Memantin

Açıklama 2011-2013
Araştırmacı: YOK
Danışman: YOK
Konuşmacı: YOK
ALZHEİMER HASTALIĞI tedavisinde
ASETİLKOLİNESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ ve
MEMANTİN
Dr. Aysu Tihan
Bursa Devlet Hastanesi, Psikiyatri kliniği
ÖRNEK OLGU
77 yş, erkek, 2 yıldır başlamış“durgunluk”,“unutkanlık”,“içe kapanma”
MMSE: 22, 1 yıl önce geçirilmiş 3 damar kardiyak by-pass,TSH hafif eleve
Anti-hipertansif, beta-bloker, anti-koagülan, anti-hiperlipidemik, BPH için alfa-bloker, 4 yıldır
sertralin 50 mg, 1 yıldır ketiyapin 25 mg…
Tartışalım;
 Alzheimer hastalığında
(AH) “tedavi”
nedir?
 Asetilkolinesteraz inhibitörleri (AchEİ) ve
Memantin nasıl etki ederler?
 İlacı nasıl / neye göre seçelim?
 İlaca nasıl başlayalım, izleminde nelere
dikkat edelim?
 Monoterapi mi? Kombinasyon mu?
Alzheimer hastalığında “tedavi” nedir?
“Yok” mudur?
◦ Farmakolojik tedaviler;
 Asetilkolinesteraz inhibitörleri (Donepezil, Rivastigmin,
Galantamin) ve Memantin (NMDA antagonisti)
 Diğerleri
◦ Koruyucu-geciktirici yaklaşımlar ve erken tanı
◦ Psikoterapötik ve psikososyal müdahaleler
 Psikoeğitimi ve bakımverenleri unutmadan…
◦ Eşlik eden diğer psikiyatrik bozuklukların erken
tanınması ve tedavisi
 Başta anksiyete ve depresyon, ayrıca psikozlar, davranış
bozuklukları vb
AH; bilişsel bozukluğun farmakoterapisi
 Asetilkolinesteraz inhibitörleri
(AchEİ);
◦ Donepezil
◦ Rivastigmin
◦ Galantamin
 Takrin (hepatotoksisite nedeniyle önerilmez)
 NMDA antagonisti;
◦ Memantin
AchEİ nasıl etki ederler

Demansın “kolinerjik hipotezi”:
◦ Bazalo-kortikal kolinerjik nöronlarda belirgin
azalma
 Özellikle ön beyinde bazal nükleusdaki (Meynert’s nükleus
bazalis) kolinerjik nöronlarda erken evreden itibaren
belirgin azalma
◦ Kolin-asetil transferaz enzim aktivitesinde (özellikle
temporoparyetal ve hipokampal kortikal) azalma
◦ Kolin-asetil transferaz kaybının derecesi ile bilişsel
ve işlevsel bozukluğun güçlü ilişkisi
◦ Kolin-asetil transferaz kaybı ve bazal nükleusdaki
nöron kaybı ile plak yoğunluğu arasındaki güçlü
ilişki
NMDA antagonizması; Memantin


MSS’deki temel uyarıcı nörotransmitter: glutamat
Glutamatın metabotropik reseptörlerinden NMDA
reseptörleri;
◦ Nörotoksisite ve nörodejenerasyonla bağlantılıdır
◦ Eksitotoksisiteye bağlı apoptozisten sorumlu olan reseptör grubudur

Memantin, NMDA reseptörlerinin kompetitif olmayan
antagonistidir;
◦ NMDA reseptörleri aracılı nöron kaybını önleyerek, nöroprotektif etki
gösterir
◦ Reseptöre orta düzeyde afinite gösterdiği için ancak aşırı yükselen
glutamatın etkilerini antagonize eder, öğrenme ve bellek için gerekli olan
glutamat aktivitesini engellemez
AchEİ neleri iyileştirebilir?
 Tümünün kısa
dönemde (6 ay) bilişsel
işlevlerde ve günlük işlevsellikteki
olumlu etkileri gösterilmiştir
 Günlük yaşam
aktivitelerindeki
kötüleşmeyi anlamlı oranda
yavaşlattıkları (iyileştirmekten ziyade)
gösterilmiştir
AchEİ neleri iyileştirebilir?
 Tümünün kısa
dönemde (6 ay)
nöropsikiyatrik belirtileri iyileştirdiği
gösterilmiştir, özellikle;
◦ Bu belirtilerin ortaya çıkışını geciktirme
◦ “Apati”nin düzelmesi
◦ Anksiyete, depresyon ve halüsinasyonlar
üzerinde değişken etkiler
AchEİ tedavisine hasta yanıtı klinik
pratikte nasıldır?

