Klomifen Sitrat

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
BAKIRKÖY DOĞUMEVİ
KADIN ve ÇOCUK HASTALIKLARI
EĞİTİM HASTANESİ
Klinik Şefi Jinekolog Operatör
Dr. Ali İsmet TEKİRDAĞ
İNFERTİL OLGULARDA GONADOTROPİNLİ
SÜPEROVULASYON SİKLUSLARI İLE
KLOMİFEN SİTRATLI MİNİMAL STİMÜLASYON
SİKLUSLARININ SONUÇLARI
Dr. Bahar ÇAĞLAR
(Uzmanlık Tezi)
Ocak 2005
İSTANBUL
1
İÇİNDEKİLER
Önsöz
Kısaltmalar
Giriş
Genel Bilgiler
İnfertilite
-Erkek infertilitesi
-Kadın infertilitesi
Medikal ovulasyon indüksiyonu
Klomifen sitrat
-Etki mekanizması
-Hasta seçimi
-Yan etkileri
Eksojen Gonadotropinler
Human Menopozal Gonadotropinler
-Etki mekanizması
-Yan etkiler
Intrauterin inseminasyon
Gereç ve Yöntem
Bulgular
Tartışma
Özet
Abstract
2
Kaynaklar
ÖNSÖZ
Yetişmemde büyük emeği geçen, asistanlığım süresince ilgi ve desteğini esirgemeyen ve
her zaman saygıyla anacağım Klinik Şefim Op. Dr.Ali İsmet TEKİRDAĞ’a ve diğer
klinik şefleri Op.Dr.Yavuz CEYLAN, Doç Dr.Ahmet GÜLKILIK, Op.Dr.H.Cemal ARK,
hastanemiz Başhekimi sayın Uz.Dr.Hüseyin ALDEMİR’e, eski Başhekim Op.Dr.Metin
Nurluoğlu’na saygı ve teşekkürlerimi sunarım.
Tezimin hazırlanmasında yardımlarını esirgemeyen Op.Dr.Ebru Alper’e ve İnfertilite
Polikliniği ekibine teşekkür ederim.
Asistanlığım süresince bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım klinik şef yardımcılarına,
uzman hekimlere ve beraber çalışmaktan zevk aldığım asistan arkadaşlarıma, ebe,
hemşire, laborant ve tüm hastane personeline teşekkür ederim.
Her zaman yanımda olan ve desteklerini esirgemeyen eşime, oğluma ve sevgili aileme de
sonsuz teşekkürlerimi sunarım.
Dr.Bahar Çağlar
İstanbul-2005
3
KISALTMALAR
ASA; Antisperm antikor
E2; Estradiol
FSH; Folikül stimule edici hormon
FDA; American Food and Drug Administration
HCG; Human chorionic gonadotrapin
hMG; Human menopozal gonadotropin
HSG; Histerosalpingografi
HZT; Hemizona testi
IUI; Intrauterin inseminasyon
KS; Klomifen sitrat
LH; Luteinize edici hormon
PCOS; Polikistik over sendromu
PG; Prostoglandin
TVUSG; Transvajinal ultrasonografi
USG; Ultrasonografi
WHO; Dünya Sağlık Örgütü
4
GİRİŞ
İnfertilite tüm dünyada yıllardan beri evli çiftlerin en yaygın sorunu olarak bilinmektedir.
Bu soruna çözüm bulmak için çok sayıda araştırma yapılmış ve önemli gelişmeler elde
edilmiştir (27).
Sorunların aşılmasına yönelik tedavi yöntemleri arasında ovulasyon indüksiyonu
intrauterin inseminasyon ile beraber infertilite tedavisinin temelini oluşturur (1).
Ovulasyon indüksiyonu kapsamında kontrollü ovaryen stimulasyon için genellikle
klomifen sitrat (KS) kullanılır (3). Klomifen sitrat anovulatuar veya normal ovulasyonu
gerçekleştiren ama yetersiz foliküler ve lüteal gelişmesi olan hastalarda infertilite
tedavisinde ilk seçenek olarak yerini almıştır (13). Klomifen sitrat tedavisine yanıt
vermeyen hastalara bir üst basamak olarak, ‘ human menopozal gonadotropın’ (hMG) ile
tedavi denenmektedir. Tedavinin yüksek maliyeti, sık enjeksiyon yapılması,ultrason ve
serum hormon düzeyi bakılması gerekliliği gonadotropinlere altenatif olacak tedavi
protokolleri arayışını gündeme getirmiştir (4).
Aynı siklusta klomifen sitratı takiben hMG kullanılması gonadotropinin sayısını ve
maliyetini düşürerek bir alternatif olarak düşünülmüştür. İlk olarak 1972 yılında Kistner
ve ark. (33-34) Sonrasında 1973 yılında Taymor ve ark. (55), 1975 yılında March ve ark.
(40) klomifen sitrat ve gonadotropinleri beraber kullanmışlardır. Bu çalışmalarda yüksek
gebelik oranları verilmekle birlikte hasta sayılarındaki azlık, klomifen sitrat veya
gonadotropinlerle karşılaştırma olmaması ve sonuçların siklus bazında bildirilmemesi
yorum yapmamızı engellemektedir.
1996 yılında Lu ve ark. beş gün klomifen sitrat 100 mg\gün olarak kullanıp arkasından tek
doz 150IU hMG kullanmışlar ve bu protokolü ‘minimal stimulasyon’ olarak ilk kez
adlandırmışlardır (37). Bu protokol bazı çalışmalarda modifiye edilmiştir. hMG yerine saf
FSH kullanılmış (52) veya tek doz yerine birkaç gün dominant folikül elde edilene kadar
gonadatropin verilmiş (7,37,51), intrauterin inseminasyon eklenmiştir (7,11,37,45).
Çalışmalar değişik başarı oranları vermektedir.
5
.
Tezimin amacı hastanemiz İnfertilite Polikliniğine başvuran ve klomifen tedavisine
yanıtsız kalan infertil kadınlarda, klomifen sitrat tedavisine minimal gonadotropin ilave
edilmesi (minimal stimulasyon) ile klasik gonadotropin sikluslarının sonuçlarının
karşılaştırılmasıdır.Her iki yöntemde IUI rutin uygulanmıştır.
6
GENEL BİLGİLER
İnfertilite
İnfertilite,
bir
yıllık
korunmasız
ilişki
sonrasında
gebelik
olmaması
olarak
tanımlanmaktadır. Daha önce hiç gebelik olmamışsa primer infertilite, daha önce canlı
doğumla sonuçlansın veya sonuçlanmasın en az bir gebelik olmuşsa sekonder infertilite
olarak sınıflandırılabilir. Doğurganlık çağındaki çiftlerin % 10-15’inde infertiliteye
rastlanır. İnfertilitenin sıklığı ve nedenleri bir toplumdan diğerine farklılık gösterir.
Çiftlerin yaklaşık %30-40’ında erkek, %40-50 sinde ise kadın infertiliteden sorumludur.
Yüzde 10-15 çiftte ise günümüzdeki mevcut standart tanısal testler ile izah edilemeyen
(açıklanamayan) infertilite mevcuttur (35,51).
Erkek infertilitesi:
Erkeğe bağlı infertilitenin araştırması nispeten daha kolay olup hikaye, fizik muayene ve
semen analizine dayanır. Erkekte ilerleyen yaş ile fekunditenin azalması cinsel ilişki
sıklığında azalma ve çevresel toksinlere temasdaki kumulatif birikim ile ilişkilidir (4,35).
Hikayede gelişimsel bozukluklar, testiküler infeksiyonlar, travmalar, kullanılan ilaçlar,
alışkanlıklar sorulur. Fizik muayenede genital muayenenin yanında tiroid bezi ve
jinekomasti açısından meme muayenesi de olmalıdır. Semen analizi ejakulatın
değerlendirilmesidir. Fertilite potansiyeline tek bir sperm analizi ile karar verilmemelidir,
çünkü spermatogenez 70 günlük bir süreç içinde olmaktadır. Bu süre epididimisteki sperm
maturasyonu ve transportu için gereken 12-21 günlük süreyi de kapsamaktadır.Yakın
geçmişte olan ateşli bir hastalık semen kalitesinde 3 aya kadar süren bozukluğa neden
olabilir. Bu nedenle 6-8 hafta içerisinde iki veya üç semen analizi ile değerlendirme
yapılmalıdır. Klasik semen analizi sırasında incelenecek ejakulat 3 ila 8 günlük cinsel
perhiz sonrasında olmalıdır (4,35).
Ejakulatın, makroskopik muayenesinde görünümü, miktarı, likefaksiyon zamanı,
viskositesi ve pH’sı değerlendirilir. Semen analizinin en önemli kısmını mikroskopik
inceleme oluşturur. Kullanılacak yöntem ve alet çok iyi seçilmelidir. Mikroskopik
7
incelemede sperm sayısı, hareketliliği, yuvarlak hücre sayısı, varsa aglütinasyonun
derecelendirilmesi, morfoloji ve yuvarlak hücrelerin sınıflandırılması incelenir .
Sperm analizi
Sayı:
Kullanılan alete bağımlı olarak tek karedeki ortalama sperm sayısı temel alınıp sayım x
milyon/ml olarak ifade edilir (35).
Hareketlilik:
Hareketlilik Dünya Sağlık Örgütü (WHO) nün koyduğu 4 sınıfta incelenir:
a-hızlı çizgisel progresif hareket
b-yavaş çizgisel ya da çizgisel olmayan hareket
c-progresif olmayan hareketlilik
d-hareketsiz (35)
Morfoloji:
Spermin fertilite kapasitesinin morfolojik inceleme ile etkin bir index olarak
değerlendirilmesi 1951 yıllarına kadar uzanır. Kruger ve arkadaşları tarafından ‘Strict’
kriterler ile morfoloji değerlendirilmesinin tanımlanmasıyla bu parametre giderek artan bir
önem kazanmıştır (35).
Bu testlerin yanında immünolojik testlerden anti sperm antikorlarının (ASA)
değerlendirilmesi, sperm servikal mukus etkileşimi, bioassaylerde kreatin kinaz
değerlendirmesi, akrozomal enzim aktivitesi tayini ,fonksiyon testlerinden hipoosmotik
şişme testi, sperm penetrasyon testi, hemizona testi (HZT) de diğer sperm değerlendirme
yöntemleri içindedir (35).(Tablo 1)
8
Tablo. Standart semen parametrelerinin normal değerleri (35)
Klasik semen analizi
Volüm
pH
Sperm sayısı
Total sperm sayısı
Hareketlilik
Progresif hareket
Progresif hareketli sperm sayısı (PHSS)
Morfoloji (WHO)
Vitalite
Beyaz küre
Immünobead test
MAR testi
Bio-assayler
Hemizona index
HOS test
Sperm penetrasyon assay
Diğer testler
-glukozidaz (nötral)
Çinko (total)
Sitrik asit (total)
Asit fosfotaz (total)
Fruktoz (total)
>2 ml
7.2-8.0
> 20 x 106 spermatozoa / ml
> 40 x 106 spermatozoa / ml
> %50
> %50
> 3 x 106 spermatozoa / ml
>%50 normal
>%75
< 1 x 106 / ml
< % 20 partikülle kaplı sperm
< % 10 partikülle kaplı sperm
> %35
> %60
> %10 penetrasyon
> 20 Mu
> 2.4 mmol
> 52 mmol
> 200 U
> 13 mmol
Kadın infertilitesi:
Kadın infertilitesinin araştırılmasında öykü ve fizik muayene çok önemlidir. Nedenler
arasında tubo-peritoneal ,ovulatuar, uterin nedenler sırasıyla yerini alır (54). Özellikle
ovulatuar faktörlere yönelik öykü çok şey anlatabilir. Düzenli adet öyküsü %91-97
ihtimalle ovulasyonun var olduğunu gösterir. Ovulasyonun varlığı ve kalitesi için
kullanılan testler bazal ısı grafisi, serum progesteron ölçümü ve endometrial biyopsidir.
