, gastritiste %87, mide
malignitelerinde %85 H.pylor pozitifliği bulunmuştur (8).
Non ülser dispepsili hastalarda %43-87 oranında
H.pylori tesbit edilmiştir (9). H.pylori kronik gastritis,
atrofik gastritis ve intestinal metaplazi gelişimine yol
açan önemli faktörlerden birisidir. Dünya Sağlık Örgütü
tarafından mide için l.derece karsinojen olarak kabul
görmektedir (10).
Helicobacter pylori'nin mukoza ile ilişkili lenfoid doku (MALT, mucosa assocıated lymphoid tissue) mide
lenfomalarının patogenezinde önemli bir rol oynadığı
106
bilinmekte ve H.pylori eredikasyonundan sonra küçük
hücreli gastrik MALT lenfomasında %60-70' lik bir
remisyon hızı görüldüğü doğrulanmıştır(ll).
GASTROİNTESTİNAL
SİSTEM
DIŞI
HASTALIKLARLA HELİCOBACTER PYLORİ'NİN
İLİŞKİSİ
Son yıllarda bazı araştırmacılar akut yada kronik
viral ve bakteriyel enfeksiyonlarla bazı idiyopatik hastalıkların ilişkili olabileceğini ileri sürmüşlerdir. Ayrıca,uzun
süreden beri enfeksiyonların vaskülit yada idiyopatik
otoimmün hastalıklara yol açtığı kabul edilmektedir
.Bazı araştırmacılar bu gözlemlere dayanarak H.pylori
enfeksiyonunun kalp-damar sistemi, deri, bağışıklık
sistemi gibi sindirim sistemi dışı idiyopatik hastalıklardaki olası rolünü araştırmışlardır (12).
Kardiyovasküler sistem H.pylori ilişkisi :
İskemik kalp hastalığı (İKH) bulunanlarda, serumda bazı
sitokinlerin ( IL-6 ve TNFa ) düzeylerinde yükselme
olduğu saptanmış, bu bulgu sitokinlerin koroner arter
hastalığı patogenezinde doğrudan rol oynayabileceği
iddia edilmiştir(13).
Helicobacter pylori İskemik kalp hastalıkların
etyolojisinde sık araştırılan bir mikroorganizmadır. H
pylori enfeksiyon tedavisinin İKH riskini azalttığı iddia
edilmiştir (14). Elizalde ve arkadaşları tarafından yapılan
fare deneyi çalışmasında H.pylori enfeksiyonunun
trombosit etkinleşmesini ve agregasyonunu uyardığı, bu
yolla İKH'na yol açabileceği savunulmuştur (15).
Morelloni ve arkadaşlarının yaptıkları bir vaka-kontrol
çalışmasında(16) H.pylori IgG antikorunu akut
miyokard infarktüslü hastalarda kontrol grubuna göre
anlamlı derecede yüksek bulmuşlardır ( %77, %59). Bir
başka çalışmada koroner anjiografisinde patoloji saptanan 165 hasta ile anjiografisi normal olan 127 hasta
H. pyl or i I g G po zit ifl iği y ön ü nd en k ar şıl aş tı n I mış;.patolojik grupta %77.2, normal grupta %69.1
tespit edilmiştir. Bu çalışmada iki grup arasında anlamlı
bir fark bulunmamıştır (17).
Başka çalışmada ise tersine H.pylori enfeksiyonuna folat yetersizliğinin kısmen katkıda bulunuyor olabileceği ileri sürülmüş, folat yetersizliğinin daha yüksek
İskemik inme ve miyokardiyal olay riski ile ilişkili olduğu
belgelenmiştir(18)..
