primeri bilinmeyen metastatik kanserlere güncel yaklaşım

PRİMERİ BİLİNMEYEN METASTATİK
KANSERLERE
GÜNCEL YAKLAŞIM
Doç.Dr.Gamze Gököz Doğu
Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji BD
Fahri Gökşin Onkoloji Merkezi
19-23 Nisan 2013 20.Ulusal Kanser Kongresi, Antalya
1
O 2007’de dış merkeze aksilla ve boyunda ele gelen kitle nedeniyle tetkik
edilen, 47y bayan hasta
O Mamografide sağ aksillada en büyüğü 12-13mm olan 4 adet LAP,
O Meme USG’de bilateral aksillada en büyüğü 8 mm birkaç adet LAP
O 24.09.2007’ de genel cerrahi tarafından boyundaki kitleden biyopsi
metastatik karsinoma
O CEA: 20.78 (0-5) ng/ml,
O CA 19-9:4.66 (0-37)U/mL,
O CA 125:28.7 (0-35)U/mL,
O CA15-3:16.9 (0-31)u/mL
O ECOG PS:0, bilinç açık koopere,
O Özgeçmiş ve soygeçmişinde özellik yok
O Ek hastalığı yok, kronik kullandığı ilaç yok,
sigara ve alkol kullanım öyküsü yok, OKS
kullanımı yok
O 8.10.2007: Batın BT’de sol overde 45*35mm düzgün sınırlı
homojen kist
O 22.10.2007’de TAH+BSO iç yüzeyi belirgin bir döşeyici epitel
içermeyen fibröz duvarlı benign kistik yapı (makroskopik olarak
desmoid kistle uyumlu)
O Rektal kanama şikayeti ile Üniversitemiz genel cerrahi servisine
başvuran hastanın 3.1.2008 tarihli tetkiklerinde;
O Alt batın BT’de rektosigmoidde minimal duvar kalınlaşması,
spazm?
O Toraks BT’de solda superior lingular segmentte lineer atelektazi
dışında normal
O Üst Batın BT’de Karaciğer segment 4’te 5 mm ve 3 mm çaplı,
dalakta 2.5 mm nonspesifik hipodens lezyonlar
O Patolojik revizyon (dış merkez LN biyopsisi)
O Adenokarsinom metastazı, CK7(+), CEA(+), CK
20(-), TTF-1 (-), CA-125 (-), ER (-), PR(-), HER2(-), Tiroglobülin (-), HMFG(-): Öncelikle meme
ve akciğer araştırılmalı
O Kolonoskopik Biyopsi: Tubuler adenom
O Hasta meme ca gibi 6 kür FEC100 (29.02.2008-29.06.2008)
O Mamografi (30.7.2008) Özellik yok, benign değişiklikler
O Temmuz 2008 tarihli Toraks-batın BT’de özellik yok
O Boyun kitlelerinde yanıt yok
O Boyun BT( 26.09.2008): Normal
O FM’de yeni gelişen servikal LAP, tiroidde
nodül
O 4.11.2008 yeniden boyun LN eksizyonu patoloji raporu
O Malign epitelyal tümör metastazı,
O Kalsitonin(+),
O Tiroglobülin (-),
O amiloid biriken alanlar,
Tiroid medüller karsinomunu destekler nitelikte bulgular
O 18.12.2008’de tiroidektomi ve boyun diseksiyonu
O Patoloji:
O Medüller karsinom sol lob, 26 adet metastatik LN
O Kromogranin ve TTF-1(+), Tiroglobülin(-), yaygın
lenfovasküler emboliler, lenf nodlarında kapsül
invazyonu
2008 / P-6415
TTF-1
Tiroglobin
Kalsitonin
Dış Merkez
O 16.01.2009 Kalsitonin: 415 (0-5) pg/Ml
O Toraks MRG: N
O Boyun MRG: Servikal
zincirde birkaç adet milimetrik
LN
O FDG/PET (27.1.2009) Sol 6.kot anterolateralinde
hipermetabolik lezyon (SUV max: 2.7)
O 2.2.2009 MIBG: Odak saptanmamış.
