tc sağlık bakanlığı şişli etfal eğitim ve araştırma hastanesi ııı. iç
advertisement
T.C. SA LIK BAKANLI I L ETFAL E T M VE ARA TIRMA HASTANES III. Ç HASTALIKLARI KL N EF UZ. DR. FAT H BORLU AKUT DEKOMPANSE KALP YETMEZL OLAN HASTALARDA LEVOS MENDAN NFÜZYONUNUN QT D SPERS YONUNA ETK S (UZMANLIK TEZ ) DR. FATMA PAKSOY STANBUL 2008 TE EKKÜR Sa l k Bakanl DOKUCU’ya, i li Etfal E itim ve Ara t rma Hastanesi ba hekimi Say n Dr. Ali hsan ç Hastal klar ihtisas m s ras nda yeti memde eme i geçen ve asistan olarak çal maktan gurur duydu um klinik deneyimlerinden yararland efim Say n Dr. Fatih BORLU’ya, bilgi ve m say n uzmanlar m; Kardiyolog Dr. Erkan ÖZTEK N, Dr. Cemal BES, Dr. Ayda Batuan DAMAR, Dr. Kemal EROL, Gastroenterohepatolog Doç.Dr. Çetin KARACA, Gastroenterohepatolog Doç.Dr Nihat AKBAYIR, Gastroenterohepatolog Dr. Canan ALKIM, Gastroenterohepatolog Doç.Dr. Mehmet Sökmen, Nefrolog Dr. Tamer SAKACI, Nefrolog Dr. Yener KOÇ, klini inde rotasyon yapt m Yedikule Hastal klar ve Gö üs Cerrahisi E itim ve Ara t rma Hastanesi 2. Klinik Gö üs efi Doç.Dr. Güngör Çamsar ve uzmanlar na, Siyami Ersek Gö üs Kalp ve Damar Cerrahisi E itim ve Ara t rma Hastanesi klinik efi Dr. Tanju ULUFER ve uzmanlar na sonsuz te ekkür ve sayg lar m sunar m. Gerek klini imde gerekse rotasyonlar mda birlikte çal t m tüm asistan arkada lar ma ve yard mc sa l k personeline te ekkür ederim. Bu günlere gelmemde maddi, manevi desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen, her zaman yan mda olan sevgili aileme tüm kalbimle te ekkür ederim. 1 Ç NDEK LER G R VE AMAÇ 4 GENEL B LG LER 6 BÖLÜM I- KALP YETERS ZL 6 TANIM 6 F ZYOPATOLOJ 7 Miyokard Fonksiyonlar n Belirleyen Faktörler 7 Kalp Yetmezli inin Ba l ca Patofizyolojik Mekanizmalar 9 Yetmezlikteki Kalbin Miyokard De i iklikleri 11 Kalp Yetmezli inin Ba l ca Kompansasyon Mekanizmalar 16 ETYOLOJ 18 SEMPTOMATOLOJ 21 F Z K MUAYENE 22 LABORATUVAR 23 TANI 27 SINIFLANDIRMA ve EVRELEME 29 PROGNOZ 34 TEDAV 37 Non-Farmakolojik Tedavi 40 Farmakolojik Tedavi 42 2 BÖLÜM II – LEVOS MENDAN 46 LEVOS MENDANIN ETK MEKAN ZMASI 46 Miyokardiyal Etki 46 Vasküler Etki 51 LEVOS MENDANIN UYGULAMA DOZU ve ETK SÜRES 51 LEVOS MENDANIN YAN ETK LER 52 LEVOS MENDAN LE LG L KL N K ÇALI MALAR VE SONUÇLARI 54 LIDO Çal mas 54 REVIVE I-II Çal mas 57 RUSSLAN Çal mas 59 CASINO Çal mas 62 SURVIVE Çal mas 64 Di er Çal malar 64 MATERYAL VE METOD 67 BULGULAR 70 TARTI MA VE SONUÇ 77 ÖZET 83 SUMMARY 85 KAYNAKLAR 87 3 G R ve AMAÇ Kalp yetersizli i; hemodinamik anomaliler, bozulmu aktivasyon ile h zl egzersiz kapasitesi, nörohormonal progresyon gösteren ve kalbin, dokular n ihtiyac olan sistemik perfüzyonu sa layamayacak düzeyde mekanik yetersizli i sonucu yüksek mortaliteyle seyreden bir sendromdur. Kalp yetersizli ini halk sa l s kl aç s ndan önemli k lan neden; koroner arter hastal n n azalmas na ra men, özellikle populasyonun ya lanmas ve kalp hastalar n n geli en t bbi bak m ko ullar na paralel olarak daha uzun ya amas nedeni ile s kl artan ve mortalitesi de i meyen tek hastal k olmas d r. Kalp yetersizli inin görülme s kl % 0,3 ve rastlanma s kl % 1–2 civar nda olup bu de erler ya la birlikte artmaktad r. Framingham çal mas ’nda 45–75 ya aras insanlarda her 10 y lda bir kalp yetersizli i görülme s kl iki kat artm t r. Kalp yetersizli i 65 ya alt nda erkeklerde daha s k gözlenirken, 75 ya Kalp yetersizli i olan hastalar n n hastanede yat yatan hastalar n yat üstünde kad nlarda daha s k gözlenir. süreleri di er nedenlerle hastaneye sürelerinde daha uzundur. Yat süresi içinde ölüm oran % 18–30 aras ndad r. Hastaneden ç kt ktan sonra hastalar n % 14 ölmekte , % 30–40 da hastaneye tekrar yatmaktad r. 65 ya üstünde hastaneye yatan vakalar aras nda kalp yetersizli i olan hastalar ilk s radad r. Mortalitenin göstergesi oldu u gösterilen faktörler; ileri ya , diyabet ya da renal yetmezlik anamnezi, New York Kalp Cemiyeti s n fland rmas na göre ölçülen yüksek derecede fonksiyonel yetersizlik, dü ük sodyum düzeyleri, dü ük vücut kitle indeksi, dü ük kan bas nc , ayak bile inde ödem varl ve ya am kalitesi skorlar n n dü ük olmas d r. Tüm geli melere ra men semptomlar n ortaya ç k ndan sonra kalp yetersizli i; semptomlar n ilerleyi i, tekrarlayan hastaneye yat lar ve giderek artan mortalite ile karakterize bir tablo çizer. Ölüm s kl kla pompa yersizli i ve aritmi nedeniyle olmaktad r. Kalp yetmezli inin iki önemli etmeni azalm miyokard kas lma gücü ve sempatik sinir sistemi ile renin-angiotensin sisteminin aktivasyonudur. Tedavi yakla mlar bozulmu 4 miyokard i levlerinin beta reseptör - G proteini - adenil siklaz - protein kinaz yolunun uyar lmas ile düzeltilmesini amaçlamaktad r. Bu uygulamalar yetersiz hücre enerji kaynaklar , hücre nekrozu ve apopitozisin uyar lmas nedeniyle uzun süreli yararl etkiler sa layamam t r. Bu sorunlar n üstesinden gelebilmek için siklik AMP'den k smen ba ms z kalsiyum duyarl l n art ran yeni bir ilaç geli tirilmi tir: levosimendan. Levosimendan iki yönlü etkisi olan yeni bir inodilatör ajand r. Kardiyak troponin-C’ye ba lanarak miyoflamentlerin mevcut sitozolik kalsiyuma duyarl l n art r r, aktin-miyozin çapraz ba lanmalar n stabilize eder, bu s rada hücre içi kalsiyum düzeyini artmad gibi ATP tüketimini de art rmaz. Diyastolik gev eme zaman nda ise bir k salmaya neden olmaz. Damar düz kas nda ise, ATP’ye ba ml K+ kanallar n açarak vazodilatasyona neden olur ve afterloadu azalt r. Levosimendan üzerinde yap lan çal malar incelendi inde; inotropik etkili oldu u, ön ve ard yükleri azaltarak miyokard yükünü azaltt yol açmad , bunun yan s ra oksijen ihtiyac nda art a gösterilmi tir. Bu çal ma; akut dekompanse kalp yetmezli i ile ba vuran hastalarda, kalsiyum duyarl la t r c bir ajan olan levosimendan uygulamas n n, elektrokardiyografik olarak ölçülen QT dispersiyonuna etkisini ara t rmak üzere düzenlendi. 5 GENEL B LG LER BÖLÜM I KALP YETERS ZL TANIM Kalp yetmezli i hemodinamik anomaliler, bozulmu aktivasyon ile h zl egzersiz kapasitesi, nörohormonal progresyon gösteren ve kalbin, dokular n ihtiyac olan sistemik perfüzyonu sa layamayacak düzeyde mekanik yetersizli i sonucu yüksek mortaliteyle seyreden bir sendromdur. Kalp yetmezli i için y llar boyunca birçok tan m ileri sürülmü tür. Bu durum kardiyak debide azalma ve venöz dönü te art ile karakterize olan yetmezlikteki kalbin progresif olarak kötüle mesine ve büyük olas l kla prematür miyosit hücresi ölümüne yol açan moleküler anormalliklerin e lik etti i bir sendromun kompleksli ini yans t r (1). Kalp yetmezli i; sistolik ventrikül disfonksiyonu, ventrikül hipertrofisi ve/veya dilatasyonu ile kardiyak yeniden ekillenmenin e lik etti i, miyokard n kontraktil gücünün azalmas ile karakterizedir. Ventriküler disfonksiyon ilerlerken, birçok nöroendokrin sistem uyar l r. Bu durum kan bas nc n korumak için tasarlanm , ancak kalbe direkt olarak toksik etki gösteren ve ilerleyici kardiyomegaliye ve sodyum retansiyonuna katk da bulunur (2,3,4). Kalp yetmezli i dünyada yakla k 15 milyon insan etkileyen yayg n bir hastal kt r. Kalp yetmezli i s kl ya ya la birlikte artmaktad r. 50–60 ya aras grupta s kl % 1–2 iken, 75 üzerinde %10’a ula maktad r. Tüm kalp yetersizliklerinin ortalama %80’i 65 ya üzerindeki ki ilerde görülmektedir. Framingham çal mas na göre; 50–59 ya ve aras her 1000 erkekte 3, 1000 kad nda 2, 80–89 ya aras her 1000 erkekte 27, 1000 kad nda 22 hastada kalp yetmeli i saptanm t r ve kad n/erkek oran 1/3 olarak bulunmu tur. Genel olarak populasyonda ve kardiyovasküler hastal klara sahip ki ilerde sa kal m oranlar n n artmas nedeniyle kalp yetmezlikli hastalar n say s gittikçe artmaktad r (5,6). 6 F ZYOPATOLOJ Son 10 y l boyunca deneysel ve klinik çal malar kalp yetmezli inin özellikle sempatik sinir sistemi ve renin-anjiotensin-aldosteron sistemi olmak üzere nörohumoral aktivasyonda art la karakterize oldu unu göstermi tir. Nörohumoral aktivite art , günümüzde kalp yetmezli inin semptomlar na ve progresyonuna katk da bulunan major patofizyolojik bile en olarak kabul edilmektedir (7). Adaptasyon mekanizmalar volümünü, kardiyak dolu fizyolojiyi sa lamaya çal bas nçlar n , kalp h z n kan ve kas kitlesini artt rarak normal r; ancak bu adaptif mekanizmalar n da katk s yla kalbin kontraksiyon ve relaksasyon kapasitesi daha da bozulmakta ve kalp yetmezli i daha h zl bir ilerleme göstermektedir (3). A. M YOKARD FONKS YONLARINI BEL RLEYEN FAKTÖRLER Preload Afterload Kontraktilite Kalp h z ve ritm Preload/ön yük: Kalbin ileriye do ru atmak zorunda oldu u diyastol sonu volüm olarak tan mlan r. Diyastol sonu hacimde artma belli bir noktaya kadar kalbin kas lma gücünü dolay s yla at m hacmini art racakt r (Frank- Starling yasas ). Diyastol sonu volüm art devam ederse belli bir noktada, aktin ve myozin flamentlerinin birbirinden uzakl birbirlerine tutunmay zay flatacak kadar artacak ve kas lma gücünü azaltacakt r. (=ekil 1) 7 ; ekil 1: Frank-Starling yasas . (LVDSV: Sol ventrikül diyastol sonu volümü) Afterload/ard yük: Ventrikül ejeksiyonuna kar koyan kuvvet, direnç olarak tan mlan r. Ard yükün esas bile eni sol ventrikül için arteryel kan bas nc ve sistemik damar direnci, sa ventrikül için pulmoner arter kan bas nc ve pulmoner arter damar direncidir. Sarkomerlerin k salarak yenmesi gereken ventrikül duvar gerilimi yaln zca sistolik kan bas nc ile ili kili olmay p ayn zamanda Laplace kanuna göre sol ventrikül bo luk boyutlar yla da ilgilidir. Daha güçlü bir ventriküler kontraksiyon, daha büyük bir volümün ejeksiyonu ve daha yüksek bir sistolik bas nc n geli mesi ile sonuçlan r. Sonuç olarak sol ventrikül sistolik fonksiyonlar ve sol ventrikül afterloadu kar l kl bir etkile im içindedir. Normal kalpte, ard yükte önemli derecede artma meydana gelse bile sistolik bo alma fazla etkilenmez, sol ventrikül bu durumda diastol sonu volumü art rarak Frank-Starling mekanizmas ile kas lma gücünü art r r ve normal at m hacmini devam ettirir. Kalp yetmezli inde ise ard yükte hafif bir art dahi at m hacminde dü meye neden olur. (=ekil 2) 8 ekil 2 Afterload’un at m hacmine etkisi Kontraktilite /KasBlabilirlik: Kalbin gelen kan ileriye atabilmek için olu turdu u kuvvet olarak tan mlan r. At m hacmini belirleyen en önemli faktördür. Nörohumoral de i iklikler, hücre içi kalsiyum düzeyindeki de i iklikler ve diastol sonu hacim gibi faktörler kontraktiliteyi etkiler. Kalp hBzB ve ritim: Kalp h z n n belirli s n rlarda art r lmas , miyofilamentlere gelen kalsiyum miktar n da art raca ndan inotropik etkinli i güçlendirir (Bowditch etkisi). Bu etki normal miyokardda yüksek h zlarda (R180 at m/dk) çal mas na kar l k, yetersizlikte olan kalpte etkili de ildir. Yüksek h zlarda ve ta iaritmi durumunda diyastol süresi k salmas ile ventrikül dolu unun azalmas kalp debisinde bir azalmaya neden olacakt r (1). B. KALP YETMEZL N N BA LICA PATOF ZYOLOJ K MEKAN ZMALARI: Miyositlerin kalsiyum yüklenmesi: Hemodinamik yüklenme; sarkoplazmik retikuler ATP-ase, miyosit plazmalemmas ndaki ‘Na-Ca transporter’ ekspresyonu ve aktivitesinin azalmas na yol açar. Sonuçta sitoplazma içindeki kalsiyum miktar artar sistolik disfonksiyon ve relaksasyon kusuru geli ir. Miyokardiyal hücre ölümü; Apoptozis ve Nekrozis: Apoptozis programlanm hücre ölümüdür. Ya lanma, nörohümoral aktivite ve sitokinlerde art , iskemi ve hemodinamik yüklenme sonucunda meydana gelir. Ya ayan hücrelerin üzerindeki artm 9 hemodinamik yük ve ventriküler remodelling, hücre ölümü sonucu olu an kalp yetmezli inin en önemli mekanizmalar d r. Hemodinamik yüklenme ve sitoskeletal proteinleri kodlayan genlerde mutasyon sonucu meydana gelen sitoskeletal anomaliler de miyosit sitoplazmas ve kardiyak remodelling üzerine olumsuz etkilerle yetmezli e sebep olmaktad r. Kalp yetmezli inde nekrozis ve apopitozis ile miyosit kayb olur. Norepinefrin, anjiyotensin II ve aldosteron sal n m model sistemlerde miyosit nekrozuna sebep olmaktad r. Apoptozis hücrelerin kendi DNA’lar n n kendi enzimleriyle hasarlanmas sonucu ölümüyle karakterize ve enerji gerektiren bir olayd r. Kom u hücrelerle yüzey ba lant s n n kayb , kromatin yo unla mas , kromozomal DNA’n n fragmantasyonu meydana gelir. Sonuç sellüler dejenerasyon ve makrofajlar taraf ndan apoptozise sebep olan genlerde (p53) art fagositozdur. Kalp yetmezli inde mevcuttur. TNF-alfa da apoptozisi tetikleyen sitokinlerdendir (8). Kalp yetersizli inde artan endokrin ve parakrin nörohormonlarnorepinefrin, anjiyotensin II, endotelin, aldosteron ve tümör nekroz faktörü (TNF)apopitozisin art ndan sorumlu tutulmu lard r. Deneysel çal malar ile bu maddelerin apopitozisi uyarmalar , antagonistlerinin hangi mekanizma ile ortaya ç km kalp yetmezli i olan hastalarda klinik yarar sa lamalar bu olursa olsun dü ünce lehine de erlendirilmektedir (9). Ancak nörohormonlar n kalp yetmezli inin progresyonunu azalt c etkilerinin zamanla zay flad ve ortadan kalkt da dikkati çekmektedir. Ektraselüler matriks proliferasyonu: Matriks metalloproteinaz (MMP) aktivitesinin art ekstraselüler matriks proteinlerini art r r ve interstisyel fibrozis olu ur. Fibrozis kontraksiyon ve relaksasyon kusuruna neden olur. Anjiyotensin dönü türücü enzim inhibitörleri (ACE-I) ve MMP inhibitörleri bu konuda faydal olabilirler. Spironalaktonun etki mekanizmas nda ekstraselüler matriks turn-over’ n n azalmas da rol oynayabilir. Miyokardiyal enerji ihtiyacB ile sunumu arasBndaki dengesizlik: Akut koroner sendromlu hastalardaki kalp yetmezli i mekanizmalar ndan birisi de yüksek enerjili fosfat depolar n n azalmas d r. Hipertansiyon ve aort stenozunda subendokardiyal alanda enerji depolar nda azalma gösterilmi tir. Mitral yetersizli inde kardiyak kreatinin fosfat/ adenozin trifosfat (CP/ATP) depolar nda noninvazif olarak MR spektroskopi ile azalma gösterilmi ve ventrikül çaplar artt kça ve ventrikül fonksiyonu bozuldukça bu azalman n 10 fazlala t gösterilmi tir. Ayr ca dilate kardiyomiyopatide CP/ATP oran n n multivaryant analizde ya am beklentisinin ba ms z belirleyicisi oldu u saptanm t r (10). C. YETMEZL KTEK KALB N M YOKARD DE KL KLER 1. Fonksiyonel deNi=iklikler Kalp yetmezli inin birçok altta yatan nedeni vard r; bunlar n s kl de i iklikler göstermi tir. Framingham kalp çal mas na göre zaman içinde önemli 1980’ lerde yetmezli inin % 67’sinden sorumluydu ve bu hastalar n birço unda ayn arteriyel hipertansiyon öyküsü de vard kalp zamanda (%57). En iyi göstergelere göre ise bugün etyolojide % 50 iskemik, % 50 noniskemik kalp hastal klar etkendir. Orjinal kardiyak anormallik ne olursa olsun ilerlemi kalp yetmezli i sendromu miyokard fonksiyon bozuklu u, ventriküler remodelling, hemodinamik de i iklikler, nörohumoral aktivasyon, sitokin a r ekspresyonu ve vasküler ve endotel disfonksiyonunu içeren kompleks bir tablo olu turur (11). 2. Mekanik Etkenler: Ventrikül çaplar nda meydana gelen art Artm duvar stresi duvar kal nl Laplace kanunu gere ince duvar stresini art r r. n n art r lmas ile azalt lmaya çal l r, ancak bu durum ventrikülün sertli ini art rarak relaksasyon ve dolu kusuruna sebep olur. Frank-Starling yasas na göre çal an kalpte istirahatte normal kardiyak debi ve normal ventriküler performans gözlenirken, egzersiz s ras nda ileriye do ru kardiyak debide belirgin art olmadan pulmoner bas nçta ciddi art ve pulmoner konjesyon meydana gelir. Kalp yetmezli inin ileri döneminde ventrikül sferik bir ekil al r. Sferizasyon yüksek sistol sonu duvar stresi ve kas fibrillerinin anormal da l m sonucudur. Ventrikül sferisitesi artt kça kontraktilite daha da bozulur. Fonksiyonel mitral yetersizli i, ileri dönem kalp yetmezli inin s k kar la lan bulgusudur. Mitral anuler dilatasyon, papiller kas ve duvar hareket anomalileri ve artm kavite sferisitesi nedeniyle meydana gelir (8). 3. Kalp yetmezliNinde kalsiyum döngü deNi=iklikleri Birçok çal ma kalsiyum döngüsü de i ikli inin son dönem insan kalp yetersizli indeki miyokard fonksiyonu bozulmas nda bask n bir rol oynayabilece ini göstermi tir. Döngü 11 halindeki toplam kalsiyum miktar n n ve kalsiyum at l m h z n n yetmezlik durumundaki insan miyokard nda azald kalsiyumun artt , sistolik serbest kalsiyumunun azald ve diyastolik sonucuna var lm t r (12). 4. Beta-Adrenoseptör ve siklik AMP sistemininin etkisi Birçok çal ma beta-adrenerjik sinyal transdüksiyon yolunun yetmezlikteki insan kalbinde de i ti ini göstermi tir. Bunun nedeni; hem mRNA hem de protein düzeylerinde beta-1adrenoseptör gen ekspresyonundaki azalmaya ba l olan miyokardiyal beta-1- adrenoseptör yo unlu undaki bir azalmad r (13). 