(Gauthier, 1999);
◦ 1- MMSE puanında iyileşmeyle beraber (ya da iyileşme
olmadan) hobilere ve sosyal aktivitelere belirgin geri
dönüş
 Bu “uyanış” 6-12 ay kadar sürdükten sonra hafifçe azalsa da
hastalık için öngörülenden daha iyi bir noktada kalır
◦ 2- Apatide orta düzeyde bir azalma ve sosyal
hayata/konuşmalara katılımda artış
◦ 3- Uygun dozlara rağmen klinik yanıt alınamaması ya da
yan etkiler ve uyum güçlüğü nedeniyle etkin dozlara
çıkılamaması
İlacı nasıl / neye göre seçelim?
İlaç seçiminde dikkate alınacaklar;
 1- Hastalığın
evresi
 2- Eşlik eden fiziksel hastalıklar ve
kullanılan ilaçlar, ilaç etkileşimleri
 3- Seçilecek ilacın potansiyel yan etki
profili
 4- Semptomatik öncelikler
 5- Monoterapi-kombinasyon kararı
Hastalık evrelerine göre ilaç seçimi
 Donepezil:
◦ Erken ve orta evre AH için ilk, ileri evre için tek
FDA onaylı AchEİ
 Rivastigmin:
◦ Erken ve orta evre AH ve Parkinson demansı için tek
FDA onaylı AchEİ
 Galantamin:
◦ Erken ve orta evre için FDA onaylı AchEİ
Hastalık evrelerine göre ilaç seçimi
 Memantin:
◦ Orta ve ileri evre AH için tek başına ya da AchEİ
ile kombine tedavide FDA onayı mevcut, erken evre
AH’de kullanılmaz
◦ İleri evrede kolinerjik etkinlik iyice azaldığında
yıkımı sürdüren eksito-nörotoksisite daha ön plana
çıkar
SONUÇ
Erken evre hastalıkta AchEİ’den birini tercih
edin
 Memantini orta-ileri evre hastalıkta tek
başına ya da bir AchEİ ile kombine kullanın

◦ Orta evre AH’de ilk olarak bir AchEİ ile tedaviye
başlanıp yanına memantin eklenmesi önerilir
◦ Bu hastalar ileri evreye geçtiğinde de tedavi
sürdürülür ya da tek başına memantin verilir (İleri
evrede sürdürülecek tek AchEİ donepezildir.)

İleri evredeki hasta ilk kez tedaviye başlıyorsa
memantin tek başına verilebilir.
Fiziksel hastalıklarına,
Kullanılan diğer ilaçlarla etkileşimlerine,
Potansiyel yan etki profiline
dikkat edilerek seçim yapılmalı…
AchEİ’nin önemli özellikleri
 1-
Donepezil:
◦ Geri dönüşümlü AchE seçici (Bütiril chE etkisi
yok) inhibisyon
◦ Uzun (>70 sa) yarı ömür nedeniyle günde tek
doz
◦ Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanıp,
karaciğerde cyp 2D6 ve 3A4 ile metabolize olur
 5 mg/gün sabah tek doz başlanıp, yan etkilere tolerans da
iyiyse 4-6. haftada 10 mg/gün (günlük max doza) çıkılır
2- Rivastigmin:
◦ Psödo-geri dönüşümsüz, AchE seçici olmayan,
Bütirilkolinesterazı da kapsayan inhibisyon
 Periferdeki BchEİ nedeniyle GİS yan etkileri daha FAZLA, myalji
ve kas krampları daha AZ
 Uykusuzluk ve kardiyak yan etkileri de daha AZ
◦ Kısa (<12 sa) yarı ömür nedeniyle günde iki doz,
yemeklerle birlikte (ilk geçiş met. nedeniyle)
◦ Plazma proteinlerine düşük bağlanma, hızlı MSS geçişi
◦ AchE ve BchE tarafından yıkılıp böbreklerden atılır
 Karaciğerde metabolize olmadığı için ilaç etkileşimleri açısından
yaşlıda daha güvenli
2- Rivastigmin:

İlerleyen demansta MSS’de AchE azaldığından kolinerjik
etkinliğin çoğu BchE tarafından sürdürülür;
 diğerlerinden farklı olarak ilerleyen hastalıkta etkinliği
devam edebilir…

Kapsül, 2 mg/ml solüsyon ve 5, 10 cm2 transdermal
yama formları bulunur
◦ Oral: 1.5 mg x 2 dozunda başlanıp, 2-4 haftada bir, 1.5 mg
arttırılarak 6-12 mg’lık etkin doza çıkılır (max 12 mg/gün)
◦ Transdermal yama: günde 1 kez yapıştırılan 5 cm2 ile
başlanarak (4.6 mg/24 saat) 4 hafta sonra 10 cm2 çıkılır. Kan
düzeyindeki dalgalanmaların ve GİS yan etkileri çok daha az
ve toleransı daha kolaydır
3- Galantamin:

