akut miyokard infarktüsü ve unstabil angina pectoris tanıları olan

T.C
SAĞLIK BAKANLIĞI
GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
4. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ
AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜ VE UNSTABİL ANGİNA
PECTORİS TANILARI OLAN HASTALARDA ÜRİK
ASİT VE LİPİT SEVİYELERİNİN TESPİTİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ
Dr. Leman MELİKOĞLU
İSTANBUL–2008
T.C
SAĞLIK BAKANLIĞI
GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
4. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ
AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜ VE UNSTABİL ANGİNA
PECTORİS TANILARI OLAN HASTALARDA ÜRİK
ASİT VE LİPİT SEVİYELERİNİN TESPİTİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ
Dr. Leman MELİKOĞLU
Danışman
Uzm. Dr.YAVUZ ERYILMAZ
İSTANBUL–2008
TEŞEKKÜR
Bütün uzmanlık eğitimim süresince hep yanımda olan, bilgi ve tecrübelerinden
faydalandığım, sadece mesleki alanda değil, hayatın tüm alanlarında yardımını esirgemeyen
S.B. Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi 4. İç Hastalıkları Klinik Şefi Dr. Yavuz Eryılmaz
başta olmak üzere, tüm 4. İç Hastalıkları Kliniği uzmanlarına, asistanlarına, hemşirelerine ve
personellerine şükran ve teşekkürlerimi sunarım.
İhtisas sürem boyunca bize yol gösteren 3. İç Hastalıkları Klinik Şefi Doç. Dr. Hilmi
Çiftçi’ye, engin bilgi ve deneyimini bizimle paylaşan 2. İç Hastalıkları Klinik Şefi Prof. Dr.
Aytekin Oğuz’a, rotasyonlarım süresince birlikte çalışma fırsatı bulduğum ve eğitimime
emeği geçen S.B. Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi 10. Göğüs
Hastalıkları Klinik Şefi Doç.Dr.Atilla Saygı’ya, SB Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Klinik Şefi Doç.Dr.Nail Özgüneş’e,
Biyokimya Klinik Şefi Dr.Asuman Oruç’a ve sağladığı imkânlar ile uzmanlık eğitimi başarı
ile sürdürmemi sağlayan başhekimimiz Prof. Dr. Hamit Okur’a teşekkürlerimi sunarım.
Ayrıca tez çalışmalarım sırasında hiçbir konuda yardımını esirgemeyen başta
koroner yoğun bakım ünitesinin emekli olan sorumlu hemşiresi Yasemin Bozalp olmak üzere
tüm hemşire hanımlara ve birlikte çalıştığım tüm personel arkadaşlara teşekkürü bir borç
bilirim.
Son olarak hayatımın en büyük şansı olan, bu zor günlerde hep yanımda olan, her
konuda desteğini esirgemeyen biricim eşim, can dostum Gökhan’a sonsuz teşekkürler.
Dr. Leman MELİKOĞLU
KISALTMALAR
WHO: Dünya Sağlık Örgütü
KAH: Koroner aterosklerotik hastalık
TEKHARF: Türk Erişkinlerde Kalp Hastalığı ve Risk Faktörleri
KKH: Koroner kalp hastalığı
MS: Metabolik sendrom
LDL-K: low density lipoprotein
HDL-K: high density lipoprotein
TG: Trigliserit
Lpa: Lipoprotein a
AHA: American heart assosiation
AMİ: Akut miyokard infarktüsü
USAP: Unstabil angina pectoris
DM: Diabetes Mellitus
HT: Hipertansiyon
İKH: İskemik kalp hastalığı
NCEP: National Cholesterol Education Program
ATP III: Adult treatment panel III
ACC: American college of cardiyology
EKG: elektrokardiogram
EKO: ekokardiyografi
CK: Kreatin kinaz
cTnT: Troponin T
cTn I: Troponin I
LDH: Laktat dehidrogenaz
AST: Aspartat aminotransferaz
MY: Mitral yetmezliği
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ…………………………………………………………………………….. 5
GENEL BİLGİLER …………………………………………………………….. 7
Ateroskleroz………………………………………………………………….. 7
Aterosklerozun Patofizyolojisi……………………………………………… 8
Aterosklerozun Histopatolojisi……………………………………………... 9
Ateroskleroz Etyopatogenezi……………………………………………….. 12
Ateroskleroz Risk Faktörleri………………………………………………. 17
Akut Koroner Sendromlar…………………………………………………. 24
Unstabil Koroner Arter Hastalığı…………………………………………. 25
Akut Miyokard İnfarktüsü………………………………………………… 29
Ürik Asit……………………………………………………………………... 35
MATERYAL VE METOD………………………………………………………44
SONUÇLAR………………………………………………………………………45
TARTIŞMA………………………………………………………………………59
ÖZET……………………………………………………………………………...64
KAYNAKLAR........................................................................................................67
GİRİŞ ve AMAÇ
Ateroskleroz, Batı dünyasında görülen en sık ölüm nedenidir ve ciddi morbiditeye
neden olur. Dünya Sağlık Örgütü(WHO), yakın gelecekte, aterosklerozun, tüm dünyada da en
sık mortalite nedeni olacağını bildirmiştir.(1) Koroner aterosklerotik hastalıkların (KAH)
tedavisinde devam eden gelişmeler dolayısıyla giderek daha ileri yaşlarda görülmesine
rağmen insanlar bu hastalıklar nedeni ile ölmeye devam etmektedir. WHO verilerine göre
1998 yılı itibariyle iskemik kalp hastalığına bağlı ölümler tüm dünyadaki yıllık ölümlerin
%13.7’ sinden sorumludur ve her iki cinsiyette bir numaralı ölüm sebebini oluştururlar.
Uzun yıllardır aterosklerozun en erken lezyonu olan yağlı çizgilenmenin erken
çocukluk döneminde aortada görüldüğü bilinmektedir. Ancak bugün aterosklerozun fetal
gelişme döneminde, özellikle hiperkolestrolemisi olan annelerin fetüslerinde başladığı
bilinmektedir. Bu nedenle, bu hastalığı önüne geçebilmek için ömür boyu çaba sarf edilmesi
gerekmektedir.(2)
TEKHARF (Türk Erişkinlerde Kalp Hastalığı ve Risk Faktörleri) çalışmasının 2000
yılı verileri Türkiye’de koroner arter hastası sayısının 2000 yılı itibari ile yaklaşık iki milyon
olduğunu ve ülkemizde her yıl yaklaşık 160000 kişinin koroner arter hastalığı nedeniyle
öldüğünü göstermektedir(3). Türk Kardiyoloji Derneği’nin 2000 yılında yayınladığı rapora
göre ise, aterosklerozun neden olduğu koroner arter hastalıkları ve inmeden kaynaklanan
ölümlerin, tüm ölüm nedenlerinin % 43’ünü oluşturduğu tahmin edilmektedir(4)
Hızla gelişen tıp ile beraber, beklenen ortalama insan ömrü uzamış, kardiyovasküler
hastalıkların sıklığı artmış ve ülke ekonomilerinde sağlık harcamaları daha çok dikkat
çekmeye başlamıştır. Yapılan maliyet-etkinlik çalışmaları, hastalık geliştikten sonra sağlık
harcamalarının ne denli yüksek olduğunu ortaya koyduğundan, artık tedavi edici hekimlikten
ziyade koruyucu hekimliğin ön plana alınmasına ve hastalıklar daha gelişmeden önce gerekli
önlemlere yönelik girişimlerin başlatılmasına yönelinmiştir. İşte buradan yola çıkılarak,
mortalite sıralamasında birinciliği elden bırakmayan kardiyovasküler hastalıklar henüz
gelişmeden alınacak birincil (primer) korunma tedbirleri düşünülmüş ve risk faktörleri ortaya
çıkmıştır. Framingham Kalp Çalışması(5) toplumda genel risk faktörlerinin tanımlanmasında
hayati rol oynamıştır. Bu çalışmada geniş ölçüde araştırılan risk faktörleri yaş, sigara, genetik
yatkınlık, hipertansiyon, hiperlipidemi ve diabetes mellitus olmuştur. Global riski azaltma
yaklaşımlarının başında, kişinin risk derecesini belirlemek ve tedavi hedeflerini ona göre
saptamak gelmektedir.
5
Koroner kalp hastalıklarının sadece yarısında hiperlipidemi görülmesi nedeni ile
aterosklerozun başlangıç ve gelişiminde diğer inflamatuvar mekanizmaların da rol aldığını
kanıtlayan çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Son zamanlarda yeni aterosklerotik risk faktörleri
üzerinde durulmaktadır.
Koroner mortalite açısından Avrupa ülkeleri arasında erkeklerde Letonya ve
Estonya’dan sonra üçüncü sırada, kadınlarda ise birinci sırada yer almaktayız (7). Nüfusumuz
gelişmekte olan ülkelerdeki gibi genç yapıda iken, halkımızda koroner hastalık mortalitesinin,
yaşlı nüfus yapısına sahip gelişmiş toplumlardaki kadar yüksek olması, hem günümüz, hem
de gelecek için kaygı vericidir. Gelişmekte olan ülkelerden ziyade gelişmiş ülkeler örneğine
benzeyen bu olumsuz eğilim devam ettiği takdirde 2010 yılında halen 2 milyon civarında olan
koroner kalp hastası sayısının 1.4 milyon artarak 3.4 milyon kişiye varacağı öngörülmektedir
(7) Son iki dekatta koroner arter hastalığına yol açan risk faktörlerini tanımlamada çok büyük
gelişmeler kaydedilmiştir. Yapılan geniş epidemiyolojik çalışmalar sonucunda hastalığa yol
açan majör risk faktörleri belirlenmiştir. Ancak toplumdaki koroner arter hastalığı
prevalansını açıklamada ve bazı hastalarda gelişen prematür koroner arter hastalığı nedenini
açıklamada bu klasik risk faktörleri tek başlarına yeterli olamamaktadır. Örneğin akut
myokard infarktüsü veya kararsız anjinalı hastaların yaklaşık yarısı klasik kardiyovasküler
risk faktörlerini taşımazlar (6). Son zamanlarda yeni aterosklerotik risk faktörleri üzerinde
durulmak Bunlardan bir tanesi de yüksek kan ürik asit seviyesidir. Kanda ürik asid
düzeylerinin kardiyovasküler hastalıkla ilişkili olduğu uzun zamandan beri bilinmektedir.
Koroner kalp hastalarında hiperürisemiye temayül ilk olarak 1951'de yapılan kesitsel bir
çalışma ile gösterilmiştir (8). Birçok epidemiyolojik çalışma ürik asid düzeylerindeki artışın
kalp-damar hastalıkları mortalitesi için bir risk faktörü olduğunu ima etmişse de, bu ilişki
kesinleşmiş değildir (9). Ürik asidi koroner kalp hastalığının (KKH) bağımsız bir belirteci
olarak tespit eden çalışmaların yanı sıra(9–12) ,
bağımsız bir belirteç olarak bulmayan
çalışmalar (13–16) da mevcuttur. Ürik asid seviyelerinin ilk defa ölçüldüğü TEKHARF
çalışması 2003 yılı taramasında bu değişkenin kardiyovasküler risk faktörleri ile ve risk
faktörlerinden bağımsız olarak- koroner kalp hastalığı, metabolik sendrom (MS), diyabet ve
glikoz intoleransı ile ilişkileri araştırıldı.
Bu çalışma ile Akut miyokard infarktüsü geçiren ve unstabil angina pectoris tanıları
olan hastalarda hem klasik bir risk faktörü olan hiperlipidemiyi, hem de yeni risk
faktörlerinden sayılan ürik asit seviyelerini tespit etmeyi planladık.
6
GENEL BİLGİLER
ATEROSKLEROZ
Ateroskleroz, gelişmiş toplumlarda ölüm ve sakatlığın en önemli nedenidir.
Ateroskleroz ile ilgili elimizdeki bilgilere rağmen bu hastalığın bazı temel özellikleri halen
anlaşılamamıştır. Çok sayıda yaygın ve sistemik risk faktörlerinin hastalığın ortaya çıkışına
eğilimi artırmasına karşın ateroskleroz özellikle dolaşımın çeşitli bölgelerini etkilemekte ve
etkilenen dolaşım yatağının özelliğine göre değişik klinik belirtiler ortaya çıkmaktadır.
Ateroskleroz, Yunancada ‘yulaf’ veya ‘yulaf ezmesi ‘ anlamına gelen “athere” ve sert
anlamına gelen “sclerosis” kelimelerinden türetilmiştir. Bu isim, iki bileşenden oluşan –
lipidden zengin (yumuşak) bileşen ve kollajenden zengin (sert) bileşen – olgun ateroskleroz
plağını tanımlamaktadır, ancak ateroskleroz sinsi, kronik ve ilerleyici fibroinflamatuar bir
süreçtir.
Ateroskleroz damar duvarının kalınlaşması ve esnekliğinin kaybolması ile karakterize
arteryel hastalık grubunun bir parçasıdır. Elastik arterlerin ve büyük, orta büyüklükteki
müsküler arterlerin hastalığıdır. Arter yatağını düzenli bir şekilde tutmaz, fokal olmaya
eğilimlidir(17). Ateroskleroz, endotel fonksiyonlarında bozulma ile başlar. Son evresi olan
plak rüptürü aşamasında, endotel fonksiyonlarındaki bozukluğun önemli katkısı vardır.
Başlangıçta endotel altında lipid birikimi, makrofajların köpük hücresi oluşturması, daha
sonraki aşamalarda düz kas hücresi migrasyonu ve proliferasyonu, kollajen sentezi, sonunda
trombositlerin ve pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonu ile karakterize olan aterogenezin her
aşamasında endotel, hem olaya birinci derecede katkıda bulunan ve hem de olaydan birinci
derecede etkilenen dokudur(18). Aterosklerotik süreç belirgin olarak intima tabakasında
lokalize olmasına rağmen, arter duvarının diğer tabakaları da hastalıktan etkilenir. Plakların
arkasındaki media tabakasında çoğunlukla düz kas hücresi kaybı ile birlikte atrofi görülür. Bu
durum media tabakasındaki hücrelere besin desteğinin azalmasına ve medial düz kas
hücrelerinin birçoğunun intima tabakasına göç etmiş olmasına bağlıdır. Medial atrofinin
sonucu alarak arter dilate olur. Media tabakasında remodelling oluşur ve plakla uyum
sağlamak için damar genişler ve böylece lümenin boyutları korunmuş olur. Arter ciddi
ateroskleroz gelişmiş olmasına rağmen anjiyografik değerlendirmede normal görünebilir(19).
Ateroskleroz devamlı gelişim gösteren, makroskopik olarak normal arterden, belirgin
hasarlı rüptüre plaklı bir damara kadar geniş perspektifi olan bir hastalıktır.
7
ATEROSKLEROZUN PATOFİZYOLOJİSİ
NORMAL ARTER DUVARI:
Arter duvarı üç tabakadan oluşur: Arter duvarı ve dolaşan kan arasında bariyer
oluşturan tunika intima, kalın kas tabakası olan tunika media, çevredeki organların bağ
dokuları ile birleşen bir bağ dokusu tabakası olan tunika adventisya.
Tunika intima: “Endotelyum” denen sürekli tek hücre tabakası, bunun bazal
membranı ve az miktarda pirimitif mezenşimal hücrelerle birlikte olan bir bağ dokusu
tarafından oluşur. Bu tabakada yaşam boyunca ilerleyici intimal kalınlaşma olur. Bu durum
bağ dokusu lifleri, proteoglikanlar ve mezenşimal hücrelerin sürekli birikmesine bağlıdır.
Mezenşimal hücrelerin kontraktilite kapasitesini kaybetmiş modifiye düz kas hücreleri olduğu
düşünülmektedir.
Tunika media: Arter duvarının en geniş tabakasıdır. Tek bir hücre tipinden, vasküler
düz kas hücresinden oluşmuştur. Vasküler düz kas hücresi arterin hücre kitlesinin büyük bir
kısmını ve medianın ekstrasellüler matriks bileşenlerini oluşturur. Düz kas hücreleri
birbirlerine birleşme yeri kompleksleri ile yapışan uzun hücrelerdir. Bu hücreler dairesel
tabakalar şeklinde organize olmuştur ve arter lümenini konsantrik daireler şeklinde
çevrelerler.
Tunika adventisya: Çevredeki bağ dokusu stroması içine devam eden bir bağ dokusu
yapısıdır. İç kısmı fibrözdür ve ön planda kollajen ve elastinden oluşur. Media tabakasından
uzaklaştıkça bunların yerini gevşek bağ dokusu alır. Adventisya liflere ek olarak fibroblastlar,
mast hücreleri, adipositler ve sempatik sinir uçlarını içerir. Normal arterde medianın iç kısmı
ve tüm intima avaskülerdir(20).
8
ATEROSKLEROZUN HİSTOPATOLOJİSİ
Ateroskleroz gelişiminde 3 evre vardır. Değişen bu plak tipleri aterosklerozun
değişik safhalarını yansıtır. Koroner ateroskleroza bağlı esas mortalite ve morbidite komplike
lezyonlara bağlıdır.
Aterosklerotik lezyonlar:
a)Yağlı çizgilenme: Tüm risk faktörleri etkilerini damar endoteli üzerinde yapmaktadır.
En erken ateroskleroz lezyonu sayılan yağlı çizgiler erken çocukluk döneminde dahi
görülmektedir. Bu lezyonlar köpük hücresinden zengin olup, damar yüzeyinden kabarıktır. Bu
görüntü içleri yağ dolu köpük hücreleri nedeni ile oluşmaktadır. Yağlı çizgilere LDL-K girişi
artarsa lezyon daha ileri aşamalara ilerler.(21)
b) Fibroz (stabil) plak: Zaman içinde risk faktörlerinin devam etmesi ile subendotelyal
depolanma giderek artar. Makroskopik olarak beyaz renklidir, lümene doğru büyür ve lümeni
daraltır. Bu lezyonda en dışta endotel hücreleri, altında düz kas hücreleri, makrofajlar ve Tlenfositler bulunur. Bu evrede mediadan intimaya çekilen düz kas hücreleri bir fibröz başlık
oluşturmak üzere dizilirler. Fibröz başlığın temel işlevi lümendeki kan ile lezyonun
merkezindeki aterojenik lipid çekirdeğini birbirinden ayırmaktadır. Arter lümeninin kısmen
tıkanmasına ve klinik olarak semptomların gelişmesine yol açar. Ama asıl klinik olaylar, bu
aterosklerotik plağın rüptüre olmasıyla ilgilidir(21).
c) Komplike lezyon (zedelenebilir plak): Aterosklerotik plak dıştan mekanik stres ve
risk faktörlerinin devam etmesi ile yıpranırken, bir taraftan da içten yıpranır. Devam eden
inflamatuvar süreç nedeni ile, plak içindeki makrofajlar metalloproteinazlar salarak plağın
fibröz çatısını yıpratır. Fibröz yapıda yapım ile yıkım dengededir. Plağın lipid çekirdeği
içeriği % 40’ı aştığında zedelenebilir plaktan bahsedilir. Plağın fissüre veya rüptüre olması ile
klinik kardiyovasküler olaylar ortaya çıkar. Plağın üstündeki endotel ayrılınca, subendotelyal
doku kan ile temasa geçer. Subendotelyal doku, faktör VII ve lipoprotein (a)’dan zengin olup
trombojenik özelliktedir. Bu şekilde trombüs gelişir. Oluşan trombüs damar duvarını tam veya
kısmi olarak tıkayarak akut kardiyovasküler olaylara neden olur(21).
Bu sınıflamanın dışında AHA plak tiplerinin gelişimine göre de bir sınıflama yapmıştır.
Tip1lezyon: minör lipid birikimi ve monositlerin endotel yüzeyine yapışıp, arter lümeninden
intimaya geçmeleri ile oluşan seyrek makrofaj köpük hücrelerinden oluşur.(şekil 2)
9
Şekil 1.Tip I aterosklerotik lezyonun progresyonu
(A endotel geçirgenliği, B lökosit göçü, C lökosit adhezyonu)(22)
Tip 2 lezyon: Çoğunluğu monosit kökenli olan lipid yüklü köpük hücrelerinin, sağlam endotel
altında bölgesel toplanması ile olan yağlı çizgilenmelerdir. Bu lezyonlarda az miktarda lipidle
dolu düz kas hücreleri, mast hücreleri ve T lenfositleri bulunur.(şekil 3)
Şekil 2. Tip II aterosklerotik lezyonları progresyonu
A- köpük hücre gelişimi,
B- Kas hücresi göçü,
C- Trombosit adhezyon ve agregasyonu,
D- Lökosit adhezyonu ve girişi.
10
Tip 3 lezyon: Yukarıdaki lezyonlara ek olarak, bu lezyonlar az miktarda extraselüler lipid
kümeleri içerir. Tip 1-3 lezyonlar, koroner aterosklerozun önce lezyonları sayılmasına rağmen
klinik semptomlara yol açmazlar.
Tip 4 lezyon: Burada extraselüler lipid hücreleri bir araya gelerek, lipid çekirdek oluşturur.
Bu çekirdek ince bir düz kas tabakası ve bağ dokusu tarafından kaplanmıştır. (şekil 4) Bu
lezyonlar genellikle yarım ay şeklindedir ve damar duvarı kalınlığını artırır. Bu aşamada
yeniden yapılanma başlar.