İmmünolojik bozukluklar ve Helicobacter
pylori arasındaki ilişki. Mukoza ile ilişkili lenfoid doku
lenfomasının H.pylori tarafından yapılan yüksek düzeyde
immünolojik uyarının tipik bir sonucu olduğu düşünülmektedir Özellikle H.pylori enfeksiyonunun tedavisinden
sonra,tükürük bezlerindeki bir MALT lenfomasının gerileme gösterdiği bildirilmiş ve H pylori'nin gastrik bölge
dışı MALT lenfomaları ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir
(19).
Yeni veriler, H.pylori'ye karşı monoklonal antikorların yalnızca mide epitel hücrelerine değil,tükürük bezlerinin duktal hücreleri ve böbrek tubulus hücreleri gibi
mide dışı dokularla da reaksiyona girebileceğini göste rmektedir(20).Literatürde H.pylori eradikasyonundan
sonra iyileşen bir Sjögren sendromu vakası bildirilmiştir
(21). Poliklonal anti-H.pylori antikorlarının birçok
membranöz nefropati biyopsi örneğinde glomerüler
kapiler duvarlarıyla reaksiyona girebildiği gösterilmiş ve
bu bulgu, H.pylori'nin membranöz nefropatiye yol açabileceğini düşündürmüştür(22).
Hemodiyalizi! hastalarda yüksek gastrin seviyesinin
H.pylori enfeksiyonu ile ilişkisi araştırılmış; gastrin düzeyi
H.pylori enfeksiyonlu dializ hastalarında enfeksiyon
taşımayan diyaliz hastalarından daha yüksek düzeyde
bulunmuştur (23).
Deri Hastalıkları ve Helicobacter pylori arasındaki ilişki: Helicobacter pylori enfeksiyonunun bazı
deri hastalıklarının patogenezinde rol oynayabileceği
bildirilmiştir. Özellikle idiopatik kronik ürtikerli hastalarda H.pylori enfeksiyonu prevalansının daha yüksek
olduğu bildirilmektedir(24). Son dönemde gerçekleştiril e n i l er i ye d ö n ü k bi r ç a lı ş m ad a , H .p y lo r i
eradikasyonundan sonra ürtiker semptomlarında anlamlı
bir düzelme gösterilmiştir(25).
Araştırmacılar enfeksiyon nedeniyle mide damar
geçirgenliğinde oluşan dengesizliğin besinlerdeki bazı
allerjenlerin daha çok sızmasına yol açarak ürtikere yol
açabileceğini, yada H.pylori'nin oluşturduğu kronik immünolojik uyarının bir sonucu olabileceği ileri sürülmüştür (25).
Akne rozasea, öteden beri gastritle ilişkilendirilmiş
bir deri hastalığıdır. Bu konudaki veriler çelişkilidir
.Özellikle bazı araştırmacıların rozaseada daha yüksek
H.pylori enfeksiyonu prevalansı bulmasına karşılık,son
yıllarda yapılan bir çalışma bu bulguyu desteklememe ktedir(26,27,).Başka bir çalışmada,çoğunlukla otoimmün
hastalıklarla ilişkili yaygın bir hastalık olan alopesia
areatalı hastalarda H.pylori prevalansının daha yüksek
olduğu gösterilmiştir(28). Çoeliac ve dermatitis
herpetiformis'li bir hasta grubu benzer yaştaki kan
donürleri ile karşılaştırılmış, benzer oranda H pylori
pozitifliği tespit edilmiştir (29)
Hepatobiliyer Sistem ve Helicobacter pylori
ilişkisi: Kronik karaciğer hastalığı bulunanlarda kont-
rollere göre anlamlı ölçüde daha sık H.pylori enfeksyonu
olabileceği ileri sürülmüştür. Siringo ve arkadaşları karaciğer sirozu bulunan 153 hastada H.pylori'ye karşı IgG
prevalansını kontrollere göre anlamlı ölçüde daha yü ksek bulmuşlardır.(30). Aynı araştırmacılar, hepatit C
virüs enfeksiyonuna bağlı siroz bulunan genç kadınlarda, anti-H.pylori antikoru açısından seropozitiflik ,kan
bağışı yapan benzer özellikteki kadınlara göre çok daha
yüksek bulunmuştur(30).
