tüberküloz enfeksiyonu araştırılan çocuklarda tüberkülin cilt testi ve

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
BAKIRKÖY DR. SADİ KONUK
EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ
ÇOCUK SAĞLIĞI ve HASTALIKLARI KLİNİĞİ
Klinik Şefi: Uz. Dr. Sami Hatipoğlu
TÜBERKÜLOZ ENFEKSİYONU ARAŞTIRILAN ÇOCUKLARDA
TÜBERKÜLİN CİLT TESTİ VE QUANTİFERON-TB GOLD IN TUBE
TESTİNİN KARŞILAŞTIRILMASI
Dr. Hatice ONUR
(Uzmanlık Tezi)
İSTANBUL 2009
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim boyunca değerli bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım
her zaman ilgi ve desteğini gördüğüm yanında çalışmaktan onur duyduğum değerli
hocam Klinik Şefi Uzman Dr. Sami Hatipoğlu’na teşekkür ederim.
Bütün tez çalışmalarımda gerek bilgi gerek deneyimlerinden faydalandığım
tanışmaktan ve beraber çalışmaktan gerçekten zevk aldığım Uzm. Dr Nevin
Hatipoğlu’na;
Tez
çalışmalarımı
beraber
yürüttüğüm
yardımlarını
ve
desteğini
unutamayacağım, birikim ve deneyimlerinden faydalandığım tez danışmanım Uz.
Dr.Lida Bülbül’e;
Uzm .Dr Asuman Gedikbaşı ve tüm biyokimya çalışanlarına;
Özverili ve disiplinli çalışmasıyla yanımda olan Kaan Medikal çalışanı Selda
Hanım’a;
Birlikte çalıştığım asistan arkadaşlarıma, başta kliniğimizin hemşireleri olmak
üzere tüm servis hemşire ve personeline;
Çalışmalarım sırasında manevi desteğini ve özverisini esirgemeyen sevgili
eşim ve aileme,
En içten duygularımla teşekkür ederim…
Hatice ONUR
Ağustos 2009
SİMGE VE KISALTMALAR
ABD: Amerika Birleşik Devletleri
ARB: Aside dirençli basil
BCG: Bacille Calmette Guerin
CDC: Centers for Disease Control and Prevention
CFP-10: Culture filtrate protein
DSÖ: Dünya Sağlık örgütü
ELISA: Enzyme linked immun assay
ELISPOT: Enzyme linked immunospot
ESAT-6: Early Secreted Antigenic Target 6kDa protein
FDA: Food and Drug Administration
GTA: Geç tipte aşırı duyarlılık
HAİ: Hücre Aracılı İmmunite
HIV: Human immunodefficiency virus
INF-γ: Gamma Interferon
LTBI: Latent tüberkuloz enfeksiyonu
NTM: Nontüberküloz mikobakteri
PPD: Purified Protein Derivative= Saflaştırılmış protein türevi
QTF: QuantiFERON-TB
QTF-G: QuantiFERON-TB GOLD
OTF-GIT: QuantiFERON-TB GOLD İN TUBE
RD1 geni: Region of difference 1 geni
TBC: Tüberküloz
TCT: Tüberküloz cilt testi
TABLOLAR DİZİNİ
Tablo 1: Çocuklarda Tüberküloz Aşamaları
Tablo 2: Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı Verem Savaş Daire Başkanlığı’na
göre tüberkülin cilt testinin yorumlanması
Tablo 3: TCT’nin yalancı negatif olduğu durumlar
Tablo 4: Mikobakteri antijenlerinin farklı türlerde dağılımı
Tablo 5: Tüberkülin cilt testi (TCT) ve IFN-λ araştırmasına dayanan testlerin
performans ve işlevsel özellikleri
Tablo 6: T-hücrelerinde IFN-Gamma araştırmasına dayanan testler ve özellikleri
Tablo 7: Çocuklarda tüberküloz tedavisinde sıklıkla kullanılan ilaçlar
Tablo 8: Çocuklarda ilaca dirençli tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar
Tablo 9: Quantiferon sonuçlarının yorumlanması
Tablo 10: Çalışma gruplarının genel özellikleri
Tablo 11: Gruplarda ve tüm olgularda BCG skar ile TCT ilişkisi
Tablo 12: Gruplarda ve tüm olgularda BCG skar ile QTF ilişkisi
Tablo 13: TCT çapı ile OTF ilişkisi
Tablo 14: TCT çapı ile OTF ilişkisi
Tablo 15: OTF ile TCT arasındaki uyum
Tablo 16: Yaş sınıflamasına göre TCT ile OTF ilişkisi
Tablo 17: Aktif Tüberkülozda OTF-G;(Cellestis)-TCT çalışmalarının karşılaştırması
ŞEKİLLER DİZİNİ
Şekil 1: Gruplara göre QTF dağılımı
Şekil 2: Gruplara göre TCT dağılımı
Şekil 3: Gruplara göre temas değerlendirilmesi
Şekil 4: Gruplara göre akciğer grafi bulgusu değerlendirilmesi
İÇİNDEKİLER
I.GİRİŞ VE AMAÇ…………………………………….................................
1
II. GENEL BİLGİLER……………………………………………………...
3
II.A. TÜBERKÜLOZ………………………………………………………
3
II.A.1. Tanım……………………………………………………………….
3
II.A.2. Terminoloji…………………………………………………............
3
II.A.3. Etiyoloji…………………………………………………………….
5
II.A.4. Epidemiyoloji………………………………………………............
6
II.A.5. Bulaşma…………………………………………………………….
7
II.A.6. Patogenez…………………………………………………………..
8
II.A.6.a. Başlangıç Enfeksiyonu………………………………………….
8
II.A.6.b. İntratorasik Tüberküloz…………………………………............
9
II.A.6.c. Lenfo-Hematojen Yayılım………………………………...........
11
II.A.6.d. Direnç ve İmmünite…………………………………………….
12
II.A.7. Tüberkülozun Klinik Formları………………………………..........
13
II.A.7.a. Akciğer Hastalığı………………………………………………..
13
1. Primer Akciğer (Pulmoner) Tüberkülozu…………………………….
13
2. Progressif Akciğer Tüberkülozu………………………………...........
14
3. Kronik (Reaktivasyon) Akciğer Tüberkülozu………………………...
14
4. Plevral Efüzyon……………………………………………………….
15
II.A.7.b. Akciğer Dışı Tüberküloz Hastalığı……………………………...
16
1. Perikardiyal Hastalık………………………………………………….
16
2. Dissemine Tüberküloz………………………………………………... 16
3. Santral Sinir Sistemi Tüberkülozu……………………………............
17
4. Deri Tüberkülozu……………………………………………………... 19
5. İskelet Sistemi Tüberkülozu…………………………………………..
19
6. Yüzeyel Lenf Nodları Tüberkülozu…………………………………..
21
7. Göz ve Kulak Tüberkülozu…………………………………………...
22
8. Abdominal Tüberküloz……………………………………….............
22
9. Renal Tüberküloz……………………………………………………..
23
10. Genitoüriner Sistem Tüberkülozu……………………………...........
23
11. HlV Enfeksiyonu İle İlişkili Hastalık………………………………..
24
II.A.8. Tanı…………………………………………………………………
25
II.A.8.a. Öykü ve Klinik Skorlama……………………………………….
25
II.A.8.b. Tüberkülin Deri Testi (Mantoux) ve Değerlendirilmesi ……....
26
1. Tüberkülin cilt testinin yalancı pozitif reaksiyon verdiği durumlar….
27
2. Tüberkülin cilt testinin yalancı negatif reaksiyon verdiği durumlar….
28
II.A.8.c. İmmünolojik Temele Dayalı Yeni Tanı Testleri………………...
30
1. Mikobakterium Tuberculosis’e Özgün Antijenler……………………
30
2. IGRA (interferon gamma release assay ) Testleri…………………….
33
a) Quantiferon-TB testi………………………………………………..
33
b) T-SPOT.TB testi……………………………………………………
34
c) Quantiferon-TB Gold testi (OTF-Gold)……………………………
34
d) QuantiFERON-TB Gold (In-Tube metod)…………………………
35
II.A.8.d. Tanısal Mikobakteriyoloji………………………………………
38
1. Asit-Fast Boyama ve Kültür…………………………………………
38
2. Nükleik Asit Amplifikasyon, Serolojik Testler, Antijen Saptanması..
39
II.A.9. Tedavi……………………………………………………………..
40
II.A.9.a. Antitüberküloz İlaçlar………………………………………….
40
II.A.9.b. Temas Durumunda Tedavi……………………………………..
46
II.A.9.c. Enfeksiyon Durumunda Tedavi………………………………...
47
II.A.9.d. Hastalık Durumunda Tedavi…………………………………...
47
II.A.9.e. İlaç Direnci……………………………………………………..
48
II.A.9.f. BCG Aşılaması…………………………………………………
49
III. MATERİAL VE METOD………………………………………………
51
III.A. Çalışmaya Dahil Edilme Kriterleri………………………………….
52
III.A.1. Tüberküloz Hastalığı Şüpheli Hasta Grubu…………………….
52
III.A.1.a. Aktif Tbc Grubuna Dahil Edilme Kriterleri………………….
53
III.A.1.b. Non-Tbc Grubuna Dahil Edilme Kriterleri……………………
53
III.A.2.Latent Tbc Grubuna Dahil Edilme Kriterleri………………………
53
III.A.3. Sağlıklı Çalışma Grubuna Dahil Edilme Kriterleri………………..
54
III.A.4. Çalışmaya Dahil Edilmeme Kriterleri…………………………….
54
III.B. TCT Uygulanması……………………………………………………
55
III.C. Quantiferon TB – Gold (İn Tube) Testinin (OTF-GIT) Uygulanması
55
IV. BULGULAR……………………………………………………………
59
V. TARTIŞMA VE SONUÇ………………………………………………..
70
VI. ÖZET……………………………………………………………………
85
VII. KAYNAKLAR………………………………………………………..
86
VIII. EKLER………………………………………………………………..
95
I.GİRİŞ VE AMAÇ
Günümüzde tüberküloz hala halk sağlığını tehdit eden bir hastalık olmaya
devam etmektedir. 20.yüzyılın son on yılında tüberküloz vakalarının sayısı tüm
dünyada artmıştır. Dünya nüfusunun üçte birinin tüberküloz basili ile enfekte olduğu
ve 1,7 milyon kişinin tüberküloz basili sebebiyle hayatını kaybettiği kayıtlara
geçmiştir. 15 yaş altı çocuklarda her yıl bir milyon tüberküloz vakasının görüldüğünü
ve 400,000 ölümün gerçekleştiğini bildirmiştir (1).
Normal şartlarda Mycobacterium Tuberculosis (M.Tuberculosis) ile enfekte
yetişkinlerin %5-10’u tüberküloz (Tbc) hastalığını geliştirirken çocuklarda ise, bu
oran %34’e çıkmaktadır (2). Yüksek riskli bölgelerde Tbc’li ile temas altında yaşıyan
5 yaş altı çocukların %79’u Tbc hastalığını geliştirmektedir (3).
Türkiye için Verem Savaş Daire Başkanlığı tarafından Dünya Sağlık Örgütü’ne
(DSÖ) 2004 için bildirilen olgu sayısı 19,943; insidans yüzbinde 28’ dir (1).
Tbc sıklığının giderek artması ve çocuklarda enfeksiyon gelişim oranının daha
yüksek olması sebebiyle Tbc tanı metodları önem kazanmaktadır. Çocukluk çağı
Tbc’sinin kaynağı, genellikle erişkin bulaştırıcı pulmoner Tbc vakaları olduğu için
iyi kontrol edilemeyen erişkin Tbc’si sonucunda vakaların sayısı artmaktadır.
Çocuklarda tüberküloz tanısı Tbc’li erişkinle temas, tüberkülin cilt testi (TCT=PPD),
klinik ve radyolojik bulguların bir araya gelmesi ile konulur. Mikrobiyolojik
yötemler erişkin tipi Tbc’den farklı olarak ancak %30-40 hastada pozitif sonuç
verdiğinden, ancak pozitif sonuç alındığında tanıya yardımcıdır (4).
Çocuklarda tanının kültür ile teyid edilmesindeki zorluklar TCT’yi (Tüberkülin
cilt testi) ön plana çıkarmıştır, ancak TCT’ nin yanlış pozitif ve negatif sonuçlara yol
açma özelliği nedeniyle 2000’ li yıllarda geliştirilen in vitro T-hücrelerinden salınan,
interferon-gamma (IFN-γ)’nın araştırmasına dayanan bazı testler ön plana çıkmıştır.
Tüberküloz enfeksiyonu tanısında, Early Secreted Antigenic Target 6 kD
Protein (ESAT 6) ve Culture Filtrate Protein (CFT-10) adlı proteinlerin tanımlanması
büyük bir gelişmedir. Bu proteinler Mycobacterium Tuberculosis genomunda ‘region
of difference 1 (RD1)’ bölgesinde kodlanmıştır ve BCG ile birçok nontüberküloz
mikobakteride bulunmamaktadır (M. kansassii, M.szulgai ve M. marinum hariç).
Bunun klinik avantajı; gerek tüberküloz enfeksiyonunu BCG aşılı kişilerde aşı
etkisinden ve NTM (NonTuberküloz Mikobakteri) enfeksiyonlarının büyük bir
çoğunluğundan ayırt edebilmesidir (5).
Mycobacterium Bovis ve birçok NTM’de bulunmayan, ESAT–6, CFT–10
(Culture Filtrate Protein–10 kd) ve TB 7,7 antijenleri kullanarak invitro ortamda
hafıza T hürelerinden salgılanan γ-INF düzeyini ELİSA yötemi ile ölçen
Quantiferon-TB gold testi 2004 yılında FDA onayı almıştır (6).
Bizim bu çalışmada amacımız yeni geliştirilmiş ve çocuklarda etkinliği hala
araştırılmakta olan QTF-GIT (Quantiferon-TB gold in tube) testi ile TCT arasındaki
uyumun M. Tuberculosis enfeksiyonu olan ve olmayan çocuklarda araştırılmasıdır.
II. GENEL BİLGİLER
II.A. TÜBERKÜLOZ
II.A.1. Tanım
Tüberküloz bir klinik antite olarak 19. yüzyılın erken dönemlerinde tanınmış
olmasına karşın, Koch tarafından 1882’de Mycobacterium tuberculosis saptanana
kadar enfeksiyöz bir hastalık olarak tanımlanmamıştır.
Tüberkülozun nedeni M. Tuberculosis basili olmasına karşın, uzun bir süreç
içerisinde toplulukların üzerilerindeki açlık, savaş, kötü çalışma koşulları,
toplulukların yer değiştirmesi ve kalabalık ortamlarda yaşamak gibi toplumlarda stres
yaratan faktörlerin tüberkülozun yayılmasına ve asemptomatik enfeksiyondan
hastalığın gelişmesine geçişte katkıda bulunduğu fark edilmiştir.
Dünya üzerinde, her yıl 10 milyon kişide tüberküloz gelişmektedir ve dünya
nüfusunun 1/3'ü M.tuberculosis ile enfektedir. Dünya Sağlık Örgütü (World Health
Organization-WHO) tüberkülozu bir “küresel sağlık acili” olarak açıklamıştır. Bu
tanımlamayı alan ilk enfeksiyon hastalığıdır (1).
II.A.2. Terminoloji
Tüberkülozun patofizyolojisi komplikedir ve enfeksiyon ile hastalık arasındaki
gecikme olması da kesin olayları daha belirsiz hale getirir. Bir çok uzman
günümüzde tüberkülozu karşılaşma (temas), enfeksiyon ve hastalık olarak üç ana
aşamaya ayırır (Tablo 1).
Tablo 1: Çocuklarda Tüberküloz Aşamaları (9)
Aşama
Temas
Enfeksiyon
Hastalık
Deri testi
Negatif
Pozitif
Pozitif (%90)
Fizik muayene
Normal
Normal
Genellikle anormal*
Göğüs radyografisi
Normal
Genellikle normal#
Genellikle anormal+
Tedavi
<5 yaş. ise
Her zaman
Her zaman
İlaç sayısı
Bir
Bir
Üç veya dört
* Akciğer tüberkülozu olan büyük çocukların %50 kadarında normal fizik muayene bulguları vardır.
# Kalsifikasyon ve küçük granülomlar hastalık lehine değil, enfeksiyon lehine değerlendirilirler.
+ Akciğer dışı tüberkülozu olan bazı çocuklarda göğüs grafileri normaldir.
Karşılaşmanın anlamı, çocuğun enfeksiyöz akciğer tüberkülozu şüpheli veya
kanıtlanmış olan erişkin veya ergen ile anlamlı temasıdır. Çocuklarda tüberküloz
vakalarının önlenmesinde en önemli aktivite temaslı araştırmasıdır (9). Bu
tüberkülozdan şüphelenilen kişiler ile yakın temastaki bireylerin tüberkülin cilt testi,
akciğer grafisi ve fizik muayene ile araştırılmasından oluşur. Bir çocuğun sıklıkla
hastalık ile teması ev içinde olmakla birlikte; okul, bakımevi veya diğer kapalı
alanlarda olabilir. Temas aşamasında, tüberkülin cilt testi negatif, akciğer grafisi
normaldir ve çocukta hastalığın semptom ve bulguları yoktur. Çünkü çocuğun M.
Tuberculosis içeren damlacıkları inhale ettikten sonra tüberkülin cilt testinin
pozitifleşmesi üç ay kadar süre alabilir. Bazı temaslı çocuklarda enfekte
olabilmelerine karşılık, hiçbir test bunu kanıtlamaz. Küçük çocuklar temas
aşamasında, cilt testi pozitifleşmeden bile hızla gelişebilecek olan dissemine ve
meningeal tüberkülozun önlenmesi için genellikle tedavi edilirler.
Enfeksiyon birey M. Tuberculosis içeren damlacıkları inhale ettiğinde görülür.
Basil akciğerlerde ve ilişkili lenf dokusunda hücrelerin içerisinde yerleşir.
Tüberküloz enfeksiyonunun işareti reaktif (pozitif) tüberkülin cilt testidir. Çocukta
hastalığa ait semptom ve bulgu yoktur. Akciğer grafileri normaldir veya akciğer
parankimi veya lenf nodlarında yalnız kalsifikasyon ve/veya granülom görünümü
vardır.