Şekil 3. Tip IV atrosklerotik lezyonların progresyonu(22)
A- Makrofaj birikimi,
B- Nekrotik çekirdek oluşumu,
C- Fibröz tabaka oluşumu.
Tip 5 lezyon: Bu aşamada yoğun bağ dokusu depolanması vardır. Bu fibrozis düz kas
hücreleri tarafından oluşturulur. Bu lezyonlar çoğunlukla büyüktür ve bu nedenle yeniden
remodeling ile kompansasyon gelişemediğinden lümen daralır.
Tip 6 lezyon: Tip 5 plaklarda gelişen trombozun veya kanamanın komplike ettiği plaklardır.
Bu lezyonun nedeni plak yırtılmasıdır.(şekil 5) AMİ ve USAP gibi klinik olayların nedeni tip
6 lezyonlardır.
11
Şekil 4. Tip VI aterosklerotik lezyonların progresyonu(22)
A- Plak rüptürü
B- Fibröz plak kalınlaşması,
C- Plak kanaması.
Tip 7 lezyonlar: Bu lezyonlarda yoğun kalsifikasyon vardır.
Tip 8 lezyonlar: Plakların neredeyse tümü kollajen ve düz kas hücrelerinden oluşur.
Son iki tip lezyonlar, 5. ve 6. tip plaklara göre daha stabildir. Bu nedenle plak
stabilizasyonunun önemi üzerinde durulmaktadır. Son dönemde statinlerin bu şekilde plak
stabilizasyonuna neden olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır.(23)
ATEROSKLEROZ ETYOPATOGENEZİ
Aterosklerozun nedeninin belirlenmesi için çok yoğun çabalar harcanmaktadır. Bu
nedenle patogenez ile ilgili pek çok teoriler öne sürülmüştür. En son kabul ve en çok
geçerlilik kazanan hipotez damar endotelinde meydana gelen inflamasyonun aterosklerozu
başlattığı ve ilerlettiği şeklindedir.
Lipid hipotezi: En eski hipotezlerden biridir. Aterosklerozun damar duvarında lipid
birikmesi ile oluştuğu gösterildi. Ancak bu hipotez, kolesterol düzeyleri normal olan
hastalarda gelişen aterosklerotik kalp hastalıklarını izah edememektedir.
Trombojenik hipotez: Bu hipoteze göre, damar içinde oluşan trombüs yavaş yavaş
arter duvarı içine girer ve ateroskleroza neden olur. Ancak bu hipotez immatür damarlardaki
aterosklerozu izah etmez. Trombüs bir sebep değil bir sonuçtur.
Hasara yanıt hipotezi: Bu hipotez Virchow tarafından ileri sürülmüştür.
Aterosklerozda oluşan dejeneratif değişikliklerin hasara karşı arteryel intimanın iyileşme
şeklindeki yanıtı sonucunda olduğuna inanıldı.
Modifiye hasara yanıt hipotezi: 1973’te Russel Ross ve John Glomset hasara yanıt
hipotezini modifiye ettiler. Endotel yaralanmasına karşı aşırı damar düz kası hücresi
12
proliferasyonu sonucunda, aterom plağın oluşumu gösterildi. Bu hipotez daha sonra revize
edildi: Endotel disfonksiyonun aterosklerozun temelinde rol oynadığı fark edildi. Bu hasar
yapıcı ajanların risk faktörleri (DM, hiperlipidemi, okside LDL, hipertansiyon, sigara) olduğu
bilinmektedir.
İnflamasyon teorisi: Son şalışmalar Ross’un hipotezinin devamı olarak yapılan
çalışmalardır. İnflamasyon teorisinde en göze çarpan özellik endotelyal disfonksiyondur. Bu
sürecin en önemli hücreleri endotel hücreleri, düz kas hücreleri ve inflamatuar hücrelerdir.
Endotel disfonksiyonu, endotelin bariyer olma özelliğini, seçici geçirgenliğini ve
antitrombosit yapısını bozar. Sonuç olarak gelişen inflamatuar ve proliferatif olaylar
aterosklerotik plağın oluşumunu başlatır.
Bu teoriye göre aterosklerozun çelişim basamakları şöyledir:
- Endetol disfonksiyonu
- LDL-K oksidasyonu
- Köpük hücre oluşumu
- Lipid çekirdeğinin oluşumu
- Fibröz kılıf oluşumu
Hiperkolesterolemi gibi aterojenik uyarılara maruz kalanlarda ilk saptanan
değişiklikler subendotelyal intimada serum lipidlerinin ve endotel yüzeyinde lökosit adezyon
moleküllerinin görülmesidir. Plazmada düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) düzeyleri
yükseldiği zaman çok miktarda LDL endotelden geçerek intimaya girer. Bu bölgede
mikrodamarlar yetersiz olduğu için LDL’nin intimadan eliminasyonu sınırlıdır. LDL,
intimada agregasyon, oksidasyon ve LDL partiküllerinin parçalanmasını içeren bir seri
modifikasyona uğrar. LDL’nin oksidasyonuyla ortaya çıkan modifiye lipidlerden bazıları
endotel hücrelerini aktive eden sinyal molekülleri olarak rol oynayabilir.
Çeşitli inflamatuar uyarılar ve okside LDL ile aktive olmuş endotel hücreleri, aktive
T hücreleri, düz kas hücreleri ve makrofajlar; adezyon moleküllerini (VCAM-1, ICAM-1, 2),
sitokinleri (IL-1,IL-6, IL-4, TNF_), kemokinleri (MCP-1,IL-8) ve büyüme faktörlerini
(PDGF,FGF) salgılar. Endotel hücreleri tarafından salınan lökosit adezyon molekülleri
monosit ve T hücrelerinin endotele yapışmasını saglar. Damar hücresi adezyon molekülü-1
(VCAM-1), monositler ve T lenfositleri için bir reseptördür. VCAM-1 erken aterogenezde
sadece aterom plaktaki monosit ve T hücrelerinden salınan integrin (VLA-4) ile etkileştiği
için önemlidir.(24)
13
Selektinler bir başka grup lökosit adezyon molekülleridir. E-selektin (endotelyal
selektin) polimorfonükleer lökositlerin çağrılmasını sağlar. P-selektin (platelet kaynaklı)
ateromada lökositlerin çağrılmasında daha ve lökositlerin endotel üzerinde yuvarlanma
hareketi yapmalarında etkilidirler. Endotel yüzeyine yapışmış lökositlerin migrasyonunu,
endotelden geçişini kemokinler sağlar. (25) Kemotaktik sitokinlerin uyarıları mononükleer
hücrelerin endotel tabakasından subendotelyal intima içerisine göçünü başlatır. Monosit
kemokin proteini-1 (MCP-1) endotelden okside LDL ve çeşitli uyarılarla salınır.
IL-6, esas olarak prokoagülan sitokindir. Fibrinojen, plazminojen aktivatör inhibitörü
tip1, CRP düzeylerini arttırır. Salgılanan kemotaktik maddelerle lezyonlu alana göç eden
monositler inflamatuar sitokinler salgılar. IL-1, TNF alfa, CRP gibi sitokinler, adezyon
moleküllerinin salınımın arttırır ve endotele daha çok lökosit ve LDL bağlanmasına neden
olurlar ve trombojenisiteyi arttırırlar. CRP aynı zamanda monositleri uyararak koagülasyonda
rol oynayan doku faktörü salınmasını arttırır. Endotel kaynaklı Nitrit Oksitin (NO) salınımı
hasarlı damar bölgesinde azalır. KVH gelişimiyle NO üretiminin azalması yakından ilişkilidir.
NO; trombositlerin damar duvarına tutunmasını, agregasyonunu, lökositlerin endotele
tutunmasını, vazokonstriksiyonu ve düz kas hücresi proliferasyonunu baskılar. CRP, NO
üretimini baskılar. Böylece NO azalması protrombotik, proinflamatuar olaya katkıda bulunur.
Endotele tutunduktan sonra subendotelyal alana göçeden monositler burada makrofaja
dönüşürler. Bu süreç, aktif edilmiş damar hücreleri tarafından üretilen monosit-koloni stimüle
edici faktör (M-CSF) tarafından başlatılır. Makrofajlar okside LDL’ yi fagosite ederek köpük
hücresine dönüşür ve yağlı çizgilenmeyi başlatırlar. Yağlı çizgilenme esas olarak sağlam
endotelde köpük hücrelerinin, bir miktar T hücresi ve ekstrasellüler kolesterolle birlikte
birikmesidir.
Klasik LDL reseptörü dışında çeşitli moleküller; ‘scavenger reseptör’ , çöpçü
reseptörler denilen moleküller, köpük hücre oluşumuna neden olan fazla miktarda lipid
alınımını sağlarlar.(25) Diğer modifiye lipoproteinlere bağlanan ve köpük hücresi oluşumuna
katılan moleküller; CD36 ve macrosialin’ dir.
Makrofajlar aterosklerotik hücre birikimininde en çok bulunan hücrelerdir. Köpük
hücreleri sadece lipid rezervuarı olarak görev yapmaz. Bu hücreler aynı zamanda
proinflamatuar aracılar, sitokinler, kemokinler, PDGF ve superoksit anyonu gibi okside
ajanlardan zengindir. Bu aracılar inflamasyonu başlatır ve lezyonun progresyonuna katkıda
bulunur. Aynı zamanda aktive T ve mast hücreleri de endotele tutunurlar. Bütün hücreler lipid
havuzundan oluşan fibröz kılıf ile kaplı ateromatöz lezyonun oluşumuna katkıda bulunurlar.
Bu hücreler metalloproteinazların üretimini sağlar. Bu proteolitik enzimler kollajenin
14
parçalanmasına ve fibröz kılıfın bozulmasına neden olur; doku faktörü ve ateromatöz
yıkıntının kanla temasını sağlayarak tromboz oluşumunu destekler. Aterosklerozun ilk
basamakları olan endotelyal disfonksiyon ve LDL-K oksidasyonu görüldüğ gibi çok karmaşık
mekanizmalar ile oluşmaktadır.
İntimal lezyonun genişlemesi ile bazı lipid yüklü köpük hücreleri ortadan
kaybolmaktadır. Köpük hücrelerinin ölümü programlanmış hücre ölümü olarak bilinen
apopitozis sonucu olmaktadır(26). Mononükleer fagositlerin ölümü sonucunda aterosklerotik
plak merkezinde daha komplike nekrotik çekirdek olarak bilinen lezyon oluşur(27).
Sonuçta oluşan lipid çekirdeği, intima tabakasının bağ dokusu içinde kolesterol ve
hücre yıkım ürünleri ile dolu boşluklardır. Bu aşamada lipid çekirdeğinin üzerinde henüz
fibrotik bir tabaka yoktur.
Olgunlaşmış aterom plağında lipid çekirdeğinin üstü fibröz bir başlıkla örtülüdür.
Fibröz başlık yoğunlukla düz kas hücreleri ve onların ürettiği bağ dokusundan oluşur(28).
Lezyonun yaşı ilerledikçe düz kas hücrelerinin sayısı da artar. Düz kas hücrelerinin mediadan
göçü ve proliferasyonu, PDGF, FGF gibi büyüme faktörlerinin uyarısı ile gerçekleşir. Aynı
faktörler, bu hücrelerin bağ dokusu proteinlerini sentezlemesini uyarırlar. Stimülatör ve
inhibitör bu maddeler arasındaki etkileşim, düz kas hücrelerinin proliferatif cevabını belirler.
Bugün artık fibröz başlığın dinamik bir yapı olduğu bilinmektedir. Bir yandan düz kas
hücreleri tarafından kollajen yapımı sürerken, diğer taraftan proteazlar tarafından sürekli bağ
dokusu yıkımı olmaktadır. Bu yapım ve yıkım arasında çok sayıda sitokin tarafından kontrol
edilen bir denge vardır. Lipid çekirdek ve etrafındaki fibröz başlıktan ilerlemiş lezyona
“fibroaterom” denir. Lipid çekirdek ve etrafındaki fibröz tabakanın miktarı, plağın
zedelenebilirliğini(vulnerabilitesini)
belirler.
basamakları özetlenmiştir.
15
Aşağıdaki
şekilde
aterosklerozun
temel
Şekil 5: Temel Ateroskleroz Süreci. Plazmadaki düşük dansitefi lipoprotein (LDL) intimaya
girer, modifiye olur ve endotelde monosit migrasyonuyla sonuçlanan değişiklikleri başlatır.
Intimada daha da fazla okside olan LDL,makrofajlar tarafından aktif biçimde alındığında köpük
hücreleri oluşur. Makrofaj ölümüyle, lipidler serbest kalarak çekirdeği oluşturur.Endotel hücreleri ve makrofajlar
tarafından salınan büyüme faktörleri, düz kas hücresinde büyümeyi ve bağ dokusu matriksinde sentezi
uyarırlar.(29)
ATEROSKLEROZ RİSK FAKTÖRLER
Aterosklerozun gelişiminde bazı risk faktörlerinin etken olduğu günümüzde
kanıtlanmıştır. Bu risk faktörlerinin önemi kanıtlanmış olanlar ve multivariate analizle bile
etkinliğini kaybetmeyenler majör risk faktörü olarak adlandırılır. Bu majör faktörler
toplumdaki risk artışının %90’ından sorumludur.(30,31,32,33)
16
TABLO 1
ATEROSKLEROZ RİSK FAKTÖRLERİ
GELENEKSEL RİSK FAKTÖRLERİ
SABİT FAKTÖRLER
YENİ RİSK FAKTÖRLERİ
MODİFİYE EDİLEN
YAŞ
SİGARA
C-REAKTİF PROTEİN
CİNSİYET
HİPERTANSİYON
HOMOSİSTEİN
IRK
HİPERLİPİDEMİ
FİBRİNOJEN
AİLE HİKAYESİ
OBESİTE
FİBRİN
DİYABET
LİPOPROTEİN A
SEDENTER YAŞAM
ÜRİK ASİT
MENTAL STRES
D-DİMER
MAJOR RİSK FAKTÖRLERİ:
YAŞ: Miyokard infarktüsünden olan ölümlere bakıldığında hastaların %80’inde yaş
65’in üstündedir.(34)Amerikan Kalp Birliği kılavuzlarında erkeklerde 45 yaş ve üstü,
kadınlarda ise 55 yaş ve üstü önemli bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Avrupa
Kardiyoloji Derneği 2003 Hipertansiyon kılavuzuna göre ise bu risk faktörü erkeklerde 55
yaş ve üstü, kadınlarda ise 65 yaş ve üstü olarak belirlenmiştir.
CİNSİYET: Erkek cinsiyet pek çok çalışmada başlı başına bir risk faktörü olarak
kabul edilmektedir. Koroner arter hastalıklarının %60’ı erkeklerde görülür. Aterosklerotik
kalp hastalıkları erkeklerde 10-20 yıl daha erken başlamakta olup sıklığı kadınlardan 3-6 kat
daha fazladır.(34)
AİLE HİKAYESİ: Ailede veya 1.derecede akrabalardan erkek olanlarda 55 yaşın,
kadınlarda 65 yaşın altında koroner arter hastalığı bulunması major risk faktörü olarak kabul
edilmektedir. Ailesinde erken aterosklerotik kalp hastalığı öyküsü bulunan kişilerde erken
ateroskleroz riski 12 kat artmaktadır.
SİGARA: Gençlerde ve yaşlılarda,tüm ırklarda ve her iki cinsiyette de içilen sigara
miktarı ile koroner arter hastalığı arasında güçlü bir ilişki vardır.(35) Sigara içiciliği miyokard
enfarktüsü ve ani ölüm riskini erkeklerde 2.7, kadınlarda 4.7 kat artırmaktadır.(36)
TEKHARF çalışması, sigara içiciliğinin ülkemizdeki en yaygın risk faktörü olduğunu ortaya
17
koymuştur. Ülkemizde erkeklerde sigara içme alışkanlığı azalırken, kadınlarda ise tam tersine
ciddi bir artış göstermektedir. Türk kadınlarında koroner arter hastalığına bağlı mortalite
Avrupa ülkeleri arasında en yüksek seviyededir. (37) Sigara içiminin bırakılması koroner arter
hastalığı riskini hızlı bir şekilde azaltmaktadır. Bir kişinin sigarayı bırakması halinde göreceli
riski bir yıl veya daha kısa sürede içmeyen bir kişinin düzeyine inmektedir.(38)
HİPERTANSİYON: Hipertansiyon koroner arter hastalığı için bilinen en önemli risk
faktörlerinden biridir. Sistemik arteriyel hipertansiyon, patogenetik olarak kolesterole bağımlı
bir ateroskleroz hızlandırıcısı olmakla birlikte İKH için bağımsız bir risk faktörüdür.(39)
Bütün aterosklerotik kardiyovasküler olayların %35’inden hipertansiyon sorumludur. Koroner
kalp hastalığı hipertansiflerde, normotansiflere göre 2-3 kat daha fazladır.(40)
Kan basıncının temel bileşenleri arasında kararlı bir bileşen (ortalama arter basıncı) ve
pulsatil bir bileşen (nabız basıncı) yer almaktadır. Orta ve ileri yaşlarda biyik arterlerin
elastikiyeti azaldığı için sistolik basınç artar ve diastolik basınç azalır. Bu da nabız basıncının
artışına neden olur. Framingam çalışmasına göre İKH riskini belirlemede nabız basıncı,
sistolik ve diastolik basınçtan daha üstündür. Artan yaşla birlikte damar elastikiyetinin
azalması, yaşlılarda görülen İKH’larında önemli bir paya sahip olabilir.(41)
Hipertansiyon insülin direnci,hiperinsülinemi, glikoz intoleransı, hiperlipidemi, sol
ventrikül hipertrofisi ve obezite ile ilişkilidir. İzole hipertansiyon populasyonun %20 sinden
azında görülür.(42)
Hipertansiyonu olan ve akut miyokard infarktüsü geçirenlerde infarktüs sonrası angina
pektoris, sessiz miyokard iskemisi, atriyal fibrilasyon, ventrikül taşikardisi, ventrikül
fibrilasyonu, kardiyojenik şok normotansiflere göre daha fazladır. Koroner arter hastalığı olan
veya koroner baypas operasyonu yapılan hipertansiflerde 5 yıllık mortalite normotansiflere
göre daha fazladır (43).
TEKHARF çalışmasının 12 yıllık izlem verileri, hipertansiyonun erişkinlerimizde
koroner kökenli ölümleri belirleyici en önemli etken olduğunu ortaya koymuştur.
Hipertansiyon ülkemizde çok yaygın bir risk faktörü olup halen 5 milyon erkek ile 7 milyon
kadınımızda bulunduğu tahmin edilmektedir (3)
DİABETES MELLİTUS: Diyabet varlığı koroner arter hastalığına eşdeğer olarak
kabul edilmektedir. Diyabet koroner arter hastalığı için bağımsız bir faktörüdür. Erkek ve
kadınlarda riski sırası ile 2 ve 4 kat artırır.(44) Miyokard enfarktüsü geçiren tip 2 Diabetes
Mellitus’lu hastaların sağ kalım oranları, diyabetik olmayan hastalara göre çok daha
kötüdür.(45,46)
18
Diyabetli erişkin hastaların 70-80’inde ölüm sebebi koroner arter hastalığı,
serebrovasküler olaylar ve periferik damar hastalıklarıdır. İnsüline bağlı diabeti olan
hastalarda lipoprotein (a) yüksektir. İnsülin, damar duvarında düz kas proliferasyonunu
uyararak ve arter duvarında kolesterol esterlerinin toplanmasını artırarak ateroskleroza katkıda
bulunur.(47,48)
Tip 2 diyabetli hastalarda artmış kardiyovasküler riskin en önemli belirleyici
özelliği, muhtemelen, insülin rezistansı ile birlikte görülen ve diyabetik dislipidemi olarak
bilinen anormal lipoprotein profili ile ilişkilidir. Diyabetli hastalarda LDL kolesterol
seviyeleri sıklıkla normale yakın seyrederken, LDL parçacıklarının daha küçüldüğü ve
yoğunlaştığı ve böylece daha aterojenik olma eğilimi kazandığı saptanmıştır. Diyabetik
dislipideminin diğer özellikleri düşük HDL ve artmış trigliseridleri kapsamına almaktadır
(49).
TEKHARF çalışmasında, ülkemizde Tip 2 Diyabet prevalansının erişkinlerimizde 2
milyona vardığını, diyabetli sayısının yılda ortalama % 6 veya 120 bin arttığını ortaya
koymuş, bunun da kardiyovasküler sağlığımız için kaygı verici olduğunu vurgulamıştır.
Diyabetin, sistolik kan basıncı, santral obezite ve dislipidemiden bağımsız olarak kardiyak
olayları % 70 dolayında yükselttiği prospektif olarak gösterilmiştir. Hiperinsülineminin
diyabetli olmayan erkek ve kadınlarımızda koroner kalp hastalığının önemli bağımsız bir
etkeni olduğu ortaya konulmuştur (37).