Fox ve arkadaşları helikobakter suşlarının karaciğer hücrelerini zedeleme ve hepatite neden olma yeteneğini, insan safra yollarında yaşayabillme özelliğini
göstermişlerdir. Bu araştırmacılar kronik kolesistit bulunan Şilili hastalarda 23 safra örneğinde 13 hastada
Helikobakter türleri tesbit etmişlerdir(31).
Bir epidemiyolojik çalışmada H.pylori'nin hepatik
ensefalopatide rolü olabileceğini düşündüren sonuçlar
elde edilmiştir(32). H.pylori tarafından üreaz etkinliği
üzerinden mide mukozasında aktif bir şekilde amonyak
üretildiği bilinmektedir. Bir çalışmada dekompanse alkolik
hepatit ve ensefalopati bulunan hastalarda H.pylori
enfeksiyonunun daha sık görüldüğü gösterilmiştir(32).
Karaciğer sirozu bulunan hastalarda H.pylori
eredikasyonunun amonyak konsantrasyonu üzerindeki
etkilerini değerlendiren başka bir çalışmada
eredikasyondan sonra hem mide sıvısında hem de ka nda amonyak düzeylerinin düştüğü gösterilmiştir(33).
Helicobacter pylori ile ilişkili diğer hastalıklar: Bir vakada H.pylori eredikasyonundan sonra
sideropenik aneminin gerilediği bildirilmiştir (34). Özellikle sideropeniye yatkın kişilerde,bakterinin belirli
suşlarıyle enfeksiyonun büyük miktarlarda laktoferin
üretimine ve kronik demir kaybına yol açarak
sideropeniye yol açtığı düşünülmüştür(35).
Helicobacter pylori ile ilgili epidemiyolojik çalışmalarda, enfeksiyonun çocuklarda büyüme hızının yavaşlamasıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Araştırmacılar
patojen mekanizma olarak H.pylori'ye yada bu enfeksiyonun neden olabileceği malnütrüsyona yanıt olarak
kronik sitokin salıverildiği hipotezini geliştirmişlerdir(36).
Helicobacter pylori enfeksiyonunun ani bebek ölümü sendromunda rol oynadığı ileri sürülmüştür Araştırmacılar bu sendrom ile hem antrum hemde trakeada
H.pylori varlığı arasında sıkı bir ilişki bulunduğunu bildirmişlerdir İleri sürülen patojen mekanizmalar arası nda,ateş,bağışıklık sisteminde etkinleşme ve derin uykuda artışa neden olabilen, H.pylori aracılı sitokin üretimi
ve bakteri üreazının aspire edilerek alveollere dek eriş-
10
7
Gastrointestinal Sistem Dışı Hastalıklarla Helicobacter Pylori'nin İlişkisi
mesi,plazma üresiyle reaksiyona girmesi ve amonyak
toksisitesi yapma olasılığı sayılabilir(37).
Helicobacter pylori enfeksiyonunun gastrointestinal
sistem dışı hastalıklarla ilişkisi,ancak iyi tasarla nmış,ileriye dönük geniş kapsamlı çalışmalarla açığa
çıkacak ve bu konuda son derece hızlı gelişen çalışmalara ışık tutacaktır.
14. Cammarota G, Pasceri V, Gasbarrini A, Gasbarrini G.
Helicobacter pylori is an aetiological factor for ischaemic
heart disease:the case gainst. Dig Liver Diş 32:65-8,2000.
15. Elızalde JI, Gomez J, Panes J, Lozano M, Casadeval M,
Ramırez J,et al. Platelet activation in mice and human
Helicobacter pylori
infection.J Clin Invest 100:996-
1005,1997.
16. Moreloni S, Pellicano R,Mazzarello MG, Allegri M,Arena V,
KAY NAKLAR
1.