O 3.9.2009 TVKS: Sol sternoklaviküler eklem, sol 10.kot, T1,4,8,10.
vertebralarda fokal, L1-3 ve sol 10. kotta diffüz aktivite artışı
O 31.05.2010 FDG/PET: Sağ paratrekeal lenf nodu(SUV max: 2.9)
ve iskelet sisteminde multipl metastazlar :
O Vertebralar: kafa tabanı servikal 1(SUV max: 6.4) T5 (SUV
max: 4.4), T8 (SUV max: 3.6), T10 (SUV max: 3.0), L2 (SUV
max: 3.2), L3 (SUV max: 3.2),
O Sol humerus proksimali (SUV max: 3.0), sağ femur orta kesim
(SUV max: 3.2), sağ-sol iliak kemiklerde (SUV max: 2.7-2.4),
sol 6.kosta lateralinde (SUV max: 5.3) hipermetabolik tutulum
O Palyatif kemiğe yönelik RT servikal-torakal vertebralara ve
humerusa 8000cGy verilmiş 6.01.2011-28.01.2011 Bifosfonat
başlanmış (Zoledronik asit). Somatolin başlanmış (mart 2011’e
kadar)
O 30.03.2011
Dış merkez Boyun BT: Solda angulus
mandibulada 23*16 mm lap, supraklavikular, submental, sol
juguler ve servikal de çapı 10mm ulaşan multipl LAP.
Kemiklerde yaygın litik/sklerotik miks tip metastazlar
O Batın BT: Kc sağ lobda 16 mm, solda 20 mm’e ulaşan
multipl, düzensiz hipodens metastatik lezyonlar,
portakavalda multipl patolojik LAP
O 6 kür Sisplatin-Etoposid (30.03.2011-26.07.2011)
O Progresyon
O 3 kür Cisplatin-Doxorubisin (11.10.2011-
9.12.2011)
O Progresyon
O Sorafenib şubat 2012’den beri alıyor. Şu an stabil
şekilde seyrediyor.
Kasım 2008 Tiroid N
Post op.Haziran 2012
Kasım 2008 T4
Kasım 2008 T5
Haziran 2012 T4
metastazı
Haziran 2012 T5
metastazı
Primeri Bilinmeyen Tümör & Kanser
O Histolojik olarak kanıtlanmış metastatik malign tümörlerin varlığı;
O Tedavi öncesi değerlendirmede primer bölgenin saptanamaması
O Anamnez, FM, Hemogram, Biyokimya, İdrar analizi,GGK, spesifik
markırlar için İHK, Görüntüleme (Akciğer X-ray, Toraks BT, Batın
BT, Pelvik BT,
O Mamografi, MRG, PET/BT
O Erken yayılım gösterebilirler, çok çeşitli klinik prezentasyon,
agresif/öngörülemeyen klinik seyir
O Pankreas ca primeri bilinene göre 4-5 kat daha fazla akciğer ve kemik
met.ile seyreder.
O Direk malign başlangıç(tip 2 progresyon)
1.DeVita VT et al. 2011; 2.Greco FA et al. CA Cancer J Clin 1992; 3.Pavlidis N et al. Ann Oncol 2003; 4. Pavlidis N et
al. Eur J Cancer 2003; 5.Pavlidis N et al. Ann Oncol 2010; 6.NCCN v1.2013
Primeri Bilinmeyen Tümör & Kanser
O Primeri bilinenlerden farkı başlangıçta yaygın
metastazla prezante olması
O Vakaların çoğunda kötü prognoz
O Genel şikayetler sık (kilo kaybı, iştahsızlık vs)
O Yaşam beklentisi 6-9 ay
1.DeVita VT et al. 2011; 2.Greco FA et al. CA Cancer J Clin 1992; 3.Pavlidis N et al. Ann Oncol 2003; 4. Pavlidis N et
al. Eur J Cancer 2003; 5.Pavlidis N et al. Ann Oncol 2010; 6.NCCN v1.2013
Primeri Bilinmeyen Tümör & Kanser
O
O
O
O
O
O
O
/ : 1/1
Median 60y
Kanserler içindeki oran %3-5
~%2.8’i ailesel
Takipte <%30 primer bulunabilir
Postmortem %20-50 saptanabilir
8. sırada; mortalitede 4.