5. Koroner Arter HastalBNB: Koroner arter hastal , infarktüs ile miyosit kayb , miyokardiyal fibrozis ve remodelling, miyokardiyal ‘stunning’ ve ‘hibernasyon’ ile kalp yetmezli ine sebep olur. Miyokardiyal stunning, iskemik olay sonras nda koroner kan ak m sa lanmas na ve irreversibl hasar olu mamas na ra men miyokardiyal fonksiyonlar n gecikmi tan mlan r. Hasarlanman n serbest oksijen radikalleri ve artm toparlanmas olarak sitozolik kalsiyum sonucu olu tu u dü ünülmektedir. Miyokardiyal toparlanma süresi iskemik periyodun süresi ile ili kilidir. Hibernasyon, kronik stunning veya uzam iskemi sonucunda geli en ve potansiyel olarak dönü ümlü oldu u bilinen ventriküler disfonksiyonu tan mlar. Miyositler canl kabul edilir ve revaskülarizasyon sonras fonksiyonlar geri dönü ümlüdür. Koroner kan ak m n n yetersizli i derecesinde kontraktil disfonksiyon gözlenir. Kalp dokusu iskemiye yan t olarak enerji gereksinimini azalt r ve fonksiyonel bir adaptasyon sürecine girer. Positron emisyon tomografi, talyum sintigrafisi ve stres ekokardiyografi tan da yard mc tetkiklerdir. Revaskülarizasyonla hiberne miyokard n fonksiyonlar yerine gelmekte ve ya am beklentisi artmaktad r (8). 6. Subendokardiyal skemi: Subendokardiyal bölgenin koroner perfüzyonundaki azalma, bu bölgenin kontraksiyona katk s n azaltmaktad r. art leri dönem kalp yetmezli inde ta ikardi ve duvar stresindeki nedeniyle miyokardiyal oksijen ihtiyac artmaktad r. ntramiyokardiyal bas nç art etkisini en çok subendokardiyal alanda gösterdi inden en fazla duvar stresi ve en çok oksijen ihtiyac bu alanda meydana gelir. Subendokardiyum dü ük koroner ak m 12 durumunda kan ak m azalan ilk bölgedir. Ta ikardi; hem miyokardiyal oksijen ihtiyac n art r r hem de diyastol süresini k saltarak oksijen sunumunu azalt r. Artm diyastolik dolu bas nçlar da subendokardiyal beslenmeyi olumsuz yönde etkiler. Subendokardiyal kan ak m azalmas na ba l olarak fibrozis olu ur, laktat artar, kreatinin fosfat ve ATP azal r. Koroner perfüzyon bas nc n n art r lmas ile sol ventrikül end-diyastolik bas nc n n ve kalp h z n n azalt lmas , subendokardiyal perfüzyonu art rarak enerji ihtiyaç sunum dengesini düzeltebilir (8). 7. Aritmogenesis: Aritmi mekanizmalar olarak azalm istirahat membran potansiyeli, artm eksitabilite, intersitisyel fibrozis sonucu ileti yava lamas ve anormal intraselüler kalsiyum tutulumu, sempatik tonusta art , elektrolit dengesizlikleri sorumludur. Geni infarkt alanlar (potasyum ve magnezyum gibi) reentry sonucu malign aritmi olu turmaya yatk n bölgelerdir. Tek ba na iskemi de aritmiye sebep olabilir. Gerek iskemik gerekse noniskemik kardiyomiyopatide subendokardiyal iskemi zaten mevcuttur. Sol ventrikül hipertrofisi, iskemik ve noniskemik kardiyomiyopatili hastalarda artm ani kardiyak ölüm riskini art rmaktad r (8). 8. Nörohumoral Aktivasyon ve Fonksiyonel SonuçlarB Artm sempatik sinir sistemi ve nörohumoral eksen aktivasyonu ile epinefrin, norepinerfîn, endotelin, arjinin vazopressin, renin ve anjiyotensin II, aldesteron, nöropeptid Y, atriyal ve beyin natriüretik peptit, insulin, kortizol, büyüme hormonu, TNFU, interlokin-6, vazoaktif intestinal peptid, adrenomedüllin, ürodilatin, dopamin, prostoglandinler (PGI2, E2), vazodilatör peptidler (örne in bradikinin) düzeyleri artar. Sonuçta; kompansatuar k sa dönemli adaptasyon, uzun dönemli kötüle tirici etkilerle ili kilidir ve bir k s r döngüye yol açar (14–25). Ventriküler dilatasyon, sempatik sinir sistemininin ve renin-aldosteron-anjiotensin sisteminin aktivasyonu; periferik vazokonstruksiyon ve ard yük art yla diyastolik duvar gerilimini art r r ve kardiyak enerji tüketimini artt r r. Nörohumoral aktivasyon kalp yetmezli i hastalar nda sodyum ve su tutulumuna yol açar. S v dengesindeki de i iklik 13 büyük ölçüde renin anjiotensin sisteminin glomerüler ve tübüler fonksiyon üzerindeki do rudan ve dolayl etkilerinden kaynaklan r (26,27). 9. Kardiyak Remodeling Prosesi (Yeniden YapBlanma) Kardiyak fonksiyondaki azalma biyokimyasal stimuluslarla ili kili spesifik sinyallerdeki de i iklikler, hücre iskeleti proteinleri, miyosit sa kal m yollar ve sarkoplazmik retikulum kalsiyum döngüsünde de i ikliklerin sonucudur. Kardiyak fonksiyondaki bu azalmay , kardiyak remodelling, nörohumoral ve sitokin aktivasyonu ve kaç n lmaz olarak kalp hastal n n ilerlemesine sebep olan miyosit ölümü izler. Kalp yetmezli i temel bir olayla ba lar, daha sonra remodelling faz na, en sonunda da klinik bulgular n ortaya ç kt hastal kalp yetersizli i sendromuna dönü ür (28). Bu dönü ümde fenotip esnektir ve n ilerleyi h z de i kendir. (Tablo 1) Tablo 1: Kalp yetersizliNine geçi= modeli Temel HastalBk YapBsal remodelling ve Klinik kalp yetersizliNi hastalBNBn progresyonu sendromu Akut myokard infarktüsü Miyosit hipertrofisi Tuz ve su tutulumu Gen mutasyonlar Fibrozis Konjesyon Akut enflamasyon Odac k dilatasyonu Ödem Hipertansiyon Kollagen a nda çözülme Dü ük kardiyak debi Kalp kapak hastal Hücre nekrozu Diyastolik disfonksiyon Noroendokrin aktivasyon Semptomlarda art Sitokin sal n m Artm duvar gerilimi Odac k disfonksiyonu Ventriküler remodeling ard-yükte (bas nç yüklenmesi) veya ön-yükteki (hacim yüklenmesi) art lara yan t olarak veya miyokard hasar na ba l olarak geli ir. Ventriküler remodelingin k sa dönemli bir yarar vard r çünkü Frank-Starling yasas ’na göre at m hacmi daha yüksek olacakt r; bununla birlikte uzun dönemli yap sal ve biyokimyasal 14 adaptasyonlar n hastal n seyri üzerinde kötüle tirici etkileri vard r. Sistolik disfonksiyon sonucunda yeterli stroke volümü sa lamak amac yla adaptif bir mekanizmayla ventrikül kavitesi geni lemekte ve sonuçta dü ük kontraktil fonksiyonla yeterli stroke volüm sa lanmaya çal lmaktad r. Sol ventrikül duvar kal nl n n art duvar stresini art rarak Laplace kanunu gere i kontraktilitede art a sebep olur (28). Kalp yetmezli i, remodeling olarak tan mlanan sürecin sonucu olarak meydana gelir. Remodeling, bölgesel veya global ventriküler ekil de i ikli i olabilir. Artm ve interstisyel ventriküler kitle ve volümleri, proliferasyonla karakterizedir. Hücresel seviyede miyosit hipertrofisi, miyosit kayb ve intersitisyel fibrozis ile ortaya ç kmaktad r. Miyosit hipertrofisinin ba lang ç stimülasyonu mekanik gerilme iken, fibrozis stimülasyonu humoral orijinlidir. n vitro çal malarda anjiyotensin II’ nin miyositlere toksik etkili oldu u ve kollajen depolanmas n art rd kardiyak gösterilmi tir. Anjiyotensin II ve aldosteronun kültüre edilmi fibroblastlarda kollajen stimülasyonunu art rd gösterilmi tir. Miyosit hipertrofisinde etkili di er mediyatörler ise endotelin–1, anjiyotensin II, alfa-agonistler (norepinefrin) ve kardiyak büyüme faktörleridir (8). Etyoloji ne olursa olsun, kalp yetersizli i sendromuna ve sistolik fonksiyon bozuklu una neden olan etmen, miyokard hasar d r. Miyokard hasar , hücrelerin protein ekspresyonunda ve organellerin tamir süreçlerinde de i iklikler yaparak miyokard hücrelerinin yap s n fetal fenotipe do ru kayd r r. Bu durum, miyokard n yeniden ekillenmesinde anahtar rolü oynayan miyosit hipertrofisine neden olur. A rl kl olarak fetal proteinleri içeren hipertrofik miyosit, kas lma ve gev eme kusurlar gösterir ve bu da hücre baz nda kompansasyon mekanizmalar n n ba lamas na neden olur. Bu hücresel de i iklikleri yönlendiren maladaptif mediatörler ayr ca miyosit apoptozisine yol açarak miyokarda daha az kontraktil birim kalmas na neden olurlar. Miyosit hipertrofisini, kalp bo luklar nda dilatasyonu, intertisyel fibrozu ve bozulmu anatomik de i iklikler kardiyak yeniden ekillenmenin ventriküler geometriyi içeren (remodeling) en belirgin özellikleridir. Bu durumun fizyolojik sonuçlar n olu turan mitral anulus geni lemesi ve e lik eden mitral yetersizli i, artm duvar gerilimi, koroner arter hastal 15 olmaks z n geli en miyokard iskemisi, miyokard hasar n daha da artt rarak miyokard fonksiyon bozuklulu unun ilerlemesine neden olur (29–36). Kalp yetersizli inin kompansasyon mekanizmalar aras nda yer alan nörohümoral aktivasyon miyokard hücresinin aktif membran özelliklerini de i tirerek inotropide artmaya yol açar, ayr ca aksiyon potansiyelini uzat r, kalsiyum dengesinde de i ikliklere neden olur. Uzun aksiyon potansiyelleri, aritmojenik olan ve polimorfik ventriküler ta ikardiye yol açabilen erken ve geç ard-depolarizasyonlara neden olur. Yeniden ekillenme sadece miyokard ile s n rl olmad ndan miyokard hücreleri aras nda bulunan gap-junctionlarda meydana gelen elektriksel de i iklikler ve inflamatuar mediyatörlerin aktivasyonu da ileti gecikmeleri ve bloklar ile sonuçlanabilir. Bu ileti bozukluklar , monomorfik ventriküler ta ikardi ve ventriküller aras senkronizasyon bozuklu unun geli mesine zemin haz rlar. Ventriküller aras veya ventrikül içi senkronizasyon bozuklu u ventrikülün gev eme ve kas lma sürecinin koordinasyonunu bozarak ventrikülün verimini daha da dü ürür. D. KALP YETMEZL 1. Artm N N BA LICA KOMPANSASYON MEKAN ZMALARI ön-yüke yan t olarak kardiyak kontraksiyonu güçlendiren Frank- Starling mekanizmas (sarkomer uzama miktar n art rarak) 2. Kardiyak gen ekspresyonunda de i ikliklerle ili kili olan ventrikül dilatasyonu ve miyokard hipertrofisi 3. Sempatik sinir sistemi ve renin-anjiyotensin sisteminin aktivasyonu (kalp h z ve kontraktilitesini art rarak) Bu adaptasyon mekanizmalar , akut kalp yetmezli inde kalbin genel pompa performans n sürdürmede yararl olabilmelerine ra men uzun dönemli etkileri daha az avantajl d r ve bu mekanizmalar bir dizi olumsuz uzun dönemli fonksiyonel ve yap sal de i iklikten sorumlu tutulmaktad r (37-49). (Tablo 2,3) 16 Tablo 2: Kalp yetersizliNinde kompansatuar mekanizmalar. Otonom sinir sistemi o Kalp: Artm kalp h z , artm miyokardial kontraktilite, artm relaksasyon hz o Periferik dola m: Arteriyel vazokonstrüksiyon (artm vazokonstrüksiyon (artm o Böbrek: Arteriyal ön yük) vazokonstrüksiyon vazokonstrüksiyon (artm ard yük), venöz (artm ard yük), ön yük), sodyum ve su tutulumu ( artm venöz ön ve ard yükler) Endotelin -1 (artm ön ve ard yükler) Arjinin- vazopressin (artm ön ve ard yükler) Atrial ve beyin natriüretik peptidler (azalm ard yük) Prostaglandinler ve peptidler Frank- Starling yasas (artm diyastol sonu volüm, bas nç ve lif uzunlu u, artm ön yük) Hipertrofi Periferal oksijen da l m nda de i iklikler (kardiyak debinin redistribüsyonu, oksijen ile hemoglobinin ayr mas nda de i iklikler, dokular n artm ekstrasyonu) Anaerobik metabolizman n geli mesi 17 oksijen Tablo 3: Kompensatuar yanBtlarBn kBsa ve uzun dönem etkileri Mekanizma Tuz ve su retansiyonu Vazokonstriksiyon KBsa -dönem Uzun- dönem YararlB yanBt ZararlB yanBt Ön yük art Ödem Kardiyak debi art Pulmoner konjesyon Ard yük art Kardiyak debi art Kan bas nc n n korunmas Kardiyak enerji tüketimi Hücre ölümü Artm sempatik aktivite Kontraktilite art Aritmiler Relaksayon art Kardiyak enerji tüketim art Kalp h z art Hücre ölümü Kalp debisi art Transkripsiyon Adaptif hipertrofi Maladaptif hipertrofi faktörlerinin aktivasyonu Sarkomer say s nda art Mitokondrial DNA’da anormallikler Hücre büyümesi Kardiyak debide art Apopitoz ETYOLOJ Günümüzde kad n ve erkeklerde kalp yetmezli inin en s k sebebi iskemik kalp hastal d r. Bununla beraber kad nlarda koroner kalp hastal erkeklere göre daha az, valvüler kalp hastal na ba l kalp yetmezli i na ba l olan kalp yetmezli i ise daha çok s kl kta izlenir. Afrika-Amerikan kad n ve erkeklerde hipertansiyon kalp yetmezli inin en s k sebebidir ve bunu koroner arter hastal izler (50). (Tablo 4a ve 4b) Tablo-4a ve 4b: Ya=a göre kalp yetmezliNi insidans ve prevelansB (51,52) Ya= nsidans Ya= Prevelans 50-59 ya 2-3/1000 R44 ya 25-24/1000 80-89 ya 22-27/1000 R80 ya 78-66/1000 18 Etyolojik Kardiyak TanB Kriterleri New York Kalp Cemiyeti Kriter Komitesi taraf ndan kalp hastal klar n n etyolojisinde 35 maddenin yer ald bildirilmi , kalp hastal tan s n n konulmas nda bunlar n herbiri için baz kriterler saptanm t r. 1. Akromegali 2. Alkolizm 3. Amiloidoz 4. Anemi: a. Belirgin anemi varl nda, dola m konjesyonuyla birlikte olsun ya da olmas n kalp geni leme bulgusu 5. Ankilozan spondilit 6. skemi a. Aort kapak hastal , koroner ostium darl ya da koroner arterit olmaks z n anginal sendrom b. Bilinen di er nedenler olmaks z n miyokard infarktüsü, c. Koroner arteriografi ile belirgin koroner daralmas gösterilen bir hastada, di er nedenler olmaks z n meydana gelen ventrikül yetmezli i d. Aritmiler veya ileti kusurlar 7. Karsinoid tümör 8. Konjenital anomali 9. Friedreich ataksisi 10. Glikojen depo hastal 11. Hemokromatoz 12. A r duyarl l k reaksiyonu 13. Hipertansiyon a. 140/90 mmHg’n n üzerinde devaml sistemik arteriyel sistolik ve diyastolik hipertansiyon ile sol ventrikül hipertrofisi veya yetersizlik bulgusu 14. Hipertiroidi 19 a. Klinik ya da biyo imik hipertiroidi bulgusuyla birlikte atriyal aritmiler (ta ikardi, flatter veya fibrilasyon), kalp büyümesi veya ventrikül yetmezli i ve spesifik tedavinin ard ndan bu bulgular n kaybolmas 15. Hipotiroidi 16. nfeksiyon a. Endokardit, miyokardit, veya perikardit bulgusu ile kan, perikard s v s veya doku örne inden yap lan yayma ya da kültürle bakteri, virüs, mantar veya parazit gibi patojen organizman n gösterilmesi. b. Kapak tutulumu veya do umsal anomali ile birlikte olan kalp hastal nda embolik olay veya devaml ate , anemi ve splenomegali ile birlikte yeni olu an veya de i en üfürümler 17. Marfan sendromu 18. Mukopolisakkaridoz 19. Neoplazma 20. Obesite a. iddetli obesite varl nda, di er spesifik kalp hastal klar nedenleri olmaks z n kalp büyümesi veya ventrikül yetersizli i bulgusu 21. Poliarteritis nodosa 22. Progresif müsküler distrofi 23. Progresif sistemik skleroz (Skleroderma) 24. Pulmoner hastal k (Kor pulmonale) a. Öncelikle akci erleri, pulmoner damarlar ya da respiratuar gaz de i imini etkileyen ve pulmoner hipertansiyon meydana getiren bir hastal k sürecinde sa ventrikül büyümesi veya yetersizli inin olu mas 25. Reiter sendromu 26. Romatizmal ate a. Akut bir romatizmal ate ata perikardit bulgusu. 20 s ras nda endokardit, miyokardit veya b. Romatizmal ate anamnezi olan bir hastada karakteristik strüktürel bir kalp lezyonu. c. Romatizmal ate anamnezi yoklu unda mitral darl olmaks z n gösterilebilir bir di er neden bulgusu 27. Romatoid artrit 28. Sarkoidoz 29. Sifiliz 30. Sistemik arterio-venöz fistül 31. Sistemik lupus eritematozus (SLE) a. SLE’nin di er belirtilerine sahip bir hastada perikardit. b. Aktif SLE’li olan bir hastada, kalp hastal n n di er nedenleri olmaks z n ventrikül yetersizli i 32. Toksik ajan 33. Travma 34. Üremi a. Üremi ile perikardit bulgusu. b. Üremi dolay s yla olan elektrolit bozukluklar n n yapt aritmiler 35. Bilinmeyen Herbir alt grubun tedavi stratejisi etiyolojik faktörlere ve semptomatolojisine göre düzenlenir. SEMPTOMATOLOJ Kalp yetmezli i ile uyumlu semptomlar a a daki ekilde kategorize edilebilir (53). 1. Pulmoner ödeme ba l olanlar 2. Sistemik venöz konjesyona ba l olanlar 3. Dü ük kardiyak debiye ba l olanlar Kalp yetmezli inde belirtiler etkilenen kalp bo lu u ve yetmezli in ciddiyeti ile do ru orant l olarak meydana gelir. Nefes darl kalp yetmezli inin en s k semptomudur. Egzersiz dispnesi, ortopne, paroksismal nokturnal dispne hastal 21 n çe itli derecelerinde görülen semptomlard r. Dispneye ço u zaman öksürük ve h r lt l solunum e lik eder. Sol kalp yetersizli inin ileri dönemlerinde ve sa kalp yetersizli inde konjestif semptomlar görülmektedir. Hepatik konjesyon, splenomegali ve asit, künt kar n a r s na; pretibial ödem ve alt ekstremitedeki i likler görülebilir. Egzersiz intolerans (sistolik sol ve sa kalp yetersizli inde meydana gelen dü ük kardiyak output, iskelet kaslar n n fonksiyonu için gerekli metabolitlerin yeterli miktarda ta namamas na ve dokulardan uzakla t r lamamas na neden olmaktad r) ve musküler atrofi meydana gelebilir. Solunum kaslar nda olu an kondüsyon eksikli i de egzersiz intolerans n artt rmaktad r. Kardiyak ka eksi kalp yetmezlikli hastalar n % 15’inde ve daha s k olarak yüksek NYHA fonksiyonel kapasitedeki hastalarda görülür ve artm mortalite ve morbiditeyle ili kilidir. Gece saatlerinde supin pozisyonda kan n kalbe dönü ü kolayla r dolay s yla preload artar ve bu da kardiyak outputu art rarak glomerüler filtrasyonu h zlan r ve noktüri olu abilir. leri dönem kalp yetersizli inde kardiyak outputun ciddi azalmas sonucunda ise oligüri meydana gelebilir. Özellikle ileri dönem kalp yetersizli inde ya l hastalarda konfüzyon, haf za bozuklu u, anksiyete, uykusuzluk ve nörotik bozukluklar görülebilir. Sa kalp yetmezli ine ba l konjesyon sonucu sa üst kadran a r s , bulant , kusma, konstipasyon, kar n a r s ve distansiyon gibi gastrointestinal semptomlar da görülebilir. F Z K MUAYENE nspeksiyon: kter, siyanoz, boyun venlerinde dolgunluk, solukluk, çomak parmak, adrenerjik aktivasyon art kar nda na ba l so ukluk, terleme ve anksiyete, bacaklarda ve i lik, dekübitüs ülserleri, ka eksi, solunum dakika say s nda art , Cheyne- Stokes solunumu. Palpasyon: Kalp tepe at m n n yer de i tirmesi, pretibial ödem, hepatojuguler reflü, hepatosplenomegali, asit, arteriyo-venöz fistüle ba l tril. Perküsyon: Asit, plevral efüzyon, kardiyomegali. Oskültasyon: S3, S4 varl , sistolik ve diyastolik üfürümler, perikardiyal sürtünme sesi, akci erde ince ve kaba raller. 