Hastalık M.tuberculosis'e bağlı semptom veya bulguların veya radyolojik
kanıtların ortaya çıkması ile görülür. Bağışıklığı sağlam, tüberküloz enfeksiyonu
nedeni ile tedavi almamış erişkin bir bireyin tüm yaşamı boyunca tüberküloz
hastalığı geliştirme riski %5-10'dur. Tüberküloz enfeksiyonu olan ve aynı zamanda
tedavi edilmemiş HIV 'enfeksiyonu olan erişkinlerde ise tüberküloz hastalığı geliştirme yıllık riski %5-10'dur.
II.A.3. Etiyoloji
Mycobacterium ailesinden olan M. Tuberculosis genellikle tüberküloz basili
olarak adlandırılır. Mikobakteriler hareketsiz, spor yapmayan, pleomorfik, zayıf
olarak gram pozitif boyanan 1-5 mm uzunluğunda, tipik olarak silindir şeklinde ve
hafif olarak eğimli çubuklardır. Mikroskop altında bazıları boncuk gibi dizilmiş
halde, bazen kümeleşmiş halde görülür. Mikobakterinin bütünlüğünü sağlayan hücre
duvarı, onun çok sayıdaki göze çarpan biyolojik özelliklerini belirler. Hücre duvarı
önemli kısmı proteinler ve karbonhidratlara bağlı %20-60 oranında lipid içerir. Büyümesi yavaştır, katı ortamda çoğalma zamanı 14-24 saattir. Belki de bunun nedeni
mumsu kapsül yoluyla metabolik değişimin yavaş olmasıdır. Hidrofobik özellikleri
çalışma yapılmasını güçleştirir.
Asit-fast özellik belirli aryl methan boyalar ile stabil mycolate kompleks
oluşma kapasitesidir. Bu boyaların başlıcaları karbolfuksin, kristal violet, auramine
ve rhodamine'dir ve hatta %90 ethanol ve hidroklorik asit ile yıkanmasına rağmen
kolaylıkla uzaklaştırılamazlar. Hücreler fuksin ile boyandıklarında (Ziehl-Neelsen
veya Kinyoun stain ile de) kırmızı olarak, kristal violet ile boyadıklarında mor olarak
görülürler veya auramin ve rhodamin ile boyandıklarında, Truant boyasıyla
boyandıklarında olduğu gibi ultraviyole ışığı altında sarı-yeşil floresans verirler.
Truant boyasının az sayıda mikroorganizma içeren örnekler için en iyisi olduğu
düşünülmektedir.
Değişik
mikobakterilerin
ayırımı
onların
boyanma
özelliklerine
ve
biyokimyasal ve metabolik karakteristiklerine göre yapılır. Tüm mikobakteriler
zorunlu aerobdur. Büyüme için gereksinimleri basittir. M. Tuberculosis' in katı
ortamda üremesi 3-6 hafta alır. Bunu izleyen 2-4 hafta da ilaç duyarlılık testleri için
gereklidir. Bazı özel mikobakteri türlerinin saptanması için bir grup kompleks
biyokimyasal testlere ihtiyaç vardır. Günümüzde laboratuar metodlarının gelişmesi;
otomatik radyometrik metodlar ile mikobakteriler için çok daha hızlı kültür,
tanımlama ve ilaç duyarlılık testlerine olanak sağlamıştır. Radyometrik yöntemlerden
olan BACTEC'de kontamine olmayan, konsantre örnekler substrat olarak karbon 14
ile işaretli palmitik asit içeren bir şişe-vasat ortamına ekilir. Mikobakterinin
işaretlenmiş asiti metabolize etmesi ile karbondioksit-14 radyoaktivitenin ölçümünün
mümkün olduğu şişede toplanır. Uygun dilüsyonda antitüberküloz ilaçların
eklenmesi ile ilaç duyarlılığının araştırılması mümkün olur. Radyometrik sistemin
kullanılması ile mikobakterinin izolasyonu ve ilaç duyarlılık testlerinin yapılması 1-3
haftaya kadar kısalabilir. Yüksek basınçlı sıvı kromatografi (HPLC) kullanılarak
izole mikroorganizmanın hızlı olarak, genellikle 24 saat içinde saptanması
mümkündür (9).
II.A.4. Epidemiyoloji
Epidemiyoloji Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) dünya nüfusunun üçte birinin (1,9
milyar kişi) M. Tuberculosis ile infekte olduğunu tahmin etmektedir. 2006 yılı
raporunda, 2004 yılında 3,9 milyonu yayma pozitif (62/100,000); 8,9 milyon yeni
tüberküloz olgusu olduğunu bildirmektedir. Bu rapora göre tüberküloz insidans yüz
binde 140’tır 2004’te 1.7 milyon kişi tüberkülozdan ölmüştür. Yeni tüberküloz
olgularınn %80’ininden fazlası Afrika, Güneydoğu Asya ve Bat Pasifik bölgelerinde
bulunmaktadır. Hastaların çoğu 15-49 yaş grubundadır. Bu yaş grubunda yeni
tüberküloz olgularının %11’inin HIV pozitif olduğu tahmin edilmektedir. Tüberküloz
prevalansı 1990 yılında yüzbinde 297 iken, 2004 yılında yüzbinde 229’dur. Genel
olarak dünyada tüberküloz insidansı yılda %0,6 artmaktadır. Afrika dışınnda tüm
bölgelerde insidans değişmemektedir ya da düşme eğilimindedir. Türkiye için Verem
Savaşı Daire Başkanlğı tarafından DSÖ’ye 2004 için bildirilen olgu sayısı 19,943;
insidans yüzbinde 28, yayma pozitif yeni olgu sayısı 8974’tür (1).
II.A.5. Bulaşma
M.tuberculosis’in kişiden kişiye geçmesi hasta bireyin öksürük, hapşırık,
gülme, şarkı söyleme, hatta derin soluğu ile damlacık çekirdeklerinin havaya
karışması ile olur. Bu damlacık çekirdekleri enfeksiyöz kişi bu ortamdan ayrıldıktan
sonra bile, saatler boyunca havada asılı kalabilir. Havalandırmanın yetersizliği gibi
bazı çevresel faktörler bulaşmayı artırırlar. Ancak 10 mm'den daha küçük olan
partiküller alveollere ulaşabilirler ve enfeksiyona neden olurlar. Nadiren bulaşma
idrar, deriye açılan boşluklardan pürülan drenaj gibi enfekte vücut sıvıları ile direkt
temas sonucu görülebilir. Akciğer ve karaciğer transplantasyonu sonucu gelişen
tüberküloz vakaları da rapor edilmiştir. En önemlisi kişinin enfektivite durumu ve
yakından ilişkili olan pozitif asit-fast boyanmış balgam yaymasıdır. Yaygın
epidemiyolojik çalışmalarla primer tüberkülozlu çocukların nadiren diğer çocukları
ve erişkinleri enfekte ettiği gösterilmiştir (11). Tüberküloz basili göreceli olarak
akciğer tüberkülozu olan çocukların endobronşial salgılarında seyrektir ve
çocuklarda etkin öksürme genellikle yoktur. Tüberkülozlu küçük çocuklar öksürse
bile nadiren balgam çıkartırlar ve enfeksiyöz partiküllerin havada asılı kalması için
uygun boyutlarda oluşması için gerekli olan öksürük gücünden yoksundurlar.
Tüberkülozlu çocuklar sıklıkla aileleri tarafından veya hastanelerde ve diğer
kurumlarda temasda bulunduktan kişileri enfekte etmeden bakılırlar. Eğer çocuk
hastanelerinde tüberkülozun bulaştığı saptanmışsa, bu hemen hemen değişmez bir
şekilde tanı koyulmamış bir akciğer tüberkülozlu erişkindendir.
Enfektivite pediatride birkaç klinik durumda düşünülmelidir. Akciğerlerinde
yaygın infiltrasyon ve kaviteleri olan, akciğer tüberkülozunun reaktivasyon formuna
sahip çocuklar ve adölesanlar diğerleri için potansiyel olarak enfeksiyöz kabul
edilmelidir. Amerika birleşik devletleri (A.B.D.) Hastalık Kontrol ve Önleme
Merkezi’nin ( Centers for Disease Control and Prevention =CDC) yayınlanmış olan
rehberi, tüberkülozlu çocuklar ve adölesanların potansiyel olarak enfeksiyöz olarak
kabul edilmeleri gerektiğini söyler. Bir hastanede akciğer grafisinde kavite veya
yaygın infiltrasyonu olan, produktif öksürüğü olan veya bronkoskopi gibi yüksek
riskli bir girişim uygulanmış olan tüberküloz şüpheli çocuk ve adölesanlar izole
edilmelidir (9).
II.A.6. Patogenez
II.A.6.a. Başlangıç Enfeksiyonu
Akciğerler tüberküloz basili için en sık giriş yeridir. Eğer basil yutulursa üst
solunum yollarında veya gastrointestinal sistemde enfeksiyon görülebilir. Bu geçmiş
yüzyıllarda pastörize edilmeyen sütler ile bovis tipi tüberkülozun bulaştığı
zamanlarda oldukça sıktı. Ayak tabanı veya dirseklerdeki abrazyon, böcek ısırığı
veya dinsel sünnetlerde olduğu gibi yüzeysel deri ve mukoz membran lezyonlarının
kontaminasyonu enfeksiyona neden olabilir. Balgamla kontamine şırınga ile
inokülasyon sonucu enfeksiyon rapor edilmiştir. Gerçek konjenital enfeksiyon çok
nadir olmakla birlikte, annede gebelik sırasında lenfo-hematojenez yayılım
olduğunda veya annede sessiz bir endometrit olduğunda görülebilir.
Basil giriş yerinde çoğalır ve inflamatuar eksudadan oluşan bir alan oluşturur.
Bakteri duyarlanmamış alveoler makrofajlar içerisinde kolaylıkla çoğalır. Hemen
hemen enfeksiyon görülür görülmez, basiller lokal lenfatik sistem yolu ile odağın
yerleştiği yerin drene olduğu en yakın lenf nodlarına taşınırlar. Eğer basilin giriş yeri
akciğerler ise genellikle bronkopulmoner nodlar (hiler veya mediastinal) kompleks
oluştururlar. Geç tip aşın duyarlılık oluşana dek enfeksiyon alanı genişleyebilir ve
sınırlanmadan kalır. Bu olaylar genellikle mikroskopik düzeyde görülür, hastada
hastalığa ait semptom ve bulgular yoktur, akciğer grafilerinde lezyon yoktur. Ancak,
nadiren çocuklarda enfeksiyonun erken döneminde düşük düzeyde ateş ve öksürük
olur ve akciğer grafilerinde kendi kendine gerileyen nonspesifik infiltrasyon
görülebilir. Geç tip aşın duyarlılığın başlaması ile mikroskopik infiltrasyonların
genellikle boyutları genişler, bölgesel lenf nodlan genişleyebilir ve başlangıçtaki
lezyon kazeöz ve sınırlı hale gelir. Kazeöz lezyonların çoğu sonunda kalsifiye hale
gelir ve uzmanların çoğu kalsifikasyonun oluşması için en az 6 aya gereksinim
olduğunu söylerler. Canlı tüberküloz basilleri bu sınırlı odaklarda yıllarca, belki de
bireyin yaşamı boyunca kalır.
Başlangıç enfeksiyonu en sık subplevral bölgeye yerleşir. Akciğerin her
bölgesi sanal olarak başlangıç enfeksiyonunun görülmesi için eşit şansa sahiptir.
Başlangıç enfeksiyonunun %70-85'i tek odaktan başlar. Ancak çocuklarda çok sayıda
odak olması sıktır (9).
II.A.6.b. İntratorasik Tüberküloz
Çocukların çoğunda başlangıç enfeksiyonu sınırlandırılmıştır; klinik semptom
ve bulgular, radyolojik bulgular yoktur. Başlangıç enfeksiyonunun tek bulgusu geç
tip hipersensitivitenin oluşmasından sonra gelişen reaktif tüberkülin cilt testidir.
Başlangıçtaki lenfadenopati klinik olarak farkedilmez ve nadiren akciğer grafilerinde
fark edilebilir. Yaymalardan yapılan asit-fast çalışmalar ve bu büyümüş lenf
nodlarının kesitleri kazeumun çok az basil içerdiğini gösterir. Bu büyümüş lenf
nodlarının nedeni, büyük olasılıkla organizmaların yükü kadar, organizmalara karşı
konakda oluşan immün yanıttır. Başlangıçta, lenf nodları bronşu dışarıdan baskı
yaparak ve duvarında diffüz inflamasyona neden olarak etkiler. Sonunda tam
obstruksiyon görülebilir. Bunun nedeni nadiren dışarıdan basıdır, sıklıkla
endobronşial tüberküloz olarak sonuçlanan kazeöz lezyonun bronş duvarını invaze
etmesi ile gelişir. Obstruksiyonun diğer nedenleri; bronşiyal kıkırdağın hasarı sonucu
bronşta yavaş yavaş oluşan perforasyon ve dişmacununa benzeyen kazeöz materyalin
bronşu kısmi veya tam olarak tıkamasıdır. Birçok vakada bu obstruksiyon eninde
sonunda kendiliğinden geriler.
Büyümüş torasik lenf nodları sonucu gelişebilecek diğer komplikasyonlar;
stridor ve solunum sıkıntısı (peritrakeal nodlar), yutma güçlüğü (subkarinal nodlar)
ve bronkoözefagial fistül'ü (subkarinal nodlar) kapsar. Nadiren, büyümüş nodlar
subklavian ven'e baskı yapar, elde ve kolda ödeme neden olur veya aortanın da
içinde olduğu büyük damarları erode eder. Son olarak, lenf nodları perikardiyal alana
rüptüre olup, perikardiyal tüberküloza neden olur.
Bronşiyal obstruksiyonun akciğerin tamamen yeniden ekspanse olması ve
radyolojik bulguların ortadan kalkması, primer odak veya bölgesel lenf nodunda
rezidüel kalsifikasyon ile beraber segmental lezyonun kaybolması ya da lob veya
segmentte skar ve ilerleyici kontraksiyon oluşması gibi geç sonuçları ortaya çıkabilir.
Bu sıklıkla bronşektazi ile beraberdir. Bronşun stenozu ve silindirik bronşektazi çok
sıktır, İyi ki, bu anormalliklerin çoğu üst loblarda semptom vermeden bulunur.
Ancak, orta ve alt loblarda sekonder enfeksiyonlar görülebilir ve ilerleyici akciğer
hasarına neden olabilirler. Nadiren bronşiektaziye eşlik eden kronik damarlanma
egzersiz sırasında oksijen satürasyonunda azalma ve vücut büyümesinde geriliğe
neden olur.
Primer kompleksde kalsifikasyon, özellikle tedavi edilmemiş enfeksiyonda
sıktır. Kalsiyum genellikle ince parçalar halinde, noktalardan oluşmuş bir etki
yaratacak şekilde depo edilir. Ancak, bazen büyük, hatta kocaman kitleler halinde de
depo edilebilir. Kalsifikasyon değişmeden kalabilir veya 5 yıl içerisinde reabsorbe
olur ve sonunda tamamen kaybolabilir.
Reaktivasyon akciğer tüberkülozu hastalığın bir tipidir ve daha önceki
tüberküloz enfeksiyonu nedeni ile duyarlı ve immün hale gelmiş akciğer dokusunda
görülür. Bu tip hastalık yıllar hatta dekadlar önce inhale edilmiş olan ve yıllarca ak-
ciğer dokusunda sessiz halde kalan organizmaların yeniden aktive olması ile görülür
(9).
II.A.6.c. Lenfo-Hematojen Yayılım
Primer kompleksin lenfadenitinden kaynaklanan tüberküloz basili tüberküloz
enfeksiyonu olan tüm vakalarda büyük olasılıkla inkübasyon döneminde yayılım
gösterir. Organizmalar direkt olarak başlangıç odağından veya bölgesel lenf nodları
ve torasik kanal yolu ile kan dolaşımına ulaşırlar. Geç hipersensitivite oluştuktan
sonra sporadik yayılım kesilir. Akciğer dışı lezyonların çoğu tam olarak geriler ve
iyileşirler, fakat bazıları hızla ilerler veya sessiz kalmalarına karşın canlı basil
taşırlar. Bu yayılımın 3 potansiyel klinik sonucu vardır;
1.
Lenfohematojenez yayılım sessiz olabilir ve vakada semptom ve bulgu
yoktur. Yine, bu gelecekte adölesan ve erişkinlerde gelişebilecek olan akciğer dışı
tüberküloz ve reaktivasyon tipi akciğer tüberkülozuna zemin hazırlayan olay olabilir.
2.
Engellenemeyen hematojen tüberküloz; günümüzde nadiren görülür ve
yüksek, pik yapan ateş, hepatomegali, spenomegali ve genel bezlerde büyüme, bazen
tekrarlayan şekilde gözler, böbrek ve deride metastatik yaydım ile karakterizedir.
Daha önceki yıllarda sıklıkla trajik bir şekilde tüberküloz menenjit ile sonuçlanan bu
tip tüberküloz, günümüzde eğer tanı konulabilinirse tam olarak tedavi edilebilir.
3.
Lenfo-hematojenez yayılımın üçüncü formu miliyer tüberkülozdur.
Sıklıkla lenf nodlarından olmak üzere kazeöz odakların pulmoner venler gibi
damarlara açılması ile görülür. Değişik yerlerden kaynaklanan tekrarlayan atılımlar
ile kendi kendine yayılım şeklinde olabilir. İnfantlarda genellikle enfeksiyondan
sonraki ilk 2-6 ayda olurken, büyük çocuklar ve adölesanlarda başlangıç
enfeksiyonundan aylar, hatta yıllar sonra ortaya çıkabilir (9).
II.A.6.d. Direnç ve İmmünite
Hayvan türleri arasında tüberküloz enfeksiyonuna doğal direnç çok
değişkendir. Dirençli ve duyarlı hayvanlar arasındaki fark, ilkinin etkin immün yanıt
oluşturma kapasitesine göre belirlenir ve bu yetenek belki de genetik olarak kontrol
edilmektedir. Aynı yumurta ikizleri enfeksiyondan sonra tüberküloz hastalığı
oluşturma eğilimi yönünden bir miktar uyum göstermektedir.