1.Bugat R et al. Br J Cancer 2003; 2. Siegel R et al. N CA Cancer J Clin 2012; 4. Hemminski K et al. J Clin Oncol 2011;
6. Blaszyk H et al. APMIS 2003; 7.Pavlidis N et al Lancet 2012; 9. N. Pavlidis et al. Ann Oncol 2010; 8.NCCN v1.2013
Otopside tanı
konan
Saptanamayan
Takipte
tanı konan
Primeri Bilinmeyen Tümör & Kanser
O Metastaz yapan primer 1 kaç cm veya mm olabilir
O Metastatik evrede primer kaybolabilir
O Testis orjinli metastatik germ hücreli tm
O Embriyolojik epitelyal kalıntı hücreleri diferansiye olur ama
migrasyon basamağı gerçekleşmez
O Mediasten veya retroperitoneal yerleşimli ekstragonadal
germ hücreli tm
O Sarkom, melanom,lenfoma gibi vücvutta herhangi bir
bölgeden kaynaklanabilir
O Spesifik bir genetik patoloji tüm PBK hücrelerinde mevcut
olabilir
O Pluripotent kök hücrelerden(diğer hücrelere dönüşebilen)
kaynaklanıyor olabilir
Kötü prognostik özellikler
O
O Multipl metastaz adenokanser
O Non-papiller adenokanser + malign asit
O Multipl beyinde metastaz (adenoca veya SCC)
O Multipl akc, plevra, kemikte metastaz
1.Culine S et al. Semin Oncol 2009; 2.Hainsworth JD et al. Semin Oncol 2009; 3. Lenzi R et al.
J Clin Oncol 1997.
İyi prognostik özellikler
O
O
O
O
O
O
O
O
Orta hat yerleşimi
Peritonda papiller adenoca
aksiller LN adenoca
Servikal LN SCC
Izole inguinal LN
Kötü diferansiye nöroendokrin ca
, blastik kemik met. ve PSA yüksek
Tek, küçük rezeksiyon potansiyeli olan tm
1.Culine S et al. Semin Oncol 2009; 2.Hainsworth JD et al. Semin Oncol 2009; 3. Lenzi R et al.
J Clin Oncol 1997.
Sınıflama
O İyi/orta diferansiye adenoca (%60)
O Kötü diferansiye adenoca/undiferansiye ca(%29)
O SCC(%5)
O Kötü diferansiye malign neoplazm(%5)
O Nöroendokrin tm(%1)
1.Siegel R et al. N CA Cancer J Clin5.NCCN
2012; N.v1.2013
Pavlidis et al. Ann Oncol 2010; 3.NCCN v1.2013
Hess KR et al, Clin Cancer Res 1999
O Anöploid tm hücreleri daha fazla
O RAS, Myc, Her-2 overekspresyonu vakaların 1/3’ünde
O
O
O
O
O
yüksek
EGFR,PDGFR,MET,c-KİT overekpresyonu vakaların
%15’inde
P53 mutasyonu %25-50
VEGFRS, MMP expresyonu sık
Dolaşan tm hücreleri hastaların yarıdan fazlasında
Mutasyon sıklığı %30 (solid tm için %4)
1Hedley DW et al. Eur J Cancer Clin Oncol 1985; 2.Pentheroudakis G et al. Oncologist 2007; 3.Bender RA et al. Semin Oncol
2009;4. Stella GM et al. Hum Mutat 2011. 5.Pentheroudakis G et al. Ann Oncol 2010
O Sitogenetik anomaliler
O t(11;22): Periferal nöroepitelyoma, desmoplastik small
O
O
O
O
O
O
round cell tm, Ewing’s sarkoma
t(15;19)BRDA-NUT onkogeni çocuk ve gençlerde
orta hat karsinomlarında
i12p ve diğer 12.kromozom anormallikleri: germ h.