22 LABORATUVAR Tam Kan SayBmB: semptomlar n Kan sebebinin hemoglobin, hematokrit anemi olup olmad n de erleri anlamada kalp yetmezli i önemlidir. yetmezli inde s kl kla görülebilen infeksiyon durumunda lökositoz varl Kronik veya kalp n n belirlenmesi ve tedavi sonras takipte de tam kan say m önemlidir. Elektrolitler: Özellikle diüretik kullan m yla meydana gelen elektrolit anomalileri aritmojenik e ilimde art a neden oldu u için prognoz üzerine kötü etkilidir. Hiponatremi, hipopotasemi, hipomagnezemi, hipokalsemi, hipernatremi, hiperpotasemi görülebilecek elektrolit bozukluklar d r. Renal FonksiyonlarBn DeNerlendirilmesi: Renal yetersizlik ve nefrotik sendrom, kalp yetmezli ine benzer bulgulara neden olabilir. Ayr ca kronik kalp yetmezli i ve akut dekompansasyonda hipoperfüzyona ba l renal disfonksiyon geli ebilir. BUN, kreatin, tam idrar tetkiki, glomerüler filtrasyon h z gibi parametreler kronik ACE-I kullanan hastalar n monitörizasyonunda önemlidir. KaraciNer Fonksiyon Testleri: Konjestif karaci er sirozu sonras nda kan bilirübin düzeylerinde ve karaci er enzimlerinde art görülebilir. Endokrinolojik DeNerlendirme: Atriyal fibrilasyonu olan ve ya l hastalarda tiroid fonksiyon testleri önemlidir. Özellikle bayan hastalarda diyabet önemli bir kalp yetmezli i sebebidir. Dislipidemi de diyabet gibi koroner arter hastal de erlendirilmelidir. Akut alevlenme ve dekompansasyon risk faktörü oldu undan durumlar nda eritrosit sedimentasyon h z , CRP, fibrinojen gibi akut faz reaktanlar ve kalp yetmezli indeki nörohormonal aktivasyonun markerleri olan atriyal natriüretik peptid, N-terminal B tip natriüretik peptid, endotelin-1, TNF-alfa, IL-1, IL-6, adrenomedüllin, norepinefrin, renin ve anjiyotensin II gibi nörohormonlar n kan de erleri hastalar n tedavi stratejilerinin seçiminde ve tedaviye yan t takipte önemli biyokimyasal parametrelerdir. Egzersiz s ras nda konjestif kalp yetmezlikli tüm hastalarda plazma norepinefrin seviyeleri yükselmektedir. 24 saatlik idrarda norepinefrin at l m kalp yetmezli inin ciddiyetiyle korele olarak yükselmektedir. 23 Deneysel kalp yetmezli i modellerinde kardiyak sempatik sinir stimülasyonuna kalp h z ve kontraktilite yan t azalm t r. Norepinefrin, anjiyotensin II ve arginin vazopressin damar duvar ndan endotelin sal n m n art r r. Endotelin ise vazokonstüksiyona sebep olur ayr ca konjestif kalp yetmezli inde kötü prognozla ili kilidir. Miyokard infarktüsü sonucu olu turulan kalp yetmezli i deneysel modelinde endotelin reseptör blokeri “bosentan” hemodinamiyi iyile tirmi ve ya am beklentisini art rm t r. Plazma Brain Natriüretik Peptid seviyeleri, kalp yetmezli inde ya am beklentisinin alt n standart prediktörü olarak bilinen ejeksiyon fraksiyonuna göre daha üstün görülmektedir ve kalp yetmezlikli hastalar n te his, risk de erlendirmesi ve takibinde faydal bir biyokimyasal parametredir. Natriüretik peptidler kalp yetmezli i tan s nda yard mc olarak kullan labilirler. Kalp yetmezli i tan s nda önerilen de erler brain natriüretik peptid >100pg/ml, NT-proB tip natriüretik peptid>125pg/ml (<75 ya ), 450pg/ml (>75 ya ) dir. Natriüretik peptidlerin negatif prediktif de erleri daha anlaml d r (%90’dan daha fazla). Bu nedenle dispne yak nmas yla ba vuran hastalar n kardiyak sebepli olup olmad n n d lanmas nda çok yararl d r. Kalp yetmezli inde birtak m sitokinlerin over-ekspresyonu da önemli rol oynar. Tümör Nekroz Faktör-alfa (TNF-alfa) ve interlökin-1 (IL-1) seviyeleri artm t r (38-42). Akut kalp yetmezli inde sempatoadrenal aktivasyon adaptif bir mekanizma olsa da kronik kalp yetmezli inde ek miyokard hasar na neden olur. Bristow ve arkada lar kalp yetersizli inde beta-1 adrenerjik reseptörlerin down-regüle oldu unu göstermi tir. Bu durum yetersizlikli kalbin sempatik sinir uyar s na azalm duyarl l n göstermektedir. Sempatik sinir sistemi ve renin anjiyotensin aldosteron sistemi aktivasyonu periferik vazokonstrüksiyona sebep olur. Alfa-blokaj ve ACE inhibisyonu egzersiz s ras ndaki normal kan ak m n sa layamaz. Nitrik oksit üzerinden i leyen asetilkolin ba ml ve ak m ba ml (flow mediated) vazodilatasyonun bozuldu u gösterilmi tir. Bu anomaliler aterosklerotik riski olmayan hastalarda da görülmektedir. 24 Kalp yetersizliNinde plazma seviyeleri =unlardBr; Norepinefrin Endotelin Epinefrin B-Endorfin Renin aktivitesi Kalsitonin geni ile ilgili peptid Anjiyotensin II Growth hormon Aldosteron Kortizol Arginin vazopressin TNF-alfa Nöropeptid Y Nörokinin A Vazoaktif intestinal peptid Substans P Prostoglandinler Adrenomedüllin Atriyal natriüretik faktör BNP ve NT-proBNP Interlökin-1 Interlökin-6 25 yükselen nöroendokrin faktörler AkciNer Grafisi: Kardiyomegali, sol ventrikül diyastol sonu bas nc 15 mmHg’n n üzerinde olan hastalar n %46’s nda tespit edilen en s k radyolojik bulgudur. Pulmoner venlerin belirginle mesi, intertisiyel gölgelerde belirginle me, Kerley A ve B çizgileri, plevral efüzyon konjestif kalp yetmezli inin radyolojik bulgular d r. Elektrokardiyografi (EKG): Kalp yetmezli inde altta yatan iskemik kalp hastal , sol ventrikül hipertrofisi, sa ventrikül hipertrofisi, perikardiyal efüzyon, infiltratif kalp hastal ileti , intraventriküler anomalileri ve ta iaritmileri belirlemede faydal d r. ntraventriküler ileti gecikmeleri, QRS süresi, QT süresi, T dalgas n n durumu prognozla ili kili EKG bulgular d r. Kaba ve ince dalgal AF embolizasyon aç s ndan medikal tedavi seçiminde önemlidir. Elektrolit anomalilerinde meydana gelecek EKG de i iklikleri tan ve tedavinin takibinde faydal d r. AkciNer Fonksiyon Testleri: Kalp yetmezli i ve akci er hastal klar genelde birlikte seyretti i için bu hasta grubunda rutin akci er fonksiyon testleri önerilmemektedir. Ancak sol ventrikül sistolik fonksiyonlar olmad normal olan ve semptomlar n kardiyak kaynakl dü ünülen hasta grubunda faydal d r. Egzersiz Testi: Egzersiz testi, pik egzersizde oksijen ihtiyac n n tespiti, fonksiyonel kapasitesinin belirlenmesi ve EKG yan t n n de erlendirilmesi aç s ndan önemlidir. Pik oksijen ihtiyac 14 ml/kg/dak alt nda olan ve/veya ya a göre beklenen egzersiz kapasitesi %50’nin alt nda olan hasta grubunda prognoz kötüdür ve kalp transplantasyonu için belirleyici olarak dü ünülebilir. Ekokardiyografi: Kalp yetmezli inin te hisinde ve takibinde en faydal incelemesidir. laboratuar ki boyutlu, M-mode, spektral ve renkli Doppler, 3-D ve doku Doppler incelemeler sonucunda kalp yetmezli inin ciddiyeti, altta yatan etyolojik faktörler ve prognozu hakk nda önemli bilgiler sa lanmaktad r. Ventrikül duvar hareket bozukluklar , atriyum/ventrikül hipertrofi ve dilatasyonu, konjenital kalp hastal klar , infiltratif kalp hastal klar , kapak hastal klar , perikardiyal efüzyon, sistolik/diyastolik kalp yetmezli i tan nabilmektedir. Dobutamin stres ekokardiyografi, hibernasyon ve bozulmu ventrikül sistolik fonksiyonunun e lik etti i aort darl faydal bir tetkiktir. 26 sol n n tan ve tedavi planlamas nda Koroner Anjiyografi ve Kateterizasyon: Koroner arter hastal kalp yetmezli inin en s k sebeplerinden biridir. Ventrikülografik inceleme ile ejeksiyon fraksiyonu tespiti ve kalp kateterizasyonu ile elde edilecek bas nç ölçümleri ventrikül performans n koymada yard mc olur. de erlendirilmesinde ve Ayr ca akut intrakardiyak miyokard antlar n infarktüsü belirlenmesinde ortaya komplikasyonlar n n de ventrikülografi önemlidir. Kapak hastalar n n te hisinde hemodinamik inceleme ve transplantasyon dü ünülen hastalar n tespitinde koroner anjiyografi ve sa /sol kalp kateterizasyonu önemlidir. Konjenital kalp hastal klar nda elde edilen hemodinamik veriler, ve ek patoloji varl ant oranlar n n tespiti de bu hasta grubunda önemlidir. Elektrofizyolojik Monitörizasyon: Senkop, presenkop ve resüsitasyondan geçen hasta grubunda aritmi tespiti aç s ndan elektrofizyolojik tetkikler önemlidir. Kalp yetmezli i hastalar nda ventriküler aritmiler çok s k olmakta ve bu hastalar n % 50’ sinde ani ölüm meydana gelmektedir. Özellikle holter monitörizasyonu ve elektrofizyolojik inceleme ile saptanan ventriküler aritmilerin tedavisinde ICD (intra-kardiyak defibrilatör) kullan lmas yla prognozda sa lanan iyile me ayr ca antiaritmik medikasyonun seçimi ve medikal tedavi alt ndaki hastalar n takibi bu tür ileri incelemelerin önemini art rmaktad r. Endomiyokardiyal Biyopsi: Sistemik hastal k nedenli kardiyomiyopatiden üphelenilen hasta grubunda faydal d r. Miyokarditte dü ük diyagnostik kapasitesi nedeniyle rutin olarak önerilmemektedir. Transplantasyon hastalar nda rejeksiyon takibinde önemlidir. Aritmi ve perforasyon gibi komplikasyonlara yol açabilir. TANI Kalp yetmezli i hala büyük ölçüde klinik veya yatakba hikaye (nefes darl geni lemi ula ma bir tan d r. Dikkatlice al nm bir , yorgunluk, s v tutulumu) ile fizik muayenenin (akci er konjesyonu, boyun venleri, ta ipne, galo ritmi ve s v tutulumu) kombinasyonu tan ya eklidir. Yap sal kalp hastal na ili kin direkt kan tlara da ihtiyaç vard r. Bu konuda en faydal yöntem ekokardiyografidir (54). Ço u hastada konjestif kalp yetmezli i (KKY) ve anormal dola m konjesyonu hem kalp yetmezli inin kendisinin, hem de sonradan olu an ve sempatik sinir sisteminin ve renin- 27 anjiotensin sisteminin aktivasyonunun e lik etti i periferik dola m de i ikliklerinin sonucu olarak geli ir. Mekanik veya miyokardiyal bozukluklara ba l klinik KKY olan ço u hastada, kalp (pompa) yetmezli inden önce, kardiyak pompa fonksiyonunun ve kardiyak debinin miyokard hipertrofisi ve ventrikül dilatasyonundan olu an kompansatuvar mekanizmalarla en az ndan istirahatte korundu u önemli bir miyokardiyal disfonksiyon dönemi vard r. Bu sebepten dolay erken dönemlerde hastan n hiçbir engeli veya semptomu olmayabilir veya bunlar çok az düzeyde olur (55,56). Kalp yetersizli inin büyük k sm nda sistolik disfonksiyon ön planda iken, ço u durumda sistolik ve diyastolik disfonksiyon bir arada bulunur. Kalp yetersizli i tan s nda Framingam kriterleri kullan l r. Tan 1 major ya da 1 major ile birlikte 1 minör kriterin olmas yla konur (57). (Tablo 5) Tablo 5: Framingam kriterleri Major kriterler Minör kriterler Paroksismal nokturnal dispne Ayak bile i ödemi Boyun venlerinde distansiyon Gece öksürü ü Raller Efor dispnesi Kardiyomegali Hepatomegali S3 galo Plevral efüzyon Akut akci er ödemi Vital kapasitede azalma Artm Ta ikardi (>120 dk) juguler venöz bas nç Dola m zaman n uzamas (>25 msn) Hepatojuguler reflü Pulmoner ödem, visseral konjesyon Tedaviye cevap al nmas (5 günde R4.5 kg kilo kayb olmas ) 28 SINIFLANDIRMA ve EVRELEME 1. SaN /Sol Kalp YetmezliNi: Konjestif kalp yetmezli i; s v n n etkilenen bo lu un gerisinde birikimesi ile olu ur. Pulmoner konjesyona ba l semptomlar ve plevral efüzyon öncelikli olarak sol kalp yetmezli i ile ili kiliyken, pretibial ödem, hepatomegali, asit daha çok sa kalp yetmezli inin sonucudur. S v birikimi, glomerüler filtrasyon h z n n azalmas ve renin anjiyotensin sisteminin aktivasyonu glomerüler filtrasyon h z n konjesyon ve azalm sonucu gerçekle ir. Azalm kardiyak azaltarak renin ve aldosteron sal n m n kan ak m output art r r. Venöz nedeniyle olu an hepatik yetersizlik aldosteron metabolizmas n etkileyerek aldosteronun daha da artmas na neden olur. Sonuç su ve tuz tutulumudur. 2. Akut/Kronik Kalp YetmezliNi: Kalp yetmezli inin klinik bulgular n n iddeti ve semptom geli me s kl mekanizmalar n geli ebilmesi için yeterli zaman n varl adaptif na dayan r. Öncesinde tamamen normal olan bir ki ide aniden geli en anatomik veya fonksiyonel bir patoloji (miyokard infarktüsü, yüksek ventrikül cevapl ta iaritmi, infektif endokardite sekonder kapak rüptürü) kardiyak outputta ciddi bir azalma, yetersiz organ perfüzyonu veya etkilenen ventrikülün gerisinde akut konjestif semptomlar meydana getirtir. Ancak ayn olaylar zaman içinde gerçekle ti inde kardiyak remodeling, nörohormonal aktivasyon gibi birçok adaptif mekanizma ile uzun zaman dü ük kardiyak output ve anotomik anomali tolere edilebilir. 3. Dü=ük/Yüksek AtBmlB Kalp YetmezliNi: stirahatte dü ük at ml kalp yetersizli i birçok kardiyovasküler hastal k sonucu olu an kalp yetmezli inin karakteristik bulgusudur (hipertansiyon, koroner arter hastal kardiyomiyopati). Tirotoksikoz, arteriyalvenöz fistül, anemi, Beriberi, Paget’s hastal , gibi birçok hastal k yüksek at ml kalp yetmezli ine yol açabilir. Dü ük at ml kalp yetmezli i so uk ve siyanotik ekstremitelerle karakterizedir, nab z bas nc daralm t r ve arter-ven oksijen saturasyon fark artm t r. Yüksek at ml 29 kalp yetersizli inde ekstremiteler genellikle s cak ve k zar kt r ve nab z bas nc geni lemi tir ve arter-ven oksijen saturasyon fark normaldir. 4. Sistolik/Diyastolik Kalp YetmezliNi: Kalp yetmezli i kalbin pompa fonksiyonunu etkileyen sistolik fonksiyonda veya dolu unu etkileyen diyastolik fonksiyonda bozulma sonucu meydana gelebilir. Klasik kalp yetmezli i kas lma fonksiyonunda bozulma sonucudur. Diyastolik fonksiyon bozuklu u sol ventrikül relaksasyonunda bozulma ve relaksasyon sürecinin ancak yüksek intrakardiyak bas nçlar alt nda gerçekle ebilmesidir. Bu durum geçici olarak iskemik sebepli veya kal c olarak hipertrofi, depo hastal klar veya restriktif kardiyomiyopatide görülebilir. Diyastolik kalp yetersizli i s kl kla iyi kontrol alt na al namam sistemik hipertansiyon ile birliktedir (59,62). Sistolik kalp yetmezli inin klinik bulgular uygunsuz kardiyak at m ve sekonder su-tuz tutulumuna ba l d r. Diyastolik kalp yetmezli inin klinik bulgular yüksek ventrikül bas nçlar nedeniyle venöz bas nçlar n art na ba l olarak sistemik ve pulmoner konjesyon ile meydana gelir. Epidemiyolojik çal malar diyastolik disfonksiyonun sistolik disfonksiyon kadar s k görülen bir patoloji oldu unu göstermektedir. Ço u zaman bu iki durum birlikte bulunmaktad r. Sistolik ve diyastolik kalp yetmezli i ayr m tedavilerindeki farkl l klar nedeniyle önemlidir. Tan da öykü, fizik muayene, biyokimyasal inceleme, telegrafi, elektrokardiyografi, ekokardiyografik inceleme, koroner anjiyografi ve kalp kateterizasyonu bulgular birlikte de erlendirilmelidir. Ancak buna ra men ayr m zor olabilir (63,67). (Tablo 6) 30 Tablo 6: Sistolik ve diyastolik kalp yetersizliNi Sistolik kalp yetersizliNi Diyastolik Kalp YetersizliNi Dilate olmu büyük kalp Küçük LV kavitesi, konsantrik hipertrofisi Normal veya dü ük kan bas nc Sistemik hipertansiyon Her ya / erkeklerde s k Ya l kad nlarda s k S3 galo S4 galo EKO: Sistolik ve diyastolik bozukluklar EKO: Diyastolik bozukluklar Kan tlanm Kan tlanm tedavi mevcut tedavi yok Prognoz kötü Prognoz daha iyi Miyokard iskemisi: bazen Miyokard iskemisi: s k 5. skemik/Noniskemik Kalp YetmezliNi: Koroner arter hastal toplumda kalp yetmezli inin en s k sebeplerinden biridir. skemi ve infaktüs sonucu sa -sol, akut-kronik, sistolik veya diyastolik kalp yetmezlikleri meydana gelebilir. En önemli mekanizma miyokard infarktüsü ile olu an miyokard nekrozudur. Koroner arter hastalar nda stunned ve hiberne miyokard varl n n tespiti tedavi ile geri dönü üm aç s ndan önemlidir çünkü kardiyak miyositler canl durumdad r ve reperfüzyonla fonksiyonel iyile me göstermektedir. Stres ekokardiyografi, pozitron emisyon tomografisi ve miyokard sintigrafisi ayr mda yard mc tetkiklerdir. Di er bir mekanizma miyokard infarktüsü sonras patolojik remodeling sonucu geli en iskemik kardiyomiyopatidir. Ventrikülde anevrizma geli imi, fibrozis, ventriküler ve atriyal aritmiler, papiller kas iskemisi veya anuler dilatasyon sonucu olu an mitral yetersizli i ve nörohormonal aktivasyon gibi birçok faktör kardiyak dilatasyon ve kalp yetersizli ine do ru ilerlemeye sebep olur. skemik kardiyomiyopati büyük epikardiyal koroner damarlar n aterosklerotik daralmas ile ilgilidir. Ancak diffüz küçük damar hastal da iskemiye yol açarak miyokard disfonksiyonuna sebep olabilir. Diyabetik hastalarda epikardiyal koroner arterlerde aterosklerotik daralma olabilece i gibi küçük damar hastal da olabilir. skemik ve noniskemik kalp yetersizli i tedavideki farklar aç s ndan 31 birbirlerinden ayr lmal d r. skemik kalp yetmezli inde s kl kla geçirilmi miyokard infarktüsü öyküsü, gö üs a r s , miyokard iskemisi ve infarktüsünün elektrokardiyografik bulgular , ekokardiyografik olarak tespit edilen duvar hareket bozukluklar ve anjiyografik olarak epikardiyal damarlarda daralma tespit edilir. Canl l k ara t rmas k lavuzlu unda yap lan reperfüzyon ve patolojik remodelingin önlenmesine yönelik tedavi stratejileriyle sa kal m oranlar yükselmektedir. leri dönem kalp yetersizli i dinamik dönem olarak nitelendirilir. Bu dinamik dönemde birçok mekanik, moleküler, immünolojik, iskemik, proaritmik, müsküloskeletal kuvvetlerin semptomatoloji ve bozulmay h zland rd proçeslerin tan nmas ve uygun tedavisi sonucunda vasküler ve bilinmektedir. Bu miyokardiyal disfonksiyonun progresyonunun yava lamas belki de geri dönü ümü mümkün olabilmektedir (8). Dikkat edilece i üzere henüz hastal k semptom ve bulgular n n ortaya ç kmad hatta kalpte yap sal de i ikliklerin gözlenmedi i ancak risk faktörlerinin oldu u ilk evreye i aret etmektedir. Kalp yetersizli inin s n fland r lmas nda genellikle New York Kalp Derne i’nin s n fland rmas kullan l r (56). (Tablo 7) Tablo 7: New York Kalp DerneNi’nin SBnBflandBrma Sistemi Hastada fiziksel aktivitede s n rlama yapmayan ve ola an fiziksel SBnBf I aktivitede semptomlara neden olmayan kalp hastal mevcut. Hastada fiziksel aktivitede hafif s n rlama yapan, ola an fiziksel aktivitede SBnBf II semptomlara neden olan kalp hastal Hastada fiziksel aktivitede belirgin mevcut. s n rlama yapan ola an fiziki SBnBf III aktivitenin daha az nda semptomlara neden olan kalp hastal mevcut. Hastada herhangi bir fiziki aktivitede veya istirahatte semptomlara neden SBnBf IV olan kalp hastal mevcut. 