Küçük yaş, tüberküloz hastalığı geliştirilmesi için kolaylaştırıcı bir faktör gibi
görülmektedir. Ancak, belirgin artmış duyarlılık genetik faktörlere veya çok küçük
çocuk ile kaynak erişkin kişinin çok yakın teması sonucu çok miktardaki enfekte
edici bakterinin alınmasına bağlıdır.
M. Tuberculosis’in nasıl konakçı savunmalarından kaçarak kalıcı hale
geldiğinin gerçek mekanizması çok az anlaşılmıştır. Görülmektedir ki, intraselüler
parazitizm durumu insan hücrelerinde yaşamını sürdüren ve büyüyen basiller tarafından oluşturulur. Hangi M.tuberculosis'in makrofajlar tarafından öldürülmeye
dirençli olduğu geniş olarak çalışılmıştır.
Hücresel immünite M. Tuberculosis’e karşı en önemli konakçı defansı olarak
kabul edilmektedir. T hücrelerinin aracılık ettiği immün yarat koruma, geç tip aşırı
duyarlılık, sitoliz ve yerleşmiş hafıza immünitesi gibi birçok fonksiyonu içeren
görevleri olan alt hücre gruplarını içerir. Bu fonksiyonlar sitokinlerin düzeninini de
içerir. Bir kaçı monosit-makrofaj yolunda istilacı basili taşımak ve yok etmeye
yönelik direkt hücrelerdir. Bireysel olarak sitokinlerin gerçek rolleri bilinmez, ancak
kabul edilen yaklaşıma göre M. Tuberculosis varlığında klinik yanıta önemli kısmı
bir dereceye kadar genetik etkisinde olan hücresel sitokin yanıtı arasındaki dengeye
bağlıdır (9).
II.A.7. Tüberkülozun Klinik Formları
II.A.7.a. Akciğer Hastalığı
1. Primer Akciğer (Pulmoner) Tüberkülozu
İlk enfeksiyon ve hastalık arasında geçen süre değişkendir (12). Primer
kompleks üç elementi içerir; primer pulmoner odak, lenfanjit ve bölgesel lenf nodlan.
Başlangıç hastalığının belirleyici özelliği akciğerde göreceli olarak önemsiz ölçüdeki
başlangıç odağına göre, göreceli olarak büyük ölçülerde ve önemde adenit varlığıdır.
Göğüste lenfatik drenajın daha ağırlıklı olarak soldan sağa olması nedeni ile sağ üst
paratrakeal alandaki nodlar çok daha fazla etkilenir.
Lenf nodu büyümeye devam ederse bölgesel bronşlarda kısmi obstruksiyon
sonucu hiperinflasyon ve sonunda atelektazi gelişir. Bu tip hastalıktaki radyolojik
bulgular yabancı cisim aspirasyonunda görülenler ile aynıdır ve lenf nodları yabancı
cisimde olduğu gibi davranırlar. Segmental atelektazi ve hiperinflasyon lezyonları
birlikte görülebilir.
Tüberkülozlu çocuklarda semptomlar ve fizik bulgular sıklıkla görülen
radyolojik değişikliklerin ağırlığı yanında sürpriz olarak daha hafiftir; röntgen grafisi
çocuktan daha hastadır. Hastalığın fizik bulguları başlangıç yaşına göre farklı olma
eğilimindedir. Küçük çocuklar ve adölesanlar daha belirgin semptom ve bulgular
gösterirken; okul çağındaki çocuklar klinik olarak sessiz hastalık geçirirler.
Infantlar solunum yollarının boyutları, parankimal lenf nodları değişikliklerine
göre relatif olarak küçük olduğu için bulgu ve semptomları daha çok deneyime
dayanır. Produktif olmayan öksürük ve hafif dispne en sık görülen semptomlardır.
Ateş, gece terlemesi, iştahsızlık ve azalmış aktivite gibi sistemik yakınmalar çok
daha az görülür. Akciğer bulguları daha az sıklıktadır. Bronşial obstruksiyonu olan
bazı infantlar ve küçük çocuklar lokalize wheezing veya solunum seslerinde azalma
ve takipne veya belirgin solunum sıkıntısının eşlik ettiği hava hapsinin bulgularını
gösterirler. Nadiren bu non-spesifik semptom ve bulguların antibiyotikler ile
gerilemesinin görülmesi; tüberküloz bronşial obstruksiyon odağının altındaki
bakteriyel süperenfeksiyonun, hastalığın klinik prezentasyonuna katkıda bulunduğunu akla getirir (9).
2. Progressif Akciğer Tüberkülozu
Progressif akciğer tüberkülozu primer kompleksin ağır bir komplikasyonudur.
Orijinal akciğerdeki odağın gerileme veya kalsifikasyona gitmek yerine giderek
büyüyüp, büyük kazeöz merkez oluşturması söz konusudur. Bu merkez likeifiye hale
gelir ve komşu bronşa açılarak primer kaviteyi oluşturur. Bu likeifikasyonda çok
sayıda tüberküloz basili bulunur ve bunun sonucunda küçük çocuk diğer bireylere
M.tuberculosis'i bulaştırma kapasitesi taşır. Tüberküloz basili lobun diğer kısımlarına
ve akciğerin tamamına yayılabilir (9).
3. Kronik (Reaktivasyon) Akciğer Tüberkülozu
Toplumun alt sosyoekonomik tabakasındaki çocuklar, kızlar ve tanısında
gecikme olan vakalar arasında daha sık görülür. İyileşerek yaşamını sürdüren
çocuklar, tedavi edilmemiş tüberküloz enfeksiyonu olan ve bunu 2 yaşından önce
kazananlar nadiren kronik akciğer tüberkülozu geliştirirken; başlangıç enfeksiyonunu
ergenliğe yakın dönemde kazananlarda çok defa sık görülen bir komplikasyondur.
Kronik akciğer tüberkülozu adölesanlarda küçük çocuklara göre çok daha
sıktır. Radyografik özellikler erişkinlerde görülenlerle aynıdır; çoğunlukla üst
loblarda imfiltrasyonlar ve sonunda kavitasyon görülür. Fizik muayene bulguları
kavite ve geniş infiltasyonlar olduğu durumlarda bile genellikle çok az veya yoktur
(9).
4. Plevral Efüzyon
Tüberküloza bağlı plevral efüzyon lokalize veya yaygın, tek taraflı veya iki
taraflı olabilir. Lokalize plevral efüzyon sıklıkla pratikte primer akciğer
kompleksinin bir komponenti olan primer akciğer odağına eşlik eder. Genellikle
enfeksiyondan 3-6 ay sonra görülür. Efüzyon vakaların ancak %5'inde bilateraldir ve
büyük olasılıkla bilateral primer enfeksiyondan kaynaklanır.
Torasentez tanısal işlemlerin esasını oluşturur. Sıvı sıklıkla yeşilimsi-sarı
renktedir, sık olmayarak hafifçe kanla boyanmış, protein miktarı yüksek ve sıklıkla
düşük glikoz düzeyine sahiptir. Genellikle her mm3 'te birkaç yüz beyaz küre vardır
ve efüzyonun yaşma göre lökosit veya lenfosit hakimiyeti vardır. Tüberküloz basili
genellikle çok az sayıda olduğundan direkt yayma ve kültürler hayal kırıklığı yaratır.
Yaymalar hemen her zaman negatifdir ve plevral sıvı kültürleri %30'un altındaki vakada pozitifdir. Plevradan yapılan “punch” biyopsi trokardaki küçük parçadan
yapılan histolojik çalışmalarda tipik tüberkülün gösterilmesi ve kültürler ile tanı
koyulmasına oldukça yararlı tanısal bir işlemdir (9).
II.A.7.b. Akciğer Dışı Tüberküloz Hastalığı
1. Perikardiyal Hastalık
Tüberküloz
perikarditleri
çocuklardaki
tedavi
edilmemiş
tüberküloz
enfeksiyonlarının % 0.4'ünü oluşturur. Genellikle kazeoz subkarinal lenf nodlarından
direkt invazyon veya lenfatik drenaj yolu ile gelişir. Perikardın viseral ve pariyetal
yapraklan arasında hemorajik sıvı toplanması ve granülasyon dokusu oluşumu ile
sonlanır. Perikardiyal sıvı serofibrinöz (ekokardiyografi ile hasta ayakta dururken ipe
dizilmiş boncuk görünümü) veya hemorajik olabilir. Ancak, direkt asid-fast boyama
genellikle negatifdir. Perikard sürtünme sesi duyulabilir veya eğer çok miktarda
efüzyon varsa taşikardi ve kalp seslerinin derinden gelmesi tanıyı düşündürür. Tanı
radyografiler, ekokardiyografi, tüberkülin cilt testi, kültür için sıvının aspirasyonu ve
gerekirse perikard biyopsisi ile kanıtlanır (9).
2. Dissemine Tüberküloz
Tüberküloz basilinin primer enfeksiyon sırasında ilk olarak gerçekleşen lenfohematojenez yayılımı genellikle asemptomatikdir. Klinik tablo akut olabilmesine
karşın, organizmaların salınmasına eşlik eden yüksek ateş atakları ile genellikle
yavaş ve uzamıştır. Çok sayıda organ tutulumu yaygındır; sıklıkla hepatosplenomegali, yüzeysel ve derin nodlarda lenfadenit veya deride aniden ortaya
çıkan papülo-nekrotik tüberkülidlere yol açar. Hastalığın geç döneminde sorun olan
menenjit eğer hastalık tedavi edilmezse ölüm nedeni olabilir. Erken akciğer tutulumu
sürpriz olarak hafifken, eğer tedavi zamanında sağlanamazsa difüz akciğer tutulumu
belirgin hale gelir.
Dissemine tüberkülozun en sık görülen klinik olarak önemli formu miliyer
tüberküloz'dur. Sıklıkla başlangıç sinsidir. Erken sistemik bulgular; halsizlik,
iştahsızlık, kilo kaybı ve düşük derecede ateşi içerir. Bu dönemde anormal fizik
muayene bulguları genellikle yoktur. Birkaç hafta içerisinde vakaların yaklaşık
yarısında jeneralize lenfadenopati ve hepatospenomegali gelişir. Birkaç hafta sonra
akciğerler tüberküller ile dolar; dispne, öksürük, railer ve hışıltı (wheezing) görülür.
Akciğer hastalığının ilerlemesi ile alveolar hava bloğu sendromu belirgin solunum
sıkıntısı, hipoksi, pnömotoraks veya pnömomediastinum ile belirgin hale gelir,
ilerlemiş hastalığın ancak %20-40'ında menenjitin bulgu ve semptomları saptanır.
Miliyer tüberküloz tanısı genellikle uyumlu klinik tablo bulguları ve dan
tohumuna benzer tipik göğüs radyografi bulguları ile konulur. Vakaların %50
kadarında tüberkülin cilt testi negatifdir (9).
3. Santral Sinir Sistemi Tüberkülozu
Tüberküloz basili lenfo-hematojenez yol ile santral sinir sisteminin (SSS) her
yerine yayılır. Tüberküloz menenjit beyin veya meninkslerde yerleşmiş olan, sıklıkla
çok küçük bir kazeöz odaktan kaynaklanır. Beynin bazal kısmında eksudanın toplanması üçüncü, altıncı ve yedinci kranial sinirlerin ve optik kiazmanın sıklıkla
tutulmasını açıklar. Enfarktlara neden olan vasküler lezyonlar, BOS akışındaki
bozukluk ile hidrosefalinin meydana gelmesi ve direkt kranial sinir tutulması
kombine halde sıklıkla tüberküloz menenjit sonucu görülen harap edici hasara neden
olur. Elektrolit metabolizmasındaki büyük anormallikler, özellikle hiponatremi ayrıca patofizyolojiye katkıda bulunur. “Uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması
sendromu” sıktır.
Tüberküloz menenjiti sıklıkla üç aşamaya ayrılır. Birinci aşama; genellikle 1-2
hafta sürer, ateş, başağrısı, irritabilite, uyku hali, halsizlik gibi nonspesifik
semptomlar ile karakterizedir. Fokal nörolojik bulgular yoktur, fakat infanttn
gelişimsel basamaklarında duraklama veya gerileme görülür, ikinci dönem; aniden
başlar ve letarji, boyunda rijidite ve Kernig veya Brudzinski'nin bulgularına,
nöbetler, hipertoni, kusma, kranyal sinir tutulumu veya diğer fokal nörolojik
bulgulara neden olur. Bazı çocuklarda bu dönemde meningeal irritasyona ait hiçbir
kanıt yokken ensefalite ait disoryentasyon, anormal hareketler veya konuşma
bozuklukları gibi bulgular olabilir. Üçüncü aşamanın göze çarpan bulguları koma,
hemipleji veya parapleji, hipotansiyon, özel postür, yaşam bulgularında değişiklik ve
sonunda ölümdür. Papil ödemi sadece hastalığın klinik olarak geç döneminde belirtilmiştir.
Tüberkülin cilt testi tüberküloz menenjitli vakaların sadece %50 kadarında
pozitiftir. En önemli laboratuvar testi BOS'un incelenmesidir. Lumbar omurilik sıvısı
genellikle berraktır fakat anlamlı artmış basınç altındadır. Her mm3 için 50-500
beyaz küre içerir. Erken dönemde polimorfonükleer lökositler hakim iken, daha
sonra lenfosit hakimiyeti olur. Hastalığın erken döneminde araştırma gerçekleşmişse
BOS glikoz düzeyi normalin alt sınırında olabilirken, üçüncü döneminde düşüktür,
ilk spinal girişimde protein içeriği normal olabilir fakat giderek çok yüksek
konsantrasyonlara ulaşır. BOS'un asit-fast boyaması tanıya yardımcı olabilir, ancak
%10'dan daha az hastada pozitiftir. Ne yazık ki M.tuberculosis, tüberküloz menenjitli
çocukların yalnız %50 kadarında izole edilebilir. Baziller menenjit, hidrosefali veya
bir çocukta klinik menenjite eşlik eden infarkt hemen menenjitin nedeninin tüberküloz olabileceği sorusunu akla getirmelidir.
Tüberküloz menenjitin prognozu kemoterapinin başlandığı hastalık dönemi ile
çok yakın ilişkilidir. İlk aşamadaki hastaların çok önemli kısmının gidişi mükemmeldir, buna karşın 3. aşamadaki yaşamlarını sürdürebilen hastaların çoğunda
körlük, sağırlık, parapleji, diabetes insipitus veya mental retardasyon gibi kalıcı
yetersizlikler vardır.
Tüberkülom klinik olarak beyin tümörü gibi bulgu verir. Genelikle tek başına
bulunurlar, ancak çok sayıda da olabilirler. Erişkinlerde lezyonlar çok sık olarak
supratentorial'ken çocuklarda sıklıkla infratentorialdir ve serebellumun yanında
beynin bazal kısmında yerleşirler. Tüberkülomalara eşlik eden en önemli bulgu ve
semptomlar başağrısı, konvülsiyon, ateş ve genellikle beyin apse ve tümörlerine eşlik
eden diğer bulgu ve semptomlardır. Özgül semptom ve bulguların ana belirleyicisi
tüberkülomlann anatomik lokalizasyonudur (9).
4. Deri Tüberkülozu
Onlarca yıl önce çok sık görülen deri tüberkülozu primer odaktan hastalığın
hematojen yolla yayılması ile veya tüberküloz basiline karşı aşırı duyarlılık sonucu
ortaya çıkar. Deri lezyonları primer kompleks ile ilişkilidir basillerin ayak
tabanındaki lezyonlar veya sinek ısırığı gibi travmatize bir alana direkt inokülasyonu ile görülebilir. Başlangıçtaki deri odağı genellikle etrafında inflamasyon
olmadan yavaş gelişen ülserlere dönüşen küçük, ağrısız nodüller ve birlikte küçük
satelit lezyonlardır.
Eritema nodozum tüberkülozun aşırı duyarlılık bulgusudur. Genellikle genç
kızlarda görülür. Başlangıç enfeksiyonundan kısa bir süre sonra genellikle ateş ve
sistemik toksisite bulguları ile başlar ve büyük, derin ve ağrılı endüre nodüller
tibialar üzerinde ve bazen uyluklarda, el bileklerinde ve ön kollarda yerleşir.
Nodüller giderek açık pembe renkten morarmış görünüme dönerler. Tüberkülozlu
çocuklarda tüberkülin aşın duyarlılığı eritema nodozumun altında yatan kesin
nedendir ve tüberkülin cilt testi uygulanırken çok dikkat edilmelidir.
5. İskelet Sistemi Tüberkülozu
İskelet tüberkülozu genellikle primer enfeksiyon sırasında basilin lenfohematojen yayıhm sonucu görülür. Hastalık aynı zamanda kazeöz bölgesel lenf
nodlarından veya enfekte komşu kemikten direkt yayılımdan kaynaklanabilir.
Kemiği direkt enfeksiyon ve basınç nekrozu ile harap eden granülasyon dokusu ve
kazeifikasyon sık görülür. Yumuşak doku apseleri ve enfeksiyonun epifizin içinden
en yakın ekleme yayılması kemik enfeksiyonunu karmaşık hale getirir. Enfeksiyon
sıklıkla eklem tutulumu ilerledikten sonra klinik olarak belirgin hale gelir.
Çok sıklıkla ağırlık taşıyan kemik ve eklemler tüberküloz tarafından etkilenir
(13). Birçok vaka omurlarda görülür ve omurga tüberkülozu veya Pott hastalığını
oluşturur. Omurun gövdesinde enfeksiyon olması kemik destrüksiyonu ve kollapsa
neden olur. Tüberküloz spondiliti bir veya daha fazla disk aralığında daralma
şeklinde başlayarak kollaps ve omurların gövdelerinde kamalaşmaya kadar ilerler.
Bunu gibbus veya kifoz'a neden olan belkemiğinin açılanması izler. Enfeksiyon
genellikle kemikten dışarıya yayılarak paraspinal (Pott's), psoas veya retrofaringeal
apselere neden olur.
Çocuklarda Pott hastalığının en sık görülen klinik bulguları ve semptomları;
düşük derecede ateş, irritabilite ve özellikle geceleri olan rahatsızlık, belirgin
hassasiyet olmadan sırt ağrısı ve anormal pozisyon ve yürüme veya yürümeyi red
etmedir.