Diyabetin koroner kalp hastalığı risk faktörlerinin ortaya çıkmasını kolaylaştırırken,
MI riskini bağımsız olarak arttırdığı düşünülmektedir. Ancak diyabetli hastalarda kan glukoz
düzeyinin sıkı kontrolünün koroner risk üzerine etkisi çözülememiştir(50).
OBEZİTE: Şişmanlık her iki cinste olmak üzere, özellikle kadınlarda koroner arter
hastalığı riskinin artırmaktadır. Obezite prevalansı bütün dünyada giderek artan ve pek çok
ülkede epidemik boyuta ulaşan bir sağlık problemi haline gelmiştir.(51) Amerika Birleşik
Devletlerinde yetişkinlerin hemen hemen üçte biri fazla kiloludur, beşte biri ise obez’dir.(52)
TEKHARF çalışmasına göre, obezitenin ülkemizdeki prevalansı 30 yaş üzerinde
erkeklerde % 21, kadınlarda % 43’tür. Yine ülkemizde yaşlanmanın etkisi için yapılan
düzeltmelerden sonra bile 10 yıl içinde beden kitle indeksi kadınlarda 1.26 kg/m2,
erkeklerde1.29 kg/m2 artmıştır. Bu da bize, kendi toplumumuzun da hızlı bir şişmanlama
eğilimi içinde olduğunu göstermektedir (53). Reaven, insüline bağlı glukoz alımına karşı
direnç ve kompansatuar hiperinsülineminin hipertansiyon, diyabet, düşük HDL, LDL
baskınlığı ve yüksek plazma fibrinojeni, plazminojen aktivatör inhibitörü 1 (PAI-1) ve faktör
7 seviyeleri ile karakterize protrombik durum gibi koroner risk faktörlerinin metabolik
19
tabanını oluşturduğunu öne sürmüştür. Bu durum, insülin direnci sendromu veya metabolik
sendrom olarak adlandırılmıştır (54). Ulusal Kolesterol Eğitim Programı [National
Cholesterol Education Program (NCEP)] Uzman Paneli, 2001 yılında yetişkinlerde yüksek
kan kolesterolü tespiti, değerlendirme ve tedavisi raporunu (ATP III) hazırlamıştır (55). Bu
raporda, metabolik sendrom tanısı için tabloda belirtilen beş kriterden üçünün varlığının
yeterli olduğu bildirilmiştir (Tablo 2).
Tablo 2 NCEP ATP III Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri(55):
Risk faktörü
Tanım
Abdominal obezite (bel çevresi):
Erkek
> 102 cm
Kadın
> 88 cm
Trigliserit
> 150 mg/dl
HDL
Erkek
< 40 mg/dl
Kadın
< 50 mg/dl
Kan basıncı
≥ 130/85 mmHg
Açlık plazma glikozu
> 110 mg/dl
DİSLİPİDEMİ: Serum kolesterol yüksekliği ile koroner arter hastalığı arasında güçlü
bir ilişki vardır. Aterosklerozda lipidlerin rolü ile ilgili bildiklerimiz diğer risk faktörleri
hakkında bildiklerimizden çok daha fazladır. Pek çok epidemiyolojik çalışma da bu ilişkiyi
desteklemektedir. Aterosklerozun oluşum hipotezlerinden biri olan kolesterol hipotezi ile
birlikte LDL-K’nın en aterojenik kolesterol olduğu bilinmektedir. Yüksek LDL-K düzeyi,
İKH açısından primer risk faktörü olarak görülmektedir. LDL-K düzeyinin düşürülmesi
yalnızca KAH riskini azaltmadığı, aynı zamanda KAH bağlı mortalite ve morbidite’yi de
azalttığı izlenmiştir. 1985’ te ilki, 1993’te ikincisi ve 2001 Mayıs’ ında üçüncüsü yayınlanıp,
2004’ te güncelleştirilen, kolesterol değerlendirilmesindeki değişiklikleri ele alan, Amerikan
Ulusal Sağlık Enstitüsü’nün sunduğu Ulusal Kolesterol Eğitim Programı- Erişkin Tedavi
Paneli’nin (NCEP-ATP) son kılavuzu dikkate alındığında, bir önceki kılavuza göre kan
20
kolesterol seviyeleri anormal sayılabilecek kişilerin sayısı üçe katlanmıştır. Bu kılavuz, risk
değerlendirme stratejilerini değiştirmekle kalmayıp, hiperkolesterolemide agresif terapötik
yaklaşımın önemini vurgulamıştır.
NCEP-ATP III’e göre LDL hedeflerini etkileyen majör risk faktörleri şunlardır:
1- Yaş ( erkekler ≥ 45 yaş; kadınlar ≥ 55 yaş),
2- Hipertansiyon( Kan basıncı > 140/ 90 mmHg veya antihipertansif ilaç tedavisi
alıyor olmak),
3- Sigara kullanımı( son 1 ayda en az 1 sigara içmiş olmak),
4- Ailede erken yaşta KKH öyküsü olması ( < 55 yaşındaki birinci derece erkek
akrabada ve < 65 yaşındaki birinci derece kadın akrabada KKH olması),
5- Düşük HDL kolesterol(< 40 mg/dl veya < 1.05 mmol/l).
HDL kolesterolün ≥ 60 mg/dl veya ≥ 1.55 mmol/l olması negatif bir risk faktörü
olarak değerlendirilir ve toplam risk faktörü sayısını bir risk faktörü azaltır.
NCEP ATP III’de diyabetes mellitusun bir risk faktörü olmayıp koroner arter hastalığı
ile eşdeğer olduğu belirtilmiştir(55).
NCEP-ATP III’ ün önerisine göre, 20 yaşın üzerindeki bütün erişkinlerde total
kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol ve TG’ ten oluşan, 9–12 saatlik açlık lipid
profiline bakılmalı ve bu inceleme en azından 5 yılda bir tekrarlanmalıdır. Eğer tokluk
incelemesi yapılmışsa, sadece total kolesterol ve HDL kolesterol ölçümleri güvenilirdir.
21
Tablo 3: Dislipidemi için NCEP ATP III tedavi önerileri
LDL-K hedefi
Yaşam
(mg/dl)
değişikliği
Risk sınıfı
tarzı İlaç tedavisi için Non-HDL-K
LDL-K düzeyi
başlanması için (mg/dl)
hedefi
(mg/dl)
LDL-K düzeyi
(mg/dl)
KAH veya KAH
eşdeğerleri
(10 < 100 mg/dl
yıllık
risk
≥ 100mg/dl
≥ 130mg/dl
< 130mg/dl
>%20)
İki veya daha
10
fazla
%10-20 ise
faktörü
yıllık
risk
(
risk
10 < 130mg/dl
≥ 130mg/dl
≤
yıllık
≥ 130mg/dl
risk
<160mg/dl
10 yıllık risk
%20)
<%10 ise
≥ 160mg/dl
Risk faktörü (10
yıllık
risk
< < 160mg/dl
≥ 160mg/dl
≥ 190mg/dl
<190mg/dl
%10)
En fazla bir adet risk faktörüne sahip hastalar için uygun tedaviyi belirlemede daha
fazla risk değerlendirmesine gerek yoktur. Bu hastaların 10 yıllık KAH riski %10’un
altındadır. ATP III, iki veya daha fazla risk faktörüne sahip hastalarda Framingham skorlama
sistemi kullanarak 10 yıllık KAH riskinin hesaplanmasını önermektedir. Framingham risk
skorlaması yaş, TK, sistolik kan basıncı, HDL-K ve sigara içimi durumlarına dayanılarak
yapılır. Bu skorlama sistemi hastaları 3 gruba ayırır: 10 yıllık KAH riski > %20, % 10–20 ve
< %10 olanlar. 2 ve daha fazla risk faktörü olanlar ve 10 yıllık KAH riski % 20 üzerinde olan
hastalar en yüksek risk sınıfındadır.
TEKHARF çalışmasında Total kolesterol/HDL oranının 5’den yüksek olmasının
gelecekteki koroner olayların en iyi öngördürücülerinden biri olduğu gösterilmiştir.
22
AKUT KORONER SENDROMLAR
Akut koroner sendrom başlığı altına ST segment elevasyonlu MI, ST segment
elevasyonu olmayan MI, Unstabil Angina pectoris(USAP) ve ani kardiak ölüm girmektedir.
Şeki1 6:
Akut koroner sendromlar
Akut koroner sendrom sınıflaması(56)
Akut koroner sendromların altta yatan en önemli nedeni plak yıltılması yada
erozyonunu takiben gelişen trombüstür. Plak erozyonu ya da yırtılmasını embolizasyon yada
değişik derecelerde obstüksiyon izleyebilir. Klinik bulgular myokard iskemisinin şiddetine ve
genişliğine göre değişkenlik gösterir. Akut koroner sendrom başlığı altına ST segment
elevasyonlu MI, ST segment elevasyonu olmayan MI, Unstabil Angina Pectoris (USAP) ve
ani ölüm girmektedir.
UNSTABİL KORONER ARTER HASTALIĞI
USAP, günümüzde koroner bakım ünitelerine kabulün major nedenidir ve bu
kabullerin %30-50’sini oluşturur. ST elevasyonlu miyokard enfarktüsü olan her hasta için,
anstabil koroner sendromu olan 3 hasta vardır. Unstabil koroner arter hastalığı, heterojen bir
klinik sendromdur. Anstabil angina ve non-ST –elevasyonlu miyokard enfarktüsü, sadece
kardiyak markerlerin sonuçları alınınca kesin olarak ayırt edilir. USAP miyokard nekrozu
içermeyen bir akut koroner sendromdur.
23
1) Klinik prezentasyon
Anamnez, unstabil angina pectoris tanısı koymak için en önemli araçtır. Üç temel
prezantasyon vardır:
- yeni başlangıçlı angina
- artan angina
- istirahatte angina
Bu prezantasyon klinik pratikte her zaman belirgin değildir. Yakınma en sık olarak,
derin, iyi lokalize edilemeyen göğüs veya kol rahatsızlığı şeklindedir.Çoğunlukla basınç,
dolgunluk veya sıkışma hissi olarak tarif edilir. Ağrı çoğunlukla omuza, boyuna, çeneye ve
kollara yayılır. Ağrı, stabil anginadan farklı olarak, istirahatte başlar, stres ve eforla ilişkili
değildir.Daha şiddetlidir ve dinlenmekle geçmez. Sublingual nitratlar, çoğunlukla geçici veya
kısmi bir rahatlama sağlar. Ataklar esnasında dispne, terleme, bulantı ve anksiyete gibi
semptomlar sık görülür. Özellikle daha önceden koroner arter hastalığı belirtileri olan
hastalarda, bu faktörlerden herhangi birini içeren bir öykü, tanıyı destekler ve prognozu
olumuz etkiler.
Fizik muayene çoğunlukla normaldir ve USAP tanısında major rol oynamaz. Ayırıcı
tanıda ösefageal ağrı, kas iskelet sistemi ile ilgili ağrı, perikardit, gastrit, hipertrofik
kardiyomiyopati, akciğer embolisi, plörezi, aort diseksiyonu gibi tanıları düşünmek gerekir.
2)USAP risk sınıflaması:
USAP tanısı ile hastaneye yatırılan hastaların tedavilerinin ne sekilde yapılacağı ve
hastane içi ve hastane sonrası dönemdeki prognozlarının tahmin edilmesinde kilit nokta
hastanın risk durumunun belirlenmesidir. Erken dönemde koroner revaskularizasyon
ihtiyacının tayinine ve tedavinin yoğunluğunun saptanmasına risk belirlenmesi yapıldıktan
sonra karar verilir. Amerikan Kardiyoloji Topluluğu’nun (ACC/AHA) klinik ve laboratuar
bulgularına dayanan USAP Risk Sınıflaması Tablo 4’ de görülmektedir.
24
Tablo 4: ACC / AHA USAP Risk Sınıflaması
YÜKSEK RİSK
ORTA RİSK
DÜŞÜK RİSK
Aşağıdakilerden birinin bulunması:
Yüksek
risk
olmaması
ve
kriterlerinin
aşağıdakilerden
birini içermesi:
1.
Başvuru
anında
devam
1.
> 20 dk sürmüş, ancak
başvuru anında devam
2.
Pulmoner ödem
etmeyen
3.
Angina + ≥ 1 mm dinamik ST
anginası
4.
2.
istirahat
> 20 dk sürmüş, ancak
istirahat yada dil altı
raller, S3 yada MY üfürümü
nitrat ile azalan göğüs
5.
Angina + hipotansiyon
ağrısı
6.
Pozitif
biyobelirteçleri
kardiyak
kriterlerinin
orta
risk
olmaması
ve
1.
Angina sıklığında ve
süresinde artış olması
2.
Daha az egzersiz ile
angina oluşması
Angina + yeni, yada kötüleşen
serum
yada
aşağıdakilerden birini içermesi:
eden,>20 dk, istirahat anginası
değişikliği
Yüksek
3.
Son 2 hafta-2 ay içinde
başlamış angina
4.
EKG’nin
normal
olması
5.
3.
Nokturnal angina
4.
Angina + dinamik T
EKG
değişikliğinin
izlenmemesi
dalga değişikliği
5.
son
2
hafta
başlamış
içinde
şiddetli
angina(*)
6.
Patolojik Q dalgaları
yada istirahat EKG’de
devam
eden
ST
depresyonları
7.
≥ 65 yaş olması
(*):Yeni başlayan, 2 haftadan kısa süreli anginası olan, koroner arter hastalığı bulunma olasılığı orta ya
da yüksek olan hastalar.
Bu sınıflamanın dısında TIMI risk skorlaması da klinik olarak kullanılmaktadır. TIMI
risk skoru kriterleri, TIMI 11B ve ESSENCE çalışmalarına dayanılarak ortaya konmuştur.
25
TIMI risk skorlaması kriterleri:
-Yaş >65
-3 kardiyovasküler risk faktörünün olması
-Koroner arterlerinde %50 ve üzeri daralma ile seyreden koroner arter hastalığı
-EKG’de ST segment değişikliği olması
-Son 24 saat içinde ikiden fazla anjina atagının varlıgı
-Son bir hafta içinde aspirin kullanılması
-Artmış serum kardiyak biyo-belirteçleri
TIMI risk skorlamasında her bir risk faktörünün varlığı bir puan kabul edilir. Yüksek
risk skoru, ölüm insidansında, revaskülarizasyon gerektiren yeni ya da rekürren miyokard
infarktüsü ve iskemisi risklerinde artış ile beraberdir.(57)
3) Tanı teknikleri
a) EKG: Hem tanı, hemde prognostik amaçlar için çok önemlidir. Akut iskemi tanısı
primer olarak, ST ve T dalgası değişikliklerine dayandırılır. USAP’ta en karakteristik bulgu, T
dalgası değişikliği ile birlikte ST segment depresyonudur. Hastaneye gelişte normal EKG
USAP tanısını ekarte ettirmez. Olumsuz olay riski, ST segment depresyonu arttıkça artar; bir
çalışmada, 1 yıllık mortalite, 1 mm’lik ST depresyonu olanlarda %14 ve 2 mm’lik ST
depresyonu olanlarda %39 saptanmıştır.(58)
b) Kardiyak markerler: Non-ST elevasyon miyokard enfarktüsünün anstabil
anginadan ayırt edilmesi, miyokard hasarının markerlerinin ölçülmesi ile miyokard nekrozunu
gösterme kabiliyetine bağlıdır. Kreatinin kinaz(CK) ve bunun enzimi MB (CK-MB) gibi
geleneksel kardiak enzimler, akut Mİ tanısını doğrulamak için EKG bulguları ve tipik göğüs
ağrısı öyküsü ile birlikte ‘altın standart’ olarak kullanılır. Kardiyak troponin T ve kardiyak
troponin I miyokardiyum için özgül olan proteinlerdir ve miyokard hasarının saptanması
açısından duyarlılıkları yüksekir. Ancak troponinlerin geniş bir zaman pencereleri vardır. Bu
özellikler, troponinleri değişik yoğunlukta ve birkaç gün süren tekrarlayan iskemi atakları
olan anstabil hastalarda, miyokard hasarının saptanması için özellikle uygun kılar. Bu yeni
markerler, anamnez, EKG ve CK-MB düzeyleri ile tanı konan anstabil angina hastalarının
1/3’ünde miyokard hasarının saptanmasını mümkün kılar.
Ancak hiçbir marker, hastaneye gelişte, miyokard enfarktüsü veya hasarını ekerte
edecek şekilde erken duyarlılığa sahip değildir. Bu nedenle hastaneye kabulden ilk 12 saat
26
içinde ölçümler tekrarlanmalı ve hospitalizasyon sırasında her hangi bir uzun süren göğüs
ağrısı atağından sonra yine ölçüm yapılmalıdır.
Son dönemde, enflamatuar aktivitenin, USAP’ın patogenezindeki önemi anlaşılmıştır.
Stabil ve anstabil koroner arter hastalığı ile ilgili klinik çalışmalar, CRP ve fibrinojen gibi
akut faz proteinleri yüksek olan hastalarda, takip esnasında, olumsuz olay riskinin yüksek
olduğu göstermiştir. CRP konsantrasyonu, temel olarak kısa ve uzun vadede mortalite ile
ilişkili görünmektedir.
c)İstirahat Ekokardiyografi: EKO ile sol vantrikül sistolik fonksiyonu nispeten
kolay ve doğru bir şekilde değerlendirilebilir. Sol ventriküler sistolik fonksiyon, iskemik kalp
hastalığı olanlarda, en önemli ve güçlü değişkenlerden biridir. Bu nedenle USAP vakalarının
çoğunda değerlendirilmelidir.
d)Stres testi: Ucuz ve yaygın kullanımı olan, sürekli EKG kaydı ile birlikte egzersiz
stres testi, bir USAP atağından sonra, genellikle standart stres test yöntemi olarak önerilebilir.
Stres testinin prognostik değeri ortaya konmuştur ve bu testin özellikle negatif prediktif değeri
yüksektir. Egzersiz testi sırasında ölçülen parametreler şunlardır:
-rezidüel iskeminin derecesini hesaplayan parametreler (ST segment yanıtı ve göğüs
ağrısı)
-kardiyak performansı değerlendiren parametreler (iş kapasitesi, kan basıncı yanıtı ve
hız-basınç çarpım yanıtı)
e)Koroner anjiyografi: Diagnostik ve prognostik amaçla veya revaskülarizasyon
prosedürünün başlangıcında uygulanabilir. ST depresyonu ile gelen hastalarda, tek başına T
dalgası inversiyonu olan veya ST-T değişikliği olmayanlara göre, yüksek riskli koroner
lezyon( üç damar hastalığı, proksimal sol anterior desendan arter stenozu, sol ana koroner
arter stenozu ile birlikte iki damar hastalığı) yüzdesi daha yüksektir.
27
AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜ
1) Tanım
Amerika Birleşik Devletlerinde yılda yaklaşık 1500000 insan AMİ geçirir ve tüm
ölümlerin ¼ kadarı AMİ’ne bağlıdır. AMİ, ciddi ve uzun süreli iskeminin yol açtığı
irreversibl hücre hasarı ve nekrozu şeklinde tarif edilir. Hemen hemen tüm Mİ’leri koroner
arterlerin aterosklerozisinden ve genellikle bunların üzerine eklenen akut koroner
trombozisten meydana gelir. Trombozisin en sık nedeni aterosklerotik plağın çatlamasıdır.
AMİ’nde aterosklerotik proçesin nedeni ne olursa olsun sonuç, koroner arter ağacının lüminal
daralması ve ardından total oklüzyondur.
İnfarktüs sonucu oluşan kontraktilite bozukluğu saniyeler içinde gelişir ve başlangıçta
sadece tutulan segmentle sınırlıdır. Sol ön inen dalın (LAD) tıkanmasıyla oluşan infarktüs, sol
ventrikülün apikal ve anterior bölgelerinde, interventriküler septumda, anterolateral duvardaki
papiller kaslarda ve sol ventrikülün inferoapikalinde gelişir. Sirkumfleks (Cx) artere bağlı
infarktüsler sol ventrikülün lateral ve inferoposterior duvarını tutarlar. Sağ koroner arter
(RCA) tıkanmalarında interventriküler septumun inferior kısmı, posteromedial papiller kas
infarktüsü ve ayrıca sağ ventrikül infarktüsü gelişebilir. Beslediği miyokard segmentleri göz
önüne alındığında LDA tıkanmaları ejeksiyon fraksiyonunu en çok etkilemektedir. Miyokard
iskemisi ve ardından gelişen infarktüs genellikle endokarttan başlar ve epikarda doğru yayılır.
Akut koroner oklüzyon 15-20 dakikadan uzun sürecek olursa irreversibl kardiyak
injuri başlar. İrreversibl injurinin endokarttan epikarda doğru yayılması 4-6 saatte tamamlanır.
Bu nedenle koroner kan akımının ilk 4-6 saatte tekrar sağlanması miyokard dokusunda
nekrozun yayılmasını önlemektedir. Nekroza uğrayan dokunun miktarı kollateral kan
akımının varlığına bağlıdır. Mİ’de mortalite ve morbiditenin major belirleyicisi miyokard
hasarının büyüklüğüdür.