Geri dönüşümlü, yarışmalı AchE inhibisyonu +
presinaptik nikotinik reseptör modülasyonu
nedeniyle;
◦ Presinaptik Ach salınımını da arttırır
◦ MSS’de Asetilkolinin düşük olduğu bölgelerde daha çok
etki gösterir
◦ Bazı toksik etkilere karşı nöroprotektiftir
◦ GABA, glutamat, noradrenalin ve dopamin gibi diğer
nörotransmitterleri de düzenler

Kısa yarı ömür nedeniyle günde iki doz
◦ Uzamış salınımlı formu günde tek doz verilebilir
◦ 8 mg/gün başlanarak 4 hafta sonra etkin doza (16-24
mg/gün) çıkılır
3- Galantamin:

Oral alımda biyoyararlanımı tama yakın;
◦ Yemeklerle birlikte alınırsa GİS yan etkileri azalır
◦ Proteinlere bağlanma oranı çok düşük olduğundan
digoksin kullanan hastalarda tercih edilebilir
◦ Karaciğerde cyp 2D6 ve 3A4 ile metabolize edilip
glukronidlenerek böbreklerden atılır:
 Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşük olduğu için bu
enzimler üzerinden ilaç etkileşimleri daha fazladır
 Paroksetin, amitriptilin, fluoksetin, ketokanazol gibi ilaçlarla
birlikte alındığında kan düzeyi yükselir
Memantin
NMDA reseptörlerinin kompetitif olmayan
antagonisti
 Emilimi yemeklerden etkilenmez, plazma
proteinlerine %45 oranında bağlanır
 Neredeyse hiç metabolize olmaz ve çoğu
değişmeden böbreklerden atılır;

 Karaciğer sistemi üzerinden ilaç etkileşimi yoktur ve
AchEİ ile de etkileşmez
 Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekir, tiyazid
grubu diüretiklerin etkisini azaltabilir ve idrarı alkali yapan
ilaçlar ile kan düzeyi yükselebilir
SONUÇ

Donepezil, rivastigmin ve galantamin arasında
etkinlik açısından anlamlı bir fark yoktur

Kullanılacak molekül klinisyenin deneyimine göre;
◦
◦
◦
◦
Eşlik eden hastalıklara,
İlaç etkileşimlerine,
Yan etki profiline,
Kullanım şeklinin kolaylığına
dikkat edilerek seçilmelidir…
AchEİ’nin yan etkileri

Sık görülen yan etkilerin çoğu kolinerjik aktivite
artışına bağlıdır:
◦ GİS: Bulantı, kusma, iştahsızlık, kilo kaybı, dispepsi ve diyare
◦ Yorgunluk, myaljiler ve kramplar gibi kas-iskelet sistemi
yan etkileri
◦ Bradikardi, nadiren ise aritmiler gibi kardiyolojik yan
etkiler
◦ REM uyku bozuklukları, canlı rüyalar, kabuslar gibi yan
etkiler; özellikle ilaç gece verilirse daha sık
◦ Baş dönmesi, baş ağrısı, burun akıntısı, ateş basması gibi
diğer kolinerjik yan etkiler
AchEİ’nin tehlikeli olabileceği hastalık
grupları şunlardır;
 Astım, KOAH
gibi ciddi solunum yolları
hastalıkları
 Aritmiler, bloklar gibi kardiyak iletim kusuru
olan hastalar, özellikle bradikardi yapan
ilaç kullananlar
 Ciddi mide hastalıkları ve ülseri olanlar
 Bu hasta gruplarında AchEİ kullanılması
önerilmemektedir…
Memantin

Memantin ile görülen yan etkilerin sıklığı
plaseboya benzerdir;
◦ Baş ağrısı, dönmesi ve kabızlık yapabilir 
AchEİ’nin yaptığı diyare gibi yan etkileri azaltır
Dikkate değer noktalar

AchEİ’nin tüm sık görülen yan etkileri zaman içinde
azalma ve kaybolma eğilimindedir
◦ Özellikle GIS yan etkilerinden yavaş doz
titrasyonu ile kaçınılabilir

Tüm AchEİ, nöromusküler blokaj yapan ilaçlarla
sinerjistik etki göstererek solunum depresyonunu
uzatacağından genel anestezi alacak hastalarda
cerrahi işlemler ya da EKT gibi uygulamalar öncesi
kesilmelidir
Dikkate değer noktalar

Tüm AchEİ; kolinomimetik ilaçlarla sinerjistik etki
gösterirken, antikolinerjik ilaçlarla etkileri azalır ve
kardiyak yan etki ihtimali tehlikeli düzeylere yükselir
◦ Yaşlı kişilerde antikolinerjik etkili ilaçlardan
mümkün olduğunca kaçınılmalıdır