32 Bu evreleme emas büyük ölçüde klini e dayal d r ve hekimlerin tedavilerini spesifik hasta alt gruplar na daha fazla odaklanm Hastalar genellikle bu biçimde yönlendirmesine izin vermektedir. emada ileriye do ru geli me gösteriyor olsalar da bazen D’den C’ye geçebilirler (2,3). (tablo 8) Tablo 8: ACC/ AHA Kalp yetersizliNi sBnBflandBrma sistemi Evre Tarif Örnek Kalp yap lar nda saptanan bir Sistemik hipertansiyon, kardiyotoksik ajan anormallik olmamas na ra men kullan m , koroner arter hastal kalp yetersizli i geli imi için kullan m , alkol A yüksek riskli olan hastalar B Kalp yetersizli i geli imi için Asemptomatik kapak hastal yüksek risk ta yan yap sal hipertrofi ve fibrozis, kardiyak dilatasyon anormallik geli en ancak kalp ve hipokontraktilite, geçirilmi miyokard yetersizli i semptom ve bulgular infarktüsü , kardiyak geli meyen hastalar Altta yatan yap sal kalp hastal Dispne veya egzersiz intolerans olan ile beraber geçmi te veya o an hastalar, asemptomatik olup geçmi kalp yetersizli i semptomlar olan semptomlar için kalp yetmezli i tedavisi hastalar alan hastalar C leri yap sal kalp hastal D olan ve S k-s k hastaneye yatan veya güvenli maksimal medikal tedaviye biçimde taburcu edilemeyen hastalar, ra men istirahatte dahi kalp transplantasyon adaylar , yard mc kalp yetmezli i semptomlar olan cihazlar olanlar hastalar 33 PROGNOZ Tüm kalp yetmezlikli hastalarda 5 y ll k ya am beklentisi yakla k % 50 civar ndad r. leri dönem kalp yetmezli inde ise y ll k mortalite % 30-40 oran ndad r. Kalp yetmezli inde ölümün % 90’dan fazla sebebi kardiyovasküler kaynakl d r. En önde gelen ölüm sebepleri ise kötüle en kalp yetmezli i (dekompansasyon) ve ani kardiyak ölümdür. MERIT-HF çal mas nda fonksiyonel s n f NYHA s n f II olan hastalar daha çok (%64) ani ölüm ile kaybedilirken, fonksiyonel olarak NYHA s n f IV olan hastalar n ölüm nedeni daha çok (%33) pompa yetersizli i oldu u gösterilmi tir (8). Mortalite ile ilgili faktörler: 1. Klinik faktörler: Erkek cinsiyet Koroner arter hastal varl Yüksek NYHA fonksiyonel s n f Dü ük egzersiz kapasitesi Yüksek istirahat kalp h z Dü ük sistolik arteriyel bas nç Daralm nab z bas nc Persistan S3 varl Cheyne-Stokes solunumu Kardiyak ka eksi stirahatte kullan lan oksijen miktar nda azalma 2. Hemodinamik faktörler: Dü ük sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu Dü ük sa ventrikül ejeksiyon fraksiyonu Dü ük sol ventrikül at m indeksi Yüksek sol ventrikül dolum bas nc Yüksek sa atriyal bas nç Dü ük sol ventrikül sistolik bas nc 34 Dü ük ortalama arteriyel bas nç Dü ük kardiyak indeks Azalm Artm egzersiz kardiyak output veya at m indeksi sistemik vasküler rezistans 3. Biyokimyasal faktörler: Artm plazma norepinefrin Artm plazma renin Artm plazma arginin vazopressin Artm plazma atriyal ve brain natriüretik peptid Artm plazma endotelin-1 Artm plazma TNF-alfa, interlökin-1, interlökin-6 Azalm Artm serum sodyum, magnezyum, potasyum ve total potasyum deposu NT proB-tip natriüretik peptid 4. Elektrofizyolojik faktörler: S k ventriküler ekstrasistol varl Nonsustained ventriküler ta ikardi Ventriküler ta ikardi Atriyal fibrilasyon 5. Kronik Stabil Kalp YetmezliNinde Akut Dekompansasyon Sebepleri: Akut miyokardiyal iskemi Yüksek sistolik ve diyastolik kan bas nc Obesite nfeksiyon Atriyal fibrilasyon ve di er aritmiler Alkol kullan m Endokrinolojik anomaliler (diyabet, hipertroidi, hipotroidi vs.) Negatif inotropik ilaçlar (verapamil, nifedipin, diltiazem, beta bloker vs.) Non steroid anti inflamatuar ilaçlar (79). 35 Kötü Prognozla li=kili Parametreler (70, 71,72,) Sol ventrikül end-diyastolik volümde artma Sa ventrikül end-diyastolik volümde artma Ejeksiyon fraksiyonunda azalma Ventrikül kitle/volüm oran nda azalma Sol ventrikül global duvar hareket anomalisi NHYA Class IV semptomlar leri ya (55 ya üzeri) Erkek cinsiyet Senkop ata öyküsü Sa kalp yetersizli i semptomlar Persistan S3 Semptomatik ventriküler ta ikardi Hiponatremi Norepinefrin seviyesinde artma Atriyal ve brain natriüretik peptid seviyelerinde artma Hiperreninemi PCWP>20 mmHg Kardiyak index<2.51/dak/m2 Sistemik hipotansiyon Pulmoner hipertansiyon Santral venöz bas nçta artma Akci er garfisinde kardiyotorasik oranda artma EKG’de I. veya II derece A-V blok, sol dal blo u Stres test- MVO2<10-12 ml/kg Endomiyokardiyal biyopside intraselüler miyofilament kayb 36 Tablo 9: Kalp yetersizliNi ve mortalite Evre AHA/ACC Evre NYHA Y ll k mortalite Y ll k hastaneye yat A I-II % 2-5 <0.25 B II-III % 5-15 0.25-0.75 C III-IV % 15-25 0.75-2 D IV > % 25 >2 TEDAV Son 50 y l içerisinde kalp yetersizli i modeli dramatik olarak de i mi tir. Kontraktilite art rmay ve yüklenme ko ullar n düzelten tedavinin primer hedef oldu u hemodinamik modelden, hastal n progresyonun yava lat lmas için sinyal olu turan yollar n engellenmesinin primer hedef oldu u nörohumoral modele geçilmi tir (71). Kronik kalp yetersizli i ölümlerin büyük k sm ndan sorumlu olan, önemli derecede morbiditeye neden olan ve sa l k harcamalar aç s ndan maliyet gerektiren s k kar la lan bir durum oldu u için hastan n yönetimi çok yönlü olmal d r. Hem farmakolojik hem de nonfarmakolojik yakla mlar içermelidir. Tedavinin amaçlarB; (Tablo 10) Koruma Semptomlar n düzeltilmesi Hastal n progresyonunun önlenmesi Survinin uzat lmas Sa l k kayna kullan m n n azalt lmas 37 Amaç Koruma Örnekler Kan bas nc kontrolü (özellikle sistolik kan bas nc ) Hiperlipideminin tedavi edilmesi Miyokard enfarktüsü sonras sekonder koruma o Beta blokerler o ACE- (anjiotensin konverting enzim inhibitörleri) o Anti- trombotik tedavi Asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonun tedavisi o ACE- o Beta blokerler SemptomlarBn Egzersiz AzaltBlmasB Diüretikler Ve ACE- Aktivite Digoksin ToleransBnBn Beta blokerler yile=tirilmesi Fosfodiesteraz enzim inhibitörleri Dopamin / Dobutamin Kalsiyum duyarl la t r c ajanlar (Levosimendan) Direkt etkili vazodilatatörler norganik nitratlar ntraaortik balon pump Ventriküler yard mc destek cihazlar Progresyonu ACE- (remodelling) Beta blokerler Önlemek Spironolakton SaNlBk Diüretikler KaynaNB ACE- KullanBmBnB Beta blokerler Azaltmak Digoksin Spironolakton 38 Günümüzdeki semptomatik kalp yetersizli i olan hastalar n tedavi yakla mlar bozulmu miyokard i levleri; ]-reseptör -> G proteini -> Adenilaz siklaz -> cAMP -> protein kinaz yolunun uyar lmas ile düzeltilmesini amaçlamaktad r (72,75). Di er pozitif inotropik ajanlar (kardiyak glikozidler, ]-agonistler, fosfodiesteraz enzim inhibitörleri) k sa süreli kullan mda büyük yarar sa larken uzun süreli kullan m nda direnç geli imine ba l etkilerini yitirmektedir. Etkinli ini yeniden sa layabilmek için gereken doz art nda ise mortalitede art izlenmektedir. Bu ilaçlar n uzun dönemde hücrenin oksijen tüketimini ve hücre içi kalsiyum düzeyini art rd , miyokard nekrozu, apopitozise neden oldu u, hücre profiliferasyonunu aritmi riskini ve remodelingi art rd gözlenmi tir (73- 75). Progresyonun Engellenmesi Son 20 y lda konjestif kalp yetersizli i tedavisindeki en önemli ilerleme sol ventrikül disfonksiyonu ve dilatasyonunun, remodeling süreciyle ilerlemesini engelleyen ilaçlar n bulunmas yla gerçekle mi tir. Anjiyotensin II, aldosteron, katekolaminler, endotelin ve proinflamatuar sitokinlerin kanda anormal disfonksiyonunu ve intertisiyel fibrozisi art rd seviyelerde dola mas n n miyokard bilinmektedir. Bunun sonucunda ise progresif sol ventriküler dilatasyon, patolojik hipertrofi ve ileri sistolik ve diyastolik disfonksiyon meydana gelmektedir. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi inhibitörleri, ]blokerler ve fibrozisi engelleyen ilaçlar bu kötü yönlü remodelingi engelleyerek daha ileri bozulma ve ventriküler disfonksiyonun önüne geçmektedir. Ya=am Beklentisinin UzatBlmasB ACE-I, ]-blokerler (metaprolol, carvedilol, bisoprolol), spironalakton, hidralazin ve isosorbiddinitrat ile ya am süresinde art kan tlanm t r. Ancak konjestif kalp yetersizli inde mortalitenin % 40–50 oran nda sebebi ani kardiyak ölümdür. Ani ölümün ventriküler fibrilasyon nedeniyle olu tu u dü ünülse de miyokard infarktüsü, sinüs nod ve ileti anomalilerine veya hemodinamik anomalilere yan ta ba l bradiaritmiler de ani ölüm sebebi olabilir. ]-blokerler bu mekanizmalar etkileyerek ani ölüm insidans n %40–50 oran nda azaltmaktad r. Antiaritmik ilaçlar proaritmojenik etkileri nedeniyle etkili bir tedavi seçene i olamamaktad r. Seçilmi hasta gruplar nda koroner revaskülarizasyon, 39 intrakardiyak defibrilatörler, biventriküler pacing, kalp transplantasyonu ile sürvi art r labilmektedir. Koruma Koroner arter hastal n n kalp yetmezli inin en s k sebebi oldu u dü ünüldü ünde koroner arter hastal için yap lacak primer ve sekonder koruma kalp yetmezli inin geli me s kl n azaltacakt r. Bu amaçla kullan lan aspirin, statinler, ACE-I, ]-blokerler gibi ilaçlar, diyet ve ya am stili modifikasyonu kalp yetmezli i görülme s kl azaltacakt r. Akut romatizmal ate disfonksiyonuna ba l n ve infektif endokardit profilaksisi geli ebilecek kapak kalp yetmezli i ve akut mekanik komplikasyonlar önlemede önemlidir. Tedavinin anahtarlarB Miyokard disfonksiyonu mevcut oldu unda ilk amaç mümkün ise altta yatan ventriküler disfonksiyonu (iskemi, toksik maddeler, alkol, ilaçlar, tiroid hastal ) kald r lmal d r. kinci amaç asemptomatik sol ventriküler disfonksiyonunda kalp yetmezli ine progresyonu modüle etmektir (74). Tedavi seçenekleri; genel tavsiye, besinsel/biyokimyasal ölçümler, egzersiz e itimi, farmokolojik tedavi, araçlar ve cerrahi alt ba l klar nda incelenebilir: 1. NON-FARMAKOLOJ K TEDAV Genel tavsiye ve ölçümler, hastan n ve ailesinin e itimi gibi konular içerir. Hastalara düzenli aral klarla kendilerini tartmalar anlat lmal , 3 günde 2 kilodan fazla kilo artmas gibi beklenmedik kilo al m nda diüretik dozu ayarlanmal d r. Besinsel ölçümler Sodyum: Na tuzu yerine ba ka eyler kullan lmal fakat bunlar n potasyum içerebilece i hakk nda uyar lmal d r (74). SBvBlar: leri kalp yetmezli i olanlarda hiponatremi olsun ya da olmas n s v k s tlanmal d r. S v k s tlanmas n n tam miktar halen net de ildir. al m leri evre kalp yetmezli inde 1,5 - 2 lt s v k s tlamas önerilir (75). Alkol: Orta düzeyde alkol al m na izin verilir. Alkolik kardiyomiyopatiden olgularda alkol tüketimi engellenmelidir (75). 40 üphelenilen Obesite: A r kilolu ve obezlerde kilo verme önerilmelidir (76). Anormal kilo kaybB: leri evre kalp yetmezli i olan hastalar n yakla k % 50’sinde klinik ya da subklinik malnutrisyon mevcuttur. Total vücut ya n n kayb ve zay f beden kütlesi kardiyak ka eksi olarak adland r lan kilo kayb na e lik eder. Kardiyak ka eksi, azalm ya am süresi için önemli bir göstergedir. Tart ideal kilonun % 90’ ndan az ise ya da, istem d olarak en az 5 kg veya daha önceki 6 ayda non-ödematöz normal kilonun % 7,5’undan fazla kilo kayb ve / veya beden kitle indeksinin 22 kg/m²’den az olmas durumlar nda anormal kilo kayb olas l dü ünülmelidir. Tedavinin amac non-ödematöz kiloya ula makt r, tercihen yeterli fiziksel egzersiz ile kas kütlesinin art r lmas d r. Bulant , dispne veya i kinlik hissi nedeniyle azalm g da al m oldu unda küçük, s k yemekler endikedir. Sigara çme: Sigaradan her zaman korkutulmal d r. Sigaray b rakma konusunda yard m alma için desteklenmelidir, bu destekler aras nda nikotin replasman terapisi de olabilir (77). A=B HakkBnda Tavsiye: Kalp yetmezli i olan hastalarda a n n etkilerinin dökümante kan t yoktur. Pnömokok ve influenza a lar kalp yetmezli ini kötüle tirebilen solunum yolu enfeksiyonlar n n insidans n azaltabilir (78). DiNer laç Tavsiyesi: Bütün ilaçlar n istenilen etkileri ve yan etkileri aç klanmal d r. Kullan lmamas antiinflamatuvar ya da dikkat edilmesi gereken ba l ca ilaçlar ilaçlar, snf 1 antiaritmikler, kalsiyum kanal unlard r: Nonsteroid blokerleri, trisiklik antidepresanlar ve lityum. stirahat: Stabil kronik kalp yetmezli inde istirahat mutlak de ildir. Hastan n klinik durumu düzeldikçe aktif mobilizasyon yap labilir. Egzersiz: Zorlu izometrik egzersizlerden uzak durulmal d r. E er hasta çal de erlendirilmeli ve devam yorsa hakk nda tavsiye verilmelidir. Pekçok klinik ve mekanik çal malar ile baz randomize ara t rmalar düzenli egzersizin fiziksel aktiviteyi % 15-25 art rabildi ini ve semptomlar stabil s n f 2 ve 3 kalp yetmezli i hastalar n n ya am kalitesi alg lar n art rd n göstermi tir (79). 41 2. FARMAKOLOJ K TEDAV : Birçok hastada semptomlar konjestif iyile tirme kalp ve yetmezli inin hayat spesifik beklentisini bir art rmaya tedavisi yoktur. Tedavi yönelik olmal d r (80). Aterosklerotik koroner arter hastal kalp yetmezli inin en s k sebebidir. Birincil ve ikincil korunmada na koroner arter hastal kar al nan önlemler yetersizli inde mortalite ve morbidite üzerindeki etkileri kan tlanm önem kazan r. Kalp tedavi yöntemlerinin daha yayg n olarak kullan lmas gerekmektedir. Yap lan ara t rmalarda kalp yetmezli i olan hasta grubunun 1/3’ü ACE-I, 2/3’ü ise ]-bloker kullanmamaktad r. ACE-I semptomatik ve asemptomatik hastalarda ilk seçenektir. Özellikle doku ACE inhibisyon gücü fazla olan ajanlar (kinapril, ramipril gibi) kullan m daha faydal olabilir. Anjiyotensin reseptör blokerleri ACE-I’ne üstünlü ü yoktur ancak ACE-I’nin kullan lamad durumda tercih edilebilir (58). Spesifik kontrendikasyon yoksa özellikle tüm NYHA s n f-II-III hastalar na ve konjesyon olmayan s n f IV hastalara ]-bloker tedavi önerilmektedir (81,82). Deneyimler ]-1 selektif antagonistlerin (metoprolol, bisoprolol) veya vasodilatör etkili non selektif antagonistlerin (carvedilol, bucindolol) tedavide yeri oldu unu göstermektedir. Özellikle BNP (NTproBNP’yi de il) seviyelerini azaltan ve diüretik etkisi olan intravenoz ajan olan nesiritid seçilmi Yine intraselüler kalsiyum kullan m n vakalarda kullan labilir (58). artt ran levosimendan akut dekompansasyon durumunda kullan labilecek yeni ku ak ilaçlardand r. Digoksin oral kullan lan tek inotropik ajand r. _-adrenoreseptör agonistleri (ksamaterol, pirbuterol, ve devaml dobutamin infüzyonu) ve fosfodiesteraz inhibitörleri (milrinon, amrinon, enoximone, pimabendan, flosequinon) düzenli kullan mda olmayan ilaçlard r. Bu ilaçlar cAMP art yla hücre içi kalsiyumu art r p kontraktil cevaba sebep olurlar. Ancak bütün bu ajanlarla yap lan çal malarda ani kardiyak ölüm riskinde art gözlenmi tir. Ayr ca bu ajanlarla akut hemodinamik düzelme gözlenmesine ra men kronik olumlu etkiler elde edilememi tir. Uzun dönemli tedavilerde edinilen olumsuz deneyimler klinisyenleri k sa önemli aral kl inotropik tedavi uygulamaya yöneltmi tir. Bu uygulama özellikle dekompanse kalp yetmezli inde ve dü ük kardiyak output nedeniyle renal fonksiyonlar kardiyorenal sendromlu hasta grubunda faydal olabilir. Ancak bu tedavi 42 bozulan eklinin de mortaliteyi art rd na dair iki küçük çal ma da bildirilmi tir (80). Antikoagulasyon kronik ve paroksismal atriyal fibrilasyon hastalar nda rutin olarak önerilse de sinüs ritmindeki hastalarda bunu destekleyen bilgi bulunmamaktad r. Bu yüzden kronik antikoagulasyon atriyal fibrilasyon veya flutter olan, geçirilmi varl embolik olay öyküsü bulunan ve trombüs tespit edilen hasta grubunda önerilebilir (58,80). Nörohormonal mediyatörler sitokinler ve oksidatif stres blokerlerinin geli tirilmesi ve tedavide kullan ma girmeleri ile ek faydalar sa layacakt r. leri dönem kalp yetmezli inde mekanik destek tedavisi yönündeki ara t rmalar n sonuçlar prognoz üzerine olumlu etkiler getirebilir. Artifisyal kalp ve ksenotransplantasyon çal malar , irreversibl kalp yetmezli inde, uzun dönemde çözüm olabilecek bir yöntem olarak görülmektedir. Kardiyak resenkronizasyon için biventriküler kalp pili hem semptomatik hemde remodeling ve mortalite üzerine faydal etkileri nedeniyle uygun hasta grubuna kullan labilir. Miyosit ve gen replasman tedavisi ufuktaki umut verici tedavi yöntemleridir (58). 