Uterin, tubal ve
peritoneal
faktörler
için
ultrason,
histerosalpingorafi,
9
laparoskopi, histeroskopi kullanılmaktadır. USG ile Müller sistemine ait konjenital
anomaliler, intramural ve submüköz myomlar, endometrial polipler, endometriomalar
veya dermid kistler gösterilebilir. İnfertilite araştırmasında erken dönemde çekilecek HSG
ile uterin anomaliler ve intrauterine lezyonlar, intramural oklüzyonlar ve /veya intramural
lezyonlar (tubal açıklık korunmuş olsa dahi), distal tubal oklüzyon ve bu olgularda gebelik
açısından prognostik önemi olan intratübal mukozal katlantılar değerlendirilebilir.
Histeroskopi ile intraservikal ve intrauterin lezyonlar değerlendirilir ve aynı seansta
cerrahi işlem uygulanabilir (56).
Ovulasyon indüksiyonu:
İnfertil
kadınlarda ovulasyon indüksiyonu ile normal populasyondakine yakın bir
ovulasyon oranı elde edilmektedir. Tedavinin başarısı hasta seçimi ,anovulasyonun türü,
diğer infertilite faktörlerinin var olup olmaması ile ilgilidir. Kadının yaşı ve daha önceki
başarısız
ovulasyon
indüksiyonu
denemeleri
de
prognozu
etkileyen
faktörler
arasındadır.Lunenfeld ve Insler tarafından tanımlanan ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO)
tarafından benimsenen anovulatuar bozuklukların klasifikasyonu tedavide faydalı bir
çerçeve oluşturur (51,55).
Anovulasyonun WHO na göre sınıflandırılması (4):
Grup 1:Hipotalamo-Hipofizer Yetmezlik
Bu kadınlarda endojen östrojen sekresyonu yoktur.Prolaktin seviyeleri normaldir. FSH
normal veya düşük olabilir. Hipotalamo-hipoflzer bölgede yer kaplayan lezyon yoktur.
Grup 2:Hipotalamo-hipofizer Disfonksiyon
Bu gruptaki kadınlarda menstruel siklusta çeşitli bozukluklar vardır. Örneğin; luteal faz
yetmezliği, anovulatuar sikluslar, veya endojen östrojen sekresyonun mevcut ve PRL nin
normal olduğu amenore gibi durumlar bu gruba girer.
Grup 3:Ovarian yetmezlik
Endojen östrojen sekresyonu olmayan, FSH seviyeleri yüksek PRL seviyeleri normal olan
kadınlar bu gruba girerler.
10
Grup 4:Konjenital veya akkiz genital yol bozuklukları
Endometriumun mevcut olduğu ancak estrojen verilmesi ile çekilme kanaması
sağlanamayan amenoreik kadınlar bu gruba girerler.
Grup 5:Hipotalamo-hipofizer bölgede yer kaplayan lezyonu olan hiperprolaktinemik
infertil kadınlar
Bu grupta hipofiz lezyonu olan ve hiperprolaktinemisi mevcut amenoreik veya
anovulatuar kadınlar yer almaktadır
Grup 6:Hipotalamohipofizer bölgede yer kaplayan lezyonu olmayan hiperprolaktinemik
infertil kadınlar
Grup 7:Hipotalamohipofizer bölgede yer kaplayan lezyonu olan normoprolaktinemik
infertil kadınlar
Tedavi öncesi araştırma ovulasyonun olup olmadığının anlaşılması ile başlamalıdır. Adet
düzeni öyküsü, bazal vücut ısısı eğrileri veya luteal faza zamanlanmış progesteron
ölçümleri ile ovulasyon anlaşılabilir. Serum progesteron değerinin 5 ng/ml ‘nin üzerinde
olması ovulasyonun varlığını göstermektedir (54). Tedaviye baslanmadan önce
anovulatuar kadının WHO kategorilerinden hangisine uyduğunun saptanması gereklidir.
Hormon profili ve semen analizinden sonra daha invazif incelemelere gereksinim olup
olmadığına hastanın öyküsü ve fizik muayene bulguları ile karar verilir. Öyküsü ve pelvik
muayene bulguları negatif olan kadınlarda KS veya bromokrıptın gibi ilk basamak
ovulasyon indüksiyon ajanlarının kullanılmasından önce tubal açıklığın gösterilmesi çok
şart değildir. Ancak bu ajanlara yanıt vermeyen hastalarda eksojen gonadotropin
tedavisine geçmeden önce en azından bir HSG veya Laparoskopik inceleme gereklidir
(51). Eğer mümkünse ovulasyon indüksiyonuna baslamadan önce önemli patolojik
bulguların düzeltilmesi yerinde olacaktır. Kilo, diet problemleri ve stress mümkünse
indüksiyona başlamadan önce giderilmeli veya en aza indirilmelidir.
Medikal Ovulasyon İndüksiyonu
11
Estrojen Antagonistleri
Estrojen antagonistleri veya antiestrojenler dietilstilbesterol ile yapısal yakınlık gösteren
nonsteroidal bileşiklerdir. Bunların arasında ovulasyon indüksiyonu amacı ile en sık
kullanılan ajan klomifen sitrattır. Diğer ajanlar tamoksifen ve siklofenildir.
Klomifen Sitrat
KS bir trifeniletilen derivesidir. Enklomifen ve zuklomifen olmak üzere iki izomerin
karışımından oluşmaktadır.Enklomifen daha fazda oranda antiöstrojenik aktiviteye
sahiptir. KS östrojen receptörüne bağlanarak bu reseptörü birkaç haftaya varan sürelerde
işgal etmektedir. KS gastrointestinal yoldan iyi absorbe olmakta ve büyük oranda feçesle
atılmaktadır. KS tek doz oral alımından bir ay sonra bile plazmada önemli
konsantrasyonlarda saptanmıştır.
Etki mekanızması;
Klomifen sitrat ovaryen stimulasyon için genelde ilk kullanılan ajandır. İlacın etki
mekanizması gözönünde bulundurulursa ilacı kullanacak hastalarda hipotalamik-pitüiterovaryen yolun fonksiyonel olması gerekmektedir. Klomifen sitrat zayıf bir sentetik
östrojen olmasına karşın ovulasyon indüksiyonu için kullanılan dozlarda antiöstrojenik
etki gösterir. Klomifen sitrat hipotalamusta antiöstrojenik etki ile ovulasyon indüksiyonu
yapmakla birlikte östrojene duyarlı diğer dokularda primer olarak agonistik veya
antagonistik etki gösterebilir. Hipotalamusta klomifen sitrat östrojen reseptörlerine uzun
süre bağlanarak ve bloke ederek, normal ovaryen hipotalamik feedback yolun
fonksiyonunu azaltır. Bu etki mekanizmasının bazı anovulatuar hastalarda GnRH
salınımını arttırdığı gözlenmiştir. Artan GnRH hipofizden gonadotropin salınımını uyarır.
Ayrıca klomifen sitrat direk olarak hipofiz ve over üzerinde etki göstererek ovulasyonu
uyarabilir (2,21,32). Klomifen sitratın endometrium (17) ve serviks (58) üzerindeki
antiöstrojenik etkileri tartışmalı olup dışarıdan östrojen eklenmesi gündeme gelmiştir.
Vajende kornifikasyon yavaşlar ve servikal mukus ve endometriumdaki östrojen etkisini
antagonize eder. Bunlar sperm transportu, implantasyon ve erken gelişmeyi etkileyen
12
önemli faktörlerdir. Östrojenden farklı olarak KS östrojen reseptörlerini saatlerce değil
haftalarca süren bir periodda işgal eder.KS ın major etkisi hipotalamusta hücre içi östrojen
reseptörlerinin konsantrasyonunu etkileyerek, hipotalamik aktiviteyi düzenlenmesi ile
görülür (31). KS ile östrojen reseptörlerinin işgal edilmesi sonucu reseptör kapasitesi
azalarak gerçek östojen uyarıları azalmış olarak algılanır, böylece östrojenin hipotalamus
üzerindeki negatif feedback etkisi ortadan kalkarak GnRH salgılanması aktive edilir. KS
normal ovulasyonlu kadınlara verildiğinde hipotalamustan GnRH salgısının artışına ve
hipofizden LH ve FSH salgılarının miktarında değişiklik yapmadan sıklıklarının artışına
neden
olur.
Anovulatuar
kadınlarda
ise
GnRH
salgısının
maksimal
sıklıkta
gerçekleşmesine bağlı olarak zaten artmış olan LH ve FSH salgılanma sıklığına ek olarak
salgılanma miktarında da artış olur. KS doğrudan ovulasyonu uyarmaz. Normal menstrüel
siklüsün fizyolojik değişikliklerini gerçekleştirerek ovulasyon oluşumuna yardım eder.
Overler üzerine doğrudan etki ile granülosa hücrelerini gondotropinlere karşı hassas kılar.
Hücrelerdeki LH reseptörlerinin FSH tarafından uyarılması ve aromatizasyonunu artırır
(4).
KS kullanımı için uygun hasta seçimi:
Kullanımı kolay ve yan etkileri az olduğu için ilk seçilen drogdur. Başlıca endikasyonu
hipotalamo-hipofizer aksı normal çalışan varolan endojen östrojen üretimine bağlı olarak
progesteronlara normal çekilme kanaması ile cevap verebilen oligoanovulatuar
hastalardır. WHO Grup 2 hasta grubunda klomifen sitratin etkilerini gösterebileceği yeterli
düzeyde endojen estrojen vardır. Bu hastalara KS verildiği zaman hipotalamo-hipofizer
seviyede estradiolun negatif feedback etkisi ortadan kalkmakta ve gonadotropin
salgılanımı artmaktadır. Gonadotropinlerin artması ile folikül gelişimi uyarılmakta ve
ovulasyonun sağlanmasında ilk tetik çekilmektedir. Inseminasyon yapılacak hastalarda
ovulasyon zamanını düzenlemek için kullanılır. Açıklanamayan infertilite vakalarında da
kullanılır. Progestasyonel bir ajanla yapılan ‘Progesteron Challange Test’ ‘e çekilme
kanaması ile cevap vermeyen ovaryen yetersizlik olguları KS’ ada cevapsız kalacaktır
(54).
Kontrendikasyonları:
13
Klomifen sitrat gebelik, aktif karaciğer hastalığı, tanı almamış genital kanama, memenin
malign ve premalign lezyonları olan ve daha önceden klomifen sitrata bağlı şiddetli yan
etkilerin gözlendiği, psikiyatrik ve sistemik hastalıklara sahip hastalarda kontrendikedir
(23).
Uygulanımı:
Klomifen sitrat ovulasyon indüksiyonu şekilde uygulanır. İlaç 50 mg lık tabletler halinde
bulunmaktadır, genellikle 50 mg/gün dozu ile başlanır. Tedaviye tipik olarak spontan veya
progesteronla uyarılan siklusun 3. -5. günü başlanır. Beş gün kullanılır (4).
Ovulasyon olup olmadığı luteal fazda (adetin 21-23. günü) alınan progesteron düzeyi (5
ng/dl den büyük) veya endometrial biyopsi ile saptanabilir. Eğer ovulasyon olmadı ise bir
sonraki siklusta doz 50 mg daha artırılır. FDA (American Food and Drug Administration)
bu konuda max.100 mg/gün dozu önermekle birlikte, %11.8 hastada 150 mg/gün ve
üzerinde doz ile ovulasyon sağlanabilmektedir (20). Beş gün KS kullanımından sonra,
son dozun alımından beş ila on gün arasında herhangi bir zamanda ovulasyon
gerçekleşebilir bu nedenle adetin 12. gününden itibaren 10 gün süre ile günaşırı cinsel
temas önerilir. Ovulasyonda Prostaglandinlerin (PG) rolü olduğundan,
ovulasyonun
olacağı zamanlarda PG sentez inhibitörü ilaçlar kullanılmamalıdır. Eğer inseminasyon
yapılacaksa ovulasyonun zamanının daha kesin bilinmesi gerekir. En yüksek dozda KS
uygulanan ve ovulasyonun gerçekleşmediği veya luteal fazın kısa olduğu belirlendiğinde
Human Chorıonic Gonadotropin (HCG) kullanımı önerilebilir. Erken HCG uygulanması,
LH reseptörlerini azaltarak normal ovulasyon mekanizmasını bozabilir. HCG yapılması
için uygun zamanın belirlenmesinde kan E2 düzeyi (folikül başına 150-250 pg/ml) ölçümü
ve USG ile folikül çapının 18-20 mm’ye ulaştığının saptanması gerekir.