Tm
t(2;13):alveolar rabdomyosarkom
3p delesyonu: KHAK
1p delesyonu:nöroblastom
t(X;18): sinovyal sarkom
1Hedley DW et al. Eur J Cancer Clin Oncol 1985; 2.Pentheroudakis G et al. Oncologist 2007; 3.Bender RA et al. Semin Oncol
2009;4. Stella GM et al. Hum Mutat 2011. 5.Pentheroudakis G et al. Ann Oncol 2010
İyi Prognostik Grupta Tedavi Yaklaşımı
O İzole aksiller LN, Kadın hasta
O En sık, insidans %0.12-0.67, tanı yaşı 52, %66’sı
postmenapozal
O ER, PR, CK 7, CK20, GCDFP-15, mammaglobin protein
ekspresyonu, HER-2 ekspresyonu
O Mastektomiyle saptanabilme oranı ( %72-446 hastanın 321’i)
O Meme ca gibi tedavi
O Mobil LN varsaN1:CerrahiAdjuvan tedavi (Evre II gibi
tedavi)
O Fikse LN varsaN2: Neoadjuvan tedavi CerrahiAdjuvan
tedavi (Evre III gibi tedavi)
O Bölgesel kontrol cerrahi/RT ile % 75–80
O 5-10 yıllık GS % 75 ve %60
1.N. Pavlidis & G. Pentheroudakis. Ann Oncol 2010;
2. Nicholas Pavlidis & George Pentheroudakis Lancet 2012
İyi Prognostik Grupta Tedavi Yaklaşımı
O Papiller seröz karsinom-asit-kadın hasta: Evre III-IV
over ca gibi tedavi
O Sitoredüksiyon ve Platin bazlı KT ile YO %60, CR % 30,
GS 16 ay, 5yıllık GS %10
O Klasik tipe göre daha fazla LOH, daha çok HER-2
ekspresyonu, daha ileri yaş, daha yaygın patern ve yaklaşık
2-6 ay daha düşük sağkalım
O İzole inguinal LNCerrahi ±RT
O Sevikal LN SCC:
O MRI %36, PET-BT %28–57, Tonsillektomi ile odak ~%20
saptanabilir.
O Lokal ileri baş-boyun ca gibi tedavi: Kontrol oranı yaklaşık %5060
O N1cerrahiRT ±KT
O N2-3KRT
1.N. Pavlidis & G. Pentheroudakis. Ann Oncol 2010;
2. Nicholas Pavlidis & George Pentheroudakis Lancet 2012
İyi Prognostik Grupta Tedavi Yaklaşımı
O Kemik metastazlı, PSA yüksek erkek hastaprostat ca
gibi tedavi
O Orta hat yerleşimli kötü diferansiye adenoca/karsinom:
AFP,HCG artmışsa kötü prognozlu germ hücreli ca gibi
O Platin bazlı KT yanıtı %50, CR %25 ama GS 1
yıl.
O Kötü diferansiye nöroendokrin ca: platin bazlı KT
(+etoposid veya taksan) ile YO %70 tam yanıt oranı %20,
GS 15 ay (uzun süre sağkalım %13)
O Diferansiye nöroendokrin tm: KT dirençli, ablatif/lokal
yaklaşımlar, somatostatin analogları
O Tek metastaz bölgesi: cerrahi ±RT ±KT
1.N. Pavlidis & G. Pentheroudakis. Ann Oncol 2010;
2. Nicholas Pavlidis & George Pentheroudakis Lancet 2012
Tümör markırları
O Tanısal önemi yok
O AFP-HCG-PSA uygun vakalarda
kemo/hormon sensitif kanserleri
belirleyebilmek; tedavi yaklaşımına yardımcı
olmak amacıyla öneriliyor
O Yine uygun vakalarda CEA, Ca 125,
Tiroglobülin de vaka bazında faydalı olabilir.
1.N. Pavlidis & G. Pentheroudakis. Ann Oncol 2010;
2. Nicholas Pavlidis & George Pentheroudakis Lancet 2012
FM
Hemogram, Biyokimya
Toraks/Batın/Pelvik
BT
GGK
Semptoma yönelik
endoskopi
Biyopsi
HistoPatolojik
Tanı
Epitelyal
Tm
Primeri
bilinmeyen
Lenfoma
&
Hematol.
Tiroid ca
Melanom
Sarkom
Germ
hücreli
tm
Malignite
dışı
Epitelyal
Adenoca
LN
Servikal
Supraklavikular
Aksiller
Mediasten
Göğüs
Plevral efüzyon
Periton
Epidermoid
Retroperiton
İnguinal LN
Kc
Nöroendokrin
Kemik
Beyin
Multipl-Cilt
İHK
CK7,CK20
CK7+
CK20+
Over musinöz
Değişici epitel
Pankreas adenoca
Kolanjiyo ca
Mide adenoca
CK7CK20+
KRK
Merkel h.