2) Klinik prezentasyon
AMİ’lü hastaların %20-60’ında prodromal semptomlar saptanabilmektedir.Bu
belirtiler genellikle göğüs rahatsızlığı ile karakterizedir ve klasik angina pectoris’e
benzemektedir. Fakat istirahatte veya hafif aktivite ile görülürler ve bu nedenle unstabil
angina olarak sınıflandırılırlar. Prodromal sempomlar incelendiğinde, hastaların 1/3’ünde bu
28
belirtilerin 1-4 hafta öncesinden başladığı görülmektedir. Geri kalan 2/3’lük kısmında ise son
1 hafta içinde oluşmuşur.
AMİ’nün en önemli klinik belirtisi ağrıdır. Ağrının şiddeti değişkendir, ancak pek çok
hastada çok şiddetlidir. Genellikle 30 dk’dan fazla ve çoğunlukla birkaç saat sürer.Ağrı
sıkışma ve baskı tarzında olup, genellikle göğsüne birilerinin oturduğu şeklinde tarif edilir.
Genellikle retrosternal yerleşimlidir, sıklıkla ön göğüsün her iki yanına yayılır ve sol tarafı
tercih eder. Ağrı çoğunlukla sol kolun unlar yüzü boyunca aşağı doğru yayılır. Bazı olgularda
ağrı epigastriyumda başlar ve abdominal hastalıkları taklit edebilir. Bazen AMİ ağrısı,
omuzlara, üst ekstremitelere, boyuna, çeneye ve interskapuler bölgeye yayılır ve yine sol
tarafı tercih eder. Önceden anginası olanlarda ağrının kalite ve lokalizasyonu önceki angina
pectorise benzer. Ancak çok daha şiddetlidir ve uzun sürer, istirahat ve nitrogliserine yanıt
vermez.
Özellikle yaşlı hastalarda ağrı çok belirgin olmayabilir. Bu hastalarda AMİ kendini sol
ventrikül yetmezliği semptomları, terleme, bulantı, kusma, dispne, senkop, konfüzyon ve
hatta stroke ile belli edebilir.
AMİ geçiren hastaların %50’sinde bulantı ve kusma görülür. İleri derecede halsizlik,
solukluk, soğuk terleme, baş dönmesi ve ölüm korkusu ağrıya eşlik eden diğer semptomlardır.
AMİ’lü hastalar endişeli, sıkıntılı ve oldukça rahatsız görünürler. Angina pectorisli
hastaların aksine AMİ’lü hastalar rahatsızdır ve rahat bir pozisyon bulmak için çaba harcarlar.
Sol ventrikül yetmezliği ve sempatik stimülasyonu olan hastalarda soğuk terleme ve cilt
soğukluğu olabilir ve genellikle bu hastalar otururlar.
Kalp hızı, temeldeki ritme ve sol ventrikül yetmezliğinin derecesine göre
bradikardiden taşikardiye kadar değişkenlik gösterebilir.
Komplikasyonsuz AMİ’lü hastaların çoğu normotansiftir. Hastaların çoğunda
infarktüsü izleyen ilk 24-48 saat içinde ateş gelişir. Ateş, doku nekrozuna nonspesifik
cevaptır. Vücut sıcaklığı, infarktüsün başlangıcından sonra 4-8 saat içinde yükselmeye başlar.
Genellikle 7-8. günlerde normale döner. Sıcaklık genellikle 38-38.5 derece olur. AMİ’ten
hemen sonra solunum sayısı hafifçe artar. Kalp yetmezliği olmayan hastalarda bunun nedeni
anksiyete ve ağrıdır. Kalp yetmezlikli hastalarda solunum sayısı, yetmezliğin derecesi ile
ilişkilidir. Akciğer ödemi tablosunda olan hastalarda solunum sayısı dakikada 40’ı aşar.
İnfarktüsten hemen sonra kalp sesleri, özellikle 1. kalp sesi sol ventrikül
kontraktilitesinin azalmasına bağlı olarak hafifler. 4. kalp sesi sinüs ritmi olan AMİ’lü
hastalarda hemen daima duyulur. Bu ses atriyal kontraksiyonu ve sol ventrikül
kompliyansının azaldığını gösterir. 3. kalp sesi genellikle yaygın sol ventrikül
29
disfonksiyonunu yansıtır. Daha ziyade büyük infarktüslü hastalarda duyulur. Sistolik
üfürümler, geçici yada kalıcı karakterde olup AMİ’lü hastalarda sıklıkla duyulur. Genellikle
papiller kas disfonksiyonuna bağlı MY’nden yada sol ventrikül dilatasyonundan oluşur.
3) AMİ’de tanı kriterleri:
Miyokard infarktüsü tanısı için klasik olarak WHO kriterleri kullanılır: aşağıdaki
kriterlerin ikisi varsa büyük ihtimalle, üçü varsa kesin olarak miyokard iskemisi tanısı konur:
a. 20 dakikadan uzun süren iskemik tipte göğüs ağrısı olması
b. Seri EKG çekimlerinde değişiklikler olması
c. Kreatin Kinaz, Troponin-I ve Laktat Dehidrogenaz gibi kalp için spesifik enzim ve
markırlarda artış ve düşüşler(59).
WHO kriterleri, kardiak biyomarkırlara daha fazla önem vermek için 2000 yılında
yeniden düzenlendi. Yeni tanımlara göre kardiyak troponindeki yükselişe eşlik eden tipik
semptomlar, patolojik Q dalgası, ST elevasyonu veya depresyonu veya koroner girişimler MI
için tanı koydurucudur(60).
4) AMİ’de ayırıcı tanı:
a) Diğer kalp hastalıkları:
- perikardit
- pulmoner emboli
- dissekan aort anevrizması
b) Gastrointestinal sistem hastalıkları:
- diffüz ösafagial spazm, ösafagial reflü
- pankreatit
-akut kolesistit
-peptic ülser
c) Kas iskelet sistemi hastalıkları:
- kostosternal sendrom
-interkostal nevralji
-servikal radikülitis
-miyozitis
d) Solunum sistemi hastalıkları:
-pnömoni
30
-plörezi
-spontan pnömotoraks
e) Omuz eklemi hastalıkları
5)EKG bulguları:
İnfarktüsten sonra enzimlerin yükselmesi saatler hatta günler gerektiğinden erken
tedavi ve acil tedavideki yeri kısıtlı kalmaktadır. Halbuki EKG değişiklikleri çok daha erken
olmakta ve böylece erken tanıdaki önemini yıllardır korumaktadır. Miyokart iskemi ve
infarktüsünün saptanmasında EKG çok sensitiftir, fakat iskemi ve nekrozun ayırt edilmesinde
çok yararlı değildir. Ağrı sırasında EKG değişikliklerinin olmaması ağrının iskemik natürde
olmadığının bir delilidir, fakat ispatı değildir. T dalgası inversiyonuyla ST-T segment
depresyonu iskemi yada infarktüsü yansıtabilir. ST-T segment elevasyonu AMİ tanısı için
daha spesifiktir ve epikardiyal koroner arterin total oklüzyonuna bağlı epikardiyal injuriyi
gösterir. AMİ’nün göstergesi anormal Q dalgalarının gelişmesidir. Anormal Q dalgalarının
ortaya çıkması AMİ için çok spesifiktir. Ancak hastaların %50’sinden azında bulunur. Diğer
hastaların çoğunda T dalgası inversiyonu ya da ST segment depresyonu olur veya hiçbir
değişiklik olmaz. Bu hastalar Q dalgasız miyokard infarktüsleri grubuna girer.
ST segment elevasyonuna göre infark lokalizasyonu şu şekilde yapılabilir:
Anteroseptal : V1-3
Anteroapikal: V2-4
Lateral: D1, aVL, V6
Yüksek Lateral: D1, aVL
Anterolateral: D1, aVL, V3-6
Yaygın Anterior: D1, aVL, V1-6
İnferior: D2, D3 ve aVF
Posterolateral: D2, D3, aVF + V5-6
Sağ Ventrikül: V1 , V3R , V4R
Posterior: V1-2 (ST depresyonu) (61)
6) Akut miyokard enfarktüsü tanısında kullanılan enzimler:
Biyokimyasal markerler hem miyokardiyal nekrozun tanısında, hemde prognozun
belirlenmesinde yararlıdır. İskemi sırasında miyokard hücresi membran bütünlüğünün
bozulmasısonucunda intraselüler makromoleküller önce interstisyuma, oradan da lenfatik
dolaşıma geçer ve sonuç olarak periferik dolaşımda saptanabilirler.
31
Günümüzde, biyomarkerları yüksek olan tüm hastalara akut miyokard enfarktüsü
tanısı konup konmaması gerektiği veya klinik olarak unstabil anginası ve az miktarda
miyokard nekrozu bulgusu olan hastaların ayrı olarak ele alınıp alınmaması gerektiği de belli
değildir. İkinci grupta, biyomarkerların yükselmesi, uzun ve kısa vadedeki riski işaret eder ve
muhtemelen farklı tedavi rejimlerini gerektirir.
Kreatin Kinaz ve izoenzimleri:
Kreatin kinaz (CK), bize uzun yıllar hizmet etmiştir ve halen pek çok laboratuarda
ölçülmektedir. Ancak değerini giderek yitirmektedir, çünkü kardiyak hasarı gösteren daha
spesifik izoenzim testleri vardır. CK’nın üç izoenzimi ve bir mitokondriyal formu vardır. Üç
izoenzim, M ve B zincirlerinden oluşur. Bir çok dokuda MM izoenzimi ön plandadır. BB
izoenzimi daha çok beyinde ve gastrointestinal sistemde bulunur. MB izoenzimi kalp için
oldukça spesifiktir. Diğer dokularda az miktarda CK-MB bulunur, bu nedenle, akut ve kronik
iskelet kası bulunan hastalarda yalancı pozitif yükselmeler tarif edilmiştir.
CK-MB’nin ölçümü, uzun yıllar akut miyokard enfarktüsü tanısı için altın standart
olmuştur. Artış, enfarktüsten 6 saat sonra başlar. Pik değerler, kabaca 24 saatte oluşur ve CKMB 36-72 saatte normale döner. Bu nedenle 8-12 saatte bir kan alınması önerilir. Uygun
klinik ortamla birlikte, yükselen ve düşen değerler oldukça diagnostiktir.(62)
Herhangi bir nedene bağlı miyokardiyal hücre ölümü, CK-MB’de artışa neden
olacaktır. Bu artışlar, kardiyak kontüzyon, elektriksel hasar, miyokard tutulumu ile birlikte
ciddi perikardit ve miyokardit olan hastalarda açık bir şekilde gözlenmiştir. CK-MB’de artışın
iskelet kası hasarına bağlı olabileceği olasılığı düşünülmelidir. Bu durumda oran kriterinin
kullanılabileceği öne sürülmüştür. Bu yaklaşımın temeli, kalp, çok yüksek CK-MB oranı olan
tek organ olduğu için, kandaki total CK miktarına göre daha yüksek CK-MB oranının, iskelet
kasından ziyade kalp kasından salınımının olmasıdır. Yine CK-MB değerinin kronik böbrek
yetmezliği tanısı olan hastalarda yüksek tespit edilmesi tartışma yaratmıştır. Bu artışlar
kalsiyum, fosfor ve paratiroid hormonunun, protein kas turnover’i üzerindeki etkilerine bağlı
olabilir.(63) Yalancı pozitif artışların bir diğer nedeni de CK-MB klirensinin bozuk olduğu
hipotiroidizm’dir.
32
Miyoglobin:
Miyoglobin, kalp ve iskelet kasında bulunan düşük molekül ağırlıklı bir
proteindir.(17.8kDa) Miyoglobin, miyokard enfarktüsünün duyarlı bir marker’idir ancak
özgüllüğü yoktur. Miyokarddan hızla salınır ve böbrekten hızla atılır. Hızlı kinetiği nedeniyle,
akut bir olayın başlangıcından sonra erken yükselir ve bu nedenle, kardiyak hasarın erken
saptanması ve/veya ekarte edilmesi açısından güvenilirdir. Ancak özgüllüğü olmadığı için,
güvenilir olan pozitif prediktif değerinden ziyade, negatif prediktif değeridir. 4-6 saatlik süre
içinde miyoglobinde artış olmaması veya 6 saat geçtikten sonra artış olmaması, kardiyak
hasarı ekerte etmek için doğru bir kriterdir.(64) Kalp için spesifik bir test olmaması ve
maliyetinin yüksek olması nedeni ile rutinde kullanılan bir test değildir.
Laktat Dehidrogenaz:
Laktat dehidrogaz (LDH), tıpkı CK gibi pek çok dokuda bulunur. Kalp dışında
özellikle böbrek, eritrosit, iskelet kası, beyin, mide ve karaciğerde bulunur. LDH’ın 5
izoenzimi vardır. Bu izoenzimlerden LDH-1 ve LDH-2 miyokard nekrozunun tanısında
kullanılır.
Serum total LDH aktivitesi, göğüs ağrısı başladıktan sonra 8-12 saatte yükselir, 24-48
saat sonra pik değerine ulaşır, 7 gün veya daha uzun sürede normal değerine iner. LDH1/LDH-2 oranının > 1 olması miyokard nekrozunu gösterir. Hospitalizasyondan günler öncesi
geçirilen enfarktüs tanısı için yararlı olabilir. Ancak günümüzde kardiyovasküler hastaların
değerlendirme ve tedavisinde kullanılmamaktadır.
Aspartat Aminotransferaz:
Aspartat aminotransferaz (AST), enfarktüsten 8-12 saat içinde değerleri yükselmeye
başlar, 24-72 saatte pik yapar ve 2-5 gün yüksek kalır. Serum seviyeleri pek çok hastalıkta
yükselmektedir. Bu nedenle tanı koymada artık kullanılmamaktadır.
33
Troponinler:
Kardiyak troponinlerin geliştirilmesi, kardiyak hasar tanısında devrim yaratmıştır.
Saptanan troponin izoformları, kardiyak hasar açısından tamamen spesifiktir ve bunların artan
duyarlılığı ve uzun süren diagnostik penceresi, daha önce bilinmeyen pek çok bozukluğu
saptamaya başlamıştır.
Üç kardiyak troponin vardır: troponin I(cTnI), T (cTnT) ve C (cTnC). Bu proteinler,
aktin ve miyozinin kalsiyuma bağlı etkileşimini regüle ederler. cTnC, düz kasta bulunan
troponin izoformu ile aynı olduğu için, kardiyak spesifisitesi yoktur. Ancak, cTnI ve cTnT’nin
kardiyak formları, özel genlerden gelmektedir ve bu nedenle, kardiyak özgüllükleri yüksektir.
Kardiyak özgüllük konusu, cTnI için barizdir. Günümüzde, cTnI kalp dışında hiçbir
dokuda bulunamamıştır.( sadece neonatal gelişim esnasında bulunan dokular) Bu son gözlem
önemlidir, çünkü CK’nın B zincirinde olduğu gibi, neonatal gelişim esnasında taşınan
proteinler çoğunlukla doku hasarına yanıt olarak yeniden taşınırlar.
Troponinlerin en önemli kullanım alanı AMİ erken tanısıdır. Yapılan çalışmalarda
troponinlerin AMİ’ndeki duyarlılık ve özgünlüğünün diğer kardiyak enzimlerden daha yüksek
olduğu bildirilmiştir. Kardiyak hasarı tespit etmede cTnT ve cTnI eşit duyarlılık ve özgünlüğe
sahiptir. Ancak böbrek yetmezlikli hastalarda cTnT değerinde yalancı pozitiflikler
olabilmektedir. Bu nedenle AMİ şüphesi olan kronik böbrek yetmezlikli hastalarda cTnI
değeri daha iyi bir belirleyici olabilir.(64)
Miyokarditte cTnI ve cTnT degerleri CK-MB'den daha sensitiftir. Özellikle
miyokardit seyrinde gelisen kalp yetersizligi durumunda, ilk bir ay içinde belirgin cTnI
yüksekligi izlenmektedir.(65)
Troponin degerlerinin yükseldigi diger bir durum pulmoner embolidir ve pulmoner
embolide 30 günlük mortalitenin degerlendirilmesinde cTnT veya cTnI yüksekliginin
prognostik önemi vardır. Pulmoner emboli tanısı almıs hastalarda yapılan serum cTnT
ölçümleri ile tedavinin ne derecede agresif yapılacagına karar verilebilir.(66)
Sepsis ve septik sokta da troponin degerleri yüksek bulunmustur. Burada
vurgulanması gereken nokta ise; miyokardiyal hücre hasarının, sol ventrikül depresyonunun
bir sonucu mu yoksa nedeni Mİ olduğunun tam olarak açıklığa kavuşturulamamıs
olmasıdır.(67)
Konjestif kalp yetersizliginde de kardiyak troponinlerde ılımlı derecelerde yükselmeler
görülebilir. Kardiyak troponin değerleri, kalp yetersizliginin şiddeti ile orantılı olarak artabilir.
Bu durum, şiddetlenen kalp yetersizliğinde artmış olan duvar stresinden kaynaklanan
34
subendokardiyal hasara baglı olarak olusabilir. Yüksek cTnT düzeylerinin ejeksiyon
fraksiyonu %45’in altında olan vakalarda daha fazla görüldügü saptanmıstır.
Hipotirodi, akut stroke ve siroz olgularının bazılarında da troponin düzeylerinde
yükseklik saptanabilir. Kanser tedavisinde kullanılan adriamisinin de troponin düzeylerinde
artısa yol açabilecegi bilinmektedir.(68)
Troponin T ve I’ nın salınma kinetikleri birbirine benzemektedir. Her ikisi de AMI’
nden sonraki ilk 3 saat içerisinde yükselmeye başlarlar ve nekrotik miyokard dokusundaki
dejenere olmuş kontraktil aparattan salınmaya devam ederler. Troponin I’ daki artış 7-10 gün,
troponin T’ deki artış ise AMI sonrası 10-14 gün devam eder. Bu uzamış süreler AMI’ nün
gecikmiş tanısında faydalıdır.
Troponinlerin en önemli kullanım alanlarından biri de minör miyokard hasarının
belirlenmesidir. Serumda rutin kullanımda olan konvansiyonel biyokimyasal göstergeler
normal bulunurken kardiyak troponinlerin yükselmesi minör miyokard hasarı olarak
tanımlanmaktadır.
ÜRİK ASİT
a) Ürik Asit Metabolizması
Ürik asit, nükleer materyalin katabolizması sonucu açığa çıkan adenozin ve guanozin
bazlı pürinlerin metabolizmasının son ürünüdür. Vücuttaki ürik asit endojen (özellikle kas
hücrelerinin nükleik asitlerinin dönüşümü ile oluşan) ve eksojen (gıdalar) kaynaklı
olabilir(69).
Pürin nükleotidleri; nükleotidi oluşturan bileşenlerin sırayla ayrılması sonucu yıkılır.
İnsan organizması ürikaz (ürik oksidaz) enzimi içermediğinden bu yıkımın son ürünü ürik
asittir. Primatlar dışındaki memelilerde ürik asit; allantoine, üre ve hatta amonyağa kadar
parçalanabilir(70). İnsan ve gelişmiş maymunlar dışındaki tüm türlerde ürik asidi daha yüksek
çözünürlüklü atık olan allantoine dönüştüren enzim ürat oksidaz (ürikaz) bulunur(71).
İnsanlarda kromozom 1 üzerinde bulunan ürat oksidaz (ürikaz) geni iki non-sense
mutasyon sonucunda etkisizdir. Ürik oksidaz aktivitesinin olmaması evrim basamağında geri
adım olarak görülse de yüksek ürik asit konsantrasyonu veya azalan ürat oksidaz aktivitesi
insana önemli avantajlar sağlamaktadır(72).
35
Ürik asidin insan vücudundan başlıca atılım ( 2/3 ) yolu idrarladır(73). Geri kalan
1/3’ü gastrointestinal sistemden elimine edilir. Plazmada % 98’i sodyum ürat şeklinde serbest
olarak dolaşır ve glomerüler filtrasyona tabidir; % 5’ten azı da proteine bağlıdır ( 74 ). Ürik
asit zayıf asittir (pKa: 5,8) ve ekstrasellüler ortamda sodyum ürat şeklinde dağılmıştır. Birey
için ürat konsantrasyonu, pürin metabolizması (hem endojen hem de eksojen) ile renal
klirensin etkinliği kombine edilerek belirlenir. Pürin metabolizması günlük besinle olduğu
kadar genetik faktörlerin hücre işlevini düzenlemesiyle de ilgilidir. Ürik asit sulu ortamda çok
az çözünür ve sürekli yüksek serum düzeylerinde bulunması yumuşak dokularda ürat
kristalleri şeklinde depolanmasına yol açar(75). Plazma seviyeleri hayat boyunca farklılıklar
gösterir, full-term doğan bir bebekte 310 mikrom iken birkaç gün içerisinde 140 seviyesine
iner. İlerleyen yıllarda plazma seviyeleri cinsiyet ayırımı gözetmeksizin artar ve pubertede
erkeklerde daha yüksek bulunur. Postmenopozal dönemdeki kadınlarda erkeklerle eşit
düzeylere çıkar. Plazma ürat seviyelerindeki bu farklılık renal fraksiyonel ekskresyon
farklılığına dayanır, çünkü sağlıklı insanda üratın renal fraksiyonel ekskresyonu kadınlarda
(%12) erkeklerden (%8) daha fazladır. Özellikle çocuklarda daha yüksektir( %15-30 ).