KS yağ dokusunda depolandığı için kullanılan dozu vücut ağırlığı ile uyum gösterir. Obez
ve daha yüksek androjen düzeylerine sahip olan hastalarda daha fazla KS a ihtiyaç olabilir.
Ancak ovulasyon için gerekli KS dozunu belirleyecek hiçbir klinik ve laboratuar
parametre yoktur. Klomifen sitrata yanıt vermeyen hastalarda tedaviye gonadotropin
eklenmelidir (4).
14
Yan Etkiler
Klomifen sitratın yan etkileri; vazomotor kızarıklıklar %10, bulantı %2.2, pelvik ağrı %5
göğüslerde ağrı %2, ve görme bozuklukları %1.5, başağrısı %1.3 ve saçlarda dökülme %
0.3 (2). Klomifen sitrat kullanıldığında %35-60 oranında multifoliküler gelişim elde
edilmesine (4) karşın çoğul gebelik oranı %5-8 olup bunların büyük bölümü ikiz
gebeliktir. Spontan abortus ve teratojenite riskinde bir artışa yol açmaz (52). Overlerde
kist gelişmesi %5.7 ve overlerde büyüme %13.5 oranında görülür. Kistler kendiliğinden
geriler, devam ederlerse tedavi bırakılır. Eğer büyüme semptomatikse muayene, egzersiz
ve koit yasaklanır. Overler normal boyutlarına inince tedaviye düşük doz ile tekrar
başlanır. Görme şikayetleri görmede bulanıklık, skotom şeklindedir. Nedeni bilinmemekle
birlikte, ilacın kesilmesinden sonraki birkaç günde normale döner (17).
KS ile ovulasyon indüksiyonunda en yüksek doz uygulandığında bile %10-20 oranında
başarısızlık olabilir. Başka bir infertilite nedeni olmadığı halde tedaviye 6 ay cevap
alınmazsa diğer tedavi seçeneklerine geçilir. İnsan menopozal gonadotropinleri klasik
olarak ikinci seçilecek ilaçlardır. Ancak pahalı olmaları, yan etkilerin morbidite ve
mortalite açısından önem taşıması, tedavinin yakın takibinin zorunlu olmasının maliyeti
artırmasından dolayı KS kullanımında alternatif bazı protokoller geliştirilmiştir (29).
KS ve ek drog etkileri:
KS+Dekzametazon:
Özellikle PCOS olgularında artmış androjen üretiminin follikülogenez ve aromataz
aktivitesini bozmasından dolayı KS a ovulatuar cevap oluşmaz. Bu amaçla KS tedavisine
adrenal androjen üretimini baskılamak için glukokortikoidler eklenir. Standart bir KSDeksametazon rejiminde, klomifen sitratın başlandığı siklusun foliküler evresinde veya bir
önceki siklusun luteal fazında günde 0.5 mg deksametazon başlanır ve ilaç hasta yatarken
verilir. Tedaviye mentrüasyon başlayıncaya veya gebelik oluşuncaya kadar devam edilir
(4).
KS+Bromokriptin:
15
Yüksek Prolaktin değerleri veya galaktore bromokriptin kullanımı için endikasyon
oluşturur. Prolaktin düzeyi normal olan ve galaktoresi bulunmayan, KS a cevapsız
hastalarda KS’a bromokriptin eklenmesinin ovulasyon indüksiyonunda etkili olduğu
bildirilmiştir (44).
KS+HCG:
Klomifen sitrat tedavisine yanıt vermeyen olguların % 85’inde yetersiz FSH uyarılması
nedeniyle folikül gelişmesi olmamakta, kalan % 15’inde ise yeterli folikül gelişmesi
olduğu halde ovulasyon gerçekleşmemektedir. İkinci grup hastada tedaviye hCG
eklenmesi yararlıdır. Serum östradiol ölçümü ve ultrasonografi ile yeterli hormonal ve
foliküler yanıtın gösterildiği olgularda 5000-10000IU hCG intramusküler olarak
uygulanır. Klomifen sitrat tedavisi sırasında luteal faz yetmezliği gelişen olgularda da
tedaviye hCG eklenmesinin yararı olduğu gösterilmiştir.
Sonuçlar
Klomifen sitrat ile yapılan ovulasyon indüksiyonunda basarı oranları oldukça iyi olup %
80 oranında ovulasyon % 40 oranında gebelik bildirilmiştir (20,22). Ovulasyon oranları ve
gebelik oranları arasındaki bu farklılık büyük oranda ek olarak ovulasyon dışı faktörlerin
olmasına bağlıdır. Gebeliklerin çoğu ilk 6 ayda elde edilmektedir (20). KS sonucu oluşan
gebeliklerde abortus oranı ve konjenital malformasyon oranı artmaz. Yenidoğanların
izleminde büyüme ve gelişme açısından da normal yenidoğanlardan elde edilen sonuçlara
yakın veriler elde edilmiştir (52).
Pulsatil Gonadotropin Salgılatıcı Hormon (pGnRH):
Fizyolojik prensiplere uygun olarak pulsatil şekilde verilen eksojen GnRH genellikle
WHO Grup 1 hastalarda monofoliküler ovaryen yanıt oluşturur ve bu grup hastalarda ilk
tercih edilmesi gereken tedavi yöntemidir. Ancak pahalı infüzyon pompalarına gereksinim
göstermesi ve doktorların bu konuda pratiklerinin çok olmaması nedeni ile yaygın
16
kullanılmamaktadır. Pulsatil GnRH tedavisi ile çoğul gebelik ve hiperstimulasyon oranları
klomifen sitrat tedavisindekine benzerlik gösterir. Çoğul gebelikler %7 oranındadır.
Hiperstimulasyon riski %1’in altındadır.Spontan abortus, gebelik komplikasyonları ve
konjenital anomalilerde artma bildirilmemiştir.
Eksojen Gonadotropinler
Son yıllarda eksojen gonadotropin tedavisinin şeklinde, uygulanma biçiminde,
endikasyonlarında artma olmuştur. Bugün için klinik kullanıma girmiş gonadotropinler
şunlardır (54):
1.Human Menopozal Gonadotropin(hMG)
2.Pure Foliculle Stimulating hormone (pFSH)
3.Recombinant FSH(recFSH)
4.Human Chorionic Gonadotropin(hCG)
Human Menopozal Gonadotropin (hMG):.
İlk olarak 1958 de Gemzell ve arkadaşları tarafından kullanıma sunulmuştur. Bu tedavi ile
ilk gebelik oluşumu 1960 da Gemzell ve 1962 de Lunenfeld tarafından bildirilmiştir (38).
Menapozdaki kadın idrarından elde edilen 75IU FSH ve 75 IU LH içeren
gonadotropinlerdir. hMG ler oral yoldan inaktif olup intramüsküler kullanılırlar. 75 IU
FSH ve 75 IU LH içeren ampullerde bulunurlar. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ‘nün
yaptığı sınıflandırmaya göre gonadotropinler ile ovulasyon indüksiyonu endikasyonu olan
iki hasta vardır. WHO Grup 1 Düşük gonadotropin düzeyleri , düşük veya saptanamayan
östrojen üretimi ve normal PRL düzeyi ile karakterize hipogonadotropik hipogonadizm
olgularından oluşur. WHO Grup 2 ise normal gonadotropin düzeyleriyle endojen östrojen
üretimine ve normal PRL düzeyine sahip olan normogonadotropik normogonadizm veya
hipotalamo hipofizer disfonksiyon vakalarını içerir. Diğer endikasyonlar arasında
açıklanamayan infertilite, luteal faz yetersizliği, erkek infertilitesinde intrauterin
inseminasyona adjuvan olarak, minimal ve hafif endometriosiste ampirik olarak, yardımla
üreme tekniklerinde kontrollü ovaryen hiperstimulasyon amacı ile bulunmaktadır (5).
17
Gonadotropinlerle
ovulasyon indüksiyonunda
spontan
LH piki
%
20
olguda
gerçekleştiğinden ovulasyon için LH piki oluşturmak amaçlı tedaviye HCG eklenmelidir.
HCG nin yarı ömrü 24-36 saat iken LH ın ise 1 saattir. Bu nedenle indüksiyonda HCG
tercih edilir.(24)
Etki mekanizması:
KS ‘a göre etki mekanizması daha iyi bilinmektedir. Tedavinin başarılı olabilmesi için
fonksiyone overlere ihtiyaç vardır, çünkü verilen hMg endojen gonadotropinlerin yerini
alarak ovulasyon indüksiyonu yapmaktadır. Spontan sikluslarda olduğu gibi FSH primer
olarak granulosa hücreleri, LH teka lütein hücreleri üzerinde etki göstererek
follikülogenezi uyarırlar. Tedaviye oosit maturasyonunun sağlanması, ovulasyonun
uyarılması,korpus luteum oluşumu ve fonksiyonların devam etmesi için hCG eklenir.
Hipogonadotropik hipogonadizmde tedavi oldukça etkin olup,altı siklus sonrasında %91.2
oranında gebelik elde edilmektedir (16). Diğer endikasyonlar nedeniyle gonadotropinler
kullanıldığında 12 aylık ovulasyon indüksiyonu sonrasında %50 oranında gebelik elde
edilmektedir. Ancak pratikte tedavi süreleri bu kadar uzun tutulmamakta ve 3-6 aylık
sürede hMG ye yanıt vermeyen hastalarda alternetif tedavi yöntemlerine geçilmektedir.
Yan Etkiler:
HMG nin en önemli iki yan etkisi ovaryen hiperstimulasyon ve çoğul gebeliktir. Bu iki
etkinin de oluşturabileceği sorunlar hasta ile konuşulmalıdır.
Ovaryen Hiperstimulasyon Sendromu (OHSS)
Ovaryen hiperstimulasyon sendromu tamamen iyatrojeniktir. OHSS çok nadir olarak
PCOS lu hastaların spontan sikluslarında ve klomifen sitrat tedavisini takiben gelişebilse
de pratikde eksojen gonadotropin tedavisinin postovulatuar bir komplikasyonu olarak
sayılmaktadır. OHSS nin iki önemli komponenti vardır; birincisi ani ve bilateral over
büyümesi, ikincisi ise intravasküler sıvının akut olarak üçüncü alana sızmasıdır. Overler 512 cm çapa ulaşabilirler. Tipik olarak hCG verildikten 7-12 gün sonra başlar ve hafif
olabileceği gibi çok şiddetli de olabilir. Hastaların %8.4-23 ünde hafif hipertimulasyon
18
görülür ki bu overlerde hafif büyüme ve minimal semptomlarla karakterizedir. Orta
derecede hiperstimulasyon hastaların %6-7 sinde ve şiddetli hiperstimülasyon %0.8-2
sinde görülür (58). Orta derecedeki formunda hafif hiperstimulasyon bulgularına ek olarak
ultrasonografik olarak saptanabilen asit de mevcuttur. Şiddetli formu oldukça kötü
sonuçlara yol açabilir. Overlerde ileri derecede büyüme, asit, plöral efüzyon,
hemokosantrasyon ve hiperkoagubilite, over torsiyonU ve rüptürü, ileri derecede elektrolit
bozuklukları, epileptik nöbet, solunumda bozulma, böbrek yetmezliği ve ölüme kadar
giden
bir
tabloya
yol
açabilir.