Dikkat;
◦ Bradikardi yapan beta-blokerlerle beraber kullanımda
◦ Donepezil ve özellikle Galantamin için karaciğer p450
sistemi üzerinden etkileştikleri ilaçlarla
◦ Memantin için böbrek yetmezliği ve diüretik ilaçlarla
beraber kullanımda
Tedaviye başlama ve izlem

Hem AchEİ hem de memantin düşük dozlarında başlanarak
yavaş titre edilir

İlaçların etkisi genellikle 4-6 haftada (uygun doza çıkılabilirse)
başlama eğilimindedir
AH tedavisinde en önemli noktalar:

◦ Hastanın ve yakınlarının psikoeğitimi, tedavi hedefleri hakkında
bilgilendirilmesi
◦ Özellikle erken evrede sık görülen ve bilişsel işlevleri daha da olumsuz
etkileyen depresyon, anksiyete gibi diğer psikiyatrik belirtilerle ilgili uygun
müdahalelerin erkenden başlatılması

İlacın etkisiz olduğuna 6 aydan önce karar vermemek gerekir.
İzlemde:

Yan etkiler, ilaç uyumu ve toleransın yanısıra;
◦ MMSE gibi objektif bir testle bilişsel işlevler
◦ Hasta ve bakımverenlerle birlikte; günlük yaşam
aktiviteleri ve bunlara katılım, genel işlevsellik düzeyi,
yargılama ve problem çözme düzeyi
◦ Davranışlar ve nöropsikiyatrik belirtiler
Değerlendirilerek ilacın etkinliği ve
tedavinin öncelikli hedefleri belirlenir…
İlaç değiştirme
◦ Bir AchEİ’den diğerine geçerken ani
kötüleşmeyi önlemek için çapraz geçiş
yapılması önerilir
◦ Yan etkiler nedeniyle değiştiriliyorsa; bu yan
etkilerin kaybolması için bir ara dönem
verilerek yeni moleküle daha da düşük
dozundan başlanır
Yetersiz yanıtta güçlendirme

Aynı anda birden fazla AchEİ kullanılmaz.

En fazla kanıt kısmen faydalı olan AchEİ’ne
memantin eklenmesiyle ilgilidir. Ancak bu yöntem
orta ve ileri evre AH’de uygulanabilir. Özellikle
donepezile memantin eklenmesi önerilebilir.
İlacın kesilmesi
Bu ilaçların ne zaman kesileceği ile ilgili genel bir kanaat
oluşmamıştır. İlaç kesildiğinde AH belirtilerinde hızlı bir
kötüleşme olabilir ve bu kötüleşme yeniden ilaç başlansa
da düzelmez.
 Ancak dikkate değer fayda görülmezken yan etkiler
şiddetli olduğunda, genel tıbbi durum ve kullanılan diğer
ilaçlar risk oluşturuyorsa ve hastalık bilişsel işlevlerde bir
fayda beklenmeyecek kadar ilerlediyse bu grup ilaçlar
kesilebilir.

SONUÇ



Nöron ölümüyle seyreden Alzheimer hastalığında ilaç kullanma
nedeni:
 Hastanın yaşam kalitesinde uzun vadede beklenen kötüleşmeyi
anlamlı düzeyde yavaşlatmaları
Bu sunumun nedeni:
 Pek çok sistemle ilgili hastalıkları ve çok sayıda ilaç kullanımı olan
yaşlı kişilerde bir de bu ilaçların kullanılmasıyla ilgili genel ilkeleri
bilmek
AH tanınıp, tedavi başlatıldığında:
 Bu ilaçların etki / yan etkilerini izlem dışında diğer psikiyatrik
belirtilere müdahale, psikoeğitim, bakımverenlere gereken destek
mümkün olur
SONUÇ

AchEİ’nin arasında etkinlik açısından anlamlı fark yoktur
◦ Yan etkiler ve ilaç etkileşimleri açısından bazı farklılıklar vardır

Memantin;
◦ İleri evre AH’de tek başına ya da orta evrede ve genel olarak AchEİ’nin
güçlendirilmesinde doğru seçenektir
◦ Birbirleriyle etkileşimleri yoktur

Kullanımlarında;
◦ Eşlik eden kalp hastalıkları, bradikardi ve ya buna yol açan ilaçlar
◦ Astım, KOAH gibi obstrüktif akciğer hastalıkları
◦ Mide asit salgısında artış
◦ Anestezide kas gevşeticilerle olan etkileşimlerine
DİKKAT…
TEŞEKKÜRLER
Psikiyatride güncel okumayı ihmal etmeyin !