Nörolojik
lezyonlanndan
komplikasyonlar
sıklıkla
servikal
ve
lumbar
omurga
kaynaklanır ve değişik derecelerde nöropleji, parapleji ve
kuadriplejileri içerir. Omurga tüberkülozuna yönelik cerrahi uzun süredir tedaviye en
önemli yardımcı olarak kabul edilmesine karşın, günümüzde vakaların çoğu primer
olarak kemoterapi ile tedavi edilmektedir ve cerrahi ancak omurga stabilizasyonuna
gerek duyulan vakalarda göz önüne alınmaktadır. Cerrahi işlem klinik materyal elde
edilmesi ve kültür ile tanının konulması içinde gerekebilir.
İskelet tüberkülozunun diğer yerleşim alanları, hemen hemen görülme sıklığına
göre diz, kalça, el bileği ve dirsektir.
İskelet tüberkülozu M.tuberculosis ile enfekte olduğu bilinen ve kemik ve
eklem bulguları geliştiren her çocukta ve süregelen, açıklanamayan kemik ve eklem
lezyonlarında göz önünde tutulmalıdır. Tüberkülin cilt testi %90'a varan hastada
pozitiftir. Eklem sıvısı veya kemik biyopsilerinin kültürlerinde genellikle
organizmalar elde edilir; sinoviyal biyopsilerde granülomlar görülür.
6. Yüzeyel Lenf Nodları Tüberkülozu
Yüzeyel lenf nodlarının tüberkülozu sıklıkla skrofula olarak adlandırılır ve
çocuklara akciğer dışı tüberkülozun en sık nedenidir. Tonsiller, anterior servikal ve
sub mandibuler nodlar üst akciğer alanları veya abdomendeki başlangıç enfeksiyonunun yayılmasına ikincil tutulurlar, inguinal, epitroklear veya aksiller
bölgedeki enfekte lenf nodlannın nedeni deri ve iskelet sistemi tüberkülozu ile
birlikte görülen bölgesel lenfadenit durumudur.
Erken dönemlerde nodlar giderek büyür. Nodlar sıkı, ancak sert değildir; ayrı
ayrıdırlar ve hassas değildirler. Üstündeki veya altındaki dokulara bağlı hissedilirler.
Hastalık genellikle tek taraflıdır, fakat lenfatik damarların göğüs ve alt boyun
bölgesinde çapraz drenaj paterni nedeni ile iki taraflı tutulumda görülebilir.
Enfeksiyonun ilerlemesi ile birlikte, çok sayıda nod tutulur ve tutulan nodlar bir kitle
oluşturur. Düşük derecede ateş dışında sistemik semptom ve bulgular genellikle
yoktur. Tüberkülin cilt testi genellikle pozitiftir. Sanal olarak primer akciğer odağı
her zaman olmasına karşın %50'den az vakada radyolojik olarak görülebilir. Nadiren
hastalığın başlaması lenf nodlarının aniden büyümesi, yüksek ateş, hassasiyet ve
piyojenik adeniti düşündüren fluktuasyon ile çok akut olabilir. Başlangıç bulguları
nadiren fluktuasyon veren kitle ile beraber üzerinde selülit veya ciltte renk değişikliği
şeklinde olabilir.
Piyojenik bakteriler ile olan enfeksiyon mikobakteriyel adeniti artırabilir.
Sıklıkla tüberkülin cilt testi ve diğer tanısal işlemlerin sonuçların beklendiği
dönemde, etkili olup olmayacağının gözlenmesi için konvansiyel antibakteriyel tedaviye başlanır. M.tuberculosis ile enfekte nodlann cerrahi olarak çıkarılması genellikle
gerekli değildir. Ancak tüberküloz ve non-tüberküloz mikobakterilerin (NTM)
yaptığı adenitlerin ayrımının zor olması ve diğer mikobakteriler ile olan adenitlerde
tercih edilen tedavinin lenf nodunun çıkarılması olması nedeni ile cerrahi yaklaşım
tüberküloz adenitler için değerlendirilebilir. Lenf nodunun tam olarak çıkarıldığı
durumlarda bile, sistemik enfeksiyonun sadece bir parçası olduğu için tüberküloz
lenfadenitler tedaviye ihtiyaç gösterir.
7. Göz ve Kulak Tüberkülozu
Çocuklarda göz tüberkülozu sık değildir. Görüldüğünde konjuktiva ve kornea
sıklıkla tutulan alanlardır. Tek taraflı kızarıklık ve göz yaşarması genellikle
preaurikular, sub mandibular ve servikal lenf nodlarında büyüme ile birliktedir.
Orta kulak tüberkülozu göreceli olarak nadir bir bulgudur. Primer odağın
herhangi bir yerde bulunduğu büyük çocuklarda metastatik lezyon seklinde
görülebilir. Otorea sıktır ve ağrısızdır ve enterik organizmalar ile olan
kontaminasyon sonucu pis kokulu hale gelebilir. Bu hastalık hemen her zaman tek
taraflıdır. Büyük çocuklar kulak çınlaması ve "tuhaf seslerden" yakınabilirler. Kulak
zarı sıklıkla yaygın olarak zarar görür. Karakteristik olarak merkezde büyük bir
perforasyon veya birkaç küçük perforasyon görülür. Yayma ve kültürlerin sıklıkla
negatif olması ve tutulan dokuların histolojisinin sıklıkla granülom formasyonu
göstermeden akut ve kronik iltihabı göstermesi nedeniyle tarama güçtür (9).
8. Abdominal Tüberküloz
Abdominal tüberküloz tüberküloz basilinin yutulması veya yaygın lenfohematojenez yayılımın parçası olarak görülebilir. Tüberküloz basili barsak duvarına
Peyer plakları veya apendiks yolu ile penetre olur. Lokal ülserler yapar ve bunu
mezenterik lenfadenit ve bazen peritonit izler. Semptomlar ve bulgular belli belirsiz
karın ağrısı, gaitada kan ve rutin apendektomi sonrası sinüs oluşumunu içerir.
Tüberküloz enteritinden kronik gastrointestinal yakınmaları olan ve pozitif
tüberkülin cilt testi olan her çocukta şüphelenilmelidir (14). Tanının kanıtlanması
için sıklıkla lezyonlardan biyopsi, boyama ve kültür gerekir.
Tüberküloz peritonit genellikle genç erkeklerde görülür. Primer barsaktaki
odaktan veya tüberküloz salpingitinden direkt yayılma sonucu ortaya çıkar.
Başlangıçta ağrı ve hassasiyet sıklıkla hafifdir. Nadiren lenf nodları, omentum ve
periton keçeleşmiş bir hale gelir. Palpasyonla hamur gibi, düzensiz, hassasiyet
göstermeyen kitle olarak hissedilir. Asit ve düşük derecede ateş sıklıkla görülür.
Tüberkülin cilt testi sıklıkla pozitiftir. Tanı genellikle parasentez ile elde edilen
materyalin uygun boyama ve kültürü ile konulur.
9. Renal Tüberküloz
Renal tüberküloz çocuklarda akciğer tüberkülozunun sık görülmeyen bir
komplikasyonudur ve nadiren başlangıç enfeksiyonundan sonraki 4-5 yıldan önce
görülür. Ancak, tüberküloz basili miliyer tüberkülozlu birçok vakada ve akciğer
tüberkülozlu çocukların bazılarında idrarda saptanır (15). Hematojen yayılım
glomerülde tüberküllerin olmasına yol açar. Sonuçta kazeifiye, akıcı lezyonlardan
tüberküloz basili tübüllere atılır. Nadiren kapsüllü kazeöz bir kitle gelişir. Bu
kalsifiye olabilir veya renal piramid ile korteks arasındaki zondan böbrek pelvisine
açılır ve akciğerdekine çok benzeyen bir kavite oluşur. Enfeksiyon tek taraflı veya iki
taraflı olabilir ve aşağıya doğru yayılarak mesaneyi tutabilir. Hematüri ile beraber
dizüri ve/veya steril piyüri idrardaki ortaya çıkış bulgularıdır. Çok belirgin olarak
ortaya çıkabilirse de genellikle hastalığın geç dönemlerine kadar çok az özgün
semptom verir. Uygun şekilde yapılan muayene ve sabah erken alman idrar örneklerinin kültürü genellikle tüberküloz basilini gösterir. Tüberkülin cilt testi bir çok
vakada pozitifdir. Renal tüberkülozlu vakaların idrarları yüksek oranda enfeksiyöz
olabilir ve bu çocuklar idrarları steril olana kadar izole edilmelidir.
10. Genitoüriner Sistem Tüberkülozu
Kızlarda ve erkeklerde puberte öncesinde genital yolların tüberkülozu çok
nadirdir. M. Tuberculosis'in seks yolu ile bulaştığı öne sürüldüyse de şimdiye kadar
ispatlanmamıştır. Genital tüberküloz tüberküloz enfeksiyonu olan adolesan kızlar
için özellikle risk taşır. Fallop tüpleri çok sıklıkla tutulur. Bunu endometrium, överler
ve serviks izler. Genellikle görülen semptomlar; alt karın kısmının ağrısı ve
dismenore veya amenoredir. Sistemik bulgular sıklıkla yoktur ve göğüs
radyografileri vakaların çoğunda normaldir. Bazen, bazı vakalarda eşlik eden akciğer
ve plevra tüberkülozu vardır. Kadınlarda kronik genital sistem tüberkülozu
infertiliteye neden olur.
Adölesan erkeklerde genital tüberküloz epididimit ve orşite neden olur. Bu
durumda skrotumun tek taraflı, nodüler, ağrısız tutulumu vardır. Glans penisin
tutulumu çok nadirdir.
11. HlV Enfeksiyonu İle İlişkili Hastalık
İnsan immun yetmezlik virüsü (Humarı Immuno-deficency Virus-HIV) ve
M.tuberculosis ile enfekte olan erişkinlerde tüberküloz enfeksiyonunun hastalığa
ilerlemesi oldukça yüksektir. HIV ile enfekte vakalarda tüberkülozun klinik bulguları
CD4(+) hücre sayısı her mm3'de 500'ün üzerinde ise tipikdir. Bağışıklığı ciddi
baskılanmış vakaların %60 kadarında akciğer dışı odak bulunur. Akciğerde kavite
nadirdir, özellikle hastanın tüberküloz enfeksiyonu son zamanlarda gelişmişse
sıklıkla torasik adenopatilere eşlik eden alt loblarda infiltrasyonlar ve nodüller sıktır.
Beklendiği gibi birçok vakada reaksiyon olmayan tüberkülin cilt testi görülür.
Balgam nadiren oluşur veya görülebilir asit-fast organizma taşır.
HIV ile enfekte çocuklar tüberküloz geliştirdiğinde, klinik bulgular bağışıklık
yetmezliği olmayan çocuklardaki çocukluk çağı tüberkülozunda olduğu gibidir.
Bununla birlikte hastalık daha hızlı ilerler ve klinik bulgular çok daha ağırdır (16).
Akciğer dışı tüberküloza, özellikle yaygın hastalığa ve menenjitte artmış eğilim
vardır. Çocuklarda kültürlerin verimliliği çok düşük olduğu için ve pediatride
AlDS'de tüberküloza benzerlik gösteren diğer akciğer enfeksiyonları veya
tablolarının komplike olması nedeni ile tanı koyulması güç olabilir Çocuğun
çevresinde enfeksiyöz erişkin için yapılan sebatlı bir arama doğru tanı için en iyi
ipucu olabilir (17).
II.A.8. Tanı
II.A.8.a. Öykü ve Klinik Skorlama
Hasta erişkin ile temas doğru tanı için açık bir kanıttır. Tek, elde bulunan
laboratuvar testi genellikle çocuğun nadir olarak ürettiği balgamın asit-fast
boyamasıdır. Birçok bölgede göğüs radyografileri mümkün değildir. Tanıya yardım
için kullanılablilir testler, klinik bulgu ve semptomlar ve en önemlisi erişkin kişi ile
bilinen temaslar üzerine kurulmuş değişik skorlama sistemleri bulunmuştur. Ancak
bu sistemlerin özgüllük ve duyarlılıkları aşırı tanı koydurucu veya tanı atlamasına
olanak vermesi ile oldukça düşüktür.
Sanayileşmiş ülkelerde bile epidemiyoloji çocuklarda tüberküloz tanısı için
önemini
sürdürmektedir.
Çocukların
sadece
%40'ı
kültür
ile
kanıtlanmış
tüberkülozdur. Genellikle son zamanlarda tüberküloz enfeksiyonu için risk faktörlerini kapsayan kombinasyonlar; pozitif tüberkülin cilt testi, tüberküloz hastalığının
klinik ve radyografik kanıtlan doğru tanıya götürür. Sanayileşmiş ülkelerde
çocuklarda tüberküloz tanısı genellikle iki yoldan biriyle konulur. Bir yol
semptomatik bir hastalıkta tüberkülozun neden olduğunu düşünmek, ikinci yol,
çocukların yarısının tanımlandığı, tüberküloz şüphesi olan erişkinle temaslı
araştırması sırasındadır. Tipik olarak etkilenmiş çocukların çok az semptom ve
bulguları varken, araştırma pozitif deri testini ve anormal göğüs radyografisini
gösterir.
II.A.8.b. Tüberkülin Deri Testi (Mantoux) ve Değerlendirilmesi
Tüberkülin cilt testi M. Tuberculosis enfeksiyonunun belirlenmesinde en
yaygın kullanılan testtir.
Robert Koch 1800’lü yıllarda M. Tuberculosis kültür filtratının ısı ile
inaktivasyonu yoluyla elde ettiği tüberkülinin cilt içine uygulandığında enfekte
kişilerde
reaksiyon
oluşturduğunu
gözlemiştir.
Tüberkülin
cilt
testi
mikroorganizmanın bazı antijenik bileşenlerine karşı oluşan gecikmiş tipte aşırı
duyarlılık reaksiyonunu belirler.
Tüberkülin cilt testinin uygulanmasında kullanılan standart test metodu
Mantoux yöntemidir. Tüberkülin cilt testi hem güvenli hem de gebelik döneminde
kullanılabilen bir testtir. Mantoux deri testi intradermal olarak 0.1 ml TCT (5 TU) ön
kolun iç yüzeyine uygulanması ile yapılır. Enjeksiyon tek kullanımlık tüberkülin
enjektörü ile yapılmalıdır ve iğnenin açıklığı üste bakacak şekilde deri içine
girilmelidir. Uygulama sonrasında deride yuvarlak, keskin sınırlı, soluk 6-10 mm
çapında mercimek büyüklüğünde kabarıklık oluşmalıdır. Bu, testin doğru yapıldığını
gösterir. Eğer test doğru olarak uygulanmamış ise ilk yerden birkaç cm uzağa tekrar
uygulanmalıdır. Deri testi eğitimli sağlık çalışanları tarafından 48-72 saat sonrasında
değerlendirilmelidir. Eğer 48-72 saat içinde deri testi değerlendirilemezse, pozitif
reaksiyonlar bir hafta içerisinde değerlendirilebilir, negatif sonuçlar için tekrar test
yapılması gerekir. Enjeksiyon yerinde oluşan endürasyon tüberküline karşı oluşan
reaksiyondur. Endürasyonun çapı kolun uzun aksına dik olarak ölçülmelidir. Eritem
ölçülmemelidir. Tüm reaksiyonlar milimetre olarak kaydedilmelidir, hatta negatif
reaksiyonlar bile 0 milimetre olarak kaydedilmelidir. Ölçüm “ball-point pen”
(tükenmez kalem) metodu ile yapılırsa ölçümü yapanlar arasındaki farklar en aza
indirilmiş olur. Tüberkülin cilt testi konversiyonu 2 yıl içinde endürasyon çapında
>10 mm artma olarak tanımlanır (18). Tüberkülin cilt testi ülkemizde sağlık
bakanlığı verem savaşdairesi tarafından belirlenen kriterlere göre yorumlanmaktadır
(tablo 2).
Tablo 2: Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı Verem Savaş Daire
Başkanlığı’na göre tüberkülin cilt testinin yorumlanması (30).
A. BCG skarı olmayan bireyler:
• 0-5 mm ise: Negatif olarak kabul edilir.
• 6-9 mm ise: Şüpheli kabul edilir. Bir hafta sonra test tekrarlanır, yine 6-9 mm
bulunursa negatif kabul edilir. 10 mm ve üzeri pozitif kabul edilir.
• 10 mm ve üzeri: Pozitif kabul edilir.
• Bağışıklığı baskılanmış kişilerde 5 mm ve üzeri pozitif kabul edilir.
B.
•
•
•
BCG skarı bulunan bireyler:
0-5 mm ise: Negatif olarak kabul edilir.
6-14 mm: BCG’ye bağlı kabul edilir.
15 mm ve üzeri: Pozitif kabul edilir, enfeksiyon olarak değerlendirilir.
1. Tüberkülin cilt testinin yalancı pozitif reaksiyon verdiği durumlar
Yalancı pozitif yanıt genellikle TCT antijeni ile paylaşılan diğer mikobakteri
antijenlerinden kaynaklanmaktadır. Bu da tüberküloz dışı mikobakteriler (NTM) ile
enfeksiyona bağlı çapraz reaksiyon veya BCG aşılamasına bağlı olarak ortaya
çıkmaktadır (19). Bu çapraz reaksiyonların hangi mikobakteri türüne bağlı
olduğunun ayırt edilebilmesi mümkün değildir. Bunun yanında endürasyon çapı ne
kadar büyükse bunun M. Tuberculosis’e bağlı olma olasılığı o kadar yüksektir.
Aynı şekilde BCG aşısına bağlı çapraz reaksiyonun ayırt edilebilmesi de
zordur. Şu durumlarda reaksiyonun M. Tuberculosis enfeksiyonuna bağlı olabileceği
düşünülmektedir:
1. Endürasyon çapının büyük olması,
2. Tüberkülozlu birey ile temasın olması
3. Ailede tüberküloz hastalığı öyküsü olması veya ülkede tüberküloz
enfeksiyonu prevalansının yüksek olması
4. Aşı ile test arasında uzun bir süre olmasıdır.
Aşıya bağlı tüberkülin yanıtı zamanla azalma gösterir ve 10 yıldan daha uzun
sürmesi beklenmez (20). BCG ile aşılanmış çocuklarda TCT yanıtları 3 mm ile 19
mm arasında değişkenlik gösterebilmektedir. Aşı sonrasında oluşan TCT reaksiyonu
aşının koruyuculuğunu göstermez ve BCG aşısından sonra geçen süreye bağlı olarak
tüberkülin yanıtında azalma görülebilir.