Ovaryen
hiperstimulasyon
sendromu
şöyle
sınıflandırılabilir;
Grade1:Abdominal distansiyon
Grade2:Abdominal distansiyon, bulantı, kusma ve /veya diare
Grade3:Hafif hiperstimulasyon bulgularına ek olarak ultrasonografik olarak saptanan asit
Grade4:Klinik asit, hidrotoraks, dispne
Grade5:Hemokonsantrasyon, koagulasyon bozuklukları, böbrek fonksiyonunda bozulma
Genelde OHSS lu hastalar hipovolemik, hiperkalemik ve azotemiklerdir. OHSS nin
açıklanmasında pek çok faktör öne sürülmüştür. Özellikle intravasküler sıvı kaçağının
etiyolojideki yeri önemlidir. Bu bağlamda histamin , serotonın, büyüme faktörleri, reninangiotensin sistemi suçlanmıştır. OHSS geliştirme riski hCG verilen gündeki serum
östradiol düzeyinin 2000 pg/ml nin üzerinde ve özellikle 12-14 mm çapındaki orta
büyüklükdeki folikül sayısının 10 dan fazla sikluslarda daha yüksektir. Olgunun PCOS
olması, yaşının genç olması ve zayıf olması da risk faktörleri arasındadır. OHSS una
klinik yaklaşım olgunun OHSS geliştirme riskinin görüldüğü andaki önlemler ve OHSS
geliştikten sonraki tedavi şeklinde olmalıdır.
OHSS’ na klinik yaklasım;
1.Aşırı stimule edilmiş olgularda HCG öncesi önlemler
a.HCG uygulamasının yapılmayarak siklusun iptalı
b.Siklusun sürüklenerek E2 istenilen düzeye indikten sonra HCG uygulanması
2.Aşırı stimule edilmiş olgularda hCG sırasındaki önlemler
a.Düşük doz hCG verilmesi
b.HCG yerine endojen LH ı uyarmak amacıyla GnRHa verilmesi
19
c.hCG sırasında intravenöz albumin infüzyonu
d.Ovulasyon indüksiyonu siklusunun IVF-ET sklusuna dönüştürülmesi
3.OHSS gelişen olgularda tedavi
a.Sıvı elektrolit tedavisi
b.Parasentez
c.Dopamin infüzyonu
d.Asit sıvısının otoinfüzyonu
OHSS geliştiği zaman tedavide öncelikle konservatif yaklaşılır. OHSS nin zamanla
dereceli olarak iyileşebileceği unutulmamalıdır. Gebelik olmazsa 7 olursa 10-20 günde
geriler. Kilo artımı çoksa, batında ağrı fazla ise, hematokrit % 50 olmuşsa, oligüri, dispne
ve postural hipotansiyon varsa hospitalize edilmelidir. Pelvik ve abdominal muayene,
fiziksel aktivite ve cinsel ilişki yasaklanır. Yatak istirahati, günlük kilo takibi, aldığıçıkardığı sıvı takibi önerilir. Hematokrit, BUN, elektrolitler, total protein, albumin /
globulin oranı, koagulasyon faktörleri ve üriner sodyum potasyum ölçümleri seri olarak
tekrarlanır. EKG hiperkaleminin takibi açısından kullanılabilir. Elektrolit dengesizlikleri
için gerekli tedaviler yapılır. Su ve tuz alımının kısıtlanması tartışmalı bir konudur. Htc
takibi herhangi bir kanamayı belirlemek açısından anlamlıdır. Ciddi vakalarda overlere
dikkat edilerek asit aspirasyonu solunumu rahatlatır.Tekrarlanan aspirasyonlarda kayıp
olan plazma proteinlerinin yerine konulmasına dikkat edilmelidir. Bu hastalarda cerrahi
girişimden kaçınmak gerekir (54).
Çoğul gebelik:
Gonadotropin kullanan hastalarda çoğul gebelik görülme insidansı % 11-44 olup,bunların
çoğunluğu ikiz gebeliktir (16). Gonadotropin ile uyarılan sikluslardan oluşan gebeliklerin
% 25’i ikiz, 5’i ise üç veya daha fazla fetusdan oluşur. hMG ile oluşan tek veya çoğul
gebeliklerde ortalama progesteron düzeylerinin benzer olması, hMG gebeliklerinin
çoğunluğunda çok sayıda ovumun salınarak fertilize olduğu, fakat yalnızca bir veya
ikisinin fetus oluşturabildiğini düşündürür. Çoğul gebeliği olanlarda fetus sayısı güvenli
bir şekilde ve
efektif olarak azaltılabilmekle birlikte bu işlem nedeniyle gebeliğin
tamamen sonlanma olasılığının bulunması uzun süredir infertil olan bu hastalar üzerinde
emosyonel yönden kötü etkiler gösterebilir (46).
20
Spontan Abortus Sıklığının artması:
HMG kullanıldığında spontan abortus oranını % 21 olarak bildirilmiştir (38). Spontan
abortus ilk gebeliklerde ikinci veya üçüncü gebeliklerden daha sık görülür. Abortus
oranının artması ;
1-Endometriumun yapısal ve fonksiyonel, embryonun uygun zaman ve koşullarda
nidasyona imkan vermemesi,
2-Corpus luteumun fonksiyonel yetersizliği,
3-Çoğul gebelik,
4-Emosyonel faktörlere bağlı olabilir.
Bunlarla beraber abortusların en önemli nedeninin ovum kalitesindeki düşüklük olduğu
saptanmıştır (38). HMG kullanımı
fetal malformasyon insidansını artırmamakta ancak
ektopik gebelik oranı artmaktadır (36).
Tedavi protokolü:
Tedaviye spontan veya ilaçla başlatılan siklusun 2, 3 veya 4. günü başlanır. Endojen
östrojen aktivitesi olan hastalarda tedaviye günde 1 veya 2 ampul hMG ile başlanır.
Siklusun 6. veya 7. gününe kadar aynı hızda devam edilir ve serum östradiol düzeyine
bakılarak ovaryen yanıt değerlendirilir. Eger yanıt yoksa 3-4 gün boyunca günlük hMG
dozu 1-2 ampul artırılarak östradiol düzeyleri artıncaya veya maksimal ilaç dozuna
ulaşıncaya kadar devam edilir. Overler tedaviye istenen yanıtı verdikten sonra ilaca aynı
dozda devam edilir.
Vajinal ultrasonografi ile 2-3 günde bir folikül çapı, sayısı ve kalitesine bakılır ve serum
ostradiol düzeyleri ölçülür. Maksimal follikül çapı 16-18 mm olduğu zaman ve serum
östradiol düzeyi matür follikül başına 150-250 pg/ml olduğu zaman over yanıtı olumlu
kabul edilir. Follükülogenez ve oosit matürasyonuna bağlı olan serum ostradiol düzeyleri
folikül sayısına bakılan laboratuara göre değişmekle birlikte, genel olarak 600 pg/ml’den
yüksek olmalı ve 1500-2000 pg/mg yi geçmemelidir. Yeterli folikül çapı ve ostradiol
düzeyleri elde edilince 5000-10000 IU hCG im olarak verilir. Ovulasyonun 36 saat sonra
21
olması beklendiğinden cinsel ilişki veya inseminasyon zamanı ona göre belirlenir.
Folikülogenezisin tamamlanması için geçen süre yaklaşık 10-15 gündür. Eğer gebelik elde
edilmemişse, bir sonraki siklusta hastanın yanıtını artırmak için hMG dozu artırılabilir
(10).
Gebelik oranlarının artırılması ve tedavi maliyetinin azaltılması için değişik rejimler
önerilmiştir. Klomifen sitrat ile hMG nin kombine olarak kullanılması minimal
stimulasyon ile ilgili çalışmalarda hMG ile karşılaştırıldığında gebelik, implantasyon ve
siklusun iptal edilmesi oranlarında bir değişiklik olmadığı, ancak maliyetin düştüğü
görülmüştür (14). Ovulasyon indüksiyonunda hMG ye yanıtı kötü olan hastalarda tedaviye
growth hormon eklenmesi konusu oldukça ilgi çekmesine karşın, bu konuda yapılan
çalışmalarda çelişkili sonuçlar elde edilmiştir (26,28).
Saf FSH
Saf insan FSH sı da postmenopozal kadınların idrarından elde edilmektedir ve hMG
yerine kullanılmaktadır. Saf preparatlar 1 IU den az LH ve 75 IU FSH içermektedir.
Ovulasyonun olması için hem FSH hem LH gerekli olduğundan saf FSH kullanımı daha
çok PCO sendromlu hastalarda uygundur.
Pulsatil GnRH
Pulsatil GnRH uygulaması da infertilite tedavileri arasındadır. GnRH ile ovulasyon
indüksiyonu için en uygun hastalar hipotalamik yetmezliğe bağlı ovulatuar faktör
infertilitesi olan hastalardır. Travma, strese bağlı sekonder hipotalamik amenorede de
kullanılır. Hiperprolaktinemi, LFY , PCOS diğer endikasyonları oluşturur (5).
Kullanımı:
22
GnRH subkutan veya intravenöz yoldan pulsatil salınımı sağlayan küçük infüzyon
pompaları yardımıyla kullanılır. Bu pompalar sabit veya değişken hacimde GnRH
uygularlar. Puls aralığı 60-90 dk olmalıdır.Doz konusunda bireysel farklılıklar
saptandığından doz ayarlaması için ilk siklus yakın takip gerekir. Subkutan uygulama
kolay ancak hematom ve irritasyon riski çoktur. İntravenöz uygulama ise daha ucuz, alınan
yanıt iyi ama flebit ve tromboz riski yüksektir (35).
GnRH tedavisinin ,standart tedavilere yanıt vermeyen PCOS lu
olgularda kullanımı
alternatif oluşturur. Bu hastalarda dışarıdan verilen GnRH un anormal salgılanım şeklini
iyileştirerek normal gonadotropin şekli ve ovulasyonu sağladığı veya endojen GnRH un
hipofiz uyarısını arttırarak FSH’a olan inhibisyonu ortadan kaldırdığı ileri sürülmektedir
(35).
Gonadotropin-releasing Hormone Agonistleri(GnRH-A)
Östrojen , androjen ve gonadotropinleri yüksek olanların ovulasyon indüksiyonuna iyi
cevap vermedikleri anlaşıldığında endojen üreme hormon üretimlerinin kontrol altına
alınmasının uygun olacağı düşünülmüştür. Bu amaçla GnRH-A kullanılmaktadır.GnRH-A
parenteral, nazal sprey ya da vajinal pesserler aracılığıyla kullanılabilir.
GnRH-A, gonadotropinler ile ovulasyon indüksiyonu protokollerinde kullanılırlar.
Agonistler, hipofizer GnRH reseptörüne bağlandıktan kısa bir süre FSH ve LH salınımını
arttırırlar. Sonra hipofizi baskılayarak gonadotropinler ve buna bağlı olarak overlerden
steroid hormon sekresyonunun azalmasına neden olurlar (29).
Gonadotropinler ile ovulasyon indüksiyonu protokollerinde GnRH-A uygulamasının iki
yöntemi vardır. Birincisi kısa protokol, ikincisi uzun protokol olarak adlandırılır.Kısa
protokolde; adetin birinci-üçüncü günleri arasında, gonadotropinler ile GnRH-A
uygulamasına başlanır . Her ikisi birlikte hCG uygulanana kadar kullanılır. Adetin birinciüçüncü günlerinde gonadotropinler tedaviye eklenir. HCG uygulanana kadar birlikte
kullanıma devam edilir. Kısa ya da uzun agonist/gonadotropin protokollerinin seçimi;
stimulasyon yöntemi, takip sistemi, hasta populasyonu, doktorun deneyim alanına göre
yapılır (41).
23
GnRH –A nın ovulasyon indüksiyon protokollerine eklenmesinin gebelik oranlarına etkisi
açık değildir. Bazı çalışmalarda, yardımla üreme tekniklerinde GnRH –A nın
gonadotropinlere eklenmesinin,yalnızca gonadotropin kullanımına göre gebelik oranlarını
arttığı bildirilmiştir (8). Diğerleri bu konuda yaptıkları çalışmalarda, gebelik açısından fark
bulamamışlardır (47).
Ovulasyon İndüksiyon Takibi
Ovulasyon indüksiyonunda kullanılan yöntemler; bazal vücut sıcaklığı, vajinal sitoloji,
servikal mukusun incelenmesi, LH, östrojen ve progesteron düzeylerinin ölçümü,
endometrial biyopsi, USG ve son zamanlarda Doppler USG ile monitörizasyondur. En sık
kullanılanlar hormon ölçümleri ve USG dir (50).