Östrojenlerin ürat renal ekskresyonu üzerine etkisi ters yöndedir. Renal ürat klirensinde
genetik farklılıkların da rolünün olduğu bilinmektedir(74). Sağlıklı insanda renal transport
mekanizması özellikle glomeruler tübüllerde lokalizedir. Filtrasyon ile tübüllere ulaşan total
ürik asidin yaklaşık % 10’u fraksiyonel ekskresyonla idrarla atılır (en etkili ürikozürik
ilaçlarla bile bu oran ancak % 30-50’ye çıkarılabilir), geri kalan % 90’ı buradan reabsorbe
olur. Ürat aynı zamanda az da olsa sekrete de edilir(74)
36
Şekil 7: Ürik asit sentezi
Pürinlerin katabolizması ürik asit oluşmasına yol açan ortak bir ara yoldan gerçekleşir.
Nükleazlar, nükleotidleri nükleik asitlerden ayırır ve bunlar nükleotidazlar tarafından tekrar
metabolize edilir. Adenin nükleotidlerinin metabolizması; inozin monofosfat ve adenozin
üzerinden inozine çevrilmesini kapsar. Adenozinin inozine deaminasyonu adenozin deaminaz
tarafından kontrol edilir. Hipoksantinin ksantine ve ksantinin ürik aside çevrilmesi her iki
aşamada da ksantin oksidaz tarafından kontrol edilir(76).
b) Serbest Radikaller
Ürik asid, serbest radikalle reaksiyona giren ve radikal tutucu olarak görev yapan bir molekül
scavenger olarak adlandırılır(77). Serbest radikaller yapıları, fiziksel ve kimyasal özellikleri,
hücresel kaynakları, rol aldıkları tepkimeler ve etkileri ile çeşitli klinik durumların
patogenezinde rol oynarlar. Hücre membranındaki doymamış yağ asitlerinden hidrojen
atomunun uzaklaşması ile başlayan lipit peroksidasyonu oksidan stresin en tipik
göstergesidir(78). Serbest radikaller, dış yörüngelerinde bir veya daha fazla eşlenmemiş
37
elektron içeren ve bağımsız olarak bulunabilen çok kısa ömürlü kimyasal türlerdir(79). Son
derece reaktif bir yapıya sahip olan serbest radikaller, eşlenmemiş elektronlarını eşlemek için
diğer moleküllerle hızla reaksiyona girerek daha kararlı yapıları oluşturur(80). Oksijenin
yaşamsal öneminin yanında aşırı fazlalığının doku hasarında potansiyel bir kaynak olduğu
fikri 1780'lere dayanmaktadır. Oksijenin fazla miktarda olduğu zaman zararlı etkilerinin
olduğu insanlar ve hayvanlar üzerinde yapılan deneylerle gösterilmiştir(81,82). İki orbitalinde
eşlenmemiş birer elektronu bulunan moleküler oksijene elektronların tek tek eklenmesiyle,
bazıları serbest radikal özelliği taşıyan reaktif oksijen türleri oluşmaktadır(79,80). Memeli
hücrelerinde aerobik metabolizma sırasında hücreler enerji üretirken moleküler oksijenin %
98'i suya indirgenir, kalanı oksijenaz yoluyla oluşan oksidan ürünlere dönüşür (79,80,83).
Reaktif oksijen türleri; serbest oksijen türleri ve nonradikal oksijen türevlerini içerir. Serbest
radikallerden bir dismutasyon reaksiyonu ile nonradikal ürünler oluşur. Bu reaksiyon spontan
olarak veya Süperoksit Dismutaz (SOD) enziminin katalizi ile meydana gelir (79,80). Iskemireperfüzyon hasarı, ateroskleroz,kanser,kronik enflamasyon gibi hastalıklar, obesite, stres,
yaşlılık, agır egzersiz, sedenter yaşam, anoreksi, kolestaz, malabsorbsiyon gibi besinsel
antioksidanların alınmasını engelleyen koşullar ve hayvansal proteinlerin fazla tüketilmesi,
çok doymamış yag asitlerince zengin beslenme, aşırı alkol tüketimi, az sebze ve meyve
yenmesi, aşırı demir ve bakır alınması gibi diyetsel faktörler, sigara dumanı, hava kirliliği,
asbest, pestisit gibi diğer kirleticiler ve radyasyon gibi çevresel faktörlerle adriamisin gibi
antikanser ilaçlar, asetaminofen, kokain gibi glutatyon tüketen ilaçlar organizmada serbest
radikal oluşumunu arttırırlar(83).
Serbest radikallerden etkilenebilecek başlıca hücresel komponentler arasında proteinler
(enzimler ve kollajen), nörotransmitterler, nükleik asitler, DNA ve hücre membranlarının
başlıca bileşenleri olan yağ asitleri bulunmaktadır(84). Serbest radikal hasarına en hassas
olanı lipitlerdir. Hücre membranları poliansatüre yağ asitlerinden ve kolesterolden zengindir,
kolaylıkla oksidan radikallerden etkilenirler(84). Ateroskleroz patogenezini aydınlatmaya
yönelik çalışmalarda reaktif oksijen türlerinin önemli yer tuttugu bildirilmektedir. Oksidan
stresin en önemli etkilerinden biri lipit peroksidasyonlarına yol açmasıdır. Yapılan
çalışmalarda lipit peroksidasyon ürünlerinin düzeyi koroner arter hastalarında yüksek
bulunmuştur(85,86).
c) Lipid Peroksidasyonu
Hücre
membranlarının
oksijen
radikallerine
maruz
kalması
lipid
peroksidasyon
reaksiyonlarını uyarır. Peroksidasyona en duyarlı olanlar çok doymamış yağ asitleridir. Lipit
peroksidasyonunu başlatan radikaller; süperoksit radikali, hidroksil radikali, peroksil radikali
38
ve alkoksil radikalidir(87). Serbest radikal etkisi ile çok doymamış yağ asidi zincirlerinden
hidrojen atomunun uzaklaşması, bu yağ asidi zincirinin radikal nitelik kazanmasına neden
olmaktadır. Böylece oluşan lipid radikali dayanıksız bir yapıya sahip olduğundan bir dizi
spontan değişikliğe uğramaktadır. Lipid radikalinin moleküler oksijen ile reaksiyona girmesi
sonucu lipid peroksit radikali meydana gelmektedir. Bu lipid peroksit radikalleri de zar
yapısındaki diğer çok doymamış yağ asitlerini etkileyerek yeni lipid radikallerinin oluşumunu
sağlamakta, kendileri de açığa çıkan hidrojen atomlarını alarak lipid hidroperoksitlerine
dönüşmektedirler. Lipid peroksidasyonu, lipid hidroperoksitlerinin aldehit ve diğer karbonil
bileşikleri ile etan, pentan gibi uçucu gazlara dönüşmesi ile sona ermektedir. Bunlar da direkt
olarak membran yapısına, indirekt olarak da hücre komponentlerine zarar verir(88).
d) Antioksidan Savunma
Normal metabolik reaksiyonlar sırasında serbest radikallerin endojen olarak ortaya çıkmaları
nedeniyle tüm aerobik organizmalar doku hasarından korunmak için antioksidan savunma
sistemleri geliştirmiştir. Antioksidanlar, okside edilebilir substrata oranla çok düşük
konsantrasyonlarda bile substratın oksidasyonunu geciktiren veya engelleyen maddelerdir.
Fizyolojik koşullarda, organizmada oksidan etkenler ve antioksidan mekanizmalar bir denge
halinde bulunmaktadır. Bu dengenin oksidanlar lehine değişmesi ile oksidatif stres olarak
adlandırılan doku hasarı oluşmaktadır (77,80).
İntrasellüler Antioksidanlar
SOD: Süperoksit dismutaz
Katalaz
Glutatyon peroksidaz
Sitokrom oksidaz
Membrandaki Antioksidanlar
E vitamini
ß karoten
Koenzim Q
Ekstrasellüler Antioksidanlar
Transferin
Haptoglobulin
Albumin
39
Seruloplazmin
Bilirubin
Mukus
Glukoz
Askorbik asit
Eritrosit
ÜRİK ASİT (80).
e) Antioksidan Olarak Ürik Asit
Ürik asidin antioksidan olarak fonksiyonuna bakmadan önce vasküler hasar ve aterosklerozda
önemli rol oynayan endotel fonksiyonlarını bilmek gerekir. Normal endotel bütün damar düz
kaslarında bulunan, damar duvarını kaplayan ince bir squamoz epitel tabakasıdır.
Vazodilatatör ve vasokonstriktör substratların yapımında etkili olarak vasküler homeostazın
sağlanmasında temel rol oynayan en küçük endokrin organdır (89). Endotel hücreleri aslında
ciddi endokrin fonksiyonları olan özelleşmiş bir grup hücredir. Görevleri arasında şunlar
sayılabilir; damar duvarında başta düz kas hücreleri olmak üzere birtakım hücreleri korur, düz
kas hücrelerinin büyümesini modüle eder, pıhtılaşmayı önlemek için nontrombojenik bir
yüzey oluşturur, çeşitli hormon ve vazoaktif maddeleri salgılar. Ayrıca lipid oksidasyonunda
rol oynaması gibi metabolik aktivitesi de vardır. Kısacası normal bir endotel ateroskleroza
karşı koruyucu özellikler taşırken hasarlanmış endotelin ateroskleroz gelişimi için ilk adım
olduğu düşünülmektedir(90).
Endotel hücrelerinden salgılanan birçok vazodilatatör madde içerisinde en
önemlilerinden biri nitrik oksittir (NO). Vazokonstriktörlerden de anjiotensin ve endotelin
bilinen en güçlüleridir. Bu ve bunun gibi birçok medyatör sayesinde hemostaz ve tromboz
dengeli bir şekilde tutulur ve aterosklerozdan korunulur(90). Normal şartlarda bazal NO
sayesinde oluşan vazodilatasyon, antiagregasyon ve antitrombotik etkilerle normal yaşam
sürdürülürken hasarlanmış endotel varlığında uyumsuz vazokonstrüksiyon ve beraberinde
proenflamatuar, protrombotik ve prooksidan durum oluşmaktadır. Neticede aterosklerotik
plak gelişimi için zemin hazırlanmaktadır (90).
Damar duvarında süperoksit anyonu ve NO miktarının dengede olması durumuna
redoks hali denir ki bu, normal bir oksidatif metabolizmanın sonucudur. Yapılan çalışmalar
NO ile süperoksit anyon ve hidrojen peroksit gibi reaktif oksijen türevleri arasında
homeostatik bir denge olduğunu göstermiştir ve bu, normal endotelyal fonksiyonun devamı
için önemlidir. Ancak oksidatif stres arttığında daha fazla süperoksit anyonu oluşmakta ve NO
40
miktarı
azalmaktadır.
adhezyonunun
Bu
durum
indüklenmesine
ve
adhezyon
nihayetinde
moleküllerinin
enflamatuar
ekspresyonuna,
sürecin
ve
lökosit
dolayısıyla
aterosklerozun başlamasına neden olmaktadır(91).
Ürik asit, antioksidan özelliklere sahiptir ve insan serumundaki serbest radikallerin
% 60’ının temizlenmesinden sorumludur(92). Ürik asit etkin bir hücre dışı radikal
tutucudur(93). Ürik asit aynı zamanda endotele granülosit yapışmasını ve peroksit ve
süperoksit serbest radikallerinin serbestleşmesini uyarır. Bu yüzden lökosit aktivasyonu ile
endotel üzerine zararlı etkileri olabilir, ilginç olarak yüksek serum ürik asit düzeyleri ile
dolaşımdaki inflamatuar markırlar arasında yakın bir ilişki gözlemlenmiştir(94).
Antioksidanlar belirli durumlarda prooksidan olabilmektedir(95). Ürik asitin
aterosklerotik proçesin erken safhalarında bir antioksidan gibi davrandığı ve plazma
antioksidan kapasitesinin en güçlü belirleyicisi olduğu bilinmektedir(96). Bununla birlikte
aterosklerotik proçesin geç dönemlerinde serum ürik asit seviyelerim kadınlarda 6 mg/dl,
erkeklerde 6,5-7,0 mg/dl üstüne çıktığında bu antioksidan durum paradoksal bir şekilde
prooksidan bir hale dönmektedir. Bu paradoksal durum hastalık sürecinin safhası, doku ve
substrat lokalizasyonu, asidite, oksidan çevre, diğer lokal antioksidanların azalması, oksidan
madde ve enzimlerin ortama salınma ve ortamda bulunma durumu gibi birçok çevresel
faktöre bağlı gözükmektedir(97).
Son zamanlarda Hink ve arkadaşları ürik asidin; ekstrasellüler bir enzim olan ve
endotelyal ve vasküler fonksiyonun korunmasında rol oynayan süperoksit dismutaz (SOD)
enziminin degradasyonunu önlediğini ortaya koymuşlardır(98). Serbest radikallere karşı ilk
savunma süperoksit dismutaz enzimi ile gerçekleşir. Süperoksit dismutaz enzimi
ekstrasellüler bir enzim olup süperoksit radikalini hidrojen peroksit ve moleküler oksijene
dönüştürmektedir(99). Süperoksit dismutazla süperoksit radikalinin metabolize edilmesi, NO
düzeylerinin ve endotel fonksiyonunun korunmasına yardım eder(98).
f) İskemi ve Ürik Asit
Myokard harabiyeti, kalbin iskemi ve reperfüzyon sırasında meydana gelen işlevsel,
metabolik değişimler olup zamanında önlenmediği takdirde hücrenin geriye dönülmez
biçimde zarar görmesine yol açar(100). İskemi ile birkaç saniye içinde ATP depolarında bir
zayıflama belirir. ATP kaybı ile Adenozin difosfat (ADP) ve Adenozin monofosfatın (AMP)
artışı normal şartlarda durgun bir aktivasyon gösteren enzimleri canlandırır. Sonuçta, iskemi
sırasında gerçekleşen bir dizi yıkım reaksiyonu Adenin nükleotidlerin (Adenozin ve İnozin)
birikimine yol açar. İnozin, iskemide beliren en önemli nükleosid ( %80-90 ) olup, yıkımı
41
sırasında superoksid radikallerinin ortaya çıktığına inanılmaktadır(101). Adenozin, kardiyak
ve vasküler miyozitler tarafından sentez edilir ve salınır. Adenozinin spesifik adenozin
bağlayıcı reseptörlere bağlanması, vasküler düz kasların gevşemesi ve arteriolar
vasodilatasyona sebep olur(102). Hipoksi ve doku iskemisi olması durumunda vasküler
adenozin sentez ve salınımı sonucu adenozinin dolaşımdaki konsantrasyonu belirgin şekilde
artar(103). Kardiyak ve visseral iskemi, önemli kan akış düzenleyicisi olan ve iskemiyi
sınırlamakta rol oynayan adenozin oluşumunu başlatır(101). Lokal olarak kalpteki vaskuler
düz kaslarda sentez edilen adenozin, düşük hücre içi pH ve negatif membran potansiyeli
durumunda endotel tarafından hızla ürik aside çevrilerek vasküler lümene salınır(104). İskemi
ile birlikte ATP, adenin ve ksantine indirgenir ve ksantin oksidaz üretiminde artış olur.
Mevcut substratın (ksantin) ve enzimin (ksantin oksidaz) artışı, ürik asit üretiminde olduğu
kadar oksidan oluşumunda da artışa yol açar(105).
Endotel, potent bir vazodilatatör olan nitrik oksidin sentez ve salınımını uyararak
normal vasküler tonusun sağlanmasında çok önemli bir rol oynar(106). Aşırı miktardaki
serbest oksijen radikalleri, nitrik oksidin sentezini bozarak ve yıkımını arttırarak endotelyal
disfonksiyon meydana getirebilir(107). Peroksinitrit, süperoksit anyonun nitrik oksit ile
reaksiyonu sonucu oluşan, hücrelere proteinlerin tirozin artıklarını nitrozilleştirerek hasara
uğratan toksik üründür(108). Ürik asit peroksinitrit ile birleşerek NO oluşturur, bu da
vasodilatasyonu ve peroksinitritin potansiyel fazla oksidatif hasarının azaltılmasını kontrol
eder(109). Böylece ürik asidin oksidatif strese karşı koruyucu olması beklenir(110). Oksidatif
stresin, doku hasarına yol açtığı ve kanser, diabet ve ateroskleroz gibi patolojik durumlarda
komplikasyonların gelişmesinde etken olduğu gösterilmiştir.
Ürik asit artan oksidatif stresin bir göstergesi olabilir. Ksantin oksidaz pürinlerin ürik
aside yıkımında önemli bir enzimdir ve süperoksit radikallerinin önemli bir kaynağı olarak
gösterilmiştir(111). Ksantin oksidazın aktivitesi iskemi ve koroner arterlerin reperfüzyonu
sırasında artar(112). Koroner dolaşımda geçici koroner arter tıkanması sonucu meydana gelen
hipoksi, ürik asidin dolaşımdaki konsantrasyonunun lokal olarak artmasına sebep olur(113).
Alt ekstremitelere giden kan akımını azaltmak maksadıyla turnike uygulanan bir
cerrahi hastasında yapılan bir çalışmada, reperfüzyon esnasında sistemik vasküler ksantin
oksidaz seviyesinde 5 kat artış ve serum ürik asit düzeyinde en az 2 saat süren belirgin artış
olduğu gösterilmiştir. Sonuç olarak yükselmiş serum ürik asit seviyeleri, lokal veya sistemik
doku iskemisinin bir göstergesi olabilir ve kardiovasküler hastalıklarla hiperürisemi
arasındaki nedensiz ilişkinin bir açıklaması olabilir(100).
42
Artan serum urat konsantrasyonu koroner kalp hastalığı risk artışıyla ilişkilidir(115).
Bununla birlikte hiperüriseminin kan basıncı artışı, varolan iskemik kalp hastalığı,
hiperlipidemi, ve antihipertansif tedavi kullanımı ile de ilgisi olduğu gösterilmiştir(115,114).
Böylece serum uratın koroner kalp hastalığı gelişimindeki rolü kesinleşmemiştir.
Hiperürisemi ile erkeklerdeki koroner kalp hastalığı arasındaki bağlantının üratla diğer
kardiyovasküler risk faktörleri arasındaki ilişkiyle bağlantılı olduğu yönündeki kanıtlar
giderek artmaktadır(116,117).
Yüksek serum ürik asidi kalp yetmezliği veya koroner arter hastalığı ve
kardiyovasküler sorunları olan diyabetli hastalarda mortaliteyi yüksek olasılıkla önceden
gösterir. Hipertansiyonlu ve hiperürisemili hastaların normal düzeylerde ürik asidi olan
hastalara göre koroner arter hastalığına ya da serebrovasküler hastalıklara yakalanma oranı 35 kat daha fazladır(118).
Hiperürisemi ve gut; obesite, hiperlipidemi, hipertansiyon ve aterosklerozla birlikte
bulunur.
Obesite,
renal
ürat
klirensini
azaltırken
ürik
asit
yapımını
arttırır.
Hipertrigliseridemisi olan hastaların %80’i hiperürisemiktir. Hipertansif populasyonda tedavi
edilmemiş hastaların % 22-38’inde hiperürisemi vardır. Esansiyel hipertansiyonu olan
hastalarda renal ürat klirensinin düşük olduğu tespit edilmiştir(119).
Anjiyografi ile koroner arter hastalığı kesinleştirilmiş olan hastalardan ürik asid düzeyi
yüksek dörtte birlik kesimin, ürik asit düzeyi düşük dörtte birlik kesime göre beş kat daha
fazla ölüm riski vardır. Serum ürik asit düzeyinde 1mg/dl’ lik artış % 26’lık bir mortalite
artışına yol açar. Bu, MI riskinde % 20-25 oranında bir artışla birlikte sistolik kan basıncında
10-12 mmHg artışını gösterir(117).
43
MATERYAL VE METOD
1. Hasta Populasyonu
Bu retrospektif klinik çalışmaya, 2002-2007 yılları arasında Sağlık Bakanlığı Göztepe
Eğitim ve Araştırma Hastanesi Koroner Yoğun Bakım Servisine akut miyokart
infarktüsü ve unstabil angina pectoris tanıları olan 122 kadın ve 252 erkek hasta olmak
üzere toplam 374 hasta dahil edildi. Dosya bilgilerinden ürik asit ve lipid değerleri
kaydedildi. Hastaların yaşı, cinsiyetleri, sigara ve alkol alışkanlıkları, kullandıkları
ilaçlar ve kronik hastalık öyküleri olup olmadığı belirlendi.
Akut miyokard infarktüsü tanısı için Dünya Sağlık Örgütünün belirlediği 3
kriter olan:
1)iskemik tipte göğüs ağrısı
2)tipik EKG değişikliği
3)kardiyak belirteçlerinin yükselmesinden en az 2 tanesinin bulunması şartı arandı.
USAP tanısı için yine Dünya Sağlık Örgütünün belirlediği 3 kriter olan:
1)iskemik tipte göğüs ağrısı
2) EKG değişikliği
3) kardiyak markerlerin normal olmasından en az 2 tanesinin bulunması şartı
arandı.