2. Tüberkülin cilt testinin yalancı negatif reaksiyon verdiği durumlar
Yalancı negatif test sonuçlarına yol açan durumlar Tablo 3’de gösterilmiştir.
TB basili ile enfekte olan bazı bireylerde gecikmiş tipte aşırı duyarlılık reaksiyonu
yıllar içinde giderek azalabilir. Bu bireyler enfeksiyondan yıllar sonra tekrar test
edildiklerinde negatif yanıt verebilirler. Fakat TCT 1-3 hafta sonra tekrarlandığında
tip 4 aşırı duyarlılık reaksiyonunu uyarabilir (Booster Fenomeni). Bu etki her yaş
grubunda görülebilir, insidansı yaş arttıkça artar ve yaşlılarda daha sık görülür.
Booster etkisi tüberküloz dış mikobakterilerle enfekte olmuş bireylerde veya BCG
aşısı ile aşılanmış bireylerde de görülebilir. İki aşamalı TCT booster etkisini ortadan
kaldırmak için yapılır. Eğer yapılan ilk deri testi negatif olarak değerlendirilmiş ise,
ikinci test 1 hafta sonrasında yapılmalıdır. İkinci teste alınan pozitif yanıt olasılıkla
“Booster” yanıtıdır (eski enfeksiyon veya BCG aşılanması). Bu test sonucuna göre
bireyin daha önceden enfekte olduğu kabul edilmeli ve ona göre değerlendirilmelidir.
Bu sonuç test konversiyonu olarak değerlendirilmemelidir (21).
Tablo 3: TCT’nin yalancı negatif olduğu durumlar (21).
Test edilen bireye bağlı faktörler
• Enfeksiyonlar
• Viral (kızamık, kabakulak, suçiçeği, HIV)
• Bakteriyel (tifo, brusella, lepra, boğmaca)
• Fungal (Güney Afrika blastomikozu )
• Canlı virüsile aşılanma (kızamık, kabakulak, polio, su çiçeği)
• Metabolik dengesizlikler (kronik böbrek hastalığı)
• Düşük protein durumları (afibrinojenemi, ciddi protein kayıpları)
• Lenfoid organları etkileyen hastalıklar (hodgkin hastalığı, lenfoma, kronik
lösemi, sarkoidoz)
• İlaçlar (kortikosteroidler, immünsupresif ilaçlar)
• Yaş (yenidoğanlar ve yaşlılar)
• Yakın dönemde edinilen veya ciddi tüberküloz enfeksiyonu
• Stres (cerrahi, yanık, mental hastalıklar, graft-versus-host hastalığı)
Kullanılan tüberküline bağlı olarak
• Uygun olmayan depolama(ısı ve ışığa mağruz kalma)
• Uygun olmayan sulandırma
• Kimyasal denatürasyon
• Kontaminasyon
• Enjektör tarafından emilme
Uygulama metoduna bağlı olarak
• Düşük doz antijenin enjekte edilmesi
• Cilt altına enjeksiyon
• Enjektörde fazla bekletilmiş antijen enjeksiyonu
• Diğer deri testlerinin çok yakınına enjeksiyon yapılması
Testin değerlendirilmesine bağlı
• Deneyimsiz kişilerce testin değerlendirilmesi
• Kayıt sırasında hatalar
II.A.8.c. İmmünolojik Temele Dayalı Yeni Tanı Testleri
1. Mikobakterium Tuberculosis’e Özgün Antijenler
M. Tuberculosis kompleksine ait özgün antijen ilk kez Li ve arkadaşları
tarafından gösterilen 24 kDa ağırlığındaki MPB64 (MPT64) antijeni olup M. bovis
ve M. tuberculosis kültür filtratlarında gösterilmiş fakat BCG örneklerinde
gösterilememiştir. Bu gözlem daha sonraları polimerik zincir reaksiyonu (PZR)
hibridizasyon yöntemiyle MPT64’ü kodlayan genin bulunmasını sağlamış ve bu
genin bazı BCG kökenlerinde olmadığı saptanmıştır. Son yıllarda daha düşük
moleküler ağırlıklı antijen olan ESAT-6 (Early Secreted Antigen Target, 6 kDA) M.
Tuberculosis kültür filtratlarından izole edilmiştir. Bu antijeni kodlayan genin M.
Tuberculosis kompleksinde bulunduğu, BCG suşlarında bulunmadığı, buna karşılık
M. kansasii, M. marinum, M. szulgai ve M. flavescens dışında diğer mikobakteri
türlerinde bulunmadığı gösterilmiştir. Bu çalışmaların devamında ESAT-6 geninin
promoter bölgesi belirlenmiş ve bir başka salgılanan antijenin (Culture-Filtrate
protein 10 kDA, CFP-10) aynı gen ile kodlandığı tespit edilmiştir. Bu geni taşıyan
diğer NMT türleri içinde sadece M. kansasii’nin nadiren tüberküloz benzeri hastalığa
neden olduğu saptanmıştır. Danimarka’da yapılan bir çalışmada NTM ile infekte
olan hastalardan elde edilen izolatların sadece % 0.5’inde M. kansasii bulunmuştur.
İn vitro pasajlar sırasında BCG suşunda bazı bölgelerin delesyona uğradığı
gözlenmiştir. Bu bölgeler “regions of differences” (RD) RD-1, RD-2, ve RD-3 olarak
adlandırılmış, ESAT-6, CFP-10 ve MPT64 (yeni antijenler eklenmeye devam
etmektedir) gibi antijenlerin delesyona uğrayan bölgelerce kodlandığı gözlenmiştir.
Tablo 4’de tüberküloz antijenleri ve bunların diğer mikobakteri türlerindeki varlıkları
sunulmuştur. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda BCG suşunda delesyona uğradığı
bilinen sekizden fazla bölge saptanmıştır. Bu bölgeler 90’dan fazla ORF (open
reading frames) içermektedir. İnsanlarda yapılan çalışmalarda MPT64 antijeni için
farklı sonuçlara ulaşılmıştır. Yapılan çalışmalarda bu antijenin orta derecede lenfosit
yanıtına yol açtığı ve TB hastalarında düşük oranda yanıt alındığı gözlenmiştir.
TCT’ye reaktif tüberküloz hastalarının sadece %6’sında MPT64’e karşı gecikmiş tip
aşırı duyarlılık yanıtı saptanırken ortak antijen Ag85B (MPT59)’e karşı %50 yanıt
bildirilmiştir. Bunun yanında yüksek doz MPT64 patch testinin hasta ile sağlıklı
birey ayırımını % 100 özgüllük ve % 98.1 duyarlılık ile yapabildiği bildirilmiştir
(22).
Tablo 4: Mikobakteri antijenlerinin farklı türlerde dağılımı (22).
2. IGRA (interferon gamma release assay ) Testleri
Son yıllarda M. bovis, BCG suşları ve birçok NTM’de bulunmayan, sadece
M.tuberculosis genomunda yer alan fark 1 bölgesi (region of difference) (RD1) gen
segmentinin saptanması ve bu gen segmenti ürünlerine özgün immün yanıtların
ölçülebiliyor olması, tüberküloz infeksiyonunun saptanmasında yeni bir testin
geliştirilebileceği fikrini doğurmuştur. İlk olarak, in vitro T-hücrelerine dayalı yeni
bir ölçüm olarak ortaya çıkan INF-Gamma araştırmasına dayalı testler, tüberküloz
antijenleri ile duyarlı hale getirilmiş kişilerin T-hücrelerinin, mikobakteriyel
antijenlerle karşılaştıklarında INF-Gamma üretmesi ilkesine dayanmaktadır.
Bu nedenle, yüksek INF-Gamma üretim düzeyi tüberküloz infeksiyonu için bir
gösterge olarak kabul edilir. Başlangıçtaki testler, uyarı antijeni olarak TCT kullanan
testler üzerine odaklanırken, daha yeni testler M. Tuberculosis’e özgül antijenler olan
Erken Sekretuar Antijenik Hedef 6 (ESAT-6), kültür Filtrat Protein 10 (CFP-10) ve
Antijen 7.7 (RV2645)’yi kullanmaktadır. M. Tuberculosis genomunun RD1
bölgesinde lokalize genler tarafından kodlanan bu proteinler, anlamlı olarak TCT’ye
kıyasla M. Tuberculosis’e daha özgüldür. Çünkü bu antijenler BCG alt zinciriyle
veya Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum ve Mycobacterium szulgai
hariç diğer NTM (Non tüberküloz mikobakteri) türleri ile paylaşılmamaktadır. Son
10 yılda yapılan araştırmalarla IFN- gamma araştırmasına dayanan dört adet ticari
test geliştirilmiştir.
a) Quantiferon-TB testi
İlk nesil Quantiferon-TB testi, (Cellestis Limited, Carnegie, Victoria,
Australia) M. Tuberculosis’e karşı duyarlaşmış lenfositlerden salgılanan INF-γ
(interferon gamma )’nın belirlenmesi ilkesine dayanmaktadır. Hastadan alınan tam
kan örneği TCT ve kontrol antijenler ile 16-24 saat inkübe edilir. Eğer kişi daha önce
testte kullanılan antijenler ile karşılaşmışsa mononükleer hücreler INF-γ salgılar.
Süpernatantta daha sonra ELISA yöntemiyle INF-γ varlığı ve miktarı belirlenir. TCT
ile karşılaştırıldığında okuyucu veya uygulayıcıya bağlı hatalar söz konusu değildir.
İnterferona dayalı testler içinde FDA (Amerikan gıda ilaç dairesi) onayını ilk alan
testtir. CDC (Centers for Disease Control and Prevention; A.B.D. Hastalık Kontrol
Merkezi) tarafından yapılan çok merkezli çalışmada Quantiferon ile TCT arasında
orta derecede uyum saptanmıştır. Bu testlerin kullanılmasında bazı kısıtlamalar söz
konusudur. Daha önceden BCG aşısı yapılmış olması, tüberküloz dışı mikobakteriler
ile karşılaşılması ve önceden TCT pozitif olması testin yalancı pozitifliğine neden
olur (22).
b) T-SPOT.TB testi
ELISPOT testi, kişinin periferik mononükleer hücrelerinin invitro şartlarda bu
antijenlerle
uyarılıp
daha
sonra
oluşan
INF-γ
yanıtının
çift
sandviç
ELISA yöntemi ile belirlenmesi ilkesine dayanmaktadır. T-SPOT.TB testi (Oxford
Immunotec, İngiltere) ise RD1-ELISPOT testinin ticari adıdır.
c) Quantiferon-TB Gold testi (OTF-Gold)
İkinci nesil Quantiferon-TB testi olup antijen olarak TCT yerine ESAT-6 ve
CFP10 antijenini kullanmaktadır. Bu testte tüberküloza özgü antijenlere karşı oluşan
INF-γ yanıtının in vitro belirlenmesi esastır. İki basamaklı bir testtir. İlk olarak
alikotlanmış heparinize tam kan ESAT-6, CFP-10, mitojen veya negatif kontrol
antijenler ile inkübe edilir. 16-24 saat inkübasyon döneminden sonra serum
ayrıştırılır ve süpernatantta ELISA yöntemi ile INF-γ düzeyi belirlenir. Test sonuçları
internasyonel ünite olarak verilir. Mitojen ile uyarılan plazma örneği test edilen her
bireyde pozitif kontrol olarak alınır (Cellestis Limited,Carnegie, Victoria, Australia).
d) QuantiFERON-TB Gold (In-Tube metod)
Son dönem üretilen QauntiFERON-TB GOLD IN TUBE test (Cellestis Ltd,
CarnegieVictoria, Austraila) tüberkuloz basili enfekte kişinin kanında, ESAT–6,
CFP-1O TB7,7 antijenleri ile in vitro olarak salgılatılan γ- IFN ELİSA yöntemi ile
saptanması esasına dayanmaktadır. QTF-G testinin tüp versiyonu örnek toplama
aşamasını daha kolay hale getirmiştir
Her dört test de, tüberküloz antijenleri ile uyarıya yanıt olarak T-hücrelerinden
salınan INF-γ ’yı ölçerek hücre aracılı bağışıklığı değerlendirmektedir. Bu testlerde,
ELISA ve enzime-bağlı immünospot assay (ELISPOT) yöntemleri kullanılmaktadır.
Tablo 6’da her dört testin özellikleri özetlenmiştir. Birinci kuşak testlerden
QuantiFERON-TB, ELISA yöntemiyle TCT ile T-hücre uyarısına INF-gamma
yanıtını ölçen bir testtir. Bu test “Food and Drug Administration (FDA)” tarafından
onaylanmıştır ve pek çok ülkede ticari olarak satılmaktadır. Bu testte hücre kaynağı
tam kandır.
Ayrıca, yakın dönemde “Centers for Disease Control and Prevention (CDC)”
tarafından testin kullanım kılavuzu yayınlanmıştır (23). ESAT-6 ve CFP-10 özgül
antijenlerini kullanarak, INF-Gamma üreten T-hücrelerinin sayısını saptayan T
SPOTTB testte ise periferik kan mononükleer hücreleri kullanılır. Bu test Avrupa’da
kullanılmak üzere onay almıştır ve FDA onayını beklemektedir. Tüm INF-Gamma
araştırmasına dayanan testler, INF-γ yanıtını ölçen hücre temelli testler olsa da, bu
testlerin çalışma özellikleri oldukça değişkendir. Örneğin; kullanılan inkübasyon
periyodları QuantiFERON- TB ve T SPOT-TB testte 24-48 saat kadar kısa iken, pek
çok in-house testte beş-altı gün arasındadır. Hafıza T-hücreleri INF-γ üretmeden
önce, antijen varlığında birkaç gün inkübasyon gerektirebilir. INF-γ araştırmasına
dayanan testlerin TCT’ye kıyasla pek çok avantajı vardır.
Tablo 5: Tüberkülin cilt testi (TCT) ve IFN-λ
λ araştırmasına dayanan testlerin
performans ve işlevsel özellikleri (24).
Performans ve işlevsel
özellikler
TDT
IFN-λλ araştırmasına dayalı
testler
Duyarlılık
%75-90
%80-95
Özgürlük
%70-95
%95-100
BCG ile çapraz reaksiyon
Var
Daha az
NTM’ler ile çapraz reaksiyon
Var
Daha az
Orta-güçlü ilişki
Yetersiz veri
Tbc ile temas ilişkisi
Var
Var
Güvenilirlik
Var
Kanıt yok
Booster etkisi
Var
Yok
Nadir
Nadir
İki
Bir
Düşük
Yüksek
Gerekmez
Gerekli
2-3 gün
1-2 gün
Var
Var
Test pozitifliği ile izlem
sürecinde aktif Tbc gelişim
riski ilişkisi
Yan etki
Hasta viziti
Maliyet
Laboratuar alt yapısı
Testin sonuçlanma hızı
Personel ihtiyacı
Test in vitro yapıldığı ve deri endürasyonu gibi ölçümler gerektirmediği için
sonuçlar daha az kişiseldir ve hastayı birkez görmek yeterlidir.
Deri testi ve INF-Gamma araştırmasına dayanan testlerin çalışma prensipleri
Tablo 6’da gösterilmiştir.
Tablo 6: T-hücrelerinde IFN-Gamma araştırmasına dayanan testler ve
özellikleri (24).
İnkübasyon
Stimülan
Çalışma
periyodu (saat)
antijenler
yöntemi
24-48
TCT
ELISA
16-24
ESAT-6, CEP-10
ELISPOT
Tam kan
16-24
ESAT-6, CEP-10
ELISA
Tam kan
16-24
T-hücre kaynağı
QuantiFERON-TB
Tam kan
Periferik kan
T SPOT-TB
mononükleer
hücreleri
Quantif FERONTB Gold
Quantif FERONTB Gold (In Tube
Metod)
ESAT-6, CEP10, Antijen 7.7
ELISA
RD1-temelli INF-gamma araştırmasına dayalı testlerin, TCT-temelli testlere
oranla daha özgül oldukları düşünülmektedir. Başlangıçta bu konuda yapılan
araştırmalar büyük ölçüde latent tüberkülozun tanısına odaklandıysa da günümüzde
bu testlerin birçok uygulama alanı vardır.
Bunlar ;
1. Aktif tüberkülozun tanısı,
2. Aktif tüberkülozun öngörebilmesi,
3. M. Tuberculosis infeksiyonu ile önceden yapılmış BCG aşısı arasındaki
ayrımın yapılması,
4. Latent tüberküloz infeksiyonu olanlarda aktivasyonun öngörülebilmesi,
5. Tedaviye yanıtın izlenmesidir (24).
II.A.8.d. Tanısal Mikobakteriyoloji
1. Asit-Fast Boyama ve Kültür
Vakaların çoğunda balgam veya diğer vücut sıvılarından hazırlanmış boyanmış
yaymalarda asit-fast basillerin gösterilmesi akciğer tüberkülozunun olası kanıtıdır.
Ancak, çocuklarda tüberküloz basili genellikle az sayıdadır ve balgam 10 yaşından
küçük çocuklarda elde edilemez (25). Ağızdaki asid-fast organizmalar ile
bulaşabilmesine karşın genellikle mide yıkama sıvıları balgam yerine elde edilir.
Malnütrisyon ve tüberkülin-negatif tüberkülozun yaygın olduğu yerlerde mide
yıkama sıvılarının floresan mikroskopi altında incelenmesi faydalıdır. Beyin omurilik
sıvısı, plevral sıvı, lenf nodu aspiratları ve idrarda tüberküloz basilleri seyrektir ve
yaymalarda nadiren saptanır. Tüberküloz basilleri için yapılan kültürlerin sadece
tanıyı doğrulamak için değil, ilaç duyarlılığında geçerli testler için giderek artan
önemi vardır. Ancak, birlikte bulunan erişkin vakanın kültür ve ilaç duyarlılığı
verileri biliniyorsa ve çocukta tüberkülozun klasik klinik ve radyolojik bulguları
varsa, ilaç duyarlılığı bilindiği için ve çocuğun kültürleri negatif olsa dahi çocuk
tedavi edilebileceğinden çocuktan elde edilen kültürler tedaviye çok az katkıda
bulunur.