Hormon ölçümleri
LH ölçümleri: Normal ovulasyonun gerçekleşmesi LH pikine bağlıdır. Yıllardan beri
ovulasyonun takibinde kullanılan LH, günümüzde RİA, İRMA; ELİSA, gibi laboratuar
yöntemleri ve monoklonal antikor teknikleri ile kolayca izlenebilmektedir.(50)
İntra Uterin İnseminasyon (IUI)
Sperm hücrelerinin seminal plazmadan ayrılıp stimüle edildikten sonra uterus içerisine
verilmesi olup ‘aşılama ‘ olarak da adlandırılmaktadır. IUI Seminal plazma içerisindeki
prostaglandinlerin şiddetli uterus kasılmalarına neden olması ve olası bakteriyel
kontaminasyondan dolayı uygun hazırlama yöntemleri kullanılıp seminal plazmadan
arındırılmış ,hareketli spermler ile yapılmalıdır. Ovaryumların hormonal stimulasyonu ile
multiple folikül sağlanması IUI için rutin kullanılan yöntemlerden biridir. Erkek faktörüne
bağlı infertilite olgularında Klomifen sitrat ile stimulasyon sonucu siklus başına gebelik
% 6-8 arasındadır. Stimulasyon hMG ile yapıldığında siklus başına gebelik oranları % 1015 arasındadır. IUI’nın başarı oranını etkileyen en önemli kriter kruger strict kriterleri ile
değerlendirilmiş sperm morfolojisi olup IUI için limit % 4 ve üzeri normal morfoloji de
sperm olmasıdır. IUI yöntemine alternatif olarak intraservikal inseminasyon (ICI)
24
intraperitoneal inseminasyon (IPI) yöntemleri de tanımlanmıştır. ICI’ nın hipospadias gibi
mekanik nedenlerle oluşumu erkek infertilitesinin dışında erkek infertilitesinde yeri
yoktur. IPI ise yapılan kontrollü çalışmalarla gebelik oranları açısından IUI’ a üstünlük
göstermediği için yalnızca servikal stenoz nedeniyle uterusa ulaşılamayan durumlarda
kullanılacak bir yöntem olduğundan erkek infertilitesi tedavisinde yeri yoktur. IUI’nın bir
diğer özel kullanım alanı ise retrograd ejakülasyon olgularıdır. Burada önce mesane içi
kültür solüsyonu ya da ağızdan bikarbonat verilerek bazik hale getirilir, takiben hastadan
idrar örneğini steril bir kaba alması istenir. Bu materyalden elde edilecek spermler ile IUI
veya diğer ART teknikleri kullanılarak inseminasyon yapılabilir (50).
Gereç ve Yöntem:
25
Bu çalışmada, Haziran 2003-Eylül 2004
tarihleri arasında SSK Bakırköy Doğumevi
Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim Hastanesi İnfertilite Polikliniği’ne başvuran 79 hasta
toplam 152 siklus süresince izlendi. Olgulardan 39’una gonadotropin ve IUI (grup A),
40’ına tanesine klomifen sitrat ve gonadotropin IUI ile birlikte (grup B) uygulandı.Tez
çalışmasına etik kurulun 4.12.2003 tarihli 8 nolu kararı üzerine başlanıldı.
Hastalar asgari bir yıllık infertilite sorunu olan ve en az üç siklus klomifen sitrata rağmen
gebelik oluşmamış çiftlerden seçildi. Çalışmaya dahil edilen çiftlerin infertilite teşhisleri
hafif endometriosis, tek taraflı tubal hastalık, ovulatuar disfonksiyon, hafif düzeyde erkek
faktörü ve açıklanamayan infertiliteyi kapsamaktaydı. Bütün çiftlerin başlangıç infertilite
tetkikleri
(hormon
analizi,
semen
analizi,
tam
jinekolojik
muayene)
yapıldı.
Hipogonadotropik hipogonadism tanısı alanlar, ileri evre endometriosis olguları, şiddetli
erkek faktörü olanlar, bilateral tubal oklüzyonu olanlar, BMI’i 27 nin üstünde olanlar
çalışma dışı bırakıldı. Bütün hastalara HSG ve/veya laparaskopi yapılarak tubal pasaj
değerlendirildi. Oligoanovulatuar, hiperprolaktinemik, hipotalamik amenoresi olan olgular
ovulatuar disfonksiyon grubunda yer aldı. Hiperprolaktinemik hastalar medikal tedavi
sonrası prolaktin değerlerinin normale döndüğü görülmesi üzerine çalışmaya dahil edildi.
Endometriosisin LSK ile tanısı konuldu, AGOC endometriozis kriterlerine göre
sınıflandırıldı (54).
Erkek değerlendirilmesi için sperm konsantrasyonunu 20 milyon/ml’den az , hareketli
sperm sayısının % 50’den az olması, sperm morfolojinin % 50’den az olması şartları
sorgulandı.
Bütün hastalara hastanemiz androloji laboratuarında swim-up yöntemiyle hazırlanan
sperm numunesiyle intauterin inseminasyon yapıldı Spermiogramlar WHO standartlarına
göre değerlendirildi (sperm sayısı > 20x106 /ml, toplam sperm sayısı > 40x106 /ml ,ileri
hareketli > 50%,normal morfoloji > 50%). Semen analizlerinin normal veya hafif bozuk
olanları çalışmaya dahil edildi. Hafif erkek faktörü için morfoloji ve motilitesi % 40 ın
altında ama diğer parametrelerin normal olması arandı (10). Sperm hazırlığı
Earle’s
Balanced Salt (Sigma ) ve IVF-30 (Vitrolife) solüsyonları kullanılarak swim up tekniği ile
hastanemiz Androloji Laboratuarı tarafından yapıldı. IUI hazırlığı yapılırken yıkama
öncesi hareketli sperm sayısının 5 milyon/ml in üzerinde olması dikkate alındı.
26
Olgular hasta seçim kriterlerine uyanlar arasından seçilerek, uygulanacak işlemler
hakkında bilgilendirilerek kendi istekleri doğrultusunda imzaları alınarak çalışmaya dahil
edildi. Hastaların tümü Haziran 2003 ‘den itibaren infertilite polikliğinimiz tarafından
takip edilen olgular arasından seçildi.
Minimal stimulasyon sikluslarında,hastalara başlangıç USG’si yapılarak adetin üçüncü
günü klomifen sitrat 100 mg (2x1 tablet) olarak başlandı. KS beş gün süreyle kullanıldı.
Adetin 9.-10.-11. günlerinde hergün bir ampul olarak toplam 225 IU human menapozal
gonadotropin verildi. Adetin 12. Günü transvajinal ultrason planlandı ve 18 mm’yi geçen
en az bir folikül varlığında 5000 ünite (IU) human korionik gonadotropin (hCG) verilerek
32-36 saat sonrasında tek seans inseminasyon yapıldı. En fazla 3 siklus minimal
stimulasyon protokolü uygulandı. Başarısızlık durumunda, hastalar diğer ovulasyon
indüksiyonu yöntemlerine yönlendirildi.
Sadece gonadotropin uygulanan sikluslarda, adetin 3. günü hastalara başlangıç USG ‘si,
adetin 3. günü FSH, E2 değerlerine bakılarak kişilere göre değişim gösteren toplam
dozlarda hMG uygulandı ve alınan cevaba göre karar verilen günlerde (maximum 3 gün
ara ile) transvajinal USG ile takip edildi. 18 mm’yi geçen en az bir folikül varlığında 5000
IU hCG verildi ve 34-36 saat sonrasına inseminasyon planlandı. Spermiogramdaki
inseminasyon kriterleri minimal stimulasyon protokolü uygulanan hastalar ile aynı olarak
belirlendi.
Grupların karşılaştırma kriterleri olarak endometrial kalınlık, elde edilen dominant folikül
sayısı, foliküler faz uzunluğu, endometrial kalınlık paterni, kullanılan gonadotropin ampul
sayısı ve gebelik oranlarının karşılaştırılması planlandı.
TVUSG de dominant folikül görüldüğünde, endometrial kalınlık ve patern (üç katman
veya homojen) ölçüldü. Ölçümler corpus uteri hizasında longitudinel düzlemde yapıldı.
Endometrial kalınlık iki basalis tabakasının dıştaki sınırlarından ölçüldü. Endometrial
patern, homojen ve üç katman olarak sınıflandırıldı. Dominant folikül en az 18 mm’lik bir
tane ovulatuar folikül olarak tanımlandı. Foliküler faz uzunluğu, mensin başlamasından
hCG uygulanan güne kadar geçen süre olarak belirlendi (23). Her iki gruba da human
27
menopozal gonadotropin kullanıldı. Klinik gebelik, 4 haftalık gestasyonel kesenin
transvaginal USG ile görüntülenmesi ve hcg değerinin 1000-2000 iu olması olarak
tanımlandı (23).
İstatistiksel analizler SPSS Windows 10.0 paket programı kullanılarak gerçekleştirilmiştir.
Gruplardaki değerler sunulurken dağılımların merkez ölçüsü olarak Aritmetik ortalama,
yaygınlık ölçüsü olarak da Standart Sapma kullanılmıştır. Veri değerleri ± standart sapma
olarak belirtilmiş, p değeri < 0.05 (çift kuyruk) kabul edilmiştir. İstatistiksel
değerlendirilmesinde Student t ve Ki-kare testleri uygulanmıştır.
BULGULAR
28
Çalışmamız 15 aylık bir sürede tamamlandı. Toplam 79 hasta 152 ovulasyon indüksiyon
siklusu boyunca takip edildi. Bu olgulardan 39 olguda (grup A) gonadotropin ve IUI
protokolü 80 siklus boyunca, 40 olguda (grup B) ise klomifen sitrat ile gonadotropin ve
IUI (minimal stimulasyon ) protokolü 72 siklus boyunca uygulandı. Bu iki grup arasında
ortalama hasta yaşı, ortalama infertilite süresi, parite, çalışmaya alınmadan önce kaç ay
klomifen sitrat kullandıkları ve insemine edilen hareketli sperm volümü
açısından
anlamlı
açısından
fark
bulunmaz
iken
(p>0.05),
eş
yaşlarının
ortalaması
değerlendirildiğinde Grup A nın yaş ortalamasının anlamlı olarak daha yüksek olduğu
saptanmıştır (p=0.043). Bu karşılaştırmalı sonuçlar Tablo 1 ve Tablo 2 de sunulmuştur.
Grup A ve Grup B için indüksiyon sebeplerine bakıldığında infertilite türleri açısından en
büyük yüzdeyi ovulatuar disfonksiyon oluşturmaktadır ( Grup A için %38.46 ve Grup B
için %42.50). Her iki grup için infertilite türleri Tablo 3 de gösterilmiştir.
Siklus başına kullanılan hMG ampul sayısı çalışmamızın dizaynından dolayı grup A da
belirgin derecede fazladır (Grup A da 13,33 ampul iken Grup B de 3,00 ampul ) ( p=0.00).
Foliküler faz uzunluğu
ve dominant folikül sayısı açısından iki grup arasında fark
bulunamamıştır (p>0.5). (Tablo 4)
Endometrium kalınlığı grup A da daha fazladır (p=0.01). Endometrial patern açısından iki
grup arasında hem üç katman hem de homojenite açısından anlamlı fark bulunmuştur
(p=0.01). Tablo 5 ve Tablo 6 da karşılaştırılan parametreler gösterilmiştir.
Gebelik oranları siklus başına hesaplanmış olup Grup A da %11.25 Grup B de %5.55
bulunmuştur ki bu değer de ileri derecede anlamlıdır (p=0.00), (Tablo 7). Grup A da bir
siklusta hafif hiperstimulasyon sendromuna rastlanmıştır. Yine grup A da bir siklusta ikiz
gebelik oluşmuştur.
Sonuç olarak; karşılaştırılan parametreler açısından Grup B daha ince endometrium
kalınlığına daha çok homojen endometrial paterne ve az gebelik oranlarına sahip olarak
bulunmuştur.