Çalışmaya alınmama kriterleri ise şunlardı:
-
ürik asit seviyesini etkileyen ilaç kullanımı
-
malignite tanısının olması
-
antihiperlipidemik ilaç kullanımı
-
kronik böbrek yetmezliği tanısının olması
2. Laboratuvar Yöntemleri:
Ürik asit, Total kolesterol, HDL kolesterol ve TG ölçümleri, S.B. Göztepe Eğitim ve
Araştırma Hastanesi Merkez Biyokimya Laboratuvarı’nda 5200 AU Olympus marka
otoanalizörde fotometrik olarak yapılmıştır ve sonuçlar mg/dl olarak verilmektedir.
44
LDL-kolesterol; Friedewald formülüne göre hesaplanmıştır:
LDL-K= Total kolesterol - (HDL-K + Trigliserid / 5)
LDL-K = tKol - ( HDL-K+VLDL-K)
3. İstatiksel Analiz:
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS
2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri
değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma, frekans)
yanısıra niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi ve Fisher’s Exact Ki-Kare
testi kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde
değerlendirildi.
45
SONUÇLAR
Çalışma 2002-2007 yılları arasında Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Koroner Yoğun Bakım Servisine baş vuran toplam 374 olgu üzerinde yapılmıştır. Olguların
yaşları 37 ile 92 arasında değişmekte olup ortalama yaş 64,16±11,34’dür. Çalışmaya alınan
olguların 122’si ( %32,6) kadın; 252’si (%67,4) erkektir.
Tablo 5: Demografik özelliklerin dağılımı
Min – Max
Ort±SD
37 – 92
64,16±11,34
n
%
Kadın
122
32,6
Erkek
252
67,4
Yaş
Cinsiyet
Kadın
olguların
yaş
ortalaması
67,90±11,26;
erkek
olguların
ise
62,34±10,95’dir; cinsiyetlere göre yaş ortalamaları arasında anlamlı farklılık vardır (p:0,001;
p<0,01).
Cinsiyet Dağılımı
Kadın
32,6%
Erkek
67,4%
Şekil 8: Olguların cinsiyet dağılımları
46
Tablo 6: EKG bulgularının dağılımı
EKG
n
%
LATERAL MI
46
12,3
İNFERİOR MI
104
27,8
ANTERİOR MI
56
15,0
YAYGIN ANTERİOR MI
13
3,5
ANTEROSEPTAL MI
31
8,3
NSTEMI
41
11,0
İNFERİOR VE RV MI
33
8,8
USAP
50
13,4
EKG sonucunda; Lateral MI 46 (%12,3) olguda; İnferior MI 104 (%27,8)
olguda; Anterior MI 56 (%15) olguda; yaygın anterior MI 13 (%3,5) olguda; anteroseptal MI
31 (%8,3) olguda; NSTE MI 41 (%11) olguda; inferior ve RV MI 33 (%8,8) olguda ve USAP
50 (%13,4) olguda görülmektedir.
Tablo 7: Biyokimyasal ölçümlerin dağılımı
Ürik asit
Total
kolesterol
LDL. C
HDL
Trigliserit
Ort±SD
n
%
Normal
250
66,8
6,01±2,14
Anormal
124
33,2
(2,20 – 14)
Normal
232
62,0
187,59±46,35
Anormal
142
38,0
(76 – 479)
Normal
255
68,2
114,53±38,42
Anormal
119
31,8
(29 – 366)
Normal
242
64,7
42,44±12,67
Anormal
132
35,3
(11 – 157)
Normal
207
55,3
152,14±84,59
Anormal
167
44,7
(39 – 604)
Anormal
295
78,9
(1 – 464)
47
(Min – Max)
Ürik asit ölçümleri 2,20 ile 14 arasında değişmekte olup ortalama
6,01±2,14’dür. Olguların % 66,8’i normal sınırlar içerisinde bulunurken % 33,2’sinde yüksek
ürik asit değeri saptanmıştır.
Total kolesterol ölçümleri 76 ile 479 arasında değişmekte olup ortalama
187,59±46,35’dir. Olguların % 62’si normal sınırlar içerisinde bulunurken % 38’inde yüksek
total kolesterol değeri bulunmuştur.
LDL-C ölçümleri 29 ile 366 arasında değişmekte olup ortalama 114,53±38,42’dir.
Olguların % 68,2’i normal sınırlar içerisinde bulunurken % 31,8’inde yüksek LDL-C değeri
tespit edildi.
HDL-C ölçümleri 11 ile 157 arasında değişmekte olup ortalama 42,44±12,67’dir.
Olguların % 64,7’si normal sınırlar içerisinde bulunurken % 35,3’ünde düşük HDL-C değeri
saptanmıştır.
Trigliserit ölçümleri 39 ile 604 arasında değişmekte olup ortalama 152,14±84,59’dur.
Olguların % 55,3’ü normal sınırlar içerisinde bulunurken % 44,7’sinde yüksek trigliserit
değeri tespit edildi.
oran (%)
70
60
50
40
30
20
10
Ürik asit
Total
kolesterol
LDL. C
Şekil 9: Biyokimyasal ölçümlerin dağılım grafiği
48
HDL
Anormal
Normal
Anormal
Normal
Anormal
Normal
Anormal
Normal
Anormal
Normal
0
Trigliserit
Tablo 8: Cinsiyetlere göre biyokimyasal ölçümlerin değerlendirmesi
yp
Cinsiyet
Kadın;
n(%)
Normal
Ürik asit
Anormal
Normal
Total
kolesterol
Anormal
Normal
LDL. C
Anormal
Normal
HDL
Anormal
Normal
Trigliserit
Anormal
Anormal
Erkek;
n(%)
73
(%59,8)
49
(%40,2)
63
(%51,6)
59
(%48,4)
76
(%62,3)
46
(%37,7)
90
(%73,8)
32
(%26,2)
55
(%45,1)
67
(%54,9)
93
(%76,2)
177
(%70,2)
0,045*
75
(%29,8)
169
(%67,1)
83
0,004**
(%32,9)
179
(%71,0)
73
0,089
(%29,0)
152
(%60,3)
100
0,011*
(%39,7)
152
(%60,3)
100
(%39,7)
0,005**
202
(%80,2)
y : Ki kare test
*p<0,05
**p<0,01
Ürik asit ölçümlerinde kadın olgulardaki hiperürisemi görülme oranı
erkelerden anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p:0,045; p<0,05).
49
Ürik Asit
100%
90%
80%
70%
60%
Anormal
50%
Normal
40%
30%
20%
10%
0%
Kadın
Erkek
Şekil 10: Ürik asit ölçümlerinin cinsiyetlere göre dağılım grafiği
Total kolesterol ölçümlerinde de kadın olgulardaki yüksek total kolesterol görülme
oranı erkelerden ileri düzeyde anlamlı yüksek olarak saptanmıştır (p:0,004; p<0,01).
Total Kolesterol
100%
90%
80%
70%
60%
Anormal
50%
Normal
40%
30%
20%
10%
0%
Kadın
Erkek
Şekil 11: Kolesterol ölçümlerinin cinsiyetlere göre dağılım grafiği
50
HDL ölçümleri ise erkek olgulardaki anormallik görülme oranı kadınlardan anlamlı
düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p:0,011; p<0,05).
HDL
100%
90%
80%
70%
60%
Anormal
50%
Normal
40%
30%
20%
10%
0%
Kadın
Erkek
Şekil 12: HDL ölçümlerinin cinsiyetlere göre dağılım grafiği
Trigliserit ölçümlerinde kadın olgulardaki anormallik görülme oranı erkelerden
istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksek olarak saptanmıştır (p:0,005; p<0,05).
Trigliserit
100%
90%
80%
70%
60%
Anormal
50%
Normal
40%
30%
20%
10%
0%
Kadın
Erkek
Şekil 13: Trigliserit ölçümlerinin cinsiyetlere göre dağılım grafiği
51
Tablo 9: Cinsiyetlere göre EKG bulgularının karşılaştırılması
Cinsiyet
Kadın
EKG
(n=122)
Erkek
(n=252)
yp
n (%)
n (%)
LATERAL MI
21 (%17,2)
25 (%9,9)
0,044*
İNFERİOR MI
35 (%28,7)
69 (%27,4)
0,791
ANTERİOR MI
18 (%14,8)
38 (%15,5)
0,855
YAYGIN ANTERİOR
3 (%2,5)
10 (%4,0)
0,455
ANTEROSEPTAL MI
12 (%9,8)
19 (%7,5)
0,450
NSTEMI
9 (%7,4)
32 (%12,7)
0,123
İNFERİOR VE RV MI
10 (%8,2)
23 (%9,1)
0,766
USAP
14 (%11,5)
36 (%14,3)
0,454
MI
y : Ki kare test
*p<0,05
EKG sonucunda; Lateral MI görülme oranı kadın olgularda erkeklere göre
anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p:0,044; p<0,05). İnferior MI, Anterior MI,
yaygın anterior MI, anteroseptal; NSTE MI; inferior MI ve USAP görülme oranları ise
cinsiyetlere göre anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05).
52
oran (%)
30
25
20
15
10
USAP
Erkek
İNFERİOR VE RV
MI
ANTEROSEPTAL
MI
Kadın
NSTEMI
YAYGIN
ANTERİOR MI
ANTERİOR MI
İNFERİOR MI
0
LATERAL MI
5
Şekil 14: EKG sınıflamasının cinsiyetlere göre dağılım grafiği
53
Tablo 10 : Ürik asit ölçümlerinin EKG bulgularına göre değerlendirmesi
Ürik Asit
EKG
Ort±SD
LATERAL MI
6,48±2,02
İNFERİOR MI
6,08±2,59
ANTERİOR MI
5,96±1,73
YAYGIN
5,84±2,83
ANTERİOR MI
ANTEROSEPTAL
MI
NSTEMI
İNFERİOR
RV MI
5,81±1,65
5,21±1,52
VE
5,83±1,64
USAP
6,44±2,32
y : Ki kare test
**p<0,01
Normal
Anormal
n (%)
n (%)
29
17
(%11,6)
(%13,7)
64
(%25,6)
40
(%32,3)
36
(%14,4)
21
(%16,9)
7
(%2,8)
24
(%9,6)
35
(%14,0)
23
(%9,2)
(%13,2)
0,559
0,176
0,521
6 (%4,8)
0,311
7 (%5,6)
0,191
6 (%4,8)
0,008**
10
(%8,1)
33
yp
17
(%13,7)
0,716
0,892
EKG sonucunda; Lateral MI, İnferior MI, Anterior MI, yaygın anterior MI,
anteroseptal; inferior MI ve USAP görülme oranlarında ürik asit düzeyine göre anlamlı
farklılık göstermemektedir (p>0,05). NSTE MI görülme oranı ürik asit düzeyi normal olan
olgularda hiperürisemisi olanlara göre anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p:0,008;
p<0,01).
Lateral MI grubunun ortalama ürik asit düzeyleri 6,48±2,02; İnferior MI olguların
6,08±2,59; Anterior MI olguların 5,96±1,73; yaygın anterior MI olguların 5,84±2,83,
anteroseptal MI olguların 5,81±1,65; NSTE MI olguların 5,21±1,52; inferior MI olgularının
5,83±1,64 ve USAP olgularının ise 6,44±2,32 olarak saptanmıştır.
54
Tablo 11 : Total kolesterol ölçümlerinin EKG bulgularına göre değerlendirmesi
Total Kolesterol
EKG
Ort±SD
LATERAL MI
215,10±39,08
İNFERİOR MI
184,33±51,57
ANTERİOR MI
184,78±40,82
YAYGIN
197,76±50,11
ANTERİOR MI
ANTEROSEPTAL
MI
NSTEMI
İNFERİOR
RV MI
193,06±45,29
192,53±37,17
VE
175,75±43,41
USAP
169,92±45,16
y : Ki kare test
*p<0,05
Normal
Anormal
n (%)
n (%)
22
24
(%9,5)
(%16,9)
68
(%29,3)
36
(%25,4)
34
(%14,7)
23
(%16,2)
6
7 (%4,9)
(%2,6)
18
(%7,8)
13
(%9,2)
22
(%9,5)
19
(%13,4)
24
9 (%6,3)
(%10,3)
38
(%16,4)
12
(%8,5)
EKG sonucunda; Lateral MI görülme oranı total kolesterol değeri yüksek olgularda
anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p:0,034; p<0,05). İnferior MI, Anterior MI,
yaygın anterior MI, anteroseptal MI; NSTE MI ve inferior MI görülme oranları ise total
kolesterol düzeyi sınıflamasına göre anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05). USAP
görülen olgularda total kolestreol düzeyi normal olan grupta, yüksek olanlara göre anlamlı
düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p:0,029; p<0,05).
Lateral MI grubunun ortalama total kolesterol düzeyleri 215,10±39,08; İnferior MI
olguların 184,33±51,57; Anterior MI olguların 184,78±40,82; yaygın anterior MI olguların
197,76±50,11, anteroseptal MI olguların 193,06±45,29; NSTE MI olguların 192,53±37,17;
55
yp
0,034*
0,407
0,687
0,230
0,635
0,242
0,185
0,029*
inferior MI olgularının 175,75±43,41 ve USAP olgularının ise 169,92±45,16 olarak
saptanmıştır.
Tablo 12 : LDL ölçümlerinin EKG bulgularına göre değerlendirmesi
LDL
EKG
Ort±SD
LATERAL MI
135,23±34,07
İNFERİOR MI
114,01±42,03
ANTERİOR MI
113,07±41,84
YAYGIN
119,61±42,02
ANTERİOR MI
ANTEROSEPTAL
MI
NSTEMI
İNFERİOR
RV MI
112,03±30,73
120,17±28,39
VE
107,18±34,61
USAP
98,68±36,09
y : Ki kare test
*p<0,05
Normal
Anormal
n (%)
n (%)
26
20
(%10,2)
(%16,8)
73
(%28,6)
31
(%26,1)
35
(%13,7)
6
(%2,4)
23
(%9,0)
25
(%9,8)
22
(%18,5
(%10,2)
41
(%16,1)
0,604
0,233
0,083
8 (%6,7)
0,453
16
0,294
7 (%5,9)
0,171
9 (%7,6)
0,024*
EKG sonucunda; Lateral MI; İnferior MI, Anterior MI, yaygın anterior MI,
anteroseptal MI; NSTE MI ve inferior MI görülme oranları ise LDL düzeyi sınıflamasına göre
anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05). USAP tanılı olguların LDL düzeyi normal olan
grupta yüksek olanlara göre anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p:0,024; p<0,05).
Lateral MI grubunun ortalama LDL düzeyleri 132,23±34,07; İnferior MI olguların
114,01±42,03; Anterior MI olguların 113,07±41,84; yaygın anterior MI olguların
56
0,070
7 (%5,9)
(%13,4)
26
yp
119,61±42,02, anteroseptal MI olguların 112,03±30,73; NSTE MI olguların 120,17±28,39;
inferior MI olgularının 107,18±34,61 ve USAP olgularının ise 98,68±36,09 olarak
saptanmıştır.
Tablo 13 : HDL ölçümlerinin EKG bulgularına göre değerlendirmesi
HDL
EKG
Ort±SD
LATERAL MI
46,45±11,50
İNFERİOR MI
41,60±10,21
ANTERİOR MI
44,19±13,14
YAYGIN
39,53±5,66
ANTERİOR MI
ANTEROSEPTAL
MI
NSTEMI
İNFERİOR
RV MI
46,45±12,48
42,70±22,46
VE
40,81±7,04
USAP
37,64±9,10
y : Ki kare test
*p<0,05
Normal
Anormal
n (%)
n (%)
35
11
(%14,5)
63
(%26,0)
38
(%15,7)
11
(%4,5)
16
(%6,6)
(%8,3)
41
(%31,1)
19
(%14,4)
2 (%1,5)
15
(%11,4)
22
(%9,1)
19
(%14,4)
27
(%11,2)
31
(%12,8)
6 (%4,5)
19
(%14,4)
EKG sonucunda; Lateral MI; İnferior MI, Anterior MI, yaygın anterior MI,
anteroseptal MI; NSTE MI ve USAP görülme oranları ise HDL düzeyi sınıflamasına göre
anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05). İnferior MI görülen hastaların HDL düzeyi
normal olma oranı düşük olanlara göre anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p:0,031;
p<0,05).
Lateral MI grubunun ortalama HDL düzeyleri 46,45±11,50; İnferior MI olguların
41,60±10,21; Anterior MI olguların 44,19±13,14; yaygın anterior MI olguların 39,53±5,66,
57
yp
0,085
0,300
0,737
0,126
0,111
0,117
0,031*
0,667
anteroseptal MI olguların 46,45±12,48; NSTE MI olguların 42,70±22,46; inferior MI
olgularının 40,81±7,04 ve USAP olgularının ise 37,64±9,10 olarak saptanmıştır.
Tablo 14 : Trigliserit ölçümlerinin EKG bulgularına göre değerlendirmesi
Trigliserid
Normal
EKG
Anormal
n
Ort±SD
(%)
LATERAL MI
154,60±96,12
İNFERİOR MI
137,70±67,43
ANTERİOR MI
138,57±63,21
YAYGIN
188,69±69,89
ANTERİOR MI
ANTEROSEPTAL
MI
NSTEMI
İNFERİOR
154,70±110,69
163,85±70,77
VE
RV MI
133,63±85,28
USAP
186,68±108,76
y : Ki kare test
*p<0,05
n
yp
(%)
24
(%11,6)
22
(%13,2)
65
(%31,4)
39
(%23,4)
36
21
(%17,4)
(%12,6)
6
7
(%2,9)
(%4,3)
22
(%13,2)
22
(%10,6)
19
(%11,4)
25
(%12,1)
8
(%9,7)
0,198
0,002**
0,818
0,014*
(%4,8)
20
0,084
0,497
(%4,2)
9
0,644
30
(%18,0)
0,019*
EKG sonucunda; Lateral MI; İnferior MI, Anterior MI, yaygın anterior MI ve NSTE
MI
görülme
oranları
ise
trigliserit
düzeyi
sınıflamasına
göre
anlamlı
farklılık
göstermemektedir (p>0,05). Anteroseptal MI görülme oranı trigliserit düzeyi yüksek
vakalarda anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p:0,002; p<0,01). İnferior MI görülme
oranı da trigliserit düzeyi yüksek olanlarda anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır
(p:0,014; p<0,05). USAP görülme oranı trigliserit düzeyi yüksek olanlarda anlamlı düzeyde
yüksek olarak saptanmıştır (p:0,019; p<0,05).
58
Lateral MI grubunun ortalama trigliserit düzeyleri 154,60±96,12; İnferior MI olguların
137,70±67,43; Anterior MI olguların 138,57±63,21; yaygın anterior MI olguların
188,69±69,89, anteroseptal MI olguların 154,70±110,69; NSTE MI olguların 163,85±70,77;
inferior MI olgularının 133,63±85,28 ve USAP olgularının ise 186,68±108,76 olarak
saptanmıştır.
59
TARTIŞMA
Ateroskleroz ve onun komplikasyonu olan akut myokard infarktüsü (AMI), dünyanın
pek çok ülkesinde mortalite ve morbiditenin en önemli nedenidir. Aterosklerozu başlatan ve
ilerlemesine yol açan biyokimyasal ve hücresel olaylar tümüyle açıklanabilmiş değildir. Yaş,
cinsiyet, sigara içimi, ailede iskemik kalp hastalığı öyküsü, hiperkolesterolemi, diyabetes
mellitus ve hipertansiyon gibi endojen ve eksojen faktörlerin herbiri ateroskleroz ve AMI
riskini belirgin olarak artırmaktadır. Ancak bu faktörler olguların sadece bir bölümünü
açıklayabilmektedir. KKH önlenmesindeki stratejilerin geliştirilmesinde, risk faktörü kavramı
önemli bir atılım olmuştur. Çeşitli epidemiyolojik ve prospektif çalışmalarda, dislipidemi bu
risk faktörleri arasında merkezi konuma gelmiştir. Son zamanlarda da koroner kalp
hastalıklarının önlenmesi için geliştirilecek stratejileri değiştirebileceği düşünülen yeni risk
faktörleri üzerindeki çalışmalar hızla devam etmektedir.
Biz bu çalışmamızda koroner arter hastalığı için klasik risk faktörü sayılan
hiperlipidemiyi ve yeni risk faktörleri arasında olan ürik asidin AMİ ile ilişkisini incelemeyi
amaçladık.
Kardiyovasküler hastalıklar genelde endotel disfonksiyonu, oksidan oluşumu ve
proinflamatuar durumlarla ilişkilidir.(120) Ksantin oksidaz aracılığıyla oluşan oksidanlar,
nitrik oksit sentezi ve varlığına etki ederek potansiyel olarak endotel dısfonksiyonuna yol
açabilirler. Ksantin oksidaz ürik asit de üretir; bu da hiperürisemi, oksidan oluşumu ve endotel
disfonksiyonunun birbirleriyle bağlantılarını açıklayabilir.