43 Tablo 11: Kronik Kalp Yetersizlikli HastalarBn Tedavisinde KullanBlan laçlar Diüretikler Tiyazidler Loop diüretikleri Potasyum tutucu ajanlar Renin-anjiyotensin- ACE inhibitörleri aldosteron sistem AT reseptör blokerleri inhibitörleri Aldosteron antagonistleri Beta adrenerjik reseptör Kardiyoselektif beta blokerler blokerleri Nonselektif beta blokerler Direkt vazodilatatörler norganik nitratlar Hidralazin Kalsiyum kanal blokerleri Vazodilatatör prostaglandinler ntravenöz pozitif inotropik ajanlar Dobutamin Fosfodiesteraz inhibitörleri Dopamin Sitokin inhibtörleri Endotelin antagonistleri Nötral endopeptidaz inhibitörleri TNF-alfa inhibitörleri Destek tedavi Antitrombotik ajanlar Antiaritmik ilaçlar DiNer Dijital glikozidleri Natriüretik peptidler Nörohormonal inhitörler Nesiritid Levosimendan 44 Kronik kalp yetersizliNinin akut alevlenmesinde tedavi hedefleri Sempatik stimülasyon 1. Noradrenalin salg lanmas 2. ]-adrenerjik reseptör aktivasyonu dobutamin, dopamin 3. G protein aktivasyonu 4. Adenil siklaz aktivasyonu Fosfodiesteraz (PDE) inhibitörleri 5. CAMP art 6. Proteinaz A aktivasyonu 7. L- tipi kalsiyum kanal fosforilasyonu 8. Tetikleyici kalsiyumun artm 9. Artm giri i kalsiyum salg lanmas 10. Kalsiyumun troponin-C’ ye ba lanmas levosimendan O2 tüketimini artt rmaz Hücre içi kalsiyum miktar n artt rmaz Apopitozisi artt rmaz Aritmi riskini artt rmaz 11. nce flamanlar n aktivasyonu 12. Daha fazla aktin- miyozin interaksiyonu 13. Artan miyokard kontraktilitesi 14. Diyastol sonu volümün azalmas 45 BÖLÜM II LEVOS MENDAN Levosimendan pyridazinone – dinitrite türevi yeni s n f pozitif inotropik bir ajand r (109). LEVOS MENDANIN ETK MEKAN ZMASI A. M YOKARD YAL ETK Kalp kas nda kas lmay sa layan iki temel protein aktin ve myozindir. Kas lma için gerekli olan kalsiyum iyonlar sarkoplazmik retikulumdan sal nd ktan sonra aktin proteini üzerinde bulunan Troponin C ye ba lan r. Bu ba lanma troponin - tropomyozin kompleksinde yap sal de i ikliklere yol açar. (=ekil 3) ekil 3: Kalp kasBnda kasBlmanBn temel öNeleri 46 Levosimendan n doza ba ml olarak, kalp debisi ve stroke volümde art a ve yine doza ba ml olarak pulmoner kapiller uç bas nçta, ortalama arteriyel bas nçta ve toplam periferik rezistansta azalmaya yol açt klinik çal malarla gösterilmi tir. 1. Hücre içerisinde bulunan kalsiyum miktar n art rmadan kalsiyum iyonlar gibi aktin üzerindeki Troponin C’ye ba lanarak troponin-tropomyozin kompleksinde olu an yap sal de i iklikleri stabilize eder (98-101). ( ekil 4) 2. Kalsiyum varl nda levosimendan aktin ile myozin aras nda olu acak ba lant dan sorumlu olan tropomiyozini aç k konuma getirir (102).(=ekil 5) 47 3. Aç k konuma gelen tropomyozine do ru myozin harekete geçer. (=ekil 6) 4. Myozin ba aç k konumda bulunan tropomyozin ile birle ir ve aktin ile myozin aras nda çapraz ba lar olu ur. Levosimendan n yapm oldu u en önemli etki; aktin ile miyozin aras nda olu an çapraz ba lar stabilize etmek ve sistol s ras nda her iki proteinin bir arada kald süreyi uzatarak daha etkin bir kontraktilitenin olu mas na yard mc olmaktad r. ( ekil 7) 48 Levosimendan fizyolojik duruma benzer ekilde; hücre içi kalsiyum düzeyinde art a neden olmadan sistol esnas nda aktin ile myozin aras ndaki çapraz ba n stabilizasyonunu sa layarak çapraz ba lanman n süresini uzat r. Böylece sistol esnas nda kalp kas lma gücünü art r r. Bu etkisini hücre içi kalsiyum düzeyini art rmadan yapt ve fosfodiesteraz (PDE) inhibitörlerinin aksine çapraz ba için; dobutamin siklusunu olu turan aktin ve miyozin say s n art rmaz. Bu nedenle miyokard n oksijen ihtiyac n art rmaz ve kalbin diyastolik fonksiyonunu olumsuz etkilemez (83). (=ekil 7) Levosimendan dü ük dozlarda hücre içi cAMP ve kalsiyum düzeyinin art rmaz. Bu dozlarda daha çok pozitif inotrop ve vazodilatatör etki gösterir. Yüksek dozlarda hücre içi yava kalsiyum ak m n ve yava yan t veren aksiyon potansiyelini art r r. Bu da levosimendan n yüksek dozlardaki kardiyak elektrofizyolojik etkilerinin di er fosfodiesteraz enzim inhibitörlerine benzedi ini gösterir. Levosimendan rutinde s k kullan lan di er inotropik ajanlardan (dobutamin ve PDE inhibitörleri) farkl olarak kalbin oksijen tüketimini, hücre içi kalsiyum düzeyini, apopitozisi ve aritmi riskini art rmadan miyokard n kas lma gücünü art r r (32,107). 49 nsan miyokardBnda levosimendan; 1. Tükenmek üzere olan hücrelerde pozitif inotrop etki (diyastolik fonksiyon üzerinde ters etki yaratmaks z n, hem preload hem de afterloadda azalma ortaya ç kar r.) 2. Gev eme h z ve gev eme zaman n art r c etki 3. PDE inhibitörü olan milnirone benzer özellikler (yüksek dozlarda) 4. leri evre kalp yetersizli inde anti-enflamatuar ve apopitozisi önleyici etki (dola mda proinflamutuar sitokinlerin azalmas ) gösterir. (=ekil 8) 50 ve solubl apopitoz mediyatörlerinin ekil 8: LevosimendanBn etki mekanizmasB. 51 B. VASKÜLER ETK Levosimendan damar düz kas hücrelerinde ATP’ ye duyarl potasyum kanal na ba lanarak bu kanal açar ve hücre d na potasyum ç k na neden olur. Böylece hücre zar n hiperpolarize hale getirerek hücre içine sodyum/kalsiyum de i tirici kanal arac yla kalsiyum giri ini bloke eder. Bu durum sistemik ve koroner arteriyel rezistans damarlar ile sistemik venöz kapasitans damarlarda vazodilatasyona yol açar (106,111). (=ekil 9) ekil 9: LevosimendanBn damar düz kas hücresindeki etki mekanizmasB (105). Ayr ca, levosimendan infüzyonu konjestif kalp yetmezli i olan hastalarda dola mdaki endotelin-1 seviyelerinde anlaml derecede azalmaya neden olur. LEVOS MENDANIN UYGULAMA DOZU ve ETK SÜRES • • • Yükleme Dozu: 12-24 ag/kg (10 dakika içinde infüzyon) dame dozu: 0.1 ag/kg/dak (sürekli infüzyon) Hastan n uygulamaya verdi i cevap 30 ile 60 dakika sonra de erlendirilir: • E er cevap a r olursa (hipotansiyon, ta ikardi) infüzyon h z 0.05 ag/kg/dak olarak azalt labilir veya infüzyon kesilebilir. • E er ba lang ç idame dozu tolere edilirse ve daha fazla bir hemodinamik etki gerekli görülürse infüzyon h z 0.2 ag/kg/dak olacak ekilde art r labilir. 52 Ciddi kronik kalp yetmezli inin akut dekompansasyonu durumunda infüzyona 24 saat süreyle devam edilir. Levosimendan n reabsorbsiyon sonras N-asetil transferaz taraf ndan olu turulan metaboliti (OR–1896) uzun süre aktiftir. Bu levosimendan n uzun süreli etkisinden sorumludur. OR–1896 infüzyon bitiminden 2 gün sonra yava bir ekilde pik yapar. nfüzyonunun bitiminden 1–2 gün sonra pik yapmaya ba lar ve yar lanma ömrü yakla k 80 saattir. Bu nedenle hastalarda hemodinamik etkiler infüzyon sonras 9 güne kadar gözlenebilir (103). Ciddi böbrek (kreatinin klerensi < 30 ml/dk) ve karaci er yetmezli inde kullan m kontrendikedir. LEVOS MENDANIN YAN ETK LER Levosimendan n ile en s k rastlanan advers etkiler ba a r s ve hipotansiyondur (% 5). Bu etkiler dopamin ve adrenalin ile geri döndürülebilir. Tedavi süresince EKG, kan bas nc ve kalp at m h z sürekli olarak izlenmeli ve idrar miktari ölçülmelidir. Hastalar n % 1,3’ ünde ekstrasistoller, % 1,4’ünde atriyal fibrilasyon, % 2,4’ünde ta ikardi, % 1’inde ventriküler ta ikardi, % 0,9’unda çarp nt ve % 2’sinde miyokard iskemisi görülmü tür. Advers reaksiyonlar n önemli bir bölümü (% 98,6) infüzyon ba lamas n takiben 3 gün içinde görümü tür (109). 53 LEVOS MENDAN LE LG L KL N K ÇALI MALAR VE SONUÇLARI LIDO (The Levosimendan Infusion Versus Dobutamine Study): Levosimendan n dobutamine göre anlaml olarak kardiyak indeksi art rd kapiller uç bas nc n azaltt ve pulmoner gösterilmi tir. Bir di er önemli sonucu da dobutaminin tersine beta bloker kullanan hastalarda hemodinamik parametrelerde gözlenen yan t n artmas d r. Bu düzeleme dobutamin kullanan hastalarda her iki ilac n etki ettikleri beta reseptör düzeyinde yar malar ve birbirlerinin etkisini azaltmalar nedeniyle gözlenmemi tir (85). ( ekil 10, 11, 12, 13, 14) ekil 10: LIDO ÇalB=masB (PKUB: Pulmoner kapiller uç basBncB). Levosimendan uygulanan ileri dönem kalp yetersizli i olan hastalar n hemodinamik parametrelerinde plaseboya göre anlaml derecede düzelme gözlenmi tir. 54 ekil 11: LIDO ÇalB=masB; LevosimendanBn beta bloker ile birlikte kullanBmBnda gözlenen hemodinamaik parametrelerdeki iyile=me. Levosimendan uygulanan NYHA fonksiyonel kapasitesi III-IV olan kalp yetersizli i olan hastalarda (doz titrasyon çal mas nda) 6.saatte strok volumde ba lang ç de erine göre % 25 art (hastalar n % 56 da), pulmoner kapiller uç bas nc nda % 25 azalma (hastalar n %43 ü ) saptand . Bu levosimendan n hemodinamik parametreler üzerine olan etkisinin k sa sürede ba lad n göstermektedir (84,85, 97). 55 ekil 12: LIDO ÇalB=masB; Levosimendan ve dobutaminin saNkalBm süresine etkisi. ekil 13: LIDO ÇalB=masB; LevosimendanBn 31.gün mortaliteye etkisi 56 ekil 14: LIDO ÇalB=masB; Levosimendan ve dobutaminin 180 günlük mortalite açBsBndan kByaslanmasB REVIVE I-II (The Randomized Multicenter Evaluation Of Intravenous Levosimendan Efficacy Versus Plasebo In The Short-Term Treatment Of Decompensated Heart Failure Study): Akut kalp yetersizli i tedavisinde 6.saatte, 24. saatte ve 5.günde düzelen hasta say s n n, infüzyon ba lamas ndan 5. güne kadar kötüle en hasta yüzdesinin, 31. günde ve 90.günlerde mortalitenin de erlendirildi i çok merkezli, çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çal mad r. Levosimendan uygulanan ileri dönem kalp yetersizli i olan hastalarda semptomatik iyile me ile beraber bozuk olan sistolik ve diyastolik fonksiyonlar düzeltti ini, plasebo ve dobutamine göre mortaliteyi azaltt Levosimendan infüzyonu semptomlar nda düzelme, sonras hastalar n %20’sinde %51’inde kötüle me n göstermi tir (110,133). 24.saatte gözlenmi tir kalp (86). yetersizli i (=ekil 12) Levosimendan uygulanan hastalar n NYHA fonksiyonel s n f nda son derece anlaml düzelmeler saptanm t r. Ba lang çta NYHA s n f IV olan hastalar n levosimendan uygulamas ndan sonra 24.saatte s n f III’e dü tü ü ve hastaneden taburcu olurken de NYHA snfn 2,7’ ye dü tü ü görülmü tür. Levosimendan uygulanan hastalarda miyokardiyal kan ak m n n standart tedaviye göre istatistiksel olarak anlaml derecede artt gözlenmi tir. (=ekil 15, 16, 17) 57 ekil 15: REVIVE ÇalB=masB; Semptomlarda düzelme ekil 16: REVIVE ÇalB=masB; Levosimendan uygulanmasB ile NYHA fonksiyonel sBnBfBndaki düzelme 58 ekil 17: REVIVE ÇalB=masB; Konjestif kalp yetmezliNi hastalarBnda miyokardiyal kan akBmBndaki deNi=im RUSSLAN (The Randomized Study On Safety And Effectiveness Of Levosimendan In Patients With Left Ventricular Failure Due To Acute Myocardial Infarction Study): Akut miyokard infarktüsü ve sol ventrikül sistolik disfonksiyonu olan hastalarda perkütan koroner giri im ile birlikte levosimendan uygulanan hastalarda 6. ve 24. saatlerde mortaliteyi azaltmas ve kalp yetersizli inin kötüle mesini önlemesi aç s ndan plasebodan daha üstün bulunmu tur. Yine 14. günde tüm nedenlere ba l mortalite levosimendan grubunda daha dü ük saptanm t r (94). (=ekil 18, 19, 20) 59 ekil 18: RUSSLAN ÇalB=masB; Levosimendan uygulanan kalp yetmezlikli hastalarda 6. ve 24.saatteki mortalite oranlarB. ekil 19: RUSSLAN ÇalB=masB; Levosimendan uygulanan hastalarda 14. gün mortalite oranlarB. 60 ekil 20: RUSSLAN ÇalB=masB; Levosimendan uygulanan hastalarda 180. gün mortalite oranlarB. ekil 21: RUSSLAN ÇalB=masB; Levosimendan uygulanan hastalarda iskemik alan perfüzyonundaki deNi=im. 61 CASINO (The Calcium Sensitiser Or Inotrope Or None In Low-Output Heart Failure Study): Levosimendan n ayn anda hem dobutamin hem de standart tedavi ile kar la t r l d ilk çal mad r. Bu çal man n di er bir özelli i de mortalitenin primer sonlan m noktas olmas d r (95,96). NYHA evre 4 kalp yetersizli i ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu b% 35 olan hospitalize hastalarda levosimendan, dobutamin ve plasebo infüzyonu 24 saat uygulanarak mortalite de erlendirilmi tir. Sonuçta levosimendan n dobutamin ve di er standart tedaviye göre mortaliteyi istatistiksel olarak anlaml olarak azaltt gösterilmi tir. (=ekil 22- 25) ekil 22: CASINO ÇalB=masB; LevosimendanBn 31.günde mortaliteye etkisi 62 ekil 23: CASINO ÇalB=masB; LevosimendanBn mortaliteye etkisinin dobutamin ve plaseboyla kByaslanmasB ekil 24: CASINO ÇalB=masB; LevosimendanBn mortaliteye etkisi 63 ekil 25: CASINO ÇalB=masB; LevosimendanBn mortaliteye etkisi SURVIVE (The Survival of Patients With Acute Heart Failure In Need Of Intravenous Inotropik Support): Akut kalp yetersizli i hastalar nda tüm nedenlere ba l 180 günlük mortaliteyi de erlendiren çok merkezli, çift-kör, randomize, dobutamin kontrollü bir çal mad r. D ER ÇALI MLAR 1. Levosimendan kalp kas nda oksijen miktar n art rmamaktad r. Pozitron emisyon tomografisi kullan larak yap lan bir çal mada levosimendan n oksijen tüketimini %18 oran nda art r rken, dobutaminin oksijen tüketimini % 58 oran nda art rd tespit edilmi tir (90).(=ekil 26) 64 ekil 26: Oksijen tüketiminde deNi=im 2. Domuzlarda yap lan bir çal mada; Levosimendan kullan m ile kalp kontraktilitesini art rmak için gerekli olan hücre içi kalsiyum konsantrasyonunun kontrol grubunda tespit edilen kalsiyum konsantrasyonundan farkl olmad tespit edilmi tir. Levosimendan adrenerjik yol üzerinden etki eden di er inotropik ajanlardan farkl olarak kalp kontraktilitesi art rmak için hücre içi kalsiyum düzeyini art rmamaktad r (112). 3. Levosimenda uygulanan ileri dönem kalp yetersizlikli hastalar n hastaneden kal m süresi ortalama 5 gün iken, levosimendan uygulanmayan hastalarda ise ortalama hastanede kal m süresi 10 gün olarak saptanm t r (89). 4. Levosimendanla yap lan çal malar da supraventriküler ta ikardi, ventriküler ta ikardi ve proaritmi riski aç dan levosimendan n standart tedaviden farks z oldu u gözlenmi tir (91). (=ekil 27) 65 ekil 27: LevosimendanBn aritmi olu=umu üzerine etkisi (SVT: supraventriküler ta=ikardi, VT: ventriküler ta=ikardi) 5. Levosimendan n ileri dönem kalp yetersizlikli hastalarda semptom ve prognozla korele olan brain natriüretik peptid/BNP, nterlökin/ IL-6 ve IL-10 ve apopitotik göstergenin serum belirteçleri olan solubl FAS/sFAS ligand n serum düzeylerini azaltt gösterilmi tir (92,93,104,108). ( ekil 28) ekil 28: LevosimendanBn sFAS ligandB düzeylerine etkisi 66 MATERYAL VE METOD Ocak 2006 - Temmuz 2007 tarihleri aras nda, akut dekompanse kalp yetmezli i nedeni ile i li Etfal E itim ve Ara t rma Hastanesi acil dahiliye poliklini ine ba vuran, medikal tedavisi ve takibi 3. ç hastal klar klini i ve koroner yo un bak m ünitesinde yap lan 38 hasta çal maya al nd . ÇalB=maya AlBnma Kriterleri 1. NYHA evre III ve IV kriterlerine uyan, klinik bulgularla sol kalp yetmezli i nedeniyle acile ya da dahiliye poliklini ine ba vuran hastalar 2. Ba vuru öncesinde standart kalp yetmezli i tedavi ajanlar ndan bir veya birkaç n alan (diüretik, dijital, ACE-I, spiranolakton, vs.) ya da hiç almam olan tüm hastalar 3. Serviste ba ka bir nedenle yatarken, kardiyak stabilitesi bozulup NYHA evre III ve IV sol kalp yetmezli ine giren, d lama kriterleri bulunmayan hastalar ÇalB=maya AlBnmama Kriterleri 1. Tansiyon arteriyel < 100 mm Hg olanlar 2. Ba vuru ya da infüzyon s ras nda akut koroner sendrom geli enler 3. Perikardda konstriksiyon ya da tamponad olanlar restriktif ya da hipertrofik tipte primer kardiyomiyopati saptananlar, 4. Ba vurudan önce kronik atrial fibrilasyon d nda bilinen aritmisi olanlar ya da anti-aritmik ajan kullanan hastalar 5. Aritmi olu turabilecek düzeyde elektrolit imbalans olanlar 6. Ba vuru EKG sinde ‘torsade de pointes’ bulunanlar 7. Tirotoksikoz tan s olanlar 8. Ast m hastal nedeniyle beta-agonist ajan kullananlar 9. KOAH nedeniyle kronik hipoksemide bulunanlar 67 10. Kronik cor pulmonale tan s olanlar 11. Septisemide olanlar 12. A r karaci er yetmezli i (protrombin zaman > 18 sn) veya a r böbrek yetmezli i (plazma kreatinin > 2,5 mg/dl ) olan hastalar Hastalar iki gruba ayr ld . Birinci gruba levosimendan infüzyonu, ikinci gruba ise dobutamin infüzyonu verildi. Levosimendan grubu 11’i erkek ve 14’ü kad n olmak üzere toplam 25 hasta çal maya dahil edildi. Hastalara standart akut kalp yetmezli i tedavisinin (oksijen, antiagregan, diüretik, ACE inhibitörü, digital, vs.) yan s ra 24 saatlik levosimendan infüzyonu uyguland . 2,5 mg/ml konsantre levosimendan çözeltisi % 5 dekstroz çözeltisi ile kar t r larak infüzyon s v s haz rland . lk 10 dakika 12 mcg/kg/dk ile yükleme, sonraki 50 dakikada 0,1 mcg/kg/dk, takiben 23 saatte ise 0,2 mcg/kg/dk ile idame tedavisi verildi. nfüzyon süresince hastalar monitorize edilerek kardiyak ritimleri izlendi. Kan bas nçlar ve idrar miktarlar da takip edildi. Dobutamin Grubu 5’i erkek ve 8’i kad n olmak üzere toplam 13 hasta çal maya dahil edildi. Hastalara standart akut kalp yetmezli i tedavisinin (oksijen, antiagregan, diüretik, ACE inhibitörü, digital, vs.) yan s ra 24 saatlik dobutamin infüzyonu uyguland . 250 mg/ 20ml konsantre dobutamin çözeltisi, % 5 dekstroz çözeltisi ile kar t r larak infüzyon s v s haz rland . 