Tablo 1. Hastaların karakteristik özellikleri
29
Grup A
Grup B
(Gonadotropin)
(Minimal stimülasyon)
Hasta sayısı (n)
39
40
Siklus sayısı (n)
80
72
Yaş (yıl ± S.D)
30.25 ± 4.55***
30.87 ± 4.24***
İnfertilite süresi (yıl ± S.D)
5.12 ± 3.86***
5.6 ± 3.74***
KS kullanımı (ay)
5.61 ± 1.95***
5.80 ± 2.44***
n
%
N
%
30***
76
35***
85
9***
23
5***
12
Parametre
Parite :
Primer infertil
Sekonder İnfertil
*** p>0.05
30
Tablo 2. Hasta eşlerinin karakteristik özellikleri
Parametre
Hasta eşi yaşı (yıl ± S.D)
Siklus başına inseminasyondaki hareketli
sperm miktarı (x106 ± S.D)
Grup A
Grup B
(Gonadotropin)
(Minimal stimülasyon)
33.33 ± 4.59**
31.1 ± 3.84**
42.97 ± 10.96***
43 ± 24.41***
** p<0.05 , *** p>0.05
31
Tablo 3. Grupların infertilite türleri
Parametre
Grup A
Grup B
(Gonadotropin)
(Minimal stimülasyon)
n
%
n
%
Tubal faktör
1
2.59
3
7.50
Ovulatuar disfonksiyon
15
38.46
17
42.50
Minimal erkek faktörü
11
28.20
7
17.50
Açıklanamayan infertilite
10
25.64
10
25
Hafif endometriozis
2
5.12
3
7.50
Tablo 4. Siklus parametreleri
Grup A
Grup B
(Gonadotropin)
(Minimal stimülasyon)
Siklus başına hMG ampul (n ± S.D)
13.33 ± 5.04*
3 , *
Foliküler faz uzunluğu (gün ± S.D)
12.86 ± 1.25***
13.54 ± 2.16***
Siklus başına dominant folikül (n ± S.D)
1.37 ± 0.47***
1.57 ± 0.74***
Parametre
 S.D: 0.0000, * p<0.01 , *** p>0.05
32
Tablo 5. Endometrial kalınlık ortalamaları
Parametre
Endometrial kalınlık (mm ± S.D)
Grup A
Grup B
(Gonadotropin)
(Minimal stimülasyon)
10.16 ± 1.85*
8.66 ± 1.83*
*p<0.05
Tablo 6. Endometrium paterni açısından grupların karşılaştırılması
Emdometrium patern
Grup A
Grup B
(Gonadotropin)
(Minimal stimülasyon)
n
%
n
%
Üç katman
70
89.74*
56
77.77*
Homojen
10
10.25*
16
22.22*
*p<0.05
33
Tablo 7. Gruplardaki klinik sonuçlar
Parametre
Grup A
Grup B
(Gonadotropin)
(Minimal stimülasyon)
n
%
n
%
Siklus başına gebelik oranı
9
11.25*
4
5.55*
Hipersitumülasyon Sendromu
1
1.25
0
0
İkiz gebelik
1
1.25
0
0
* p<0.05
34
TARTIŞMA
Bu çalışmanın amacı daha önce en az 3 siklus klomifen sitrat kullanıp başarılı sonuç elde
edemeyen çiftlerde, minimal stimulasyon veya sadece gonadotropin protokolü kullanılan
sikluslardaki performansların karşılaştırılmasıdır.
Klomifen sitrat (KS) infertilite tedavisinde en yaygın kullanılan ilaç olup özellikle
anovulatuar hastalar üzerindeki faydaları tartışmasızdır. KS tedavisinde başarı elde
edemeyen hastalara bir üst basamak tedavi olarak gonadotropin önerilir. Bütün siklus
sadece gonadotropin kullanımı hastalar için maliyeti yüksek, sık kontrol gerektiren ,
riskleri bulunan bir protokoldür. Minimal Stimulasyon olarak adlandırılan KS’ a
gonadotropin eklenen protokol hastaya sağladığı rahatlık, düşük maliyet, güvenlik
konularında avantajlıdır.Minimal stimulasyonun esas sorgulanacak yönü; sayılan
avantajlarının yanında sadece gonadotropin kullanılan protokol ile aynı etkiyi gösterip
gösteremeyeceğidir.
İlk olarak 1972 yılında Kistner ve ark.(33-34), 1973 yılında Taymor ve ark.( 55 ), 1975
yılında March ve ark.( 40 ) klomifen sitrat ve gonadotropinleri beraber kullanmışlardır.
Bu çalışmalarda yüksek gebelik oranları bildirmekle birlikte hasta sayılarındaki
yetersizlik, klomifen sitrat veya gonadotropinlerle karşılaştırma yapılmaması ve sonuçların
siklus bazında bildirilmemesi, yorum yapmamızı, çalışmamızla karşılaştırmamızı
engellemektedir.
1996 yılında Lu ve ark. beş gün klomifen sitrat 100 mg\gün olarak kullanıp arkasından tek
doz 150IU hMG kullanmışlar ve bu protokolü ‘minimal stimulasyon’ olarak ilk kez
adlandırmışlardır (37). Bu protokol bazı çalışmalarda modifiye edilmiştir. HMG yerine
saf FSH kullanılmış (59) veya tek doz yerine birkaç gün dominant folikül elde edilene
kadar gonadotropin verilmiş (7, 37, 59), bazen de intrauterin inseminasyon eklenmiştir
(7,11,37,45). Çalışmalarda değişik sonuçlar mevcut olmakla beraber son yıllardaki
verilerde, ilk yapılan çalışmalardaki kadar yüksek gebelik değerlerine rastlanmamaktadır.
35
Çalışmamızda değişik minimal stimulasyon protokolleri arasından en sık kullanılan 3 gün
üstüste bir ampul hMG yi seçerek her siklusta sadece 3 ampul kullanılmasını hedefledik
(11,45). Sadece siklusun 9. gününde tek doz (2 ampul) veya değişen dozlarda maximum
6 ampule kadar uygulanan çalışmalar mevcuttur (10,25). Her iki grupta da hafif erkek
faktörü
ve açıklanamayan infertilite sorunu olan çiftler mevcut olduğundan bütün
sikluslara IUI eklenmiştir (39,49).
Çalışmamızda oluşturulan iki grup A ve B deki hastalar kişisel özelikleri açısından benzer
olgulardır. Ortalama yaş açısından (grup A için 30.25 yaş ve Grup B için 30.87 yaş )
çalışmamızdaki olgular benzer çalışmalardaki olgulara göre daha genç bir populasyonu
kapsamaktadır (15,59). Bu da hastanemize başvuran hastaların sosyokültürel yapılarına
uygun olarak genç yaşta evlenmelerine bağlanabilir. Brenda ve ark. yaptıkları çalışmada
minimal stimulasyon protokol başarısını etkileyen sebepleri araştırmışlar ve en etkili
faktörün anne yaşı olduğunu, özelikle 35 yaş üstü
olgularda başarının
düştüğünü
gözlemişlerdir (25). Gonadotropinlerle yapılan ovulasyon indüksiyonlarında da hasta yaşı
35 yaş üstünde olduğunda klinik gebelik oranının düştüğü gözlenmiştir (7).
Çalışmamızdaki olgularda en yüksek yaş 39 olup; 35 yaş üstü Grup A da 2 hasta ve Grup
B de 3 hasta mevcuttur ki bu da istatistiki olarak anlamlı değildir ( p>0.5).
Yapılan çalışmalarda hasta yaşından bağımsız olarak infertilite süresinin 3 yıldan fazla
olan olgularda minimal stimulasyon protokol başarısının düştüğü saptanmıştır (43,57).
Grup A ve Grup B de benzer olmakla beraber çalışmamızdaki hastaların ortalama
infertilite süreleri %5,12 ve %5,60 olarak hesaplanmıştır. Ülkemizdeki erken evlilik yaşı
gözönüne alındığında bu fazla uzun olmayan bir değer olarak düşünülebilir.
Tedaviye alınmadan önce her iki grup benzer sürelerde KS kullanmışlardır. (5.61 ve 5.80
ay sırasıyla ). Yapılan çalışmalarda KS ‘ın tek başına 6. aydan sonra başarısının düştüğü
saptanmıştır (25). İki grup arasında parite özelikleri
açısından anlamlı bir fark
bulunmamıştır, bu da grupların karakteristik özelikleri açısından birbirlerine
yakın
olduğunu gösterir.
36
İki grup arasında eş yaşları açısından anlamlı bir fark mevcut olup Grup B in hastalarının
eşleri daha gençtir. Aslında değerler sayısal olarak birbirlerine çok yakındır. Benzer
yayınlarda eş yaşları ile ilgili çelişkili sonuçlar mevcuttur. 1997 yılında Brzechffa ve ark
(7) hMG-IUI sikluslarında female partnerin 35 yaşını geçince male partnerin 40 yaşını
geçince gebelik oranlarının düştüğünü yayınlamışlardır. Hemen arkasından 1998 yılında
Brzechffa ark ‘nın 416 tane minimal stimulasyon siklusunu inceledikleri çalışmada eş
yaşının; inseminasyon sperm konsantrasyonunda değişiklik oluşturmadığı sürece gebelik
oranlarına etkisi olmadığını ifade etmişlerdir (7). Çalışmamızda eş yaşı açısından 40 yaş
üstünde Grup A da sadece 3 olgu bulunmaktadır ki bu da sonuçlarımızı etkileyecek güçte
değildir.
İnseminasyon sıvılarındaki hareketli sperm sayısı her iki grup için benzer değerler olarak
hesaplanmıştır ki bu da yapılan değişik çalışmalardaki sonuçlar ile uyumludur (1).
Çalışmadaki hastaların infertilite türlerine bakıldığında her iki grupta da ovulatuar
disfonksiyonun ilk sırayı oluşturduğu görülmektedir. Grup A da erkek faktörü daha
fazlayken Grup B de endometriozis daha sık bulunmuştur.
Her ne kadar seçilen iki grup hastaların kişisel özelikleri ,infertilite karakteristikleri ve
türleri benzer olsa da bu iki grup hasta tamamen eşit denilemez ama yapılan istatistiklere
göre karşılaştırmaya uygun iki gupturlar. Asıl ideali randomize ve kontrollü seçilmiş
gruplar olmasıdır.
Grup A da kullanılan hMG ampul sayısı çarpıcı olarak Grup B den fazladır. Grup A da
siklus başına 13.3 ampul kullanılırken Grup B de sadece 3 ampul kullanılmıştır ki bu da
ampul sayısında siklus başına %44.3 lük bir azalmaya denk gelmektedir. Bu konuda
yapılan çalışmalarda iki grup arasında kullanılan ampul sayısında benzer oranda fark
bulunurken maximum % 65 e varan azalmada tespit edilmiş yayınlar mevcuttur (12). Bu
fark değişik minimal stimulasyon protokollerinden ve özellikle gonadotropin sikluslarında
daha yüksek sayıda ampul kullanılmasından kaynaklanmaktadır. Bu sayı işlemin mali
portresini etkilemektedir.
37
Foliküler faz uzunluğu siklus sonucunu etkileyen önemli faktörlerden biridir (45).
İndüksiyon zamanı 10-15 günden fazla olduğunda optimum sonuca ulaşma olasılığı
artarken foliküler fazın 10 günden az olduğu sikluslar daha yüksek başarısızlıklarla
sonuçlanmaktadır (19).
Richard P.Dickey ve ark. (11) yaptıkları çalışmada minimal
stimulasyon protokolü ile Gonadotropin sikluslarını karşılaştırmışlar ve elde edilen
dominant folikül sayısı ve foliküler faz uzunluğu açısından anlamlı bir fark
bulmamışlardır. Çalışmamızda da foliküler faz ve dominant folikül sayısı açısından iki
grup arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır. Bu da KS ‘a az bir hMG desteğinin geç
foliküler faz için yeterli olduğu anlamına gelebilir.
İki grup arasında farklı çıkan ve klinik sonuçlara bakıldığında en önemli sonuç olarak
görülen
endometrium
patern
ve
endometrium
kalınlığıdır.
Endometriumun
ultrasonografik görüntülenmesi daha çok IVF ile ilgili çalışmalar sonrasında önem
kazanmıştır. Kalınlık arttıkça hem IVF sonuçlarındaki gebelik oranı hem de IUI ile yapılan
indüksiyon sikluslarının başarısı artmıştır (53). Bazı çalışmacılar endometriumun
kalınlığının değil endometrium paterninin daha önemli olduğunu savunmuşlar ve üç
katman bulgusunun homojen görüntüye göre avantajlı olduğunu göstermişlerdir (6, 19,51).