Mide yıkaması sabahın çok erken saatinde, peristaltizm başlamadan gece
boyunca yutulan solunum sekresyonları halen mide içindeyken gerçekleştirilmelidir.
Mide asidi, M.tuberculosis tarafından asit koşullar çok az tolere edilebildiğinden,
hemen nötralize edilmelidir. Ne yazık ki en uygun koşullarda bile üç sabah erken
alınan mide aspirasyon örneğinde M. Tuberculosis sadece akciğer tüberkülozlu
çocukların %30-40'ında ve infantların %70'inde izole edilebilir. Tüberküloz şüphesi
olan bir çocukta bronşial sekresyonlar bir aeresol solüsyonu ile (balgam uyarılması)
öksürük uyarıldıktan sonra toplanabilir ve bu uygulama kültür verimliliğini artırır.
Bronkoskopi de kültür tanısı için yardımcı olabilir, fakat çoğu çalışmada
bronkoskopi örneklerinden M. Tuberculosis elde edilmesi, uygun şekilde elde edilen
mide yıkama örneklerinden elde edilene göre daha düşüktür (17).
2. Nükleik Asit Amplifikasyon, Serolojik Testler, Antijen Saptanması
Tüberkülozlu çocuklarda çalışılan nükleik asit amplifikasyonun ana formu
polimeraz zincir reaksiyonudur (PCR). Özgün DNA sekansları mikroorganizmanın
varlığını göstermek için belirteç olarak kullanılır. Çoğu M.tuberculosis kompleks
organizmaları için DNA belirteci olarak mikobakteriyal insersiyon elementi
IS6110'yı kullanan değişik DNA tekniklerinin erişkinlerde akciğer tüberkülozunu
saptamada balgam kültürleri ile karşılaştırıldığında duyarlılığı ve özgüllüğü %90'ın
üzerindedir (26). Diğer yandan test performansı referans laboratuvarlar arasında bile
değişkendir ve yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçlar oldukça sıktır. Bu test relatif
olarak pahalıdır, oldukça karmaşık ve ileri ekipmana ihtiyaç gösterir ve örneklerin
çapraz-kontaminasyonunun önlenmesi için yalnızca doğru olan şeylerin yapılması
gereklidir.
Çocuklarda PCR'ın kullanılması sınırlıdır. Çocuklarda tüberkülozun klinik
tanısı ile karşılaştırıldığında PCR'ın özgüllüğü %25 ile %83 arasında ve duyarlılığı
%80
ile
%100
arasında
değişir
(27).
Mide
aspirasyonlannın
PCR
ile
değerlendirilmesi son zamanlarda enfekte olan, hatta göğüs radyografisi normal olan
bir çocukta bile pozitif olabilir. Bu çocuklarda tüberküloz enfeksiyonu ile
hastalığının ayırt edilmesinde nadir görülen öznel bir durumu gösterir. PCR'ın
şüpheli tüberkülozu olan çocukların değerlendirilmesinde yararlı, ancak sınırlı bir
rolü vardır. PCR araştırması ile elde edilen negatif sonuçlar tanısal olabilirlik olarak
tüberkülozu hiç bir zaman elimine etmez ve pozitif sonuçlarda onu kanıtlamaz.
PCR'ın ana kullanım alanı belirgin akciğer hastalığı olan ve klinik ve epidemiyolojik
araştırmalar ile tam olarak tanısı konulamayan hastaların değerlendirilmesi olabilir.
PCR akciğer hastalığı olan bağışıklığı baskılanmış çocukların, özellikle HIV
enfeksiyonu olan çocukların, bu tip çocuklarda etkinliğini gösteren yayınlanmış ra-
porların eksikliğine karşın değerlendirilmesinde özellikle faydalı olabilir. Balgam ve
mide yıkaması dışında diğer örneklerin alındığı sadece çok az vaka raporu
yayınlanmış olmasına karşın PCR aynı zamanda akciğer dışı tüberkülozun tanısını
kanıtlamak için yardımcı olabilir.
Yüzlerce yayınlanmış çalışma olmasına karşın, serolojik testlerin çocuklarda
tüberkülozun rutin tanısında yeri yoktur (17).
II.A.9. Tedavi
Tüberküloz basili sadece çoğalma sırasında öldürülebilir. Çoğalma için en iyi
çevresel koşul akciğer kaviteleri içinde olup çok yüksek bakteri sayısına ulaşılır 109
organizmaya kadar). En sık çocukluk çağı tüberkülozunda görülen kazeöz lezyonlar,
kaviter lezyonlardan çok daha az sayıda organizma içerir (104-106). Büyük bir
tüberküloz basili popülasyonu içerisinde ilaca dirençli mutant organizmalar
kemoterapi başlamadan önce bile kendiliğinden ortaya çıkar. M. Tuberculosis'deki
ilaç dirençliliği için bilinen kimi genetik lokuslar kromozom üzerinde yerleşmiş olup,
plazmid üzerinden gelişen direnç bilinmemektedir. İlaca dirençli mutasyonların
tahmin edilen sıklığı l06'dır, fakat ilaçlar arasında farklılık gösterir. Populasyon
büyüklüğü ve ilaca dirençli mutasyonlar şeklindeki iki mikrobiyolojik özellik tek
antitüberküloz ilacın erişkinlerde kaviter tüberkülozu niçin iyileştiremediğini açıklamaktadır. Bir ilaca direnç gelişimi diğer bir ilaca direnç gelişmesinden bağımsızdır,
çünkü direnç lokusları bağlantılı değildir (17).
II.A.9.a. Antitüberküloz İlaçlar
Çocuklarda İzoniazid, tüberküloz tedavisinin temel ilacıdır. Ucuz olup tüm
vücut dokularına ve sıvılarına kolaylıkla geçer ve çok düşük oranda istenmeyen
etkiye yol açar. Oral ve intra-müsküler yolla verilebilir. Olağan günlük doz olan 10
mg/kg ile ilacın serum konsantrasyonu M.tuberculosis için minimum inhibitör
konsantrasyonu fazlasıyla aşar. Kan, balgam ve BOS'daki en yüksek konsantrasyona
birkaç saat içinde ulaşır ve en az 6-8 saat boyunca sebat eder.
İzoniazid, karaciğerde asetilasyon ile metabolize olur, çocuklarda ilacın
asetilasyon hızı ile etkinlik veya istenmeyen etkiler arasında bilinen bir ilişki
bulunmamaktadır.
İzoniazidin, her ikisi de çocuklarda nadir olan iki ana toksik etkisi vardır.
Periferal nörit piridoksin kullanımının kompetitif inhibisyonu sonucunda gelişir.
İzoniazid tedavisi alan çocuklarda piridoksin düzeyi azalır, fakat klinik bulgular
nadiren ortaya çıkar. İzoniazide bağlı santral sinir sistemi toksisitesi nadir olup
genellikle belirgin derecede yüksek dozlarda kullanıldığında görülür. Konvulsiyonlar
en sık görülen bulgusudur.
İzoniazidin en önemli ve en çok korkulan toksik etkisi hepatotoksisite olup
yine çocuklarda oldukça nadir görülmesine karşın yaşla birlikte sıklığı artmaktadır .
İzoniazid kullanan çocuklann %3-10'unda serum transaminaz değerlerinde geçici
yükseklik saptanabilir. Klinik olarak ciddi hepatotoksisite oldukça nadirdir ve daha
çok tüberkülozun ağır formlarına sahip veya altta yatan karaciğer hastalığı olan da
başka hepatotoksik ilaç kullanan adölesanlar veya çocuklarda görülür. Hepatit
gelişme olasıhğı izoniazid kullanan çocuklarda karaciğer enzim düzeylerinin rutin
monitorizasyonu konusunu gündeme getirir. Hastalara, izoniazid kullanımı sırasında
ciddi derecede bulantı, kusma, kann ağrısı veya sanlık gelişmesi durumunda ilacın
hemen kesilmesi ve doktorla temas kurulması tembih edilmelidir.
Rifampisin, tüberkülozun modern tedavisinin önemli bir parçası olan yan
sentetik bir ilaçtır. Açlıkta gastrointestinal kanaldan iyi emilir, 2 saat içinde serumda
zirve düzeye ulaşır. Oral ve intravenöz formlan mevcuttur, izoniazid gibi rifampisin
de dokular ve BOS dahil tüm vücut sıvılarına yaygın bir şekilde dağılır. Atılımı
büyük oranda safra yoluyla olmasına rağmen böbrekler ve idrarda etkin düzeylere
ulaşılır. Yan etkileri izoniazide göre daha sık olup bunlar; idrar ve gözyaşının
turuncu renk alması (kontakt lenslerde kalıcı renklenme gelişir), gastrointestinal
rahatsızlıklar ve genellikle transaminaz düzeylerinde asemptomatik yükselme
şeklinde kendini gösteren hepatotoksisitedir. Rifampisinin haftalar boyunca aralıklı
kullanımı trombositopeni ve ateş, başağnsı, kırgınlıkla giden grip benzeri bir tabloya
yol açabilir.
Pirazinamid 50 mg/kg/gün standart dozda kullanıldığında hepatotoksisite
geliştiğinden kullanımdan kalkmıştır. Erişkinlerde günde bir kez 30 mg/kg/gün dozu
yeterli serum düzeyi sağlar ve hafif karaciğer toksisitesi oluşturur. Çocuklarda en
uygun dozun ne olduğu bilinmemekle birlikte bu doz BOS'da yüksek ilaç düzeyini
oluşturur. Çocuklar tarafından iyi tolere edilir ve çocuklardaki tüberküloz tedavisi
çalışmalarında klinik başarı sağlanmıştır. Pirazinamid alan çocuklarda serum ürik
asit düzeylerinin yükselmesine karşın çocuklarda hiperüriseminin klinik bulguları
çok nadir görülür. Hepatotoksisite yüksek dozlarda oluşur, ancak çocuklarda çok
nadirdir.
Rifamate sabit dozda izoniazid (150 mg) ve rifampisin (300 mg) içeren bir
kapsüldür. Rifater ise sabit dozda izoniazid, rifampisin ve pirazinamidden oluşan bir
haptır. Sabit doz kombinasyonlu bu kapsül ve haplar mümkün olan her zaman
tedaviyi kendi kendine alan hastaların tüm tüberküloz ilaçlarını birlikte almalarını
güvenceye almak üzere kullanılmalıdır.
Streptomisin çocukluk çağı tüberküloz tedavisinde ilaca dirençli tüberküloz
tedavisinde önemlidir, İntramusküler veya intravenöz yolla verilmelidir. Streptomisin
inflame meninksleri oldukça iyi geçer, ancak inflame olmayan meninksleri geçmez.
Günümüzdeki en önemli kullanım yeri başlangıçta izoniazid direnci şüphesi olması
veya çocukta menenjit ya da yaygın hastalık gibi hayatı tehdit eden tüberküloz
olması durumlarıdır. Streptomisinin en önemli toksisitesi sekizinci kraniyal sinirin
işitsel ve vestibuler parçaları üzerinedir. Renal toksisite çok daha az sıklıktadır.
Bebeklerinde %30'a kadar varan oranda ağır işitme kaybı gelişeceğinden
streptomisin kullanımı hamile kadınlarda kontrendikedir.
Etambutol çocuklarda kısıtlı kullanılır. 15 mg/kg/gün dozunda esas olarak
bakteriyostatik olup, eskiden beri kullanım amacı diğer ilaçlara direnç gelişmesini
önlemek olmuştur. En önemli potansiyel toksisitesi optik nörittir. Görme muayenesi
yeterince değerlendirilemeyen küçük çocuklarda genel kullanımda önerilmez, ancak
ilaca dirençli tüberkülozu olan veya ilaca dirençli M. Tuberculosis susu ile enfekte
olmuş olabilecek çocuklarda diğer ilaçlar elde edilemiyor ya da kullanılamıyorsa
güvenle kullanılabilir.
Etionamid, ana amacı ilaca dirençli tüberküloz tedavisi olan bakteriostatik bir
ilaçtır. BOS'a geçişi çok iyidir ve özellikle tüberküloz menenjit vakalarında yararlı
olabilir. Çocuklar tarafından genellikle iyi tolere edilirse de gastrointestinal
rahatsızlığa yol açabileceği için günlük dozun sıklıkla iki veya üçe bölünmüş olarak
verilmesi gerekir. Etionamid kimyasal olarak izoniazid ile aynı olup, ağır hepatite neden olabilir (17).
Tablo 7: Çocuklarda tüberküloz tedavisinde sıklıkla kullanılan ilaçlar (17).
Dozaj formu
İlaç
Günlük doz
(mg/kg/gün)
Haftada iki gün
tedavi için doz
(mg/kg/gün)
Maksimum günlük
doz
Tablet
Etambutol
100 mg
15-25
50
2,5 gr.
10-15#
20-30
Günlük, 300 mg;
20-40
50
2 gr.
10-20
10-20
20-40
20-40
400 mg
Çentikli tablet
100 mg
Haftada 2 gün,
İzoniazid*
900 mg, 300 mg
Şurup
10 mg/ml
Pirazinamid
Çentikli tablet
500 mg
Kapsül
150 mg
Rifampisin*
300 mg
Günlük, 600 mg;
Haftada 2 gün, 900 mg
Şurup
Kapsülden hazırlanır
Streptomisin
(IM)
*
Flakon
1 gr.
1 gr.
4 gr.
Rifamat 150 mg izoniazid ve 300 mg rifampisin içeren bir kapsüldür. İki kapsül bir erişkinin
(vücut ağırlığı >50 kg) her bir ilaç için olağan günlük dozunu sağlar. Uzmanların çoğu izoniazid
şurup kullanımına karşıdır, çünkü kararlı olmayıp yüksek oranda ağrı, diyare gibi gastrointestinal
yan etkilere yol açar.
#
İzoniazid rifampin ile beraber kullanıldığında, izoniazid dozu 10 mg/kg/gün’ü geçiyorsa
hepatotoksisite gelişme riski artar.
Tablo 8: Çocuklarda ilaca dirençli tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar
(28).
İlaç
Kapreomisin
Dozaj formu
Flakon
1 gr
Günlük doz
Maksimum
(mg/kg/gün)
günlük doz
15-30 (IM)
1 gr
Tablet
Siprofloksasin
250 mg
Erişkinlerde
500 mg
500-1500 mg, 2 doza bölünerek
1,5 gr.
750 mg
Kapsül
Klofazamin
50 mg
50-100 mg/gün
200 mg
10-20
1 gr
15-20, 2 veya 3 doza bölünerek
1 gr
100 mg
Sikloserin
Etionamid
Kapsül
250 mg
Tablet
250 mg
Flakon
Kanamisin
75 mg/2 ml
1 gr
500 mg/2 ml
Tablet
Levofloksasin
250 mg
Erişkinlerde
500 mg
500-750 mg/gün
750 mg
750 mg
Paraaminosalisilik
Paket
Asit
4 gr
200-300, 2-4 doza bölünerek
10 gr.
II.A.9.b. Temas Durumunda Tedavi
Akciğer tüberkülozlu erişkinlerle teması olan 5 yaşın altındaki veya
immünsupresyon gibi tüberküloz hastalığının hızla gelişmesine yol açan diğer risk
faktörlerine sahip çocuklara tedavi başlanmalıdır, tedavi genellikle izoniazidle
yapılır. Bunun yapılmaması, tüberkülin cilt testi pozitifliği oluşmadan önce bile ağır
tüberküloz hastalığının gelişmesiyle sonuçlanabilir. Çünkü hastalığın inkubasyon
periyodu, cilt testinin pozitifleşme sürecinden daha kısa olabilir. Hasta erişkinin etkin
tedavisi veya erişkinin ortamdan uzaklaştırılması ile birlikte temaslı çocuk en az 3 ay
süreyle tedavi edilir. Üç ayın sonunda tüberkülin cilt testi tekrar edilir, bu ikinci test
pozitifse enfeksiyon olduğu kanıtlanır ve izoniazid tedavisi toplam 9 ay boyunca
devam ettirilir. Eğer ikinci test negatif ise tedavi kesilir. Temaslı erişkinin tüberküloz
etkeni izoniazid dirençli, rifampisin hassas ise çocuğun tedavisinde rifampisin
tavsiye edilir.
Temasta iki özel duruma dikkat edilmelidir. Birincisi, HIV enfeksiyonu
nedeniyle temaslı çocuk anerjiktir, özellikle bu çocuklar tüberkülozun hızlı
gelişmesine karşın savunmasızdırlar ve bu çocuklarda enfeksiyon oluştuğu belli
olmayacaktır. Genellikle bu çocuklar tüberküloz enfeksiyonu varmış gibi tedavi
edilmelidirler, ikinci durum yenidoğanın tüberkülin cilt testi pozitif anne ya da başka
bir erişkinle temasıdır. Tedavinin temeli erişkinlerin araştırılmasıdır. Erişkininin
akciğer grafisi normalse, çocuğun erişkinden ayrılmasına gerek yoktur. Yine de,
erişkin tüberküloz enfeksiyonu tedavisi almalıdır, diğer aile bireyleri de tüberküloz
enfeksiyonu veya hastalığı açısından araştırılmalıdır. Hastalıklı kişi bulunmadıkça
infantın araştırılması ve tedavisi gerekmez. Eğer anne ya da diğer erişkin anormal
akciğer grafisine sahipse, araştırmalar sonuçlanana kadar çocuk onlardan ayrı
tutulmalıdır. Şayet akciğer grafisi, tıbbi ve sosyal hikaye, fizik muayene ve balgam
incelemesi aktif pulmoner tüberküloz varlığını ortaya koymuyorsa infantın
enfeksiyon riskinin az olduğunu varsaymak mantıklı olacaktır. Bunun yanında eğer
erişkin tedavi olmuyorsa, tüberküloz hastalığı geliştirebilir ve infanta bulaştırabilir.