24 saat boyunca 10 ag/kg/dk dozunda verildi. nfüzyon süresince hastalar monitorize edilerek kardiyak ritimleri izlendi. Kan bas nçlar ve idrar miktarlar da takip edildi. 68 Elektrokardiyografik DeNerlendirme Levosimendan ve dobutamin infüzyon tedavilerinin ba lang c (0.saatte) ve bitiminde (24.saatte) 12 derivasyonlu EKG’leri çekildi. QT intervali ölçümünde 50 mm/sn h zla ve 10 mm/mv voltajla çekilmi EKG kayd kullan ld . QT intervali; Q dalgas n n ba lang c ndan, "T" dalgas n n TP izoelektrik hatt na döndü ü yer olarak tan mlanan "T" dalgas n n sonuna kadar olan mesafe olarak ölçüldü. E er "U" dalgas varsa "T" dalgas n n sonu "T" ve "U" dalgas aras ndaki en dü ük nokta olarak belirlendi. T dalgas n n sonunun belirlenemedi i ve amplitüdünün dü ük oldu u derivasyonlardan ölçüm yap lmad . En az 6 derivasyonda QT interval ölçümü yap lan EKG’ler de erlendirmeye al nmad . QT dispersiyonu, 12 kanall standart EKG’de ölçülen maksimum ve minimum QT intervalleri aras ndaki fark olarak tan mland . nfüzyon öncesi ve sonras EKG’lerdeki QT süreleri Bazett formülü “QTc= QT//R-R“ kullan larak kalp h z na göre düzeltildi ve QTc olarak ifade edildi. QTc de erinin b0.44 sn olmas normal s n rlarda kabul edildi. Ekokardiyografik DeNerlendirme Levosimendan infüzyon tedavisinin ba lang c (0.saatte) ve bitiminde (24.saatte), tüm hastalara Amerikan Ekokardiyografi Derne i VingMed Sistem Vivid 3 ekokardiyografi cihaz standartlar na göre, General Electric ile sol lateral dekübit pozisyonunda transtorasik ekokardiyografik inceleme yap ld . Ölçümler için 2,5 MHz prob kullan ld . Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (%), Global Area Length tekni i ile sol ventrikül diastol sonu volümünden sol ventrikül sistol sonu volümünün ç kar lmas ve bunun sol ventrikül diastol sonu volümüne bölünmesi “Simpson Yöntemi” ile elde edildi. STAT ST KSEL DE ERLEND RME Elde edilen verilerin istatistiksel analizleri Statistical Package for Social Sciences (SPSS) for Windows 13.0 program yla yap ld . Çal ma verilerinin tan mlay c istatistiksel sonuçlar aritmetik ortalama ± standart sapma olarak ifade edildi. Uygulanan istatistiksel testlerden elde edilen sonuçlarda, p de erinin 0,05 (% 5)’in alt nda olmas anlaml olarak kabul edildi. 69 BULGULAR Çal maya 16’ s erkek ve 22’si kad n olmak üzere toplam 38 hasta al nd . Hastalar n ya ortalamalar 70,39±9,23 y ld . Hastalar levosimendan infüzyonu alanlar ve dobutamin infüzyonu alanlar olmak üzere 2 gruba bölündü. Her iki grup kendi içinde ve aralar nda maksimum QT süresi, minimum QT süresi, QT dispersiyonu ve ejeksiyon fraksiyonu aç s ndan de erlendirildi. A. Levosimendan Grubu Çal man n levosimendan grubuna 11’i erkek (% 44) ve 14’ü kad n (% 56) olmak üzere, 56 ile 87 ya aras nda toplam 25 hasta al nd . Hastalar n ya ortalamalar 70,5±11,13 y l idi. Levosimendan infüzyonu öncesi deNerler (0. saat) Çal maya al nan hastalar n tedavi öncesi ekokardiyografik olarak saptanan ejeksiyon fraksiyonlar % 20-45 aras nda idi. Ortalama ejeksiyon fraksiyonu % 31±7,66 olarak bulundu. Elektrokardiyografide hesaplanan ortalama maksimum QTc intervali 0,49±0,05 sn, ortalama minimum QTc intervali 0,43±0,04 sn ve ortalama QT dispersiyonu ise 0,06±0,03 sn olarak bulundu. Levosimendan infüzyonu sonrasB deNerler (24. saat) Hastalar n 24 saatlik levosimendan infüzyonu sonras nda ekokardiyografide ejeksiyon fraksiyonlar % 23-63 aras nda bulundu. Ortalama ejeksiyon fraksiyonu ise % 38,15±9,36 saptand . Tedavi bitiminde çekilen elektrokardiyografide hesaplanan ortalama maksimum QTc intervali 0,50±0,05 sn, ortalama minimum QTc intervali 0,44±0,04 sn ve ortalama QT dispersiyonu ise 0,06±0,03 sn olarak bulundu. 70 Tedavi öncesi ve sonras nda hesaplanan kalp h z na göre düzeltilmi QT dispersiyonlar Ttest yöntemi ile kar la t r ld . 24 saatlik levosimendan infüzyonunun QT dispersiyonunu istatistiksel anlaml olarak de i tirmedi i görüldü (p=0,74). Hastalar n tedavi öncesi (0.saat) ve tedavi bitiminde (24.saat) çekilen EKG’lerinde hesaplanan maksimum QTc de erleri ve minimum QTc de erleri aras nda istatistiksel olarak anlaml fark bulunmad (p>0,05). Grafik 1: Levosimendan infüzyonu öncesi (0. saat) ve sonras (24. saat) QT de erlerinin kar la t r lmas 0,49 0,50 0,43 0,44 0,06 Tedavi öncesi (0. saat) 0,06 Tedavi sonras (24. saat) Hastalar n tedavi öncesi (0.saat) ve tedavi bitiminde (24.saat) yap lan ekokardiyografik tetkiklerinde; ejeksiyon fraksiyonlar nda ortalama % 23,06±1,70 art gözlendi. Ejeksiyon fraksiyonunun 24 saatlik levosimendan infüzyonu ile istatistiksel anlaml olarak artt saptand (p<0,01). 71 Grafik 2: Levosimendan infüzyonu öncesi (0. saat) ve sonras (24. saat) ejeksiyon fraksiyonlar n n kar la t r lmas % 31 %38,2 Ejeksiyon fraksiyonu (%) Levosimendan infüzyonu öncesi ve sonras nda, ölçülen QT dispersiyonlar ile ejeksiyon fraksiyonlar aras ndaki korelasyon T-test (paired samples correlations) ile de erlendirildi. Anlaml bir korelasyon bulunamad (p> 0,05). 72 Grafik 3: Levosimendan infüzyon öncesinde (0. saat) ölçülen QTc dispersiyonu ile ejeksiyon fraksiyonu aras ndaki korelasyonun de erlendirilmesi Dot/Lines show Means QTD: QT Tedavi öncesiQTD msn 0,125 dispersiyonu (msn) 0,100 0,075 EF: Ejeksiyon fraksiyonu (%) 0,050 0,025 20,00 30,00 40,00 Tedavi öncesi EF % Grafik 4: 24 saatlik levosimendan infüzyonu sonras nda (24.saat) ölçülen dispersiyonu ile ejeksiyon fraksiyonu aras ndaki korelasyonun de erlendirilmesi Dot/Lines show Means QTD: QT Tedavi sonras QTD msn 0,12 dispersiyonu (msn) 0,10 0,08 EF: Ejeksiyon 0,06 fraksiyonu (%) 0,04 30,00 40,00 50,00 60,00 Tedavi sonras EF % 73 QTc B. Dobutamin Grubu Çal man n dobutamin koluna 5’i erkek (% 38,4) ve 8’ i kad n (% 61,6) olmak üzere toplam 13 hasta al nd . Hastalar n ya lar 59 ile 80 aras nda olup ya 71,08±6,86 idi. Levosimendan grubundaki hastalarla kar la t r ld ortalamalar nda ya ortalamalar benzer bulundu (p>0,05). Ekokardiyografide; ortalama ejeksiyon fraksiyonu de erleri % 38,62±10,34 olarak saptad . Hastalar n dobutamin infüzyonu öncesinde (0. saat) çekilen EKG’lerinde ortalama maksimum QTc süreleri 0,45±0,05 sn, ortalama minimum QTc süreleri 0,39±0,05 sn ve ortalama QTc dispersiyonlar 0,06±0,04 sn olarak hesapland . Hastalar n dobutamin infüzyonu sonras nda (24. saat) çekilen EKG’lerinde ortalama maksimum QTc süreleri 0,48±0,05 sn, ortalama minimum QTc süreleri 0,41±0,05 sn ve ortalama QTc dispersiyonlar 0,06±0,04 sn olarak hesapland . Dobutamin infüzyonu öncesi (0.saat) ve sonras nda (24.saat) çekilen EKG’lerinde hesaplanan maksimum QTc de erleri, minimum QTc de erleri ve QTc dispersiyonlar aras nda istatistiksel olarak anlaml fark bulunmad (p>0,05). 74 Grafik 5: Dobutamin infüzyonu öncesi (0. saat) ve sonras (24. saat) QT de erlerinin kar la t r lmas 0,45 0,48 0,41 0,39 0,06 Tedavi öncesi (0. saat) 0,06 Tedavi sonras ( 24. saat) Levosimendan grubu ve dobutamin grubu hastalar, tedavi öncesi ve sonras nda, maksimum QT süreleri, minimum QT süreleri ve QT dispersiyonlar aç s ndan kar la t r ld . statistiksel analiz için T-test kullan ld . Her iki grup aras nda tedavi öncesi (p>0,05) ve sonras nda (p>0,05) istatistiksel olarak anlaml fark bulunmad . 75 Grafik 6: Dobutamin ve levosimendan infüzyon tedavilerinin QT sürelerine etkisi (D:Dobutamin, L:Levosimendan) ! " QTc - minimum (sn) ! QTc - maksimum (sn) 76 " QTc dispersiyonu (sn) TARTI MA ve SONUÇ Kalp yetmezli i, ba ta koroner arter hastal kalp ve damar hastal ve hipertansiyon olmak üzere çok say da n n ve diyabetes mellitusun ilerlemi döneminde ortak bir komplikasyon olarak meydana gelen bir klinik sendromdur. Bu özelli i nedeniyle, özellikle ileri ya larda s k görülür. Klinik yönden temel özellikleri, miyokard disfonksiyonu, egzersiz intolerans , ventriküler aritmilerin insidans n n artmas ve ömrün k salmas d r. Miyokard disfonksiyonu esas olarak sol ventrikülün ve bazen de beraberinde sa Sonuçta, dokulardaki kan ak m n n azalmas ventrikülün disfonksiyonu yan nda, akci er ve/veya eklindedir. sistemik dola mda konjesyon olu ur. Kalp yetmezli i geli irken, doku hipoksisine ba l olarak, iki kompansasyon mekanizmas aktive olur; (1) sempato-adrenal etkinlik artar. Buna ba l olarak, ta ikardi ve damarlarda yayg n vazokonstrüksiyon geli ir. (2) renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktive olur. Buna ba l olarak, hipervolemi, ödem ve pulmoner konjesyon geli ir. Artm kan hacmi, diyastol sonu lif uzunlu u art na katk da bulunur (4). Kardiyomegali, miyokard kas n n hipertrofiye olmas sonucu geli en yava kompansatuvar cevapt r ve k smen sempatik de arj sonucu olu ur. Anjiyotensin II de önemli rol oynar. Son kan tlara göre aldosteronun kardiyak de i ikliklerde de direkt rolü olabilir. Bu de i imlerin k sa vadeli sonuçlar , kalbin dokulara yeterli miktarda kan pompalamas n sa lamas bak m ndan yararl olabilir. Fakat uzun vadeli sonuçlar, dola m ve miyokard hücrelerini olumsuz yönde etkiler; a r yükleme kardiyomiyopatiye yol açar ve prognozu kötüle tirir (3,4). Kalp yetmezli inin pratik bak m ndan önemli bir s n fland rma ekli, egzersize tolerans n derecesine göre yap lan fonksiyonel s n fland rmad r. Bunun en s k kullan lan tipi, New York Heart Association (NYHA) s n fland rmas d r. Semptomsuz hafif (s n f I) olgular, dakikada maksimum 21 ml/kg veya daha fazla oksijen tüketimi gerektiren derecede egzersiz yapabildikleri halde; istirahatta bile semptom veren a r (s n f IV) olgularda, bu tavan de er dakikada 9 ml/kg veya daha az oksijen tüketimidir (2). 77 Sol ventrikül sistolik fonksiyon bozuklu u nedeniyle kalp yetersizli i olan hastalar n ventrikül aritmileri ve ani ölüm aç s ndan yüksek riske sahip oldu u bilinmektedir (119). Kalp yetersizli i tedavisinde önemli bir yeri olan pozitif inotropik ajanlar n da ventrikül aritmilerini tetikledi i ve mortaliteyi art rd bildirilmi tir (7,120,121). Günümüzde en s k kullan lan inotropik ajanlar beta-adrenerjik reseptör agonistleri (örn: dobutamin) ve fosfodiesteraz inhibitörleridir. Beta-adrenerjik reseptör agonistleri siklik adenozin monofosfat (cAMP) üretimini tetikleyerek; fosfodiesteraz inhibitörleri ise y k m n inhibe ederek hücre içi cAMP düzeylerini yükseltmekte, miyosit içine kalsiyum giri ini art rarak kontraktiliteyi iyile tirmektedir (7,84,91,114-123). Yüksek hücre içi kalsiyum konsantrasyonu miyosit elektrofizyolojisini belirgin olarak etkileyerek re-entry ve afterdepolarizasyon mekanizmalar yla aritmileri tetiklemektedir (84,85,91,114, 122-125). Bu durum hücrenin enerji ihtiyac n n ve miyokard n oksijen tüketiminin artmas na neden olmaktad r (85,122-125). Kalp h z n art rmas , atriyal ve ventriküler aritmileri tetiklemesi nedeniyle bu grup ilaçlar, özellikle iskemik kardiyomiyopatili hastalarda miyokardiyal iskemiyi kötüle tirip, (113,114,120,121). konsantrasyonunu ani Bu ölüm nedenle, de i tirmeden gibi ciddi istenmeyen günümüzde miyokardiyal olaylara dikkatler neden hücre kontraktiliteyi olabilir içi kalsiyum art ran kalsiyum duyarl la t r c ajanlara çevrilmi tir. Levosimendan n miyosit ve damar duvarlar ndaki ATP ba ml potasyum kanallar n açarak, sistemik vasküler yatakta vazodilatasyona yol aç p miyokardiyal ön yük ve ard yükte azalmaya neden oldu u öne sürülmü tür (115-131). Ayr ca, koroner arterlerde de vazodilatasyona neden olarak, miyokardiyal kan ak m n art rd oksijen tüketimini art rmad , buna kar n miyokard n saptanm t r. Sol ventrikül dolum bas nc n n azalmas , koroner arteriyel kan ak m n n artmas , koroner arter direncinin azalmas ve miyokard oksijen tüketiminin infüzyon süresince azalmas , levosimendan n bu grup hastalarda sistemik ve koroner hemodinamiyi olumlu yönde etkileme ve miyokardiyal metabolik fonksiyonlar iyile tirme potansiyeli oldu unu göstermektedir (131). Levosimendan, teorik olarak, hücre içi kalsiyum ve cAMP düzeylerini art rmaks z n, troponin C’ ye ba lanarak, kontraktil proteinlerin kalsiyuma duyarl l 78 n art rarak kardiyak performans iyile tirir. Bu nedenle de cAMP ba ml ajanlar n sahip oldu u olumsuz özellikleri ta maz (84,91-97,122-126). Buna kar n, levosimendan n yan etkileri aras nda hipotansiyon, ba a r s , ta ikardi, atriyal fibrilasyon ve nadiren ventrikül aritmileri bildirilmi tir (125). Deneysel ve klinik çal malar, ventrikül aritmilerinin geli iminde homojen olmayan miyokardiyal repolarizasyonun Repolarizasyon önemli dispersiyonunun bir bir rol oynad n olan QT göstergesi göstermi tir (127,128). dispersiyonu, ventrikül aritmilerinin geli imi aç s ndan önemli bir belirteç olarak dü ünülmektedir (129). QT intervali; ventrikülün aktivasyonunun ba lang c ile repolarizasyonunun biti i aras ndaki süreyi kapsar. Normalde QTc (kalp h z na göre düzeltilmi kabul edilir. Kalp h z na göre düzeltilmi intervalinin uzamas ; göstergesidir. Uzam ventrikül QT) süresi b 0.44 sn olarak QT intervali sempatovagal dengeyi yans t r. QT miyokard n n uzam repolarizasyonunun bir QTc süresi, torsade de pointes olu umu ve kardiyak kaynakl ölüm ile ili kili bulunmu tur. QT intervalinin uzamas na neden oldu u bilinen ilaç (kinidin, prokainamid, sotalol, amiodaron, trimetoprim-sülfametoksazol, terfenadin, difenhidramin, klaritromisin, levofloksasin, desimipramin, klindamisin, siprofloksasin, amitriptilin, moksifloksasin, ketokonazol, fluoksetin, kinin, nikardipin, sertralin, lityum, klorpromazin, haloperidol, tioridazin, risperidon, sildenafil, karbamazepin, amrinon, vs…) kullan m nda “torsade de pointes” geli mesini s kl kla artt rd kad n cinsiyet, bilinen kalp hastal varl bilinen risk faktörleri; , hipokalemi, hipomagnezemi, yüksek ilaç seviyeleri ve ilaç etkile imleridir. Daha nadir tan mlanan risk faktörleri ise; bradikardi, diüretik kullan m , konjenital uzun QT sendromu hikayesi ve genetik polimorfizmdir. Akut iskemi yaratacak olaylar n iskemik bölgedeki aksiyon potansiyelinin süresini k saltarak QT intervalinde uzamaya ve QT dispersiyonunda art a neden oldu u bildirilmi tir (130). Levosimendan ile yap lan birçok klinik çal mada, supraventriküler ta ikardi, ventriküler ta ikardi ve proaritmi riski aç dan levosimendan n standart tedaviden farks z oldu u gözlenmi tir (125-130). Bizim çal mam zda da literatürle uyumlu olarak levosimendan infüzyonu alan hastalarda klinik aç dan anlaml bir aritmi gözlenmedi. Levosimendan grubu ile dobutamin grubu hastalar, tedavi öncesi ve sonras nda, maksimum QT süreleri, 79 minimum QT süreleri ve QT dispersiyonlar aç s ndan kar la t r ld nda; her iki grupta da tedavi öncesi ve sonras nda istatistiksel olarak anlaml fark bulunmad . Çal man n levosimendan grubuna al nan 25 hastan n, 24 saatlik levosimendan infüzyonu öncesi ortalama maksimum QTc intervali; 0,49±0,05 sn, sonras nda ise 0,50±0,05 sn olarak hesapland . Yine ayn ekilde, infüzyon öncesi ortalama minimum QTc intervali; 0,43±0,04 sn, sonras nda ise 0,44±0,04 sn olarak ölçüldü. Ortalama QTc dispersiyonu 0,06±0,03 sn olarak ölçüldü ve tedavi bitiminde de bu de erin de i meden kald görüldü. Levosimendan infüzyonu süresince hastalarda ventrikül aritmisi geli medi, bu durum maksimum ve minimum QTc sürelerinde anlaml de i iklik olmamas ile aç klanabilir. SURVIVE çal mas nda; 1327 hasta çal maya al nm ve levosimendan verilen hasta grubu ile dobutamin verilen hasta grubu kar la t r lm t r. Levosimendan grubunda istatistiksel olarak anlaml olmamas na kar n mortalite daha dü ük bulunurken, levosimendan ve dobutamin gruplar nda s ras yla atriyal fibrilasyon %9.1 ve %6.1, hipotansiyon %15.5 ve %13.9, ventrikül ta ikardisi %7.9 ve %7.3 oranlar nda gözlenmi tir (132). REVIVE II çal mas nda ise; 600 hasta al nm , standart tedaviye ek olarak levosimendan alan grup, standart tedaviyle birlikte plasebo alan grupla kar la t r lm t r. En s k görülen yan etkiler, levosimendan ve plasebo gruplar nda s ras yla hipotansiyon (%50 ve %36), ventrikül ta ikardisi (%25 ve %17) ve atriyal fibrilasyon (%8 ve %2) olmu tur (133). Çal mam zda aritmi saptamad m z gibi, levosimendan infüzyonunun, atriyal ya da ventriküler aritmi geli me olas l n n bir göstergesi olabilen QT parametreleri üzerine anlaml bir etkisini de görmedik. Bu sonucun kullan lan ilaç dozuyla ili kili olabilece ini dü ünüyoruz. Dobutamin, dekompanse kalp yetersizlikli hastalarda miyokard n kas lma gücünü geçici olarak artt rmada s kl kla kullan lan sentetik bir katekolamindir. soproterenolün kimyasal yap s n n modifikasyonundan elde edilir (134). Klinik kullan mda olan dobutamin, pozitif ve negatif olmak üzere iki ayr enantiomerin rasemik bir kar kar m ndan olu maktad r ve bu m hem ß1 hem de ß2 reseptörlerini 3:1 oran nda uyar r. Dü ük dozlarda (b 5 80 mcg/kg) net etki aortik impedans n azalmas ve ventrikülo-vasküler e le menin iyile mesi eklindedir. Daha yüksek dozlarda ise dobutaminin U1 adrenerjik agonist etki göstermeye ba lar ve ba lang çta gerçekle en vazodilatasyonun sürekli olmas n engeller. Bu parsiyel agonistik etkinin sonucu ön yük ve ard yükte kayda de er de i imin olmamas ve 10 mcg’ n alt ndaki dozlar n belirgin ta ikardiye yol