Mide adenoca
CK7+
CK20-
CK7CK20-
Over musinöz-dışı
Tiroid
Meme
Akc adenoca
Uterus
endometroid
Embriyonel
Değişici epitel
Mezotelyoma
Pankreas adenoca
Kolanjiyo ca
Adrenal
Seminom
Prostat
HCC
RCC
Karsinoid
KHAK
Skuamoz KHDAK
Özafagus SCC
Baş-boyun SCC
Mezotelyoma
ADENOKARSİNOM
O Göğüs-Batın-Pelvik BT ile tarama
O >40 yaş erkeklerde PSA, Kadınlarda mamografi, meme
muayenesi
O Mediasten ve retroperitoneal kitlelerde α-FP, β-HCG,
kadınlarda CA-125
O Asit, periton tutulumunda: GİS, GÜS taraması; Ca 19-9,
kadınlarda Ca 125, idrar sitolojisi
O Kc metastazında: Ca 19-9, endoskopiler, α-FP
O Mediastinal kitlelerde
O <40y: Kötü diferansiye germ hücreli tm
O 40-50y: Kötü diferansiye germ hücreli tm &
KHDAK
O >50y: KHDAK
SKUAMOZ HÜCRELİ KARSİNOM
O Lokal inguinal aksillar veya inguinal LNLenf
O
O
O
O
nodu diseksiyonu± RT
Supraklavikular LN Baş-boyun ca
Mediasten tutulumuKHDAK
İzole kemik tutulumu ve iyi PScerrahi± RT
Yaygın SCCPalyatif KT
1.BASAMAK
AE1 veya AE3 pan-sitokeratin
Karsinom
Common leucocyte antigen
Lenfoma
S100; HMB-45
Melanom
S100; vimentin
Sarkoma
2.BASAMAK
CK7 veya CK20; PSA
Adenokarsinoma
PLAP;OCT4;AFP;HCG
Germ hücreli tm
Hepatosit parafin-1; kanalikular P-CEA, CD10
veya CD13
HCC
TTF1;Tiroglobin
Tiroid ca
Kromogranin; sinaptofizin; PGP9.5;CD56
Nöroendokrin ca
CK5 veya CK6;P63
SCC
RCC;CD10
RCC
Pavlidis N et al. Lancet 2012.
3.BASAMAK
PAP; PSA
Prostat ca
TTF1
Akciğer ca
GCDFP-15;mammaglobulin;ER
Meme ca
CDX2;CK20
Kolon ca
CDX2;CK20;CK7
Pankreas veya bilier sistem ca
ER;CA-125;Mezotelin;WT-1
Over ca
Pavlidis N et al. Lancet 2012.
Vassilis G et al. Cancer Treat Rev 2009.
Vassilis G et al. Cancer Treat Rev 2009.
Paklitaksel/K
arboplatin/Et
oposid
N=93
Gefitinib
Yanıtlı veya
stabil
N=198
Gemsitabin/
İrinotekan
N=105
Gefitinib
Planlanan 320 hasta, erken kapatıldı
Minimum 4 maksimum 6 kür
Tedaviyi tamamlayan 37 vs 39 hasta
The Cancer Journal • Volume 16, Number 1, January/February 2010
Klinikopatolojik Özellikler
Özellik
Yaş, medyan (aralık)
PCE
(n=93)
Gİ
(n=105)
61 (39-82)
59 (33–83)
49 (%53)
42 (%40)
44 (%47)
63 (%60)
26(%28)
58 (%62)
36 (%34)
61 (%58)
9(%10)
8 (%8)
49(%53)
23(%25)
20(%21)
1(%1)
56(%53)
21(%20)
26(%25)
2(%2)
18(%19)
32(%30)
75(%81)
73(%70)
Cinsiyet, n (%)
Kadın
Erkek
Performans durumu, n (%)
0
1
2
Histopatoloji
Adenaca
KD adenoca
KD karsinom
KD SCC
Metastatik bölge sayısı
1
≥2
GS
Zaman (ay)
Grad ¾ yan etkiler
PCE
N(%)
Advers Olay
Gİ
N(%)
Grad3
Grad4
Grad3
Grad4
17(18)
16(17)
11(10)
1(1)
Trombositopeni
5(5)
3(3)
3(3)
0
Anemi
7(8)
1(1)
3(3)
0
Nötropenik ateş
8(9)
0
0
0
Bulantı/kusma
6(6)
0
4(4)
0
İshal
1(1)
0
6(6)
0
Dispne
2(2)
1(1)
0
0
Yorgunluk
7(8)
1(1)
3(3)
1(1)
Stomatit/mukozit
2(2)
0
0
0
Hematolojik
Nötropeni
O Hastaların %27’si önceden tedavi almamıştı.