Bu tabloda ürik asidin asıl rolü nedir? Koruyucu mu, etkisiz mi, zararlı mı? Bu konu
yeterince aydınlatılmış gibi görünmüyor. Ksantin oksidaz ile ürik asit oluşumunda üretilen
oksidanlar, damar sistemi üzerine zararlı olabileceği gibi, ürik asidin kendisinin de doğrudan,
oksidan oluşumuyla ilişkili olmayan, istenmeyen etkileri olabildiğini gösteren anlamlı kanıtlar
vardır(121).Ksantin oksidaz aktivitesi düzeyinin önemli olup olmadığı da tartışılabilir.
Gertler ve arkadaşlarının yarım yüzyıl önce koroner arter hastalığı (KAH) ile ürik asit
arasında kompleks etkileşimler olabileceğini işaret etmelerinden bu yana bu konuda yapılmış
pek çok çalışma yüksek serum ürik asit seviyelerinin artmış kardiyovasküler risk ile ilişkili
olduğunu göstermiştir.(122)
Ancak yapılan pek çok çalışmada bu bulguların tersi sonuçlar elde edilmiştir.
Framingham çalışmasında erkeklerde yüksek ürik asid düzeylerinin azalmış KKH insidansı
ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (124). Bu gözlem, yüksek gelir düzeyindeki kişilerin uzamış
60
olaysız yaşam beklentisinden ve ürik asidin bilinen antioksidan rolünden kaynaklanıyor
olabilir, ancak kadınlardaki farklı bulgular ürik asidin KKH ile olan ilişkisinde halen
açıklanamamış mekanizmaların varlığını düşündürmektedir.
Gubbio çalışmasında 6 yıl izlenen 2469 erkek ve kadında ürik asidin kardiyovasküler
hastalık olayları ile anlamlı bir bağımsız ilişki sergilediği gösterilmiştir (125). MONICA
Augsburg kohortunda 8 yıl takip edilen 1044 erkekte, ürik asidin tüm nedenlerden ölümlerle
kuvvetli bir ilişki gösterdiği bulunmuştur (126). Hipertansiyonu başarı ile tedavi edilen
kişilerde ürik asid düzeylerinin yükselmesi durumunun, diüretik kullanımı, serum kreatinin,
BKİ ve diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak kardiyovasküler olaylarla anlamlı bir
biçimde ilişkili olduğu, Alderman ve arkadaşlarının (118) yaklaşık 8000 hastayı 20 yıl
izlemeleri sonucunda ortaya konmuştur.
Ürik asidi koroner kalp hastalığı ve tüm nedenlerden ölümlerle ilişkili bulan
çalışmaların yanısıra, bulguları farklı olan çalışmalar da mevcuttur. ARIC çalışması 8 yıla
kadar takip edilen 13504 sağlıklı erkek ve kadında, serum ürik asidi düzeylerini, mültivariye
ayarlamadan sonra, her iki cinste de KKH ile ilişkili bulmamıştır (13). Framingham
çalışmasında yaş, diyabet ve diüretik kullanımı ayarlamasından sonra kadınlarda bulunmuş
olan hiperürisemi-KKH risk ilişkisinin kaybolduğu bildirilmiştir (14). Ayrıca aynı çalışmada,
ürik asidin koroner kalp hastalığı gelişmesinde, kardiyovasküler hastalık veya tüm nedenli
ölümlerde sebep ilişkisine sahip olmadığı ve görünüşteki ilişkinin ürik asidin ilişkili olduğu
diğer risk faktörlerinden kaynaklanabileceği şeklinde yorumlanmıştır (14). Sekiz binin
üzerindeki katılımcının 13 yıldan fazla süreyle takip edilmesi sonucunda, NIPPON Çalışması
da, yaş ve diğer risk faktörlerinin ayarlanmasından sonra, ürik asid düzeyleri ile tüm
sebeplerden ölüm, kardiyovasküler hastalık veya inme arasında bir ilişki saptamamıştır (16).
Yaptığımız çalışmada, tüm hastalarda ürik asit değeri yüksek olan hasta oranı %33.2
olarak bulundu. AMİ geçiren kadınlarda ürik asit yüksekliği % 40.2 tespit edilirken, bu oran
erkeklerde % 29.8 olarak tespit edildi. Her iki cinsiyet arasında istatistiki olarak anlamlı fark
saptandı.( p<0.05 ) Bulunan sonuç daha önceki çalışmaların sonuçları ile paraleldi. Bu durum
muhtemelen menapozdan sonra kadınlardaki ürik asit değerlerinin artması ile ilgilidir. EKG
sonucunda; Lateral MI, İnferior MI, Anterior MI, yaygın anterior MI, anteroseptal; inferior
MI ve USAP görülme oranları ise ürik asit düzeyi sınıflamasına göre anlamlı farklılık
göstermemektedir (p>0,05). Ürik asit seviyesi normal olan hasta grubunda NSTMI görülme
oranı yüksek olarak tespit edildi. (p:0,008; p<0,01). Ancak literatürde Mİ grupları arasındaki
ürik asit değerlerini inceleyen bir çalışmaya rastlanmamıştır.
61
Aterosklerozla ilgili en yaygın ve en önemli düzeltilebilir majör risk faktörü olan
dislipidemi, plazma lipidlerinin anormal düzeyde olması olarak tanımlanır. Yaygın lipid
anormallikleri arasında total kolesterol, LDL kolesterol, ve TG yüksekliği, HDL kolesterol
düşüklüğü yer alır. Bu anormallikler tek başına veya kombine halde bulunur.
2005’te “Lancet”te yayınlanan bir meta-analizde, LDL kolesteroldeki her 1
mmol/lt’lik düşüşün, tüm nedenli ölümlerde %12 gibi ciddi düzeylerde düşüşe neden olduğu
ortaya konmuştur. Bu oran, 5 yıllık tedavi sonucu koroner mortalitede %19, miyokard
infarktüsü ve koroner ölümlerde %23, inmede %17’lik bir düşüşe karşılık gelmektedir.(127)
HDL seviyesinde her 1 mg/dl’lik artışın ise KAH riskini % 2-3 oranında azalttığı
bilinmektedir.(5)
4S çalışması, kolesterolü düşürmenin total mortalite üzerindeki etkisini test eden ilk
lipid düşürme çalışması idi. Popülasyon, anjinası olan veya daha önceden MI’ı olan ve total
kolesterol düzeyleri 212-309mg/dl ve trigliserit düzeyleri 220 mg/dl’nin altında olan 4444
hastayı içeriyordu. Hastalar ortalama 5.4 yıl izlendi ve görüldü ki Simvastatin alan grupta tüm
nedenlere bağlı mortalite riskinde %30 ve KAH ölümlerinde %42 azalma azalma görüldü.
Ayrıca görüldü ki kardiyoprotektif etki başlangıç kolesterol düzeylerinden bağımsızdı.(128)
CARE çalışması, statinlerin KAH riskini azalttığına dair bulguyu, normal kolesterol
düzeyleri olan post MI hastalarına kadar genişletmiştir. Bu çalışmada, total lipid ve LDL-K
düzeyleri sırası ile 209 ve 139mg/dl idi. Çalışmaya 4159 koroner arter hastası alındı. 5 yıllık
izlemden sonra, plasebo ile karşılaştırıldığında pravastatin tedavisinin fatal MI ve KAH bağlı
ölümleri %24 oranında azalttığı görüldü. Bu çalışmada ortalama kolersterol düzeyleri %32
oranında azaldı. (129)
VAHIT çalışması, KAH olan ve düşük HDL-K düzeylerine sahip 531 erkek hasta ile
yapıldı. Çalışma başlangıcında ortalama HDL-K düzeyi 32 mg7dl ve ortalama LDL-K düzeyi
111 mg/dl idi. 1 yıllık izlem sonunda tedavi alan grupta HDL-K %6 oranında daha fazla ve
TG düzeyi %31 daha düşük tespit edildi. Sonuç olarak nonfatal MI, stroke ve KAH bağlı
ölüm oranlarında % 24’lük azalma sağlandı. Bu çalışma HDL-K düzeylerini yükseltmenin ve
TG düzeylerini düşürmenin ( LDL-K düzeyleri değişmeksizin) KAH olan hastalarda
kardiyovasküler olayları azalttığını gösteren önemli veriler sağlamıştır.(130)
Bizim çalışmamıza alınan hastaların %38’inin total kolesterol seviyeleri yüksek tespit
edildi. Vakaların %31,8’inde LDL-K ve %44,7’sinde TG değerleri yüksek bulundu. HDL-K
düşüklüğü ise hastaların % 35,3’ünde tespit edildi. Total kolesterol ve TG yüksekliği
kadınlarda istatistikî olarak anlamlı derecede yüksek tespit edildi.(p:0.004-p:0.005, p<0.05)
HDL-K düzeyleri ise erkeklerde anlamlı derecede düşük tespit edilmiştir. (p:0.011, p<0.05)
62
Elde ettiğimiz veriler daha önce yapılan çalışmalar ile uygunluk gösteriyordu. Çalışmamızın
alt analizi olarak AMİ tipleri arasındaki kolesterol parametreleri arasındaki farklılıkları da
inceledik. EKG sonucunda; Lateral MI görülme oranı total kolesterol anormal olgularda
anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p:0,034; p<0,05). Diğer MI tipleri arasında
istatistiki olarak bir fark saptanmamıştır. LDL-K düzeyleri ve MI tipleri arasında istatistiki
olarak her hangi bir fark saptanmdı.LDL-K düzeyi normal olan grupta USAP görülme oranı
istatistiki olarak yüksek bulundu. (p:0.024, p<0.05) HDL-K düzeyleri ve AMİ tipleri arasında
istatistikî bir fark saptanmamıştır. TG düzeyleri ise inferior ve sağ MI, USAP ve anteroseptal
MI gruplarında istatistikî olarak anlamlı derecede yüksek tespit edildi. (p:0.014, p:0.019, p:
0.002; p<0.05)
Literatürde AMİ tipleri arasındaki lipid parametrelerini inceleyen her hangi bir
çalışmaya rastlanmamıştır.
Bu çalışmada aterosklerozun klasik risk faktörü olan hiperlipideminin ve yeni risk
faktörleri arasında olan ürik asitin AMİ ile ilişkisini incelemeye çalıştık. Sonuç olarak ürik
asitin koroner arter hastalığı ile ilişkisini açıklayabilmek için daha büyük ve kapsamlı
çalışmalara gerek vardır. Ancak ürik asidin diğer risk faktörleri ile birlikteliği göz önüne
alınmalıdır. Hipertansiyon, DM, hiperlipidemi, yaş, obezite, alkol alımı ürik asit seviyesini
etkileyen önemli parametrelerdir. Bu nedenle tek başına ürik asidi koroner arter hastalığı için
risk faktörü olarak değerlendirmek oldukça zordur. Ama yine de ürik asit değerinin yüksek
riskli olan kişilerde takibinin faydalı olacağı düşünülmektedir.
Klasik risk faktörlerinden olan LDL-K yüksekliği, TG yüksekliği ve HDL-K
düşüklüğü çalışmaya alınan hastaların yaklaşık 1/3’ünde görülmektedir. Hiperlipidemi
ateroskleroz açısından değiştirilebilen majör bir risk faktörüdür. Araştımamızda gördük ki
sadece LDL-K düzeyi değil, aynı zamanda TG yüksekliği ve HDL-K düşüklüğü de KAH için
risk faktörü oluştırmaktadır. Bu nedenle özellikle yüksek riskli hastalarda tüm lipid
parametrelerinin hedef değerlere yakın olması KAH’na bağlı mortalite ve morbiditeyi
azaltacaktır.
63
SONUÇ
Akut miyokard infarktüsü ve USAP tanıları olan hastaların ürik asit ve lipid
parametrelerini incelediğimiz bu çalışmamızın sonuçlarına göre:
1. Çalışmaya alınan hastaların %33,2’sinde ürik asit değeri yüksek tespit edildi.
2. Kadınlarda tespit edilen ürik asit yüksekliği erkeklere göre anlamlı derecede
daha yüksekti.
3. Total kolesterol %38 olguda yüksek tespit edildi. Kadınlarda ki total kolesterol
düzeyleri erkeklere göre anlamlı düzeyde daha yüksekti.
4. Vakaların %31,8’inde yüksek LDL-K değeri saptandı. Cinsiyetler arasında
anlamlı farklılık saptanmadı.
5. Hastaların %35,3’ünde düşük HDL-K değeri tespit edildi. Erkek hastalarda
anormallik görülme oranı kadınlardan anlamlı derecede yüksektir.
6. Çalışmaya alınan hastaların %44,7’sinde yüksek TG değeri tespit edildi.
Kadınlardaki yükseklik oranı, erkeklere göre istatiksel olarak ileri düzeyde
anlamlıydı.
7. Lateral AMİ görülme oranı kadınlarda anlamlı derecede yüksek tespit edildi.
8. AMİ tipleri arasında ürik asit seviyelerinde anlamlı bir farklılık yoktu.
9. TG düzeyi yüksek olan grupta anteroseptal AMİ geçirme oranı istatiksel olarak
anlamlı derecede yüksek tespit edildi.
64
ÖZET
Akut Miyokard İnfarktüsü ve USAP Tanıları Olan Hastalarda Ürik Asit ve Lipid
Seviyelerinin Tespiti
Amaç: Çalışmamızda Akut Miyokard İnfarktüsü ve USAP tanısı ile koroner yoğun
bakım
ünitesine yatırılmış olgularda, ürik asit ve lipid değerleri bakımndan her iki grup arasında fark
olup olmadığını saptamaya çalıştık.
Metod: Bu retrospektif klinik çalışmaya, 2002-2007 yılları arasında Sağlık Bakanlığı Göztepe
Eğitim ve Araştırma Hastanesi Koroner Yoğun Bakım Servisine akut miyokart infarktüsü ve
unstabil angina pectoris tanıları olan 122 kadın ve 252 erkek hasta olmak üzere toplam 374
hasta dahil edildi. Dosya bilgilerinden ürik asit ve lipid değerleri kaydedildi. Elde edilen
bilgilerin istatiksel analizi yapıldı.
Bulgular: Çalışmaya alınan hastaların %33,2’sinde ürik asit değeri yüksek tespit edildi.
Kadınlarda tespit edilen ürik asit yüksekliği erkeklere göre anlımlı derecede daha
yüksekti.(p:0.045,p<0.05) Total kolesterol %38 olguda yüksek tespit edildi. Kadınlarda ki
total kolesterol düzeyleri erkeklere göre anlamlı düzeyde daha yüksekti.(p:0.004, p<0.05)
Vakaların %31,8’inde yüksek LDL-K değeri saptandı. Cinsiyetler arasında anlamlı farklılık
saptanmadı. Hastaların %35,3’ünde düşük HDL-K değeri tespit edildi. Erkek hastalarda
anormallik görülme oranı kadınlardan anlamlı derecede yüksektir.(p:0.011,p<0.05) Çalışmaya
alınan hastaların %44,7’sinde yüksek TG değeri tespit edildi. Kadınlardaki yükseklik oranı,
erkeklere göre istatiksel olarak ileri düzeyde anlamlıydı.(p:0.005,p<0.05) Lateral AMİ
görülme oranı kadınlarda anlamlı derecede yüksek tespit edildi.(p:0.044,p<0.05) TG düzeyi
yüksek olan grupta anteroseptal AMİ geçirme oranı istatiksel olarak anlamlı derecede yüksek
tespit edildi.(p:0.002,p<0.05)
Sonuç: Ateroskleroz için major risk faktörü olan hiperlipidemiyi ve yeni risk faktörleri
arasında adı geçen ürik asidi inceledik. Sonuç olarak gördük ki AMİ geçiren kadınlarda ürik
asit, TG, total kolesterol seviyesi anlamllı yüksek, erkeklerde ise HDL-K seviyesi anlamlı
derecede düşüktü.
Anahtar kelimeler: AMİ, TG, Ürik asit,HDL-K,
65
SUMMARY
Serum Uric Acid and Lipid Level Found in Patients with Acut Myocard Infarction and
Unstable Angina Pectoris
Aim: İn our study, we have tried to identify in patients who have been fallowed in coronary
intensive care with a diagnosing of acut myokard infarction and unstable angina pectoris, if
there is a difference between these two groups for serum uric acid and lipid levels.
Method: 122 women, 252 men, total 374 patients who have been followed in Ministery of
Health Goztepe training and research hospital’s coronary intensive care with a diagnosing of
acut myocard infarction and unstable angina pectoris, are included in this retrospectif study.
We have recorded the serum uric acid and lipid levels from their files and we maked its
statistical analyse.
Findings: We found; 33,2 % of all patients have high serum uric acid levels. The uric acid
elevation in women patients is more significant that in men patients.(p:0.045, p<0.05) 38% of
the group have high total cholesterol levels and in women patients. Their high cholesterol
levels are more significant than the man group. (p:0.004, p<0.05) 31,8% of all cases have
high LDL-C levels but there isn’t any significant diffirence between men and women. 35.3%
of all patients have low HDL-C levels and these property is more precious and the ratio of
anormality is significantly higher than women.( p:0.011,p<0.05) We have identified that,
44.7% of patients who have been included in our study; have high triglyceride levels and this
is more significant in women than in men.(p:0.005,p<0.05) İn high triglyceride group, the risk
of anteroseptal myokard infarction is high and this is statistically significant.(p:0.002, p<0.05)
Conclusions: We have researched hyperlipidemia which is the major risk factor of
atherosclerosis and the new risk facrors such as uric acid. And consequently, we found that
serum uric acid, triglyceride, total cholesterol levels are significantly high in women who
have acute myokard infarction and HDL-C levels is significantly low in men with acute
coronary syndrome.
Key words: acute myokard infarction, triglyceride, uric acid, HDL-C
66
KAYNAKLAR
1)Murray CJ,Lopez AD. Global mortality, disability and the contribution of risk factor:
global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349:1436-42
2)Jamrozik K. Epidemiology of Atherosclerotic Disease. Crawford MH, DiMarco JP :
Cardiology. 1st edition. Mosby International Ltd. England, 2003
3)Yüzyıl Dönümünde Türk Erişkinlerinde Koroner Risk Haritası ve Koroner Kalp
Hastalığı. Editör: Prof. Dr. Altan Onat, Argos İletişim Hizmetleri Ticaret A.Ş., İstanbul,
Eylül 2001
4 )Türk halkında kalp kökenli ölümler. Türkiye Kalp Raporu. Yenilik Basımevi; 2000: 1115
5) The Framingham Heart Study. High density lipoprotein cholesterol and mortality.
Arteriosclerosis 1998; 8: 737-41.
6)
Graystone JT, Kuo CC, Wang SP, et al. Ane chlamydia psittaci strein. TWAR ,
isolated in acute respiratory tract infection. NEJM 1986; 315: 161-68
7) Koroner Kalp Hastalığı Primer ve Sekonder Korunma 2001. Prof. Dr Hakan Kültürsay.
Argos İletişim Hizmetleri Reklamcılık ve Ticaret Anonim Şirketi. 101-190
8) Gertler MM, Garn SM, Levine SA: Serum uric acid in relation to age and physique in
health and in coronary heart disease. Ann Intern Med 1951; 34:1421-31
9) Fang J, Alderman MH: Serum uric acid and cardiovascular mortality the NHANES I
epidemiologic follow-up study, 1971-1992. National Health and Nutrition Examination
Survey. JAMA 2000; 283:2404-10
67
10) Puddu PE, Lanti M, Menotti A, et al: Gubbio Study Research Group. Serum uric acid
for short-term prediction of cardiovascular disease incidence in the Gubbio population
study. Acta Cardiol 2001; 56:243-51
11) Franse LV, Pahor M, Di Bari M, et al: Serum uric acid, diuretic treatment and risk of
cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). J
Hypertens 2000; 18:1149-54
12) Wannamethee SG: Is serum uric acid a risk factor for coronary heart disease? J Hum
Hypertens 1999; 13:153-6
13) Moriarity JT, Folsom AR, Iribarren C, Nieto FJ, Rosamond WD: Serum uric acid and
risk of coronary heart disease: Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Ann
Epidemiol 2000; 10:136-43
14) Culleton BF, Larson MG, Kannel WB, Levy D: Serum uric acid and risk for
cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999;
131-7
15) Wannamethee SG: Serum uric acid is not an independent risk factor for coronary heart
disease. Curr Hypertens Rep 2001;3:190-96
16) Sakata K, Hashimoto T, Ueshima H, Okayama A: NIPPON DATA 80 Research Group.
Absence of an association between serum uric acid and mortality from cardiovascular
disease: NIPPON DATA 80, 1980-1994. National integrated projects for prospective
observation of non-communicable diseases and its trend in the aged. Eur J Epidemiol
2001; 17:461-819.
17) Libby P. The Pathogenesis of Atherosclerosis. In Braunwald E et al. Harrison’s
Principles of İnternal Medicine, 16th Edition, New York ,McGraw Hill 2005:1425-27.
18) Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature
1993;362:801.
68
19) Schwenke DC, Carew TE. Initiation of atherosclerotic lesions in cholesterol-fed rabbit.
II. Selective retention of LDL vs. selective increases in LDL permeability in susceptible
sites of arteries. Arteriosclerosis 1989;9:908-18.
20) Schwartz SM, Heimark RL, Majesky MW. Developmental mechanisms underlying
pathology of arteries. Physiol Rev 1990;70:1177-209.