2.
3.
Rizzeto M. Acute myocardial infarction and Helicobacter
Avrupa Helicobakter pylori Çalışma Grubunun 1999 yılı
17. Tsai CJ, Huang TY. Relation of Helicobacter pylori
üzerine XII. Uluslararası Atölye Çalışması,2-4 Eylül Helsin-
infection and angiographically demonstrated coronary
ki,Bildiriler,s:65-71.
artery disease. Dig Diş Sci 45:1227-32,2000.
Helicobacter Pylori El Kitabı. Turhaner A (ed), CSA Eği-
Helicobacter pylori infection is at least partially due to
Zwolinska D, Magier K, Milier M, Szprynger K, Szespanska
inadequate
M. Prevelance of Helicobacter pylori specific IgG and IgA
92,1997.
Merkuriusz Lek 8:272-3,2000
Stone AF,
Mendall
19. Walt RP.Regression of MALT lymphoma and treatment for
Monoclonal antibodies aganist Helicobacter pylori crossreact with human tissue .Helicobakter 2:210-15,1997.
Mange H, Lang A, Brosius B, Hopert R, Lolgen H.
pylori
and
coronary
heard
disease.
Atherton
J,
Covaccı
pylori.
A.
Pathogenıc
Curr
Opin
21. Machet
L,Vaillant L,Machet
MC,Buchler
G.Henoch-Schonlein purpura assciated
M,
Lorette
with gastric
Helicobacter pylori infection.Dermatology 194:86,1997.
Bamford KB, Andersen L. Hoşt response. Cuur Opin
Helicobacter
22. Nagashıma R,Maeda K,Yuda F,Kudo K,Saıtoh MJakahashı
T.Helicobacter pylori antigen in the glomeruli of patients
propertıes
Gastroenterol
of
13
(suupl.l):20-24,1997.
with membranous nephropathy.Virchows Arch 431:23539,1997
23. Gür G,Boyacıoğlu S, Gül C, Turan M, Gursoy M, Baysal C,
Sandıkçı M,Doran F,Köksal F,Uluhan R.Helıcobacter pylori
Ozdemir N. Impact of Helicobacter pylori infection on
prevalence
serumgastrin
in
an
Rouhre
Upper
Gastrointestinal
Endoskopy Populatıon. Drit J Clin Practice:47-87,1993.
9.
49:289-
20. Ko GH,Park HB,Shm MK,Park JK,Lee JH,Youn HS.
Gastroenterol 13(suppl.l):25-30,1997.
8.
Hypotheses
Helicobacter pylori.Lancet 348:1041-2,1996.
Gastroenterol Apr 38:315-23,2000
7.
status.Med
aetiological factor for ischaemic heart disease: the case in
Helicobacter
6.
folate
MA .Helicobacter pylori is an
favour. Dig Liver Diş 32:62-4,2000.
5.
18. Makle HV.Coronary artery disease associated with
tim,Basım,Org. Ve Dan.Ltd Şti. İstanbul, s:5-25,1998.
in children and adolescent with chronic renal failure. Pol
4.
pylori seropositivity. Int J Clin Lab Res 29:141-4,1999.
toplantısı. Gastroduodenal Patoloji ve Helicobakter pylori
in hemodialysis patients. Nephrol Dial
Transplant Nov 14(11):2688-91,1999.
Macit Ü, Koksal F. Helicobacter infeksiyonları. Topçu
24. Wedi B, VVagner S, VVerfel T, Manns MP, Kapp A.
A,Söyletir G, Doğanay M,(ed İnfeksiyon Hastalıkları,Nobel
Prevelance of Helicobacter pylori associated gastritis in
Tıp,İstanbul, s: 1005-9,1996.
chronic urticaria.
10. Yaşa MH. Prekanseröz Mide Lezyonları.Güncel Gastroen
teroloji 2/3:251-58,1998.