Dickey ve ark. takip ettikleri kontrollü ovaryen hiperstimulasyon
hastalarında
endometrium kalınlıkları fazla ve aynı zamanda paternlerinin üç katman olanların gebelık
oranlarının arttığını tespit etmişlerdir (13). Minimal stimulasyon protokolü kullanılan
olgularda gonadotropin kullanan olgulara göre daha sık, ince (9 mmden az) ve homojen
endometriuma rastlanıldığı saptanmıştır (13). Çalışmamızda Grup A nın endometrium
kalınlığının Grup B ye göre anlamlı
olarak fazla olduğu saptanmıştır. Minimal
stimulasyon protokolü uygulanan olguların ortalama endometrium kalınlık değeri 8.66
mm olarak hesaplanmıştır bu da 9 mm ‘ye çok yakın bir değer olmakla beraber bu grupta
gebelik oranlarının az olması gözönünde bulundurulursa
önemli bir faktördür. Aynı
şekilde endometrium patern açısından da Grup B anlamlı olarak daha az üç katman ve
daha çok homojen görünüme sahiptir. Bu da Grup B nin az olan gebelik oranlarını
açıklar.
İnfertilite tedavisinde KS kullananan hastalarda nispeten yüksek ovulasyon oluşurken,
düşük oranda gebelik görülmesinin en önemli sebebi KS’ ın antiöstrojenik etkileridir.
Bunlar; hipoöstrojenik servikal mukus, yetersiz sekretuar faz, yetersiz endometrial gelişim
ve over cevabıdır. KS, serviksin epitel ve stromasındaki östrojen reseptörlerini bloke
38
ederek servikal mukus hidrasyonunda ve bunun sonucunda da sperm penetrasyonunda
azalmaya yol açar. KS’nin servikal mukus üzerine etkileri çalışmamızda incelenmemiş
olmasına rağmen etkisi olabileceği unutulmamalıdır.
Anti-östrojenik etkileri açısından özellikle ultrasonografide nispeten ince görülen
endometrium KS sikluslarına östrojen eklenerek geri dönüştürülebilir (11, 51).
Çalışmamızdaki Grup B nin daha az üç katman ve daha ince endometrıal kalınlığa ve az
oranda gebeliğe sahip olması KS nin bu özellikleri ile açıklanabilir. Minimal stimulasyon
sikluslarında KS ye geç foliküler fazda hMG eklenmesi bu olumsuzluklara östrojen
seviyelerini arttırarak faydalı olduysa da yüksek oranda gebelik elde etmek için yeterli
olmamıştır.
Klomifen sitratın oositler üzerindeki bazı direk negatif etkileri olabileceği değişik
çalışmalarda vurgulanmıştır (45). Çalışmamızdaki iki grup arasındaki gebelik farkının
açıklamasına bu negatif etki de katkıda bulunabilir. Olgularımızın oositlerini direk
inceleme olanağımız mevcut değildir. Nelson ve ark., KS bağımsız blastokistleri KS ile
tedavi edilmiş Farelere enjekte etmişler ve düşük gebelik oranları elde etmişlerdir (42).
Ama yapılan başka çalışmalarda IVF yapılan hastalarda oositlerin sayısı ve fertilizasyon
oranları KS veya hMG veya Leuprolide asetat tedavisi ile değişmemektedir (18,55).
Klomifen sitrat ve hMG ile superovulasyon yapılan, IUI eklenen sikluslarda rapor edilen
gebelik oranları bizim elde ettiğimizden daha başarılıdır (% 10-%33) (30,48). Bu farkın
nedeni tam olarak bilinmese de hasta seçimi ve tedavi endikasyonları bir açıklama olabilir.
Bizim hastalarımız özelikle KS’ı ortalama 5,61 ve 5,80 ay kullanmış, her iki grupta da
erkek faktörü, endometriozis, tubal faktörleri kapsayan heterojen infertilite türleri mevcut
bulunan olgulardır. Sadece açıklanamayan infertiliteyi kapsayan ve ilk defa tedavi alan
hastalarda başarının daha fazla olması beklenir bir sonuçtur.
Grup A da beklenenin aksine sadece bir hastada hafif hiperstimulasyon sendromu oluşmuş
ve ayaktan takip edilmiştir. İkiz gebelik de bir hastada gerçekleşmiştir. Bu da düzenli ve
yakın takip yapıldığında hMG sikluslarının gayet güvenli ve efektif olduğunu gösterir.
39
Sonuç olarak bulgularımız; KS kullanıp başarısız olan hastalarda tam siklus hMG
protokolü kullanımının, minimal stimulasyon (KS ve hMG) protokolüne göre gebelik
oranları açısından daha avantajlı olduğunu göstermektedir . Gebelik oranlardaki farklılık
sadece siklus performansına ve hastaların karakteristik özeliklerine bağlanamaz. İki grup
hasta arasında eşit sayıda dominant foliküle, aynı foliküler faz uzunluğuna ulaşılmış ama
endometrium paterni açısından hMG ve IUI uygulanan grup minimal stimulasyon ve IUI
uygulanan gruba göre daha kalın ve daha çok oranda üç katman endometrium paterne
sahip olmuştur. Bu da büyük oranda KS ın antiöstrojenik etkisine bağlanmış ve kısa süreli
hMG eklenmesinin östrojen seviyesini yeterince arttırmadığı sonucuna ulaşılmıştır. KS,
primer veya sekonder infertilite tedavisinde birinci basamak ilaç olmasına rağmen ideal
bir ilaç değildir. Oligoanovulatuar kadınlarda yüksek ovulasyon sağlasa da antiöstrojenik
özelliği ile düşük servikal skor ve endometriuma etki ederek gebeliği engelleyici bir ortam
yaratmaktadır. Düşük maliyet ve az takip gerektirmesi açısından minimal stimulasyon
protokolü sadece KS kullanılan ama gebelik elde edilemeyen sikluslara göre daha başarılı
sonuçlara ulaşılan bir protokoldür. Tedavi sırasında yeterince östrojenik etkinin
sağlanması amacıyla minimal stimulasyon protokolüne dışarıdan (oral-vaginal) östrojen
ilavesi uygun olabilir. Sonuç olarak bu protokol, devamlı gonadotropin siklusları ile KS
siklusları arasında belirli sayıda hastaya uygulanması mümkün olan, ekonomik, riski az,
faydalı bir protokoldür diyebiliriz.
40
ÖZET
İnfertil olgularda ovulasyon indüksiyonu ile başarılı sonuçlar elde edilmektedir. Klomifen
sitrat bu konuda kullanılan en yaygın ilaç olup özellikle oligoanovulatuar hastalarda
faydaları tartışmasızdır. KS tedavisinde başarı elde edemeyen hastalara bir üst basamak
tedavi olarak gonadotropin önerilir. Bütün siklus sadece gonadotropin kullanımı hastalar
için maliyeti yüksek, sık kontrol gerektiren, riskleri bulunan bir protokoldür. Minimal
Stimulasyon olarak adlandırılan KS’ a gonadotropin eklenen protokol hastaya sağladığı
rahatlık, düşük maliyet, güvenlik konularında avantajlıdır. Çalışmamızın amacı daha önce
en az 3 siklus klomifen sitrat kullanıp başarılı sonuç elde edemeyen çiftlerde minimal
stimulasyon protokolü veya sadece gonadotropin protokolü uygulanan sikluslardaki
performansların karşılaştırılmasıdır.
Çalışmamızda Haziran 2003-Eylül 2004
tarihleri arasında SSK Bakırköy Doğumevi,
Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim Hastanesi İnfertilite Polikliniğine başvuran 79 hasta
toplam 152 siklus süresince izlendi. Olgulardan 39’una gonadotropin ve IUI (grup A),
40’ına klomifen sitrat-gonadotropin ve IUI (grup B) uygulandı.
Sonuç olarak; bulgularımız KS kullanıp başarısız olan hastalarda tam siklus hMG
protokolü kullanımının minimal stimulasyon (KS ve hMG) protokolüne göre gebelik
oranları açısından daha avantajlı olduğunu göstermektedir. İki grup hasta arasında eşit
sayıda dominant foliküle, aynı foliküler faz uzunluğuna ulaşılmış ama endometrium
paterni açısından hMG ve IUI uygulanan grup minimal stimulasyon ve IUI uygulanan
gruba göre
daha kalın ve daha çok oranda üç katman endometrium paterne sahip
41
olmuştur. Bu da büyük oranda KS ın antiöstrojenik etkisine bağlanmış ve kısıtlı hMG
eklenmesinin östrojen seviyesini yeterince arttırmadığı sonucuna ulaşılmıştır. KS, primer
veya sekonder infertilite tedavisinde birinci basamak ilaç olmasına rağmen ideal bir ilaç
değildir. Oligoanovulatuar kadınlarda yüksek ovulasyon sağlasa da antiöstrojenik özelliği
servikal skor ve endometrial ortama etki ederek gebeliği engelleyici bir durum
yaratmaktadır. Düşük maliyet ve az takip gerektirmesi açısından minimal stimulasyon
protokolü ara tedavi olarak tüm siklus hMG uygulamasından önce uygulanabilir bir
yöntemdir. Tedavi sırasında yeterince östrojenik etkinin sağlanması amacıyla minimal
stimulasyon protokolüne dışarıdan (oral-vaginal) östrojen ilavesi uygun olabilir.
ABSTRACT
Ovulation induction has succesful results in infertile cases. Clomifen citrate has been an
useful drug especially in oligounovulatory patients. Gonadotropins are second choice for
clomifen citrat failures. Use of full cycle gonadotropin is an expensive, needing frequent
controls and is a risky protocole. Minimal stimulation protocole is adding gonadotropins to
clomifen citrat and has advantages of being more simple, cost effective and safe. The goal of
the present research is to compare the performances of minimal stimulation protocoles with
only gonadotropin protocoles in infertile cases being unsuccesful after 3-6 months of clomifen
citrate.
The present thesis contains 79
patients visiting Bakırköy SSK Maternity and Children
Hospital Infertility Clinic , attending ovulation induction program for 152 cycles. 39 of these
patients (Group A) received daily hMG and timed IUI while 40 patients were administered
CC and hMG and timed IUI.
As a result; data analysis demonstrated no significant difference between the two groups with
respect to the number of dominant follicules and foliculer phase length. However according to
the endometrium patern difference, group A (hMG +IUI) has thicker and more frequent
trilaminar pattern than group B (CC+hMG+IUI). For patients undergoing superovulation with
IUI, a menotropin-alone protocol yields significantly higher pregnancy rates than one using a
combination of menotropin with CC. This result mainly depends on the antiestrogenic effect
of clomifen citrat. Addition of minimal hMG has not ben enough. CC being a first line
therapeutic agent in primary and secondary infertility
cases, is not an ideal drug. In
42
oligoanovulatory patients, it supports high rates of ovulation but its antiestrogenic effects in
cervical scorring and endometrium prevents high rates of pregnancy. Because its low cost, risk
and needing less control visits minimal stimulation protocole can be used as a step treatment
before full cycle hMG protocole. During the treatment, addition of oral or vaginal estrogen in
order to supply enough effect can be thought.
KAYNAKLAR:
1.
Aboulghar MA, Amin Y, Mansour RT, Abbas AM, Serour GI, Salah IM. Ovarian
superstimulation and intrauterine insemiantion for the tretament of unexplained infertility.
Fertil Steril 1993;60:303-6.
2. Adashi EY. Clomiphene citrate-initiated ovulation: a clinical update. Semin Reprod
Endocrinol 1986, 4.255-76.
3. Agarwal SK, Buyalos RP. Clomiphene citrate with intrauterine insemination: Is it
effective therapy in women above the age of 35 years? Fertil Steril 1996; 65:759-763.
4. Berek JS, Adashi EY, Hillard PA. Novak Jinelokoji. 1996,1998 Williams& Wilkins,
Baltimore –Nobel, İstanbul.