Radyografi ve klinik öykü pulmoner tüberkülozu düşündürüyorsa, çocuk ve erişkin
ikisine de uygun kemoterapi başlanıncaya kadar birbirlerinden ayrılmalıdır, înfant
konjenital tüberküloz için de araştırılmalıdır. Plasenta bu imkan varsa incelenmelidir,
infant izoniazid almaya başlamalıdır ve yakın izlenmelidir. Erişkinin artık bulaştırın
olmadığına karar verildikten 3-4 ay sonra infanta tüberkülin cilt testi yapılmalıdır, bu
infanta izlenmesi temaslı diğer çocuklarda önerilen şekilde yapılmalıdır. İzlem
sırasında enfeksiyon kanıtlanmazsa tüberkülin cilt testim 6-12 ayda tekrar etmek
uygun olur (28).
II.A.9.c. Enfeksiyon Durumunda Tedavi
İzoniazid çocuklarda tüberküloz enfeksiyonunun ilerlemesini önlemede etkili
bir ilaçtır. Çok sayıdaki erişkin tüberküloz enfeksiyonu için 6 ay boyunca izoniazid
ile tedavi edilmesine karşın CDC ve AAP(American Academy of Pediatrics ) çocuk
ve erişkin tüberküloz enfeksiyonu tedavisinde 9 ay süreyle izoniazid tedavisi önerir
(ATS=American Thoracic Society = Amerikan Toraks Derneği, 2000). Enfeksiyon
izoniazid dirençli, rifampisin hassas organizmayla meydana geldiyse, 6 ay süreyle
rifampisin verilmelidir. Genellikle izoniazid günlük kullanılır. Hastalığın ilerleme
riskinin yüksek ve ilaç kullanımına aile uyumunun güç olduğu yerlerde izoniazid
üçüncü bir şahsın (halk sağlığı görevlisi veya okul hemşiresi) doğrudan gözetimi
altında haftada iki kere verilebilir. Bu tedaviye Direkt gözlem altında tedavi (Directly
observed therapy- DOT) adı verilir.
II.A.9.d. Hastalık Durumunda Tedavi
Antitüberküloz ilaçlar çocuklar tarafından çok iyi tolere edilirler ve yetersiz
tedavinin zararlı etkileri vardır. Genel olarak M.tuberculosis'e bağlanan herhangi bir
klinik ve radyolojik bulgu (akciğerde tek bir granülom haricinde) olması halinde
hastalık düşünülmelidir ve çocuk birden fazla ilaç ile tedavi edilmelidir. AAP ve
CDC son zamanlarda çocuklarda akciğer tüberkülozunun standart tedavisinin 6 aylık
izoniazid ve rifampisin olması gerektiği ve buna ilk iki ayda pirazinamid eklenmesini
önermektedir (Amerikan Toraks Derneği, 1994). Başlangıçta izoniazid direnci belirgin ise, özellikle kaynak erişkin vaka ilaca dirençli, tüberküloz için risk faktörleri
taşıyorsa, 4. ilaç genellikle etambutol ilaç duyarlılık testi bilgileri elde edilene kadar
verilmelidir (Hastalık Kontrolü ve Önlenmesi Merkezi, 1993). İzoniazid ve
rifampisin duyarlılığı saptanır saptanmaz veya öyle kabul edilir edilmez, etambutol
kesilebilir. M.tuberculosis'in yavaş çoğalma zamanı ve antitüberküloz ilaçların
çoğunun oldukça uzun yanlanma zamanı olması nedeni ile ilk 2-4 hafta günlük
uygulamadan sonra direkt gözlem altında haftada iki gün uygulanabilir.
Kortikosteroidlerin tüberkülozda bazı vakaların tedavisinde yeri vardır.
II.A.9.e. İlaç Direnci
Çocukluk çağı tüberkülozunda ilaç direncini saptamanın anahtarı genellikle
temaslı olunan enfeksiyöz erişkinin izolatlanndaki ilaç duyarlılık profilidir, ilaca
dirençli tüberkülozun tedavisi ancak enfeksiyonu yapan M.Tuberculosis türünün
duyarlı olduğu, en azından iki bakterisidal ilacın verilmesi ile başarılı olur. Eğer
sadece bir etkin ilaç verilirse, buna karşı ikincil direnç gelişir, îzoniazide direncin
olası olduğu epidemiyolojik risk faktörlerinin varlığında veya izoniazide dirençli
kaynak vakanın saptanması durumunda 4. ilaç, genellikle etambutol veya
streptomisin izolann gerçek duyarlılık paterni saptanana kadar ve spesifik bir rejim
düzenlenene kadar başlangıç tedavisine eklenmelidir. Gerçek ilaca dirençli
tüberküloz rejimi spesifik direnç patemine göre hazırlanmalıdır. Tedavi süresi
genellikle izoniazid veya rifampisinden biri kullanıldığında en azından 9-12 ay; eğer
iki ilaca birden direnç varsa en azından 18-24 aya uzatılmalıdır.
II.A.9.f. BCG Aşılaması
Tüberküloza karşı elde bulunan tek aşı, adını kendini geliştiren iki Fransız
araştırmacıdan alan basil Calmette-Guerin'dir (veya BCG). Orijinal aşı organizması
bir M. bovis susu olup, 13 yıl boyunca 3 haftada bir yapılan subkültürler ile attenüe
hale getirilmiştir. Bu sus, düzinelerce laboratuvara dağıtılmış ve her biri de değişik
koşullar altında organizmanın subkültürlerine devam etmişlerdir. Bunun sonucu morfoloji, büyüme özellikleri, duyarlılık etkisi ve hayvan virülansı ile birbirinden çok
farklı birçok BCG suşunun üretilmesine neden olmuştur. Aşının etkinliğini
belirlemekte BCG aşısının uygulama yolu ve doz şeması önemlidir.
BCG aşısı bağışıklığı tam olan hastalarda çok güvenlidir. Lokal ülserasyonlar
ve bölgesel süpürarif lenfadenit aşı uygulananların % 0.1 - % 1'de görülür. Lokal
lezyonlar altında bağışıklık eksikliği olduğunu göstermez ve koruma düzeyi üzerine
etkisi yoktur. Nadiren direne, süpüratif lenf nodunun cerrahi insizyonu gerekir, ancak
bundan mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. BCG uygulanan yerin çok yakınında
osteomyelit rapor edilmesine karşın, bu uzun zamandır yaygın olarak kullanılmayan
bilinen bazı aşı tipleri ile ilgili ortaya çıkmıştır. Ateş, konvülsiyon, iştah kaybı ve
irritabilite gibi sistemik komplikasyonlar BCG aşısı sonrası çok çok nadirdir. Son
zamanlarda çok ilgi çeken konulardan birisi BCG aşısının HIV ile enfekte çocuklar
üzerine olan etkisidir. Günümüzde Dünya Sağlık Örgütü BCG aşısını asemptomatik
HIV ile enfekte çocuklarda önermektedir. Dissemine BCG-ozis görülebilir (nadir
olmakla birlikte) ve bu komplikasyonlar BCG aşısından onlarca yıl sonra bile
görülebilir. HIV enfeksiyonu BCG için bir kontrendikasyon olarak kabul edilir.
BCG aşılamasının etkinliğinin geçerli bir değerlendirmesinin yapılması çok
güçdür. Önerilen aşı şemaları ülkelere arasında çok farklıdır. DSÖ'nün resmi önerisi
bebeklik döneminde uygulanan tek aşıdır. Bununla birlikte bazı ülkelerde reaktif
tüberkülin testi olsun veya olmasın çok sayıda doz uygulanmakta veya tek doz daha
sonraki çocukluk veya adölesan döneminde uygulanmaktadır. Yeterli karşılaştırmalı
çalışmalar yapılmadığı için, uygulamanın yapılacağı en iyi yaş halen tam olarak
bilinmemektedir.
Çok sayıdaki değişik insan topluluklarında, düzinelerce BCG çalışması rapor
edilmesine karşın, en faydalı veriler birkaç kontrollü denemeye birkaç vaka kontrollü
çalışmadan elde edilmiştir. Bu çalışmaların sonuçlan farklıdır; bazıları BCG'nin
korumasının büyük oranda olduğunu gösterirken, bazıları hiçbir etkinliğinin
olmadığını göstermiştir. Son zamanlarda yapılan bu çalışmaların bir meta-analizinde
BCG'nin akciğer tüberkülozu gelişmesinde koruyucu etkisinin ortalama %50
olduğunu göstermiştir. Etkinliği çocuklarda
yaşamı tehdit eden formdaki
tüberkülozları önlemede yüksektir. Bebeklik döneminde yapılan BCG'nin bir
toplumdaki tüberkülozun sonuçtaki insidansı üzerine etkisinin çok az olduğu açıktır.
Ancak birçok uzman BCG'nin çocuklar ve bebekler arasında özellikle ağır formdaki
tüberküloz menenjit ve dissemine hastalıkta olmak üzere, tüberkülozun önlenmesinde daha etkin olabileceğine inanmaktadır.
Açık olarak, BCG'nin dünya üzerinde tüberküloz kontrolünde esas olarak etkisi
yoktur. Erişkinlerde bulaştırıcı akciğer tüberkülozunun BCG ile önlenebilir kısmı
toplumdaki enfeksiyon kaynaklarının çok küçük bir kısmını oluşturduğundan BCG
ile aşılama bulaşma oranını büyük bir şekilde etkilemez. BCG tarafından oluşturulan
herhangi bir koruyucu etki büyük olasılıkla zaman içinde geriler. BCG'nin en iyi
kullanımının, bebeklerde ve küçük çocuklarda yaşamı tehdit eden formdaki
tüberkülozları önlemede olduğu görünmektedir (28).
III. MATERİAL VE METOD
Araştırmamıza Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesine 01
Mart 2008 - 5 Nisan 2009 tarihleri arasında başvuran 3ay-14 yaş arası 48 kız, 49
erkek 97 çocuk hasta dahil edilmiştir.
Çalışmaya katılan hastaların yaş ve cinsiyetleri, aktif TBC’li hasta ile temas
öyküsü, PPD sonucu, akciğer grafisi, klinik bulgu ve şikayetler, BCG skar varlığı,
mevcut tetkikler sorgulanarak yüzyüze görüşme metoduyla çalışma anket formuna
kaydedildi (Ek-1).
Hastalar
dört
gruba
ayrılarak
TCT-QTF
uyum
ve
uyumsuzluğu
değerlendirilmiştir.
Grup 1: Aktif TBC: Tüberküloz şüphesi ve bulgularıyla hastanemize başvurarak
tüberküloz hastalığı tanısı alarak tedavi başlanan grup ( N:30)
Grup 2: Latent TBC: Asemptomatik, TCT pozitif saptanan grup (N:15)
Grup 3: Non TBC: Tüberküloz şüphesi ve bulgularıyla tetkik edilen ancak araştırma
sonuçlarına göre tüberküloz tanısı dışlanan grup ( N:27).
Grup 4: Sağlıklı: Ailelerinden onay alınarak hastanemiz sağlam çocuk
polikliniğinden takip gören sağlıklı grup ( N: 25)
III.A. Çalışmaya Dahil Edilme Kriterleri
III.A.1. Tüberküloz Hastalığı Şüpheli Hasta Grubu
•
3ay-14 yaş arasında olan,
•
Ailelerinden çalışma için onay alınan,
•
Hastanemize aşagıdaki bulgulardan en az ikisine sahip olarak başvurarak
tüberküloz şüphesiyle tetkik edilen hastalar.
Bulgular
•
15 günden uzun süren ateş
•
15 günden uzun süren öksürük
•
Açıklanamayan kilo kaybı ve malnutrisyon
•
Gece terlemesi
•
Lenfadenopati
•
Tüberküloz orijinli olduğu düşünülen menenjit (beyin omurilik sıvısında
lenfositoz/yüksek
protein
düzeyi/düşük
glikoz/adi
kültürde
üreme
olmaması/ Tbc kültüründe üreme)
•
Eksudadif vasıfda lenfositten zengin plevral efüzyon
•
Tbc‘yi destekleyen radyolojik bulgular(nonspesifik antibiyotik tedavisiyle
düzelmeyen infiltrasyon, hiler lenfadenopati (LAP), infiltrasyon ve LAP
birlikteliği, kollaps-konsolidasyon, kavite, atelektazi ya da plevral sıvı (29)
•
Aktif Tbc’li hasta ile yakın temas öyküsü
Bu kriterlerle birlikte değerlendirilen hastalar Aktif Tbc ve Non Tbc olarak iki
gruba ayrıldı.
III.A.1.a. Aktif Tbc Grubuna Dahil Edilme Kriterleri
•
Açlık mide suyunda ARB görülen ve/veya Löweinstein-Jensen besiyerinde
M. Tuberculosis üretilen hastalar.
•
Kültür ve ARB negatif olan, ancak Tbc düşündürüen klinik bulgular ( iki
haftadan uzun süren öksürük -ateş-kilo kaybı- iştahsızlık).
•
Tbc menenjit bulguları (Beyin omurilik sıvısında lenfositoz/yüksek protein
düzeyi/düşük glikoz/adi kültürde üreme olmaması/ kültüründe üreme ).
•
TCT pozitifliği
•
Tbc.’li hasta temas öyküsü
•
Tbc. düşündüren radyolojik bulgular
Bulgularından en az ikisi ile başvuran hasta Aktif Tbc grubuna dahil edilmiştir.
III.A.1.b. Non-Tbc Grubuna Dahil Edilme Kriterleri
Tetkik edilen, verilen nonspesifik tedaviye yanıt alınan veya Tbc. dışı başka bir
hastalık tanısı konan hastalar Non Tbc grubunda değerlendirilmiştir.
III.A.2.Latent Tbc Grubuna Dahil Edilme Kriterleri
TCT pozitif, asemptomatik olan hastalar bu gruba dahil edilmiş ve altı aylık
izoniazid tedavisi kullanmıştır (TCT negatif ancak kültür konfirme Tbc’ li ile yakın
teması olan asemptomatik 3 çocuk bu grupda değerlendirilmiştir.)
Semptomatik ya da LTBİ olan her hastaya akciğer grafisi çekilmiştir. Akciğer
tüberkülozu şüphesi taşıyan çocuklarda 3 gün üst üste açlık mide suyu ya da balgam
analizi gönderilmiştir. Tbc menenjit olarak şüphelenilen her hastanın BOS (beyin
omurilik sıvısı) mikroskopisi ve kültürü gönderilmiştir. Akciğer dışı tüberkülozu
şüpheli durumlarda hastanın bulgusu doğrultusunda plevral sıvı, peritoneal sıvı, lenf
nodu biyopsisi yada aspiratı alınarak mikrobiyolojik ve histopatolojik açıdan
değerlendirilmiştir. HIV testi klinisyenin uygun gördüğü bazı hastalarda yapılmıştır.
III.A.3. Sağlıklı Çalışma Grubuna Dahil Edilme Kriterleri
Aktif Tbc ‘li ile teması olmayan, TCT negatif, herhangi bir klinik bulgu ve
şikayeti olmayan sağlam çocuk polikliniğimize başvuran gönüllü ailelerin çocukları
değerlendirilmiştir. Bu hastalara TCT yapılmış, varsa yakın zamanda çekilmiş
akciğer grafisi değerlendirilmiştir.
BCG’nin rutin cocukluk aşıları arasında uygulandığı ülkelerde, TCT sonucu
etkilendiği icin, TCT pozitifliği Sağlık Bakanlığı Verem Savaş Daire Başkanlığı’nın
önerilerine gore BCG skarının olup olmamasına göre değerlendirilmiştir (30).
III.A.4. Çalışmaya Dahil Edilmeme Kriterleri
•
Ailenın çalışmaya onay vermemesi
•
Stabil olmayan kardiyopulmoner durum
•
Daha önce TCT’ye karşı alerjen durum gelişme
•
Daha önce aktif tbc. geçirmiş olmak
•
İmmun yetmezlik
•
Malnutrisyon
III.B. TCT Uygulanması
Tüberkülin cilt testi (TCT) 0.1 mL 5TU PPD solusyonu kullanılarak
intradermal olarak ön kol ic yüzüne yapılmış ve 48-72 saat sonra oluşan
endurasyonun dikey ve yatay capı kalem ucu tekniğiyle milimetre olarak
ölcülmüştür.
BCG aşısı olmayan, PPD ≥ 10 mm olan ve BCG aşısı olan PPD ≥ 15 mm olan
hastalar PPD pozitif
BCG aşısı olan, PPD= 5-10 mm veya PPD= 10-15 mm olan hastalar PPD
negatif olarak kabul edilmiştir (30).
III.C. Quantiferon TB – Gold (İn Tube) Testinin (OTF-GIT) Uygulanması
1. Çalışmaya katılan her hastadan 3 er ml kan alındı. OTF TB-Gold (in tube)
kitindeki 3 tüpe (Nil kontrol, mitojen ve antijen tüpleri) 1’er ml paylaştırıldı. Tüpler
8-10 kez çevrilerek, tüpün tüm yüzeyinin kanla temas etmesi sağlandı. Tüplerin
üzerine hastaların isimleri yazıldı ve dik konumda tutuldu.
2. Tüpler 37° C’de etüvde 16-24 saat inkübe edildi. (Tüpler etüve 16 saatten
daha kısa sürede yerleştirildi).
3. İnkübasyondan sonra tüpler 1500-2200 RCF de 5-10 dakika santrifüj
edilerek plazmanın (jel tabakası ile) hücrelerden (tamamen) ayrılması sağlandı.
Santrifüj edilen tüpler 2-8°C de saklandı.
Uygulama:
1. Conjugat dışında tüm ELISA solüsyon, Standart, Plak ve Örnekleri,
çalışmaya başlamadan en az 1 saat önce dolaptan çıkartılarak oda sıcaklığına
gelmeleri beklendi.
2. Standart etiketinde belirtilen miktardaki distile su ile sulandırıldı.
Sulandırılan standart prospektüste belirtildiği şekilde green diluent ile sulandırılarak
dört farklı IFNγ konsantrasyonu elde edilmiştir.