Int Arch Allergy Immunol Aug
116(4):288-94,1998.
25. Di Camplı C,Gasbarrını A,Nucera E,Franceschı F,0jettı
11. Farınatı F,De Bona M,Floreanı A,Foschıa F,Rugge M.
V,Sanz Töre E. Beneficial effects of Helicobakter pylori
Helicobacter pylori and the liver :any relationship ? Ital J
eradication on idiopathic choronic urticeria. Dig Diş Sci
Gastroenterol Hepatol 30:124-8,1998.
12. Lorber B. Are ali disease
infectious? Ann Intern Med
ınterest to ophthalmologists. Ophthalmology 104:1729-
125:844-51,1996.
13. Mendal MA,Patel P,Asante M, Ballam L,Moris J, Strachan
DP, Camm AJ, Northfield TC.Relation of serum cytokıne
concentrations
to cardıovascular risk factors and
coronary heart disease. Heart 78:273-77,1997.
108
43:1226-29,1998.
26. Mındel JS,Rosemberg EW. Is Helicobacter pylori of
30,1995.
27. Bamford JT, Tilden RL,Blankush JL, Gangeness DE. Effect
of treatment oh Helicobacter pylori infection on rosacea.
Arch Dermatol Jun 135(6):659-63,1999.
Yılmaz
28. Tosti A,Protolani S,Fıgura N,Pollini M,Cameli N,Carıanı G.
33. Mıyajı H,Ito S,Azuma T, Ito Y,Yamazakı Y,0htakı Y.
Helicobacter pylori and skin diseases. Gastroenterol Int
Effects of Helicobacter pylori eradication therapy on
10(supl.l):37-9,1997.
hyperammonemia in patients vvith liver cirrhosis. Gut
29. Craptree 3E, Mahony S, Wyatt 31, Heatley RV, Vestey 3P,
40:726-30,1997.
Howdle PD. Helicobacter pylori serology in patient vvith
34. Marıgnanı M,Angelettı S,Bordı C,Malagnıno F,Mancıno
coeliac disease and dermatitis herpetiformis. 3 Clin Pathol
C,Delle Favo G. Reversal of long standing iron defıciency
3ul 45(7):597-600,1992.
anemia
30. Sırıngo S,Vaıra D,Menegatı M,Pıscaglıa F.Sofıa S,Gaetanı
after
eradication
of
Helicobacter
pylori
infection.Scand 3 Gastroenterol 32:617-22,1997.
M,et al. High seroprevalans of Helicobacter pylori in liver
35. Carnıcer 3,Badıa R,Argemı 3. Helicobacter pylori gastritis
drrhosis.Relationship vvith clinical and endoscopic features
and sideropenic refractory anemia.3 Pediatr Gastroenterol
and the risk of peptic ulcer.Dig Diş Sci 42:2024-30,1997.
Nutr 25:441,1997.
31. Fox 3G,Dewhırst FE,Shen Z,Feng Y,Taylor NS,Paster B3.
36. Perrı F,Pastore M,Leandro G elemente R,Ghoos Y,Peeters
Hepatic Helicobacter species identifield in bile and
M.Helicobacter pylori infection and grovvth delay in older
gallblader
tissue
from
Chileans
vvith
chorinic
cholecystitis.Gastroenterology 114:755-63,1998.
32. Farınatı F, De Bona M,Floreanı Mfoschıa M.Helicobacter
pylori and the liver :any relationship? Ital 3 Gastroenterol
Hepatol 30:124-28,1998.
children.Arch Diş Child 77:46-49,1997.
37. Pattıson
CP,Marshall
B3.Proposed
link
between
Helicobacter pylori and sudden infant death syndrom.Med
Hypotheses 49:365-69,1997.
Yazışma Adresi
Dr. Kerim YILMAZ
C. Ü. Tıp Fakültesi İlk ve Acil Yardım Anabilim Dalı/Dahiliye, Sivas