O 51 hastanın 47’si tedaviyi tamamladı
O PR %10; SD %61
O PFS 3.9 ay; GS 7.4 ay, hastaların %33’ü 1 yıl
yaşadı
O 60 hasta
O 4 kür 4’lü kombinasyonidame bevacizumab-
erlotinib
O 4 kürü tamamlama oranı %82
O Yanıt 32 hasta, stabil 18 hasta
O GS 12.6 ay, 2 yıllık GS %27
SCIENCE VOL 286 15 OCTOBER 1999
O Biyopsiden yapılan moleküler genetik analizle
günümüzde doğru primer tesbit/öngörme oranı
%76-89 arasında değişmektedir.
1.Tothill RW et al. Cancer Res 2005; 2.Talantov D et al. J Mol Diag 2006;3.Rosenfeld N et al. Nature Biotech 2008; 4.
Monzon FA et al. J Clin Oncol 2009; 5.Ma X-J et al. Arch Path Lab Med 2006 6.Pillai R et al. J Clin Oncol 2009.
PBK ‘de moleküler analiz validasyon çalışmaları
Çalışma
Analiz
Klinikopatolojik korelasyon ile
indirek validasyon
Talantov ve ark
RT-PCR
22 hasta
Primeri daha
sonra saptanan
17 hasta ilişkili (%85)
Tothill ve ark
Microarrey
13 hasta
11 hasta ilişkili (%85)
Monzon ve ark.
Microarrey
21 hasta
16 hasta ilişkili (%76)
Bridgewater ve ark
Microarrey
21 hasta
18 hasta ilişkili (%86)
Varadhachary ve ark.
RT-PCR
120 hasta
63 hasta ilişkili (%61)
Horlings ve ark.
Microarrey
38 hasta
29 hasta ilişkili (%76)
Greco ve ark.
RT-PCR
28 hasta
15 hasta ilişkili (%75)
Greco ve ark
RT-PCR
127 hasta
83 hasta ilişkili (%66)
20 hasta
15’i doğru (%75)
Federico A. Monzon & Tracie J. Koen.Arch Pathol Lab Med. 2010, 2. Nicholas Pavlidis & George Pentheroudakis Lancet 2012
O 92-Gen testi, adenoca, kötü diferansiye ca, SCC
O 289 hastadan 252’si analiz edilebilmiş(%87), 247’sinin doku orjini
tahmin edilebilmiş (%98).
O %21 biliyer sistem
O %12 üretelyal ca
O %11 kolorektal ca
O %11 KHDAK
O %5 pankreas
O %5 meme ca
O 194 hastaya analiz-bazlı; 29 hastaya ampirik-klinik bazlı tedavi
verilmiş.
O Median GS 12.5 ay, yanıtlı tümörler için GS 13.4 ay, dirençliler
için GS 7.6 ay
GS (AY)
GS
Zaman (ay)
Tümör tipi
Hasta sayısı
Sağkalım(ay)
Biliyer sistem
45
6.8
Pankreas
12
8.2
Kolorektal
26
12.5
KHDAK
23
15.9
Over
10
29.6
Meme
10
>24 (ulaşılamadı)
Klinik
Histopatoloji
Ek İHK yöntemler
Primer bulunamadı
Primer bulundu
İyi prognostik grup
tanımlandı
İyi prognostik grup
tanımlanamadı
Tedavi
Moleküler tümör
profili
Olası primer bölge
tanımlandı
Olası primer bölge
tanımlanamadı
Klinik çalışma &
spesifik tedavi
Klinik çalışma &
ampirik tedavi
Tedavi
Devita 2011