açmamas d r (68-69). Bizim çal mam zda, ortalama ejeksiyon fraksiyonu de erleri % 38,62±10,34 olan ve dobutamin infüzyonu verilen toplam 13 hastan n, infüzyon öncesinde ortalama maksimum QTc süreleri 0,45±0,05 sn iken, infüzyon sonras nda 0,48±0,05 sn bulundu. Yine infüzyon öncesi ortalama minimum QTc süreleri 0,39±0,05 sn, sonras nda ise 0,41±0,05 sn olarak ölçüldü. Ortalama QTc dispersiyonlar 0,06±0,04 sn olarak bulundu ve bu de er levosimendan grubuyla benzerdi. Bu da levosimendan n aritmojen özelli inin dobutamine benzer oldu unu göstermektedir. Kalsiyum sensitivitesini artt ran bir ajan olan levosimendan, troponin C üzerinden etki olu turmakta ve miyokardiyal kontraktiliteyi artt rmaktad r. Daha önceden yap lan çal malarda levosimendan n diyastolik fonksiyonlarda herhangi bir kötüle meye yol açmad gösterilmi tir. Bu temelde azalm olan kardiyak at m n artarak daha iyi bir koroner perfüzyonun sa lanmas na ayr ca kalp yetersizli i hastalarda sol ventrikül dilatasyonu ve özellikle sol dal blo unda görülen yetersiz diyastolik dolu kardiyak at m n art süresinin ile birlikte sol ventrikülün diyastol sonu bas nc n n dü mesi ve daha etkin bir dolu un olmas yla aç klanabilir. LIDO çal mas nda; levosimendan uygulanan NYHA fonksiyonel kapasitesi III-IV olan kalp yetersizli i olan hastalarda (doz titrasyon çal mas nda) 6.saatte stroke volümde ba lang ç de erine göre % 25 art , pulmoner kapiller uç bas nc nda % 25 azalma, hemodinamik parametrelerinde plaseboya göre anlaml derecede düzelme saptand (85). Bizim çal mam za al nan hastalar NYHA evre IV olup, tedavi öncesi ejeksiyon fraksiyonu de erleri % 20-45 aras nda (ortalama ejeksiyon fraksiyonu % 31±7,66) idi. Hastalar n levosimendan infüzyonu öncesinde ve sonras nda ekokardiyografileri yap ld , LIDO çal mas na benzer ekilde, ejeksiyon fraksiyonu de erinin anlaml 81 olarak ortalama %23,06±1,70 (levosimendan %38,15±9,36) artt infüzyonu sonras ortalama ejeksiyon fraksiyonu gözlendi. CASINO çal mas nda; levosimendan uygulanan ileri dönem kalp yetersizli i olan hastalarda semptomatik iyile me ile beraber bozuk olan sistolik ve diyastolik fonksiyonlar düzeltti ini, plasebo ve dobutamine göre mortaliteyi azaltt n göstermi tir. Ba lang çta NYHA s n f IV olan hastalar n levosimendan uygulamas ndan sonra 24. saatte s n f III’e dü tü ü ve % 51’inde 24.saatte kalp yetersizli i semptomlar nda düzeldi i görülmü tür (95). Bizim çal mam zda da benzer ekilde, levosimendan infüzyonu alan hastalarda dobutaminden çok daha k sa sürede, 24. saatte klinik ve ekokardiyografik düzelme gözlendi. Sonuç olarak; akut dekompanse kalp yetersizli inde, 24 saatlik levosimendan infüzyonu hem sistolik hem diyastolik ekokardiyografik parametreleri olumlu etkiler ve ejeksiyon fraksiyonunda anlaml art a yol açar. Hastalar n dekompanse dönemden ç kmas nda klinik olarak faydal olabilir. Daha önceden yap lan çal malar levosimendan n kalp yetersizli i tedavisinde di er inotropik ajanlara göre aritmi tetikleme potansiyelinin daha az oldu unu göstermi tir. Biz de çal mam zda, levosimendan n ventrikül aritmilerinde art parametrelerinde de i ikli e yol açmad göstergesi olabilen QT n gözledik. Ancak, yine de, daha çok olgu içeren yeni çal malara gereksinim oldu unu dü ünüyoruz. 82 ÖZET G R ve AMAÇ Kalsiyum duyarl la t r c inotropik bir ajan olan levosimendan, hücre içi kalsiyum düzeyini ve miyokard n oksijen tüketimini art rmadan, troponin C’ yi stabilize ederek, kardiyak miyofilamentlerin mevcut sitozolik kalsiyuma duyarl l n art r r. Levosimendan akut dekompanse kalp yetmezli i olan hastalarda, nörohormonal aktivasyonla sol ventrikül performans nda klinik ve hemodinamik iyile meye neden olur. Ayn zamanda antienflamatuvar, antiapoptotik, lusiotropik ve koroner perfüzyonu artt r c etkileri de mevcuttur. Yap lan çal malar; ciddi kalp yetmezli i olan hastalarda hemodinami ve sa kal m üzerinde dobutaminden daha üstün bulunmu tur. Levosimendan n K+kanallar n kalsiyum açmas duyarl la t r c etkisi, yüksek dozlarda ATP ba ml - ve fosfodiesteraz III’ü inhibe etmesi proaritmik olabilece ini dü ündürmektedir. Her ne kadar kalp yetmezli inde kullan lan pozitif inotrop ajanlar n aritmojenik etkileri bilinse de, levosimendan n kardiyak aritmi riskini artt rd bildirilmemi tir. QT dispersiyonu, kalp yetmezli inde ani kardiyak ölüm ve total mortaliteyi belirleyen önemli bir prognostik faktördür. Biz çal mam zda akut dekompanse kalp yetmezli i ile ba vuran hastalarda, levosimendan ve dobutamin infüzyonunun QT dispersiyonu üzerine olan etkisini ara t rd k. MATERYAL ve METOD Akut dekompanse kalp yetersizli i tan s yla yat r lan, New York Kalp Derne i s n flamas na göre s n f III-IV kalp yetersizli i olan 38 hastadan, 25 hastaya (11’i erkek, 14’ü kad n, ortalama ya : 70,5±11,13 y l) levosimendan infüzyonu ve 13 hastaya (5’i erkek, 8’i kad n, ortalama ya : 71,08±6,86 y l) dobutamin infüzyonu verildi. ntravenöz levosimendan ilk 10 dakika 12 mcg/kg/dk ile yükleme, sonraki 50 dakikada 0,1 mcg/kg/dk, takiben 23 saatte ise 0,2 mcg/kg/dk ile idame tedavisi eklinde verildi. ntravenöz dobutamin ise 24 saat boyunca 10 ag/kg/dk dozunda verildi. nfüzyon öncesi ve sonras nda hastalar n transtorasik ekokardiyografileri yap ld ve elektrokardiyografileri 83 çekildi. QT dispersiyonu, maksimum QT ve minimum QT süresi aras ndaki fark olarak tan mland ve bulunan de er kalp h z na göre düzeltildi. BULGULAR Hem levosimendan hem de dobutamin alan hasta grubunda, tedavi öncesi ve sonras nda kalp h z na göre düzeltilmi maksimum QT de erleri, minimum QT de erleri ve QT dispersiyonlar aras nda istatistiksel olarak anlaml fark bulunmad (p>0,05). Levosimendan alan grupta tedavi sonras nda ejeksiyon fraksiyonlar nda istatistiksel olarak anlaml art (ortalama % 23,06±1,70) gözlendi (p<0,01). SONUÇ Tedavi dozlar nda kar la t r ld levosimendan nda, aritmi geli me olas l infüzyonunun, dobutamin infüzyonu ile n n bir göstergesi olabilen QT parametreleri üzerine anlaml bir etkisi görülmedi. 84 SUMMARY THE EFFECT OF LEVOSIMENDAN INFUSION ON QT DISPERSION IN PATIENTS WITH ACUTE DECOMPENSATED HEART FAILURE OBJECTIVES The calcium sensitizer levosimendan, improves myocardial contractility by stabilizing troponin C and enhancing calcium sensitivity of cardiac myofilaments and however, it has no effect on myocardial oxygen demand. Levosimendan enhances left ventricular performance, leading to clinical and hemodynamic improvement in patients with acute decompansated heart failure, with a concomitant attenuation of neurohormonal activation. Moreover, levosimendan has been shown to bear some additional properties, including anti-inflammatory, antiapoptotic, and lusitropic effects and the improvement of coronary perfusion. Previous studies have demonstrated that levosimendan improves haemodynamic performance more effectively than dobutamine in patients with severe heart failure, and it has been associated with improved long-term survival. The calcium-sensitizing effect of levosimendan and its ability to open adenosine triphosphate–sensitive potassium channels and to inhibit phosphodiesterase III at high concentrations may have proarrhythmic consequences. It has been reported that levosimendan shows no tendency to increase cardiac arrhythmias. However, positive inotropes used for the treatment of heart failure have been arrhythmogenic. QT interval dispersion is an important prognostic marker for total mortality or sudden cardiac death in heart failure. We investigated the effect of intravenous levosimendan on QT dispersion compared with intravenous dobutamine in patients with acute decompensated heart failure. STUDY DESIGN The study included 38 patients who were admitted with acute decompensated heart failure (New York Heart Association functional class III-IV). 25 patients (11 men, 14 85 women; mean age 70,5±11,13 years) were treated with levosimendan infusion and 13 patients (5 men, 8 women; mean age 71,08±6,86 years) were treated with dobutamine infusion. Intravenous levosimendan was administered with an initial bolus dose of 12 µg/kg for 10 min, followed by a continuous infusion of 0.1 µg/kg/min for 1 hour and 0.1 µg/kg/min 23 hours. Intravenous dobutamine was administered with a continuous dose of 10 µg/kg /min for 24 hours. Transthoracic echocardiograpy was performed and electrocardiograms were obtained before and after drug infusions. QTc dispersion was defined as the difference between the maximum and the minimum QT intervals, and the value was corrected for heart rate. RESULTS No significant differences were found before and after treatment of both levosimendan and dobutamine with respect to maximum QT intervals, minimum QT and QT dispersions (p>0,05). The ejection fraction was statistically significantly increased (mean: 23,06±1,70 %) in the group treated with levosimendan infusion (p<0,01). CONCLUSION Our results suggest that, therapeutic doses of levosimendan infusion do not have a significant effect on QT parameters - the predictors of arrhythmias-, when compaired with dobutamine infusion. 86 KAYNAKLAR 1. Katz AM. Heart Failure: Pathophysiology, molecular biology and clinical management. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins 2000. 2. Vassan RS, Benjamin EJ, Levi D. Congestive heart failure with normal left ventricular systolic function. Arch Intern Med 1996; 156: 146–157 3. Vassan RS, Benjamin EJ, Levi D. Prevelance clinical features and prognosis of diastolic heart failure: An epidemiologic perspective. Jam coll, cardiol 1995; 26 (7): 1565–1574 4. Braunwald E, Chidsey CA, Pool PE, et al. Congestive heart failure: Biochemical and physiological consideration. Ann Intern Med 1966; 64: 904–941 5. Textbook of Cardiovascular Medicine Eric J. Topol Lippincott Williams and Wilkins 1998 Section VI Heart Failure and Transplantation Page: 2179–2327. 6. Heart Disease A Textbook of Cardiovascular Medicine 7th Edition Eugene Braunwald, Douglas P. Zipes, Peter Libby, Robert O. Bonow Chapter 19–26 Page 457–652. 7. Stevenson LW. Inotropic therapy for heart failure. N Eng J Med 1998; 339: 1948– 50. 8. Baig K, Mahon N, McKenna W. The Pathophysiolgy Advenced Heart Failure Am Heart J 1998; 135:216-30. 9. Bristow MR. The adregnergic nervous system in heart failure. N Eng. J. Med 1984; 311:811 10. Braunwald E, Congestive Heart Failure: A Half Century Perspective Europian Heart J 2001; 22: 825-36. 11. Mulieri LA, Hasenfuss G, Leavitt BJ, Allen PD, Alpert NR. Altered myocardial force frequency relation in human heart failure. Circulation 1992; 95: 1743–50. 12. Pieske B, Krestchman B, Meyer M, et al. Alterations in intracellular calcium handling associated with inverse force frequency relation in human dilated cardiomyopathy. Circulation 1995; 92: 1169-78. 87 13. Bristow MR, Minobe WA, Raynolds MV, et al. Reduced beta 1 receptor messenger RNA abudance in failing human heart. J Clin Invest 1993; 92: 2737–45. 14. Mc Murray JJ, Ray SG, et al. Plasma endothelin in chronic heart failure. Circulation 1992; 85: 1374-9. 15. Levine TB, Francis GS, Goldsmith SR, et al. Activity of the symphatetic nervous system and renin angiotensin system assessed by plasma hormone levels and their relation to hemodynamic abnormalities in congestive heart failure. Am J Cardiol 1982; 49: 1659-1666. 16. Leinbach WN, Wallin G, Victor RG, et al. Direct evidence from intraneural recordings for increased central symphatetic out-flow in patients with heart failure. Circulation 1986; 73(5): 914- 919. 17. Hasking GJ, Esler MD, Jenings GL, et al. Norepinephrine spill over to plasma in patients with congestive heart failure, evidence of increased overall and cardiorenal sympathetic nervous activity. Circulation 1986; 73: 615-621. 18. Chon JN, Lewine TB, Olivary MT, et al. Plasma norepinephrin as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984; 311: 819-823 19. Gafney T, Braunwalt E, Importance of the adrenergic nervous system in the support of circulatory function in patients with congestive heart failure. Am J Med 1963; 34: 320–324. 20. Hall SA, Cigaroa CG, Marcoux L, et al. Time course of improvement in left ventricular function, mass and geometry in patients with congestive heart failure treated with beta adrenergic blockade. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 1554-1561. 21. Eichhorm EJ, Bristow MR. Medical therapy can improve the biological properties of the chronically failing heart: A new era in the treatment of heart failure. Circullation 1996; 94(9): 2285- 2296. 22. Keton TK, Campbell WB. The pharmacologic alteration of renin release. Pharmacol rev 1981; 31: 81-227. 88 23. Matsubara H. Phatophysological role of angiotensin II type 2 receptor in cardiovascular and renal disseases. Circ res 1998; 83: 1182-1191. 24. Tristani F, Hunghes CV, Archibald DG, et al. Safety of graded symptom limited exercise testing in patients with congestive heart failure. Circulation 1987; 76: 51–54. 25. Rundvist B, Elam M, Bergman Y, et al. Increased cardiac adrenergic drive preceeds generalize symphatetic activation in human heart failure. Circulation 1997; 95: 169-175. 26. Drexler H, Coats AJS, Explaining fatique in congestive heart failure. Ann Res Med 1996;47: 241–256. 27. Spinale FG, Mann DL, Activation of matrix metalloproteinases in the failling human heart: breaking the tie that binds. Circulation 1998; 98: 1699-1702. 28. Francis GS, Changing the remodelling process in heart failure: basic mechanisms and laboratory results. Curr Opin Cardiol 1998 May:13(3):156-161. 29. Katz AM. Cell death in failing heart: role of unnatural growth response to overload. Clin Cardiol 1995, 18 (9supp14): IV 36 30. Katz AM. Cytoskeletal abnormalities in the failing heart: out on a limb? Circulation 2000; 101(23): 2672 31. Katz AM. Crossovers between functional and proliferative signaling: key to understanding the pathophysiology and management of HF. J Cell Mol Med 2001; 5 (2): 125 32. Katz AM Proliferative signaling and disease progression in heart failure. Circulation J, 2002; 66 (3): 225-231 33. Katz AM Maladaptive growth in the failing heart: the cardiomyopathy of overload. Cardiovascular Drugs Ther 2002; 16(3): 245 34. De Marco T, Chatterje K, Rouleau JL, et al. Abnormal coronary hemodynamics and myocardial energetic in patients with chronic heart failure caused by ischemic heart disease and dilated cardiomyopathy. Am Heart J 1988; 115: 809 89 35. Missov E, Calzolari C, Pau B. Circulating cardiac troponin I in severe congestive heart failure. Circulation 1997; 96: 2953 36. Tomaselli GF, Marban E. Electrophysiological remodelling in hypertrophy and heart failure. Cardiovasc Research 1999; 42(2):270 37. Katz AM. The cardiomyopathy of overload; a major determinant of prognosis in congestive heart failure. N Eng J Med 1990; 332:100-10. 38. Mann DL, Young JB. Basic mechanisms in congestive heart failure: recognizing the role of proinflammatory cytokines. Chest 1994;105: 897–904. 39. Adamopoulos S, Parissis J, Kremastinos D. A glossary of circulating cytokines in chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2001;3: 517–526. 40. Okuyama M, Yamagouchi S, Nozaki N, et al. Serum levels of soluble form of Fas molecule in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 1997;79:1698 – 1701. 41. Yamagouchi S, Yamaoka M, Okuyama M, et al. Elevated circulating levels and cardiac secretion of soluble Fas ligand in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 1999;83:1500 –1503. 42. Benedict CR, Johnstone DE, Weiner DH, et al. Relation of neurohormonal activation to clinical variables and degree of ventricular dysfunction. Report from registry of Studies of Left Ventricular Dysfunction. J Am Coll Cardiol 194; 23: 1410 –20. 43. Drexler H. Nitric oxide synthases in the failing human heart: A double edged sword. Circulation 1999; 99: 2972–2975. 44. Haywood GA, Tsao PS, Wonderlayend HE, et all. Expression inducible nitric oxide synthease in human heart failure. Circulation 1996; 93: 1087–1094 45. Recchia RA, Mc Connell PI, Benstain RD, et al. Reduced nitric oxide production and altered myocardial metabolism during the decompansation of pacing-induced heart failure in the consious dog. Circ Res 1998; 83: 969–979 90 46. Massie BM. Excercise tolerance in congestive heart failure: Role of cardiac function peripheral blood flow, muscle metabolism and effect of treatment Am J Med 1998; 84: 75–82 47. Massie BM, Simonini A, Sahgal P, et al. Relation of systemic and local muscle excercise capacity to skeletal muscle characteristics in men with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 140–145 48. Hambrecht R, Adams W, Gielen F, et al. Exercise intolerance in patients with chronic heart failure and increased expression of inducible nitric oxide synthease in the skeletal muscle. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 174–179 49. Adams B, Jang H, Yu J, et al. Studies on the use of thyroid hormone and thyroid analogue in the treatment of congestive heart failure. Ann thorasic Surg 1993; 56(1)-54 50. Cohn JN, Archibald DG, Franciosa SA, et al. Effects of vazodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure: A result of a Veterans Affairs Cooperative Study (V HeF). N Eng J Med 1986; 314: 1547. 51. Grog R, Pocker M, Pitt B, et al. Heart failure 1990’s: evalution of major public health problem in cardiovascular medicine. J Am Coll Cardiol 1993; 22. 52. National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III) 1988-1994, CDC/NCHS and the American Heart Association. 53. Marantz PR, Tobin JN, Wassertheil JJ, et al. The relationship between left ventricular systolic function and congestive heart failure diagnosed by clinical criteria. Circulation 1988; 77: 607–12. 54. Eichna LW. The George Brown memorial lecture: Circulatory congestion and heart failure. Circulation 1960;22: 864–886. 55. Cowie MR, Mosterd A, Wood DA, et al. The epidemiology of heart failure. Eur Heart J 1997; 18:208-225. 56. Criterie Commmittee, New York Heart Association, Inc. Diseases of the blood vessels. Nomenclature and criteria for diagnosis, 6th edition. Boston: Little, Brown;1964. 91 57. Kannel WB, Abbott RD, Savage DD, et al. Epidemiologic features of chronic atrial fibrillation: the Framingham study. N Engl J Med 1982; 306:1018 –22. 58. Manuel of Cardiovascular Medicine E.J. Topol Lippincott Williams and Wilkins 2004 second edition Heart Failure and Transplantation Page 101–175 59. Lindenfeld J, Krause-steinraif H, Salerno J. Where are all the women with heart failure? J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1417-1419. 60. Mc Dowell P, Karla PA, O’Donoghue GJ, et al. Risk of morbidity from renovascular disease in elderly patients with congestive heart failure, Lancet 1998; 352-13-16 61. Grossman W, Mc Laurin LP, Rollet EL. Alteration in left ventricular relaxion and diastolic compliance in congestive cardiomyopathy. Cardiovasc Res 1979;13: 514–522 62. Kelly DT. Future society: A global challenge. Circulation 1997; 95: 2459-2469 63. Kunis R, Greenberg H, Yoh CB, et al. Coronary revascularisation for recurrent pulmonary edema in elderly patients with ischemic heart diseases and preserved ventricular function. N Engle J Med 1985; 313: 1207-1210 64. Eichorn EJ, Willard J, Alvarez L, et al. A contraction and relaxation coupled in patients without congestive heart failure? Circulation 1992; 85: 2132–2139. 65. Rihal CS, Nishimura RA, Hatle LK, et al. Systolic and diastolic dysfunction in patients with clinical diagnosis of dilated cardiomypathy. Circulation 1994; 90:2772-2779 66. Cohen GI, Bietrolungo JF, Thomas DJ, Klein AL. A Practical guide to assesment of ventricular diastolic function using doppler echocardiograph J. Am Coll Cardiol 1996; 27: 1753-1760 67. Doglas PS. Diastolic dysfunction: Old dog new tricks. Am heart J 1999; 137:777778 68. Leier CV. Current status of non-digitalis positive inotropic drugs. Am J Cardiol 1992; 69: 120 92 69. Binkley PF, VanFossen DV, Nunziata E, et al. Influence of positive inotropic therapy on pulsatile hydraulic load and vantricular-vascular coupling in congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1990; 15: 1127 70. Kapoor AS, Laks H, Schoeder JS, Yacoub MH. The spectrum of cardiomyopathies. Cardiomyopathies and Heart-Lung Transplantation New York: Mc Graw Hill, 1991;11 71. Packer M. The neurohormonal hypothesis: a theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure. J Am Coll Cardiol 1992;20:248 –54. 72. Haikala H, Kaheinen P, Levijoki J, Linden B. The role of cAMP and cGMP-dependent protein kinases in the cardiac actions of the new calcium sensitizer, levosimendan. Cardiovasc Res 1997;34:536–46. 73. Remondino A, Kwon SH, Communal C, Pimentel DR, Sawyer DB, Singh K, Colucci WS. Beta-adrenergic receptor-stimulated apoptosis in cardiac myocytes is mediated by reactive oxygen species / c-Jun NH2-terminal kinase-dependent activation of the mitochondrial pathway. Circ Res 2003; 92:136 –138. 74. Good CB, Mc Dermott L, Mc Closkey B. Diet and serum potassium in patients on ACE inhibitors. JAMA 1995; 274: 538. 75. Cooper HA, Exner DV, Domanski MJ. Light to modarete alcohol consumption and prognosis in patients with left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1753-1759. 76. Anker SD, Chua TP, Ponikoeski P, et al. Hormonal changes and catabolic / anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia. Circulation 1997; 96: 526–34. 77. De Busk R, Drory Y, Goldstein I, et al. Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease: recommandations of The Princeton Concencus Panel. Am J Cardiol 2000; 86: 175–81. 78. Fenestra J, Grobbee DE, Remme WJ, Strieker BH. Drug incuced heart failure. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1152-62. 93 79. Working Group on Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology and Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. Recommodations for exercise testing in chronic heart failure patients. Eur Heart J 2001; 22: 12535. 80. Michael H. Crawford, Jhon P. DiMacro M. Cardiology 2001 Section V Heart Failure and Cardiomyopathy Page 1–18. 81. CIBIS-II investigators and commites. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II. A randomized trial. Lancet 1999; 353: 9. 82. MERIT-HF Study group. Effect of Metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Invertion Trial in Congestive Heart Failure. Lancet 1999;353:2001. 83. Lehmann A. The role of Ca+²- sensitizers for the treatment of heart failure. Curr Opin Crit Care. 2003 Oct;9(5):337-44. Review. 84. Slawsky MT, Colucci WS, Gottlieb SS, et al. Acute hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe heart failure. Circulation 2000; 102:2222–2227 85. Follath F, Cleland J, Just H, et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low- output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet. 2002 July 20; 360(9328): 196–202. 86. Packer M, Colucci WS, Fisher L, et al. Development of a comprehensive new endpoint for the evaluation of new treatments for acute decompensated heart failure: results with levosimendan in the REVIVE 1 study. Program and abstracts from the Heart Failure Society of America 7th Annual Scientific Meeting; September 21-24, 2003; Las Vegas, Nevada. Abstract 2003. 87. Ukkonen H,Saraste M,et al. Myocardial efficiency during levosimendan infusion in congestive heart failure.Clin Pharmacol Ther. 2000 Nov;68(5):522-31. 88. Toit E, Hofmann D, McCarthy J, Pineda C. Effect of levosimendan on myocardial contractility, coronary and peripheral blood flow, and arhythmias during coronary artery ligation and reperfusion in the in vivo pig model. Heart. 2001l; 86 (1):81-7. 94 89. Franco F, Goncalves F, Castro G, Morai ME, Andrade C, Goncalves L, Freitas M, Providencia LA. Clinical improvement with levosimendan in patients with decompensated advanced heart failure. Eur J Heart Fail 2003; 2 (Suppl): 167.Abstract 774. 90. Ukkonen H, Saraste M, Akkila J, Knuuti MJ, Lehikoinen P, Nagren K, Lehtonen L, Voipio-Pulkki LM. Myocardial efficiency during calcium sensitization with levosimendan: a noninvasive study with positron emission tomography and echocardiography in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 1997 May;61(5):596-607. 91. Singh BN, Lilleberg J, Sandell EP, Ylo¨nen V, Lehtonen L, Toivonen L. Effects of levosimendan on cardiac arrhythmia: electrophysiologic and ambulatory electrocardiographic findings in phase II and phase III clinical studies in cardiac failure. Am J Cardiol 1999;83:16–20. 92. Parissis JT, Adamopoulos S, Farmakis D, Filippatos G, Paraskevaidis I, Panou F, Iliodromitis E, Kremastinos DT Effects of serial levosimendan infusions on left ventricular performance and plasma biomarkers of myocardial injury and neurohormonal and immune activation in patients with advanced heart failure Heart. 2006 Jul 18. 93. Kyrzopoulos S, Adamopoulos S,Parissis JT, Rassias J,Kostakis G, et al. Levosimendan reduces plasma B-type natriuretic peptide and interleukin 6,and improves central hemodynamics in severe heart failure patients. Int J Cardiol.2005 Mar 30;99(3):409-413. 94. Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N, RudaY, Golikov AP, Lazebnik LB, Kovalava ZD, Lehtonen LA, Laine T, Nieminen MS, Lie KI. On behalf of the RUSSLAN study investigators. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction (The RUSSLAN Study). Eur Heart J 2002; 23: 1422–32. 95. Zairis MN, Apostolatos C, Anastasiadis P, et al. The Effect of a Calcium Sensitizer or an Inotrope or None in Chronic Low Output Decompensated Heart Failure: 95 Results From the Calcium Sensitizer or Inotrope or None in Low Output Heart Failure Study (CASINO). Program and abstracts from the American College of Cardiology Annual Scientific Sessions 2004; March 7-10, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract 835-6. 96. Cleland JG, Ghosh J, Freemantle N, Kaye GC, Nasir M, Clark AL, Coletta AP. Clinical trials update and cumulative meta-analyses from the American College of Cardiology: WATCH, SCD-HeFT, DINAMIT, CASINO, INSPIRE, STRATUS-US, RIOLipids and cardiac resynchronisation therapy in heart failure. Eur J Heart Fail. 2004 Jun;6(4):501-8. Review. 97. Nieminen MS, Akkila J, Hasenfuss G, Kleber FX, Lehtonen LA, Mitrovic V, et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2000;36:1903-12. 98. Haikala H, Kaivola J, Nissinen E, Wall P, Levijoki J, Linde´n I-B. Cardiac troponin C as a target protein for a novel calcium sensitizing drug, levosimendan. J Mol Cell Cardiol 1995;27:1859–66. 99. Hasenfuss G, Pieske B, Castell M, Kretschmann B, Maier LS, Just H.Influence of the novel inotropic agent levosimendan on isometric tension and calcium cycling in failing human myocardium. Circulation 1998;98:2141–7. 100. Hasenfuss G, Pieske B, Kretschmann B, Holubarsch C, Alpert NR,Just H. Effects of calcium sensitizers on intracellular calcium handling and myocardial energetics. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26 Suppl 1:S45–S51. 101. Haikala H, Nissinen E, Etemadzadeh E, Levijoki J, Linde´n I-B. Troponin C- mediated calcium sensitization induced by levosimendan does not impair relaxation. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25:794–801. 102. Poder P, Eha J, Sundberg S, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic interrelationships of intravenous and oral levosimendan in patients with severe congestive heart failure. Int J Clin Pharmacol Ther 2003; 41:365–373 103. Kivikko M, Antila S, Eha J, Lehtonen L, Pentikainen PJ. Pharmacodynamics and safety of a new calcium sensitizer, levosimendan, and its metabolites during 96 an extended infusion in patients with severe heart failure. J Clin Pharmacol 2002;42:43-51. 104. Parissis J, Adamopoulos S, Antoniades C, Kostakis G, Rigas A,Kyrzopoulos S, Iliodromitis E, Kremastinos D. Effects of levosimendan, levosimendan on circulating proinflammatory cytokines and soluble apoptosis mediators in patients with decompensated advanced heart failure. Am JCardiol 2004;93:1309 –1312. 105. Litwin SE, Grossman W. Diastolic dysfunction as a cause of heart failure. J Am Coll Cardiol 1993;22:49-55A. 106. Yokoshiki H,Cardiovasculer Drugs&Therapy, 2003;17:111-113 107. Adamopoulos S, Parissis JT, Iliodromitis EK, Paraskevaidis I, Tsiapras D, Farmakis D, Kremastinos DT. Effects of levosimendan versus dobutamine on inflammatory and apoptotic pathways in acutely decompensated chronic heart failure. Am J Cardiol. 2006 Jul 1;98(1):102-6. 108. Trikas A, Antoniades C, Latsios G, Vasiliadou K, Karamitros I, Tousoulis D, Tentolouris C, Stefanadis C. Long-term effects of levosimendan infusion on inflammatory processes and sFas in patients with severe heart failure. Eur J Heart Fail. 2006 May 18. 109. Toller WG, Stranz C. Levosimendan, a new inotropic and vasodilator agent. Anesthesiology. 2006 Mar;104(3):556-69. Review. 110. Dernellis J, Panaretou M. Effects of levosimendan on restrictive left ventricular filling in severe heart failure: a combined hemodynamic and Doppler echocardiographic study. Chest. 2005 Oct;128(4):2633-9. 111. Lehtonen LA. Levosimendan: a parenteral calcium-sensitising drug with additional vasodilatory properties. Expert Opin Investig Drugs. 2001 May;10(5):955-70. Review 112. Lancaster and Cook, The effects of levosimendan on [Ca2+]i in guinea-pig isolated ventricular myocytes. Eur J Pharmacol 1997 Nov 19;339(1):97-100. 97 113. Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, Ivanhoe RJ, DiBianco R, Zeldis SM, et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group. N Engl J Med 1991; 325:1468-75. 114. Dies F, Krell MJ, Whitlow P, Liang CS, Goldenberg I, Applefeld MM, et al. Intermittent dobutamine in ambulatory outpatients with chronic cardiac failure. Circulation 1986;74:II-38. 115. Malik M, Batchvarov VN. Measurement, interpretation and clinical potential of QT dispersion. J Am Coll Cardiol 2000;36:1749-66. 116. Zareba W, Moss AJ, le Cessie S. Dispersion of ventricular repolarization and arrhythmic cardiac death in coronary artery disease. Am J Cardiol 1994;74:550-3. 117. Schiller NB, Shah PM, Crawford M, DeMaria A, Devereux R, Feigenbaum H, et al. Recommendations for quantitation of the left ventricle by two-dimensional echocardiography. American Society of Echocardiography Committee on Standards, Subcommittee on Quantitation of Two-Dimensional Echocardiograms. J Am Soc Echocardiogr 1989;2:358-67. 118. Kasikcioglu HA, Unal S, Tartan Z, Uyarel H, Okmen E, Kasikcioglu E, et al. Effects of levosimendan on left ventricular functional remodelling and exercise intolerance: a tissue Doppler study. J Int Med Res 2005; 33:397-405. 119. Alonso JL, Martinez P, Vallverdu M, Cygankiewicz I, Pitzalis MV, Bayes Genis A, et al. Dynamics of ventricular repolarization in patients with dilated cardiomyopathy versus healthy subjects. Ann Noninvasive Electrocardiol 2005;10: 121-8. 120. Ambulatory intermittent. 6-month low-dose dobutamine infusion in severe heart failure: DICE multicenter trial. J Am Coll Cardiol 1997;29:326A. 121. Ferrick KJ, Fein SA, Ferrick AM, Doyle JT. Effect of milrinone on ventricular arrhythmias in congestive heart failure. Am J Cardiol 1990;66:431-4. 122. Colucci WS, Wright RF, Braunwald E. New positive inotropic agents in the treatment of congestive heart failure. Mechanisms of action and recent clinical developments. N Engl J Med 1986;314:349-58. 98 123. Stevenson LW. Clinical use of inotropic therapy for heart failure: looking backward or forward? Part I: inotropic infusions during hospitalization. Circulation 2003;108:367-72. 124. Greenberg B, Borghi C, Perrone S. Pharmacotherapeutic approaches for decompensated heart failure: a role for the calcium sensitiser, levosimendan? Eur J Heart Fail 2003;5: 13-21. 125. Figgitt DP, Gillies PS, Goa KL. Levosimendan. Drugs 2001;61:613-27. 126. Kivikko M, Lehtonen L, Colucci WS. Sustained hemodynamic effects of intravenous levosimendan. Circulation 2003;107: 81-6. 127. Kuo CS, Munakata K, Reddy CP, Surawicz B. Characteristics and possible mechanism of ventricular arrhythmia dependent on the dispersion of action potential durations. Circulation 1983;67: 1356-67. 128. Vassallo JA, Cassidy DM, Kindwall KE, Marchlinski FE, Josephson ME. Nonuniform recovery of excitability in the left ventricle. Circulation 1988;78: 1365-72. 129. Zabel M, Portnoy S, Franz MR. Electrocardiographic indexes of dispersion of ventricular repolarization: an isolated heart validation study. J Am Coll Cardiol 1995;25: 746-52. 130. Kleber AG, Janse MJ, van Capelle FJ, Durrer D. Mechanism and time course of S-T and T-Q segment changes during acute regional myocardial ischemia in the pig heart determined by extracellular and intracellular recordings. Circ Res 1978;42:603-13. 131. Michaels AD, McKeown B, Kostal M, Vakharia KT, Jordan MV, Gerber IL, et al. Effects of intravenous levosimendan on human coronary vasomotor regulation, left ventricular wall stress, and myocardial oxygen uptake. Circulation 2005;111: 1504-9. 132. Mebazaa A. The SURVIVE Trial: Comparison of dobutamine and levosimendan on survival in acute decompensated heart failure. In: Program and 99 abstracts from the American Heart Association Scientific Sessions; November 1316, 2005; Dallas: Late Breaking Clinical Trials IV; 2005. 133. Packer M. REVIVE II: Multicenter placebo-controlled trial of levosimendan on clinical status in acutely decompensated heart failure. In: Program and abstracts from the American Heart Association Scientific Sessions; November 1316, 2005; Dallas: Late Breaking Clinical Trials II; 2005. 134. Maccarone C, Malta E, Raper C: B-adrenoceptor selectivity of dobutamin: In vivo and in-vitro studies. J Cardiovas Pharm.1984; 6: 132 100