21) Tokgözoğu L. Ateroskleroz Patogenezi. Hiperlipidemi ve Ateroskleroz Dergisi.
Tokgözoğlu ed. Argos İletişim Hizmetleri, İstanbul 2002: 22-27
22) Kardiyoloji Miniatlas. 1. Baskı. AND Danışmanlık, Eğitim, yayıncılık ve Organizasyon
Ltd. Şti. 2003. p. 155-62
23) Hansson G, Nilsson J. Pathogenesis of atherosclerosis. In: Crawford MH, DiMarco JP,
Paulus WJ, editors. Cardiology 1st ed. USA. Elsevier Science Limited;2001. p. 1.1. 1-12
24) Hansson GK, Libby P, Schonbeck U, et al: Innate and adaptive immunity in
the pathogenesis of atherosclerosis. Circ Res 91:281, 2002
25) Luster AD:Chemokines: Chemotactic cytokines that mediate the inflamation.
N Engl J Med 338:436, 1998.
26) Sakaguchi H, Takeya M, Suzuki H, et al: Role of macrophage scavenger
receptors in diet-induced atherosclerosis in mice. Lab Invest 78:423, 1998
27) Ball RY, Stower EC,Burton JH, Cary NR. Evidence that the death of macrophage foam
cells contributes to the lipid core of atheroma. Atherosclerosis 1995;114:45-54
28) Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Aterosklerozun
patogenezi. Harrison İç Hastalıkları Prensipleri, 15.edisyon. Çev ed: Sağlıker Y. Nobel
Tıp Kitapevleri 2004; 2:1377-82
29) Raines EW, Ross R. Smooth muscle cell and pathogenesis of the lesions of
atherosclerosis. BHJ 1993; 69:30-7
69
30) Öngen Z, Yılmaz Y. Aterosklerozun Patogenezi. Koroner Kalp Hastalığı
Primer ve Sekonder Korunma 2001. Kültürsay H (ed). Argos İletişim
Hizmetleri, İstanbul 2001:31-66.
31) TEKHARF. Türk Erişkinlerinde Kalp Sağlığı, Risk Profili ve Kalp Hastalığı.
Onat A (Editör). Ohan Matb. Ltd şti. İstanbul, 2000.80
32) Jamrozik K. Epidemiology of Atherosclerotic Disease. Crawford MH, DiMarco JP (eds):
Cardiology. 1st edition. Mosby International Ltd. England, 2003.
33) Türk Kardiyoloji Derneği Koroner Kalp Hastalığı Korunma ve Tedavi Klavuzu 2002.
34) Dörtlemez Ö. Akut miyokard infarktüsü risk faktörleri, etyopatogenez, epidemiyoloji.
Kardiyoloji günleri 5. Eğitim toplantısı der. 1997; 4-18.
35) US Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking:
Cardiovascular Disease _ A Report of the Surgeon General. Washington, DC: Office of
Smoking and Health, US government Printing Office; 1983
36) Castelli WP, Garrison RJ,Dawber TR,et al. The filter cigarette and coronary heart
disease: The Framingham study. Lancet 1981; 2: 109
37) TEKHARF; Oniki Yıllık İzleme Deneyimine Göre Türk Erişkinlerinde Kalp Sağlığı.
Prof. Dr. Altan Onat, Prof. Dr. Vedat Sansoy, Prof. Dr. İnan Soydan, Prof. Dr. Lale
Tokgözoğlu, Prof. Dr. Kamil Adalet. Argos İletişim Hizmetleri Reklamcılık ve Ticaret
Anonim Şirketi. Temmuz 2003, İstanbul.
38) Gordon T, Kannel WB, McGee D, et al. Death and coronary attacks in men after giving
up cigarette smoking: A report from the Framingham study. Lancet 1974 ; 2: 1345
39) Roberts WC.: Preventing and arresting coronary atherosclerosis. Am Heart J 1995; 130:
580-600.
70
40) Hambrecht R, Wolf A, Gielen S, et al: Effect of exercise on coronary endotelial
function in patients with coronary artery disease. N Eng J Med 2000; 342;454-60
41) Franklin S.S., Khan S.A., Wong N.D., et al.: Is pulse pressure useful in predicting risk
for coronary heart disease? The Framingham Heart Study. Circulation 1999; 100: 35460.
42) Kannel WB.Blood pressure as a cardiovascular risk factor: Prevention and treatment
JAMA 1996; 275: 1571
43) Kramsch DM, Aspen AJ, Abramowitz BM, et al: Reduction of coronary atherosclerosis
by moderate conditioning exercise in monkeys on an atherogenic diet. N Eng J Med
1981; 305:1483-89
44) Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, et al. Diabetes and cardiovascular disease:
statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation
1999; 100: 1134
45) Haffner SM, Letho S, Ronnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in
subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior
myocardial infarction. N Eng J Med 1998; 339: 229
46) Stona PH, Muller JE, Hartwell T, et al. The effect of diabetes mellitus on prognosis and
serial left ventricular function after acute myacardial infarction; Contribution of both
coronary disease and diastolic left ventricular dysfunction to the adverse prognosis. The
MILIS Study Group. J Am Coll Cardiol 1989; 14:49
47) Fuller J.H., Shipley M.J., Rose G. et al.: Coronary heart disease risk and impaired
glucose tolerance: The white hall study. Lancet i:1374-6, 1980.
48) Dörtlemez Ö.: Akut miyokard infarktüsü risk faktörleri, etyopatogenez, epidemiyoloji.
Kardiyoloji günleri 5. Eğitim toplantısı der. 1997; 4-18.
71
49) Harrison’s Principles of Internal Medicine, Braunwald, Fauci, Kasper, Hauser, Longo,
Jameson. 15th Edition. Sayfa: 1377-87
50) Manson J.E., Tostesan H., Ridker P.M., Satterfiled S., Hebert P., O’Connor G.T., Buring
J.E. and Hennekens C.H.: (Review) N Eng. J Med 1992; 326:1406-16.
51) National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity. Dieting and the
development of eating disorders in overweight and obese adults. Arch Int Med 2000;
160: 2581-89.
52) Calle EE, Thun MJ, Petrilli JM, et al. Body- mass index and mortality in a prospective
cohort of U.S. adults. N Eng J Med 1999; 341: 1097
53) Onat A, Şenocak M. Obesity in Turkish adults: prevalence, validity as a coronary risk
factor and interrelation with other risk factors. Int J Ang 1995; 4: 94-8.
54) Reaven GM. İnsulin resistance and its consequences: Non- insulin dependent- diabetes
mellitus and coronary heart disease. In: LeFoith, Taylor SI, Olefsky JM, eds. Diabetes
Mellitus. Philadelphia: Lippincott-Reaven; 1996:509
55) Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult
Treatment Panel III) Final Report. National Cholesterol Education Program National
Heart, Lung, and Blood Institute. National Institutes of Health, NIH Publication No. 025215 September 2002
56) Müderrisoğlu H., Yıldırır A.: Akut koroner sendromlar ve sınıflaması. Türk kardiyoloji
dergisi, Akut koroner sendromlar ek sayı 2001; 4 :12-5
57) Corbalan R, Radley D, Braunwald E. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST
elevation MI: A method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA.
2000 Aug 16;284:835-42.
72
58) Lee HS, Cross SJ, Rawles JM,Jennings KP
Patients with suspected myocardial
infarction who presents with ST depression. Lancet 1993;342:1204-7124. Antman EM,
Cohen M, Bernink PJ, McCabe CH, Horacek T, Papuchis G, Mautner B
59) Gillum R.F., Fortmann S.P., Prineas R.J., Kottke T.E.: İnternational diagnostic criteria for
acute myocardial infarction and acute stroke. Am Heart J 1984; 108:150-8
60) Alpert J.S., Thygesen K., Antman E., Bassand J.P.: Myocardial infarction redefined-a
consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of
Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol
2000; 36:959-69
61) Gök H.Akut Miyokard İnfarktüsü. Klinik Kardiyoloji İkinci baskı,İstanbul 2002;s.273321
62) Zimmerman J, Fromm R, Mayer D, at al. Diagnostic markercooperative study fort he
diagnosis of myocardiyal infarction. Circulation 1999;99:1671-7
63) Jaffe AS,Ritter C, Meltzer V,Harter H, Roberts R Unmasking artifactual increases in
creatine kinase isoenzymes in patients with renal failure. J Lab Clin Med 1984;104:193202
64) Martin G.S., Becker B.N., Schulman G.: Cardiac troponin-I accurately predicts
myocardial injury in renal failure. Nephrol Dial Transplant 1998; 13:1709.
65) Smith SC, Ladenson JH, Mason JW, Jaffe AS. Elevations of cardiac troponin I
associated with myocarditis. Experimental and clinical correlates. Circulation. 1997 Jan
7;95:163-68.
66) Giannitsis E, Muller-Bardorff M, Kurowski V, Weidtmann B, Wiegand U,
Kampmann M, Katus HA. Independent prognostic value of cardiac troponin T in patien
with confirmed pulmonary embolism. Circulation.2000 Jul 11;102:211-7.
67) ver Elst KM, Spapen HD, Nguyen DN, Garbar C, Huyghens LP, Gorus FK. Cardiac
troponins I and T are biological markers of left ventricular dysfunction in septic shock.
Clin Chem. 2000 :650-57.
73
68) Mair J. Tissue release of cardiac markers: from physiology to clinical applications.
Clin Chem Lab Med. 1999 ;37:1077-84.
69) Champe P.C., Harvey Urate Transport. Kidney İnt 1996 ; 49 :1549-1551.
70) Dantzler W.H.: Comparative Aspects of Renal 61:121–22.
71) Yeldandi A.V., Patel Y.D., Liao M., Kao F.T., Rao M.S., Reddy J.K., Le Beau M.M.:
Localization of the human urate oxidase gene (UOX) to 1p22. Cytogenet Cell
Genet1992;R.A .: Nucleotid Metabolism In:Biochemistry . Lippincott’s Illustrated
Reviews, Lippincott Company 1994; 343-56.
72) Wu X., Muzny D.M., Lee C.C., Casker C.T.: Two independent mutational events in the
loss of urate oxidase. J Mol Evol 1992; 34:78–84.
73) Wright P.A.: Nitrogen excretion: Three end products, many physiological roles. The
Journal of Experimental Bio. 1995;198: 273-81.
74) Roch-Ramel F., Guisan B.: Renal transport of urate in humans . News Physiol Sci
1999; 14 : 80-4.
75) Emmerson B.T.: The management of gout. N Engl J Med 1996;334:445-51.
76) Beacker B.E.: Towards the physiological function of uric acid. Free Radic Biol Med
1993; 14 :615-31.
77) Freeman B.A., Crapo J.D.: Biology of disease, free radicals and tissue injury. Lab İnv
1982; 47:412.
78) Halliwell B., Chirico S.: Lipid Peroxidation: Its mechanism, measuremet and significance.
Am J Chin Nutr 1993;57: 715-25.
74
79) Cheesman K.H., Slater T.F.: An intraduction to free radical biochemistry. British Medical
Bulletin 1993;49:481-93.
80) Reiter R.J.: Oxidative processes and antioxidative defence mechanisms in the aging brain.
The Faseb Journal 1995; 9:526-53.
81) McCord J.M.: Human disease, free radicals and the oxidant/antioxidant balance.Clin
Biochem 1993;26:351-57.
82) Cadenas E.:Mechanisms of antioxidant action. NATO Advanced Course on Free
Radicals,
Oxidative
Stres
and
Antioxidants.
Pathological
and
Physiological
Significance, Antalya, Turkey, 1997: 6. 58
83) Cross C.E., Halliwell B., Borish ET.: Oxygen radicals and human disease. Ann. İnt. Med.
1987; 107,526-45.
84) Davies K.J.: An intracellülar proteolytic systems may functionas secondary antioxidant
defences:an hypothesis. Free Radical Biology Medicine 1986; 2:155-73.
85) Sönmez H., Domaniç N. ve ark.: Koroner arter hastalıklarında plazma karnitin ve lipid
peroksidasyon düzeylerinin eritrosit glutatyon düzeyleriyle karşılaştırılması. İstanbul
Tıp Fakültesi 14. Kurultay der. 26:147, 1998.
86) Zengin E., Domaniç N.: Koroner arter hastalıklarında antioksidan olarak SOD, GPX ve
GSH düzeylerinin tıkalı damar sayısına göre incelenmesi. İstanbul Tıp Fakültesi 14.
Kurultay der. 27:147, 1998.
87) Aruoma O., Halliwell B., Loughton MJ. Et al.: The mechanism of initation of lipid
peroxidation. Evidence against a requirement for iron complex. Biochem J 1989;
258:617-20.
88) Wrorow V.R., Winyard P.G., Morris C.J., Blake D.R.: Free radicals in inflamation
second messengers of tissue destructions. British Medical Bulletin 1993;49:506-22.
75
89) Vane JR., Anggard EE., Botting RM.: Regulatory functions on the vascular endothelium.
N Eng J Med 1990;323:27-36.
90) Enrique Caballero MD, Howard R. Horn MD.: Diabetes and macrovascular disease: risk
factor management, CME activity, www.medscape.com.
91) Dzau V.J.: Tissue Angiotensin and Pathobiology of Vascular Disease. A Unifiying
Hypothesis. Hypertension 2001;37:1047.
92) Maxwell SR, Thomason H, Sandler D., LeGuen C., Baxter MA, Thorpe GH., Jones AF.,
Barnet AH.: Antioxidant status in patients with uncomplicated insulin-dependent and
noninsulin-dependent diabetes mellitus. Eur J Clin Invest 1997; 27:484-90
93) Basaga H.S.: Biochemical aspect of free radical. Biochem Cell Biol 1990; 68: 989-98.
94) Leyva F., Anker S.D., Godsland I.F., Teixeira M., Hellewell P.G., Kox W.J., PooleWilson P.A,Coats A.J.: Uric Acid in chronic heart failure:a marker of chronic
inflammation. Eur Heart J 1998; 19:1814-22.
95) Patterson R.A., Horsley E.T., Leake D.S.: Prooxidant and antioxidant properties of
human serum ultrafiltrates toward LDL:important role of uric acid. J Lipid Res 2003; 44
:512-21.
96) Nyyssonen K., Porkkala-Sarataho E., Kaikkonen J., Salonen JT.: Ascorbate and urate
are the strongest determinants of plasma antioxidative capacity and serum lipid resistance
to oxidation in Finnish men. Atherosclerosis 1997, 130:223-33.
97) Naghavi M., John R., Naguib S., Siadaty MS., Grasu R., Kurian KC., van Winkle WB.,
Soller B., Litovsky S., Madjid M., Willerson JT., Casscells W.: pH Heterogeneity of
human and rabbit atherosclerotic plaques; a new insight into detection of vulnerable
plaque. Atherosclerosis 2002; 164:27-35.
76
98) Hink HU., Santanam N., Dikalov S., McCann L., Nguyen AD., Parthasarathy S.,
Harrison DG., Fukai T.: Peroxidase properties of extracellular superoxide dismutase:
role of uric acid in modulating in vivo activity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:
1402–08.
99) Kehrer J.P.: Free radicals as mediators of tissue injury and disease. Crit Rev Toxicol
1993; 23:21-28.
100)BarlasS.,Tireli
E.,
Dayıoğlu
E.,
Barlas
C.:Miyokard
Korunması-II:
MiyokardMetabolizması ve Harabiyeti. Ekim 1994; Cilt 2, Sayı 4, s: 313-17.
101) Abd-Elfattah A.S., Jessen M.E., Hanan S.A., Tuchy G., Wechsler S.: Is adenosine 5'triphosphate derangement or free-radical-mediated injury the major cause of ventricular
dysfunction during reperfusion? 1990 Circ 82 : 341-50.
102) Berne M. The role of adenosine in the regulation of coronary blood flow. Circulation
Res 1980; 47:807–13.
103) Raatikainen M.J., Peuhkurinen K.J., Hassinen I.E.: Contribution of endothelium and
cardiomyocytes to hypoxia-induced adenosine release. J Mol Cell Cardiol 1994;
26:1069-80.
104) Kroll K., Bukowski T.R., Schwartz L.M., Knoepfler D., Bassingthwaighte J.B.Capillary
endothelial transport of uric acid in guinea pig heart. Am J Physiol 1992; 262:420-31.
105) Many A., Hubel C.Q.A., Roberts J.M.: Hyperuricemia and xanthine oxidase in
preeclampsia, revisited. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 288–91.
106) Webb D.J.The pharmacology of human blood vessels in vivo. J Vasc Res 1995; 32:2-15.
107) Vallance P.: Nitric oxide in the human cardiovascular system- SKB lecture 1997. Br J
Clin Pharmacol 1998; 45:433–39.
77
108) Squadrito G.L., Cueto R., Splenser A.E., Valavanidis A., Zhang H., Uppu R.M., Pryor
W.A.: Reaction of uric acid with peroxynitrite and implications for the mechanism of
neuroprotection by uric acid. Arch Biochem Biophys 2000; 376: 333–37
109) Skinner K.A., White C.R., Patel R., Tan S., Barnes S., Kirk M., Darley-Usmar V., Parks
D.A.: Nitrosation of uric acid by peroxynitrite. Formation of a vasoactive nitric oxide
donor. J Biol Chem 1998; 273: 24491–97
110) Waring W.S., Webb D.J., Maxwell S.R.J.: Uric Acid as a Risk Factor for Cardiovascular
Disease. Q J Med 2000; 93: 707-13.
111) Zweier J.L., Kuppusamy P., Lutty G.A.: Measurement of endothelial cell free radical
generation: evidence for a central mechanism of free radical injury in postischemic
tissues. Proc Natl Acad Sci USA, 1988; 85: 4046-50.
112) Ashraf M., Samra Z.Q.: Subcellular distribution of xanthine oxidase during cardiac
ischemia and reperfusion: an immunocytochemical study. J Submicrosc Cytol Pathol
1993; 25: 193-201.
113) De Scheerder I., van de Kraay A.M., Lamers J.M., Koster J.F., de Jong J.W., Serruys
P.W.: Myocardial malondialdehyde and uric acid release after short-lasting coronary
occlusions during coronary angioplasty: potential mechanisms for free radical
generation. Am J Cardiol 1991; 68: 392–95.
114) Brand F.N., McGee D.L., Kannel W.B., Stokes J., Castelli W.P.: Hyperuricemia as a risk
factor of coronary heart disease:The Framingham Study. Am J Epidemiol 1985;121:11–
18.
115) Selby J.V., Friedman G.D., Quesenberry C.P.: Precursors of essential hypertension:
pulmonary function, heart rate, uric acid, serum cholesterol levels and other serum
chemistries. Am J Epidemiol 1990; 131: 1017–27.
78
116) Beard J.T.: Serum uric acid and coronary heart disease. Am Heart J 1983; 106: 397- 400.
117) Yano K., Reed D.M., McGee D.L.: Ten year incidence of coronary heart disease in the
Honolulu Heart Program: relationship to biologic and lifestyle characteristics. Am J
Epidemiol 1984;119:653–66.
118) Alderman M.,Aiyer K.J.V.:Uric Acid:Role in Cardiovascular Disease and Effects of
Losartan. Curr Med Res Opin 2004; 20: 369-79.
119) Erbaş T.: Purin metabolizması bozuklukları. Koloğlu S.;Endokrinoloji temel ve klinik
1996;15:769-74.
120) LevyaF,Anker S,Swan JW.Serum uric acid as anindex of impaired oxidative metabolizm
in kronıc heart falure Eur Heart J 1997;18:858-65
121) Doehner W, Schoene N, Rauchhaus M. Effects of xanthine oxidase inhibition with
allopurinol on endothelial function and peripheral blood flow in hperuricemic patients
with cronic heart failure: Results from 2 placebo-controlled studies Circulation
2002;105:2619-24.
122) Gertler MM, Garn SM, Levine SM. Serum uric acid in relation to age and physique in
health and in coronary heart disease. Ann Intern Med 1951; 34:1421-31.
123) Waring WS, Adwani SH, Breukels O. Hypeuricemia does not impear cardiovascular
function in healty adults Heart 2004;90:155-9.
124) Culleton BF, Larson MG, Kannel WB, Levy D: Serum uric acid and risk for
cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999;
131:7-13
125) Puddu PE, Lanti M, Menotti A, et al: Gubbio Study Research Group. Serum uric acid for
short-term prediction of cardiovascular disease incidence in the Gubbio population
study. Acta Cardiol 2001; 56:243-51
79
126) Liese AD, Hense HW, Lowel H, Doring A, Tietze M, Keil U: Association of serum uric
acid with all-cause and cardiovascular disease mortality and incident myocardial
infarction in the MONICA Augsburg cohort. World Health Organization Monitoring
Trends and Determinants in Cardiovascular Diseases. Epidemiology 1999; 10:391-7
127) Bagient C, Keech A, Kearney PM, et al(Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT)
Collaborators). Efficacy and safety of cholesterol lowering treatment: prospective metaanalysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet
2005;366:1267-78.
128) Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol
lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin
Survival Study (4S) Lancet 1994: 344: 1383-9
129) Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events
after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Eng J Med
1996;335:1001-9
130) Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of
coronary heart disease in men with low levels of high –density lipoprotein cholesterol. N
Engl J Med 1987; 341:410-8
80