5. Blacker CM. Ovulation stimulation and induction. In: Moghissi KS. Ed, Endocrinology
and metabolism clinics of north America: Reproductive Endocrinology. WB Suanders,
1992.
6. Brandt TD, Levy EB, Grant TH, Marut E, Leland J. Endometrial echo and its
significance in female infertility. Radiology 1985; 157;225-9.
43
7. Brzechffa PR, Daneshmand S, Buyalos RP. Sequential clomiphene citrate and human
menopausal gonadotropin with intrauterine insemination: the effect of patient age on
clinical outcome. Hum Reprod 1998; 13.2110-14.
8. Chetkowski RJ, Druse LR, Nass TE. Improved pregnancy outcome with the addition of
leuprolide acetate to gonadotropins for in vitro fertilization. Fertil Steril 1989; 52:250.
9. Clark JH,Markaverıch BM The agonist-antagonist properties of clomıphene Pharmacol
Ther 1981:15:467-519
10. Corfman RS, Ory SJ, Milad MP, Erickson LD, Bellavance TL, Ball GD. A novel
ovarian stimulation protpcpl for use with the assissted reproductie technologies. Fertil
Steril 1993; 60:864-70.
11. Dickey RP, Olar TT, Taylor SN, Curole DN, Rye PH, Matulich EM. Relationship of
follicle number, serum estradiol and other factors to birth rate and multiparity in human
menopausal gonadotropin-induced intrautureine insemination cycles. Fertil Steril 1991;
56:89-92.
12.Dickey RP, Olar TT, Taylor SN, Curole DN, Rye PH, Matulich EM. Relationship of
endometrial thickness and pattern to fecundity in ovulation induction cycles: effect of
clomiphene citrate alone and with human menopausal gonadotropin. Fertil Steril 1993;
59:756-31.
13.Dickey RP, Olar TT, Taylor SN, Curole DN, Rye PH. Sequential clomiphene citrate
and human menopausal gonadotropin for ovulation induction: comparion to clomiphene
citrate alone and human menopausal gonadotropin alone. Hum Reprod 1993; 8:56-9
14. Dickey RP, Taylor SN, Curole DN. Relationship of clomiphene dose and patient
weight to successful treatment. Hum Reprod 1997; 12.449-453.
44
15. Di Marzo SJ, Kennedy JF, Young PE, Hebert SA, Rosenberg DC, Villanueva B.
Effect of controlled ovarian hyperstimulation on pregnancy rates
after intrauterine
inseminatiom. Am J Obstet Gynecol 1992; 166:1607-13.
16.Dor J, Itzkowic DH, Mashiach S, Lunenfeld B, Serr DM. Cumulative conception rates
following gonadotropin therapy. Am J Obstet Gynecol 1980; 136. 102-5.
17.Eden JA, Place J, Carter GD, Jone J, Alaghband-Zadeh J, Pawson ME. The effect of
clomiphene citrate on follicular phase increase in endometrail thickness and uterine
volume. Obstet Gynecol 1989; 73:187-90.
18.Ferrier A, Rasweiler JJ, Bedford JM, Prey K, Berkeley AS. Evaluation of leuprolide
acetate and gonadtropins versus clomiphene citrate and gonadotropins for in vitro
fertilization or gamete intrafallopian transfer. Fertil Steril 1990; 54:90-5.
19.Gindoff PR, Jewelewics R. Use of gonadotropins in ovulation induction. NY State J
Med 1985; 85:580-84.
20.Gysler M, March CM, Mishell DR, Bailey EJ. A decade’s experience with an
individualized clomiphene treatment regimen including its effects on the postcoital test.
Fertil Steril 1982; 37:161-7.
21.Hammerstein J. Mode of action of clomiphene. Acta Endocrinol 1969; 60:635-44.
22.Hammond MG, Halme JK, Talbert LM. Factors affecting pregnancy rate in clomiphene
citrate induction of ovulation. Obstet Gynecol 1983; 62:196-202.
23.Hammond MG. Induction of ovulation with clomiphene citrate. In Sciarra JJ, Speroff
L, Simpson JL. ed, Gynecology and Obstetrics. Philadelphia: Hraper-Row, 1987: s5.
24.Hanning RV. Induction of ovulation with pergonal. In Sciarra JJ, Speroff L, Simpson
JL. ed, Gynecology and Obstetrics. Philadelphia: Hraper-Row, 1987: s5.
45
25.Brenda
Hournard BS, Juang MP, Soules MR, Fujimoto VY. Factors influencing
pregnancy rates with a combined clomiphene citrate/gonadotropin protocol for non
assissted reproductive technology fertility treatment. Fertil Steril 2002; 77:384-86.
26.Hughes SM, Huang ZH, Morris ID, Matson PL, Buck P, Lieberman BA. A double
blind , crossover, controlled study to evaluate the effect of human biosynthetic growth
hormone on ovarian stimulation in previous poor responders to in vitro fertilization. Hum
Reprod 1994; 9:3-8.
27. Hughes E, Collins J, Vandekerckhove P. Clomiphene citrate for ovulation induction in
women with oligo-amenorrhoea. Cochrane Dtabase Syst Rev 2000; 2:CD000056.
28.Ibrahim ZH, Matson PL, Buck P, Lieberman BA. The use of biosynthetic human
growth hormone
to augment ovulation induction in with buserelin acetate/human
menopausal gonadotropin in women with a poor ovarian response. Fertil Steril 1991;
55:202-4.
29.Kelly AC, Jewelewicz R. Alternate regimens for ovulation induction in polycystic
ovarian disease. Fertil Steril 1990; 54.195.
30.Kemmann E, Jones JR. Sequential clomiphene citrate-menotropin therapy for induction
or enhancement of ovulation. Fertil Steril 1983; 39:772-9.
31.Kettel LM,Rosef SH,Berga SL,Mortola JF Hypotalamic-pituıtary-ovarian response to
clomiphene citrate in women with polycystic ovarian syndrome Fertil Steril 1993,59.5328)
32.Kessel B, Hsueh AJW. Clomiphene citrate augments follicle-stimulating hormoneinduced luteinizing hormone receptor content in cultured rat granulosa cells. Fertil Steril
1987;47:334-40.
33.Kistner RW. Ovualtion: clinical aspects. In Balin H. And Glasser S. (eds) Reproductive
Biology. Excerpta Medica,1972, Amsterdam. S.477.
46
34.Kistner RW. Sequential use of clomiphene citrate and human menopausal
gonadotropin in ovulation induction. Fertil Steril 1976; 27:72-82.
35.Kişnişçi HA, Gökşin E, Durukan T, Üstay K, Ayhan A, Gürkan T, Öneroğlu LS.
Erkeğe bağlı infertilite, Androloji. Temel Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi. Ed.
Ankara: Güneş, 1996.s 1287.
36.Lam SY, Baker HW, Evans JH, Pepperel RJ. Factors affecting fetal loss in induction of
ovulation with gonadotropins: increased abortion rates related to hormonal profiles in
conceptual cycles. Am J Obstet Gynecol 1989; 160:621-8.
37. Lu PY, Lee SH, Chen ALJ, Erickson LD, Atkinson EJ, Ory SJ. Minimal stimulation
achieves pregnancy rates comparable to human menopausal gonadtropins in the treatment
of fertility. Fertil Steril 1996; 65:583-7.
38.Lunenfeld B, Insler V. Human gonadotropins. In Wallach EE, Zacur AH. Ed.
Reproductive medicine and surgery. St Louise, Mosby, 1995, s 611.
39.Mansour RT, Serour GI, Aboulghar MA. Intrauterine insemination with washed
capacitated sperm cells in the treatment of male factor, cervical factor and unexplained
infertility. Asia Oceania J Obstet Gynecol 1989; 15:151-4.
40.March CM, Tredway DR, Mishell DR. Effect of pretreatment with clomiphene citrate
upon human menopausal gonadotropin therapy for anovulation. Fertil Steril 1975; 26:191192.
41.Meldrum DR, Wisot A, Hamilton F. Timing of initiation and dose schedule of
leuprolide influence the time course of ovarian suppression. Ferti Steril 1988; 50:400.
42.Nelson LM, Hershlag A, Kurl RS, Hall JL, Stillman RJ. Clomiphene citrate directly im
pairs endometrail receptivity in the mouse. Fertil Steril 1990; 53: 727-31.
47
43.Nuojua-Huttunen S, Tomas C, Bloigu R, Tuomivaara L, Martkainen H. Intrauterine
insemination treatment in subfertility: an analysis of factors affecting outcome. Hum
Reprod 1999; 14:698-703.
44.Porcile A, Gallardo E, Venagas E. Normprolactinemic anovulation nonresponsive to
clomiphene citrate: ovulation induction with bromocriptine. Fertil Steril 1990;53:50.
45.Ransom MX, Doughman NC, Garcia AJ. Menotropins alone are superior to a
clomiphene and combination for superovulation induction among clomiphene citrate
failures. Fertil Steril 1996; 65:1169-1174.
46.Robertson SB, Birrell W, Grant A. Reduction in multiple pregnancies following
clomiphene citrate and human gonadtropin sequence. Acta Eur Fertil 1976; 7.8387.
47.Ron-El R, Herman A, Golon A. The comparision of early follicular and midluteal
administration of long acting gonadotropin releasing hormone agonist. Fertil Steril
1990;54:233.
48.Rose BI. A conservative, low cost superovulation regimen. Int J Fertil 1992; 37.33942.
49.Serhal PF, Katz M, Little V, Woronowski H. Unexplained infertility: the value of
Pergonal superovulation combined
with intrauterine insemination. Fertil Steril 1991;
55:457-67.
50.Sher G, Herbert C, Maassarani G, Jacobs MH. Asssessment of the late proliferative
phase endomerium by ultrasonography in patients undergoing in vitro fertilization and
embryo transfer. Hum Reprod 1991; 6.232-7.
51.Shoham Z, Di Carlo C, Patel A, Conwoy GS, Jacobs HS. Is it possible to run a
successful ovulation induction program based solely on ultrasound monitoring? The
importance of endometrial measurements. Fertil Steril 1991; 56:836-41.
48
52.Smith B, Porter R, Ahuja K, Craft I. Ultrasonic assessment of endometrial changes in
stimulated cycles in an in vitro fertilization and embryo transfer program. J In Vitro Fert
Embryo Transf 1984; 1:233-8.
53.Speroff L, Glass RH, Kase NG. Ed. Clinical gynecologic endocrinology and infertility.
Baltimore:Williams &Wilkins, 1994.
54.Sushanek E, Simunic V, Juretic D, Grizelj V. Foolcular fluid contents of hyaluranic
acid, follicle stimulating hormone and steroids relative to the success of in vitro
fertilization of human oocytes. Fertil Steril 1994; 62:347-52.
55.Taymor ML, Berger MJ, Nudemberg F. The combined use of clomiphene citrate and
human menopausal gonadtropin in ovulation induction. In Hasegawa T, Hayashi M,
Ebling FJG, Henderson IW. (eds) Fertil Steril, Proceedings of the VII World Congress,
1973, Tokyo. Excerpta Medica Int Congress Series 278, Amsterdam. s658.
56.Tomlinson MJ, Amisah-Arythur JB, Thompson KA, Kasraire JL, Bentick B.
Prognostic indicators for intaruterine insemination (ıuı) statistical model for IUI success.
Hum Reprod 1996; 11:1892-6.
57.Van Campenhout J, Simiard R, Leduc B. Antiestrogenic effects of clomiphene in the
human being. Fertil Steril 1968; 19:700-6.
58. Weinstein D., Shenker JG. Ovarian hyperstimulation syndrome. A current survey.
Fertil Steril, 1987:30:225-26858
59. Williams SC,
Gibbons WE, Muasher SJ, Oehninger S. Minimal ovarian
hyperstimulation for in vitro fertilization using sequential clomiphene citrate and
gonadotrpin with or without the addition of a gonadotropin- relaeasing hormone
antagonist. Fertil Steril 2002; 78: 1068-72.
60.Yen SSC, Vela P, Rankin J. Inappropraite secretion of follicle stimulating hormone and
luteinizing hormone in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab, 1970,30.435.
49
50