3. Conjugat, 0.3 ml distile su ile sulandırıldı. Prospektüste yer alan şemaya
göre Conjugat Çalışma Solüsyonu hazırlandı (Conjugat x 100 Kons + Green Dil)
4. Hazırlanan Conjugat Çalışma Solüsyonundan (Conjugat x 100 Kons + Green
Dil.), 50 ul plaktaki her bir kuyuya pipetlenlendi. En son standart pipetlendi
5. Conjugat Çalışma Solüsyonu içeren mikroplaklarda belirlenen pozisyonlara
50 ul plazma örnekleri ve 50 ul standart solüsyonları pipetlendi. Pipetleme öncesinde
örnek tüpleri karıştırılarak, plazma örneklerinin homojen hale gelmesi sağlandı. Her
bir ELISA çalışmasında standart solüsyonları çift olarak çalışıldı.
6. ELISA Shaker ile mikroplaklar kuyular arasında bir kontaminasyon
olmayacak şekilde 1 dk. karıştırıldı.
7. Mikroplaklar üzeri kapatılarak gün ışığı görmeyecek şekilde oda
sıcaklığında, 120 dk inkübe edildi.
8. Wash Buffer Çalışma solüsyonu distile su ile sulandırılarak hazırlandı.
9. Otomatik ELISA yıkayıcı (biotek) ile kuyular yaklaşık 400 ul yıkama
solüsyonu doldurularak 7-8 kez yıkandı.
10. Yıkama işlemi bittikten sonra plaklar ters çevrilerek, absorban kağıt üzerine
vurularak kalan yıkama tamponunun da akıtılması sağlandı.
11. Her bir kuyuya 100 ul Enzim Substrat Solüsyonu pipetlendi. ELISA Shaker
ile mikroplaklar kuyular arasında bir kontaminasyon olmayacak şekilde 1 dk
karıştırıldı. Plate’in üzeri kapatılarak gün ışığı görmeyecek şekilde 30 dk oda
sıcaklığında inkübe edildi. İnkübasyon son kuyuya substratın pipetlenmesi ile
başlatılmıştır.
12. Süre sonunda her bir kuyuya 50 ul Stop Solüsyon pipetlendi. Pipetleme
Enzim Substrat solüsyonunun yapıldığı sırada olmuştur.
13. Stop solüsyonunun pipetlenmesinden sonra Opsys MR’Dynex’ cihazında
450 nm ile 620/650 nm referans filtreleri kullanılarak mikroplakların Optic
Densiteleri (OD) okutuldu.
14. Okutulan sonuçlar EXCEL’de bir tabloya girildi. Quantiferon TB Gold in
Tube Analysis Software 2.23 kullanılarak EXCEL’de bulunan sayısal değerler
kullanılarak,
kalibrasyon
eğrisi
ve
sonuçlar
hesaplattırıldı.
(Testin
değererlendirilmesi tablo 9’da gösterilmiştir. )
15.Labaratuar
aşamaları
hastanemiz
biyokimya
labaratuarında
gerçekleştirilmiştir.
Tablo 9: Quantiferon sonuçlarının yorumlanması (80).
Nil
IU/mL
≤ 8.0
> 8.0
TB-Specific
Antigen Nil
(IU/mL)
>=0.35
<0.35
Herhangi bir
değer
Sonuç
Açıklama
QTF-GIT
pozitif
Tüberküloz enfeksiyonlu kabul edilir.
QTF-GIT
negatif
Belirsiz
(indeterminate)
Tüberküloz enfeksiyonsuz kabul
edilir.
Sonuçlar TB antijen cevabı için
belirsizdir.
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için
NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı.
Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama,
Standart sapma, frekans, oran) yanısıra niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise KiKare testi ve Fisher’s Exact Ki-Kare test, parametreler aray uyum için Kappa uyum
analizi ve tanı tarama testleri (spesifisite, sensitivite, pozitif ve negatif kestirim
değerleri) kullanıldı.
Duyarlılık (Sensitivite): Gerçek hastalar içinden testin hastaları belirleyebilme
özelliğidir.
Özgüllük
(Spesifisite):
Gerçek
sağlamlar
içinden
testin
sağlamları
belirleyebilme özelliğidir.
Pozitif Kestirim Değeri: Test pozitif (hasta) sonucu verdiği zaman, olgunun
gerçekten hasta olması durumunun koşullu olasılığının ölçüsüdür.
Negatif Kestirim Değeri: Test negatif (sağlam) sonucu verdiği zaman,
olgunun gerçekten sağlıklı olma olasılığıdır.
Sonuçlar
değerlendirildi.
%
95’lik
güven
aralığında,
anlamlılık
p<0.05
düzeyinde
IV. BULGULAR
Çalışma 01 Nisan 2008- 05 Mayıs 2009 tarihleri arasında Bakırköy Dr. Sadi
Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Hastalıkları ve Sağlığı Biriminde
%49.5’i (n=48) kız, %50.5’i (n=49) erkek olmak üzere toplam 97 çocuk ile
yapılmıştır.
Tablo- 10: Çalışma gruplarının genel özellikleri
Aktif
Latent
Sağlıklı
Non TBC
Total
30
15
25
27
97
Kız
15 (%50)
8 (%53,3)
10 (%40)
15 (%55,6)
Erkek
15 (%50)
7 (%46,7)
15 (%60)
12 (%44,4)
<5
9 (%30)
2 (%13,3)
4 (%16)
8 (%29,6)
≥5
21 (%70)
13 (%86,7)
21 (%84)
19 (%70,4)
27 (%90)
10 (%66,7)
0 (%0)
0 (%0)
N
χ2; p
Cinsiyet,
n (%)
48
(%49,5)
χ2:1,39;
49
p:0,708
(%50,5)
Yaş, n
(%)
23
(%23,7)
χ2:2,89;
74
p:0,408
(%76,3)
QTF, n
(%)
Pozitif
Negatif
İndetermi
nate
3 (%10)
-
5 (%33,3)
-
23 (%92)
2 (%8)
23 (%85,2)
4 (%14,8)
37
(%38,1)
54
(%55,7)
(%6,2)
χ2:73,08;
p:0,001*
*
N
Aktif
Latent
Sağlıklı
Non TBC
Total
30
15
25
27
97
20 (%66,7)
12 (%80)
0 (%0)
9 (%33,3)
χ2; p
TCT, n
(%)
Pozitif
10 (%33,3)
3 (%20)
25 (%100)
18 (%66,7)
Pozitif
24 (%80)
14 (%93,3)
23 (%92)
24 (%88,9)
Negatif
6 (%20)
1 (%6,7)
2 (%8)
3 (%11,1)
18 (%60)
9 (%60)
0 (%0)
10 (%37)
Negatif
41
(%42,3)
56
(%57,7)
χ2:35,25;
p:0,001*
*
BCG
Skar,
n(%)
85
(%87,6)
χ2:2,54;
12
p:0,468
(%12,4)
Temas, n
(%)
Pozitif
Negatif
12 (%40)
6 (%40)
25 (%100)
17 (%63)
25 (%83,3)
0 (%0)
-
16 (%59,3)
37
(%38,1)
60
(%61,9)
χ2:24,54;
p:0,001*
*
AKC Film
n (%)
Pozitif
Negatif
5 (%16,7)
15 (%100)
-
11 (%40,7)
30 (%100)
15 (%100)
0 (%0)
0 (%0)
41
(%56,9)
31
(%43,1)
χ2:28,42;
p:0,001*
*
TBC
Tedavi
n(%)
Pozitif
Negatif
Χ2: Ki-Kare test
0 (%0)
0 (%0)
**p<0.01
25 (%100)
27 (%100)
44
(%45,4)
53
(%54,6)
χ2:97;
p:0,001*
*
Gruplara göre cinsiyetler arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık
bulunmamaktadır (p>0.05).
Gruplara
göre
yaşlar
arasında
istatistiksel
olarak
anlamlı
farklılık
bulunmamaktadır (p>0.05).
Gruplara göre QTF pozitif saptanması istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı
farklılık göstermektedir (p<0.01); Aktif grup ve Latent grupda QTF pozitif görülme
oranı diğer gruplardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksek bulunmuştur.
Non TBC grubunda indeterminate oranı diğer gruplardan anlamlı düzeyde yüksektir.
100%
90%
80%
QTF
70%
60%
İndeterminate
50%
Negatif
40%
Pozitif
30%
20%
10%
0%
Aktif
Latent
Sağlıklı
Non TBC
Şekil 1: Gruplara göre QTF dağılımı
Gruplara göre TCT pozitif saptanması istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı
farklılık göstermektedir (p<0.01); Sağlıklı grupta TCT görülme oranı diğer
gruplardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşük bulunmuştur.
100%
90%
80%
70%
TCT
60%
Negatif
50%
Pozitif
40%
30%
20%
10%
0%
Aktif
Latent
Sağlıklı
Non TBC
Şekil 2: Gruplara göre TCT dağılımı
Gruplara göre BCG skar varlığı istatistiksel olarak anlamlı farklılık
göstermemektedir (p>0.05).
Gruplara göre aktif tüberkülozlu kişilerle temas görülme durumu istatistiksel
olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık göstermektedir (p<0.01).
100%
90%
80%
70%
Temas
60%
Negatif
50%
Pozitif
40%
30%
20%
10%
0%
Aktif
Latent
Sağlıklı
Non TBC
Şekil 3: Gruplara göre temas değerlendirilmesi
Gruplara göre AKC film pozitifliği istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı
farklılık göstermektedir (p<0.01); Latent grubunda AKC film pozitifliği diğer
gruplardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşük bulunmuştur.
100%
90%
80%
70%
Akc. Filmi
60%
Negatif
50%
Pozitif
40%
30%
20%
10%
0%
Aktif
Latent
Non TBC
Şekil 4: Gruplara göre akc. grafi bulgusu değerlendirilmesi
Tablo 11: Gruplarda ve tüm olgularda BCG skar ile TCT ilişkisi
Non TBC
Latent
Aktif
BCG Skar
TCT
TCT
TCT
TCT (tüm olgularda)
Pozitif
Negatif
Total
n (%)
n (%)
n (%)
Pozitif
14 (%58,3)
6 (%100)
20 (%69)
Negatif
10 (%41,7)
0 (%0)
9 (%31)
Total
24 (%100)
6 (%100)
29 (%100)
Pozitif
11 (%78,6)
1 (%100)
12 (%80)
Negatif
3 (%21,4)
0 (%0)
3 (%20)
Total
14 (%100)
1 (%100)
15 (%100)
Pozitif
8 (%33,3)
1 (%33,3)
9 (%33,3)
Negatif
16 (%66,7)
2 (%66,7)
18 (%66,7)
Total
24 (%100)
3 (%100)
27 (%100)
Pozitif
33 (%38,8)
8 (%66,7)
41 (%42,3)
Negatif
52 (%61,2)
4 (%33,3)
56 (%57,7)
Total
85 (%100)
12 (%100)
97 (%100)
Χ2: Fisher’s Exact Ki-Kare test
p
p:0,074
p:1,000
p;1,000
p:0,068
Tüm olgularda ve gruplarda BCG Skar görülme durumuna göre TCT pozitif
görülme durumu istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05).
Tablo 12: Gruplarda ve tüm olgularda BCG skar ile QTF ilişkisi
Non TBC
Sağlıklı
Latent
Aktif
BCG Skar
QTF
QTF
QTF
QTF
QTF (tüm olgularda)
Pozitif
Negatif
Total
n (%)
n (%)
n (%)
Pozitif
21 (%87,5)
6 (%100)
27 (%90)
Negatif
3 (%12,5)
0 (%0)
3 (%10)
Total
24 (%100)
6 (%100)
30 (%100)
Pozitif
9 (%64,3)
1 (%100)
5 (%33,3)
Negatif
5 (%35,7)
0 (%0)
10 (%66,7)
Total
14 (%100)
1 (%100)
15 (%100)
Negatif
21 (%91,3)
2 (%100)
23 (%92)
2 (%8,7)
0 (%0)
2 (%8)
Total
23 (%100)
2 (%100)
26 (%100)
Pozitif
21 (%87,5)
2 (%66,7)
23 (%85,2)
İndeterminate
3 (%12,5)
1 (%33,3)
4 (%14,8)
Total
24 (%100)
3 (%100)
27 (%100)
Pozitif
30 (%35,3)
7 (%58,3)
37 (%38,1)
Negatif
50 (%58,8)
4 (%33,3)
54 (%55,7)
1 (%8,3)
5 (%5,9)
6 (%6,2)
85 (%100)
12 (%100)
97 (%100)
İndeterminate
p:1,000
p:1,000
p:1,000
p:0,395
p:0,247
İndeterminate
Total
Χ2: Fisher’s Exact Ki-Kare test
p
Tüm olgularda ve gruplarda BCG Skar görülme durumuna göre QTF pozitif
görülme durumu istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05).
Tablo 13: TCT çapı ile OTF ilişkisi
TCT Çapı
QTF
0-5
5-9
10-14
≥ 15
Total
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Pozitif
4 (%12,5)
0 (%0)
7 (%50)
26 (%65)
37 (%38,1)
Negatif
26 (%81,3)
10 (%90,9)
6 (%42,9)
12 (%30)
54 (%55,7)
2 (%6,3)
1 (%9,1)
1 (%7,1)
2 (%5)
6 (%6,2)
32 (%100)
11 (%100)
14 (%100)
40 (%100)
97 (%100)
İndeterminate
Total
Χ2: Ki-Kare test
p
p:0,001**
**p<0.01
TCT çapına göre QTF görülme durumu istatistiksel olarak ileri düzeyde
anlamlı farklılık göstermektedir; TCT çapı 10-14 olanlarla 15’ten büyük veya eşit
olanlarda QTF pozitif görülme oranı diğer TCT çaplarından istatistiksel olarak ileri
düzeyde anlamlı yüksek bulunmuştur.
Tablo 14: TCT çapı ile OTF ilişkisi
Toplam
NonTbc
Latent
Aktif
TCT
QTF
QTF
QTF
QTF
Pozitif
Negatif
Total
n (%)
n (%)
n (%)
Pozitif
20 (%100)
7 (%70,0)
27 (%90,0)
Negatif
0 (%0)
3 (%30,0)
3 (%10,3)
Total
20 (%100)
10 (%100)
30 (%100)
Pozitif
7 (%58,3)
3 (%100)
10 (%66,7)
Negatif
5 (%41,7)
0 (%0)
5 (%33,3)
Total
12 (%100)
3 (%100)
15 (%100)
Pozitif
7 (%77,8)
16 (%88,9)
23 (%85,2)
İndeterminate
2 (%22,2)
2 (%11,1)
4 (%14,8)
Total
9 (%100)
18 (%100)
27 (%100)
Pozitif
27 (%65,9)
10 (%17,9)
37 (%38,1)
Negatif
12 (%29,3)
42 (%75,0)
54 (%55,7)
2 (%4,9)
4 (%7,1)
6 (%6,2)
41 (%100)
56 (%100)
97 (%100)
İndeterminate
Total
Χ2: Fisher’s Exact Ki-Kare test
p
0,030*
0,505
0,582
0,001**
*p<0.05
TCT pozitif görülme durumuna göre Aktif grupta QTF pozitif görülme durumu
istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermektedir (p<0.05); Aktif grupta TCT’si
pozitif olguların tümünde QTF pozitifliği görülmektedir.
Latent grubunda; TCT pozitif görülme durumu ile QTF pozitif görülmesi
arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki yoktur (p>0.05).
NonTbc grubunda da; TCT pozitif görülme durumu ile QTF pozitif görülmesi
arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki yoktur (p>0.05).
Tüm olgularda; TCT pozitif görülme durumu ile QTF pozitif görülmesi
arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki görülmektedir (p<0.01); QTF pozitif
görülen olgularda TCT pozitif görülme oranı istatistiksel olarak yüksektir.
Tablo 15: OTF ile TCT arasındaki uyum
Değişken
Aktif
N
29
Doğruluk
Kappa
Pozitif
Negatif
TCT/
-TCTD/
Değeri
Uyum
Uyum
-QTF
+QTF
(P değeri)
%
%
%
%
K:0,364;
100
30,00
74,07
100
76,67
58,33
0
70,0
0
46,67
65,85
82,14
72,97
76,67
75,26
p: 0,006**
Latent
15
K:- 0,333
P:0,171
Tüm olgular
97
K:0,486;
p: 0,001**
Aktif grupta TCT ile QTF arasında tesadüfi olmayan uyum %40,8 oranında
olup anlamlı bulunmuştur (K:0,364; p<0,01). Bu grupta duyarlılık (yani TCT pozitif
olan olguların QTF tarafından pozitif olarak saptanma) oranı %100, özgüllük (yani
TCT negatif olan olguların QTF tarafından negatif olarak saptanma) oranı %30,0 tür.
Pozitif kestirim değeri %74,07; negatif kestirim oranı % 100 olarak saptanmıştır,
testin doğruluk oranı %76,7 dir.
Latent grupta TCT ile QTF arasında tesadüfi olmayan uyum %-33,3 oranında
olup anlamlı değildir (K:-0,333 p>0,05). Bu grupta duyarlılık (yani TCT pozitif olan
olguların QTF tarafından pozitif olarak saptanma) oranı %58,33, özgüllük (yani TCT
negatif olan olguların QTF tarafından negatif olarak saptanma) oranı %0 dır. Pozitif
kestirim değeri %70; negatif kestirim oranı %0 olarak saptanmıştır, testin doğruluk
oranı %46,67 dir.
Tüm olgularda TCT ile QTF arasında tesadüfi olmayan uyum %48,6 oranında
olup anlamlı bulunmuştur (K:0,486; p<0,01). Bu grupta duyarlılık (yani TCT pozitif
olan olguların QTF tarafından pozitif olarak saptanma) oranı %65,85, özgüllük (yani
TCT negatif olan olguların QTF tarafından negatif olarak saptanma) oranı %82,14
tür. Pozitif kestirim değeri %72,97; negatif kestirim oranı % 76,67 olarak
saptanmıştır, testin doğruluk oranı %75,26 dır.
Tablo 16: Yaş sınıflamasına göre TCT ile OTF ilişkisi
≥ 5 yaş
< 5 yaş
TCT
QTF
QTF
Pozitif
Negatif
Total
n (%)
n (%)
n (%)
Pozitif
3 (%42,9)
3 (%42,9)
6 (%26,1)
Negatif
4 (%57,1)
13 (%81,3)
17 (%73,9)
Total
7 (%100)
16 (%100)
30 (%100)
Pozitif
24 (%70,6)
7 (%17,5)
31 (%41,9)
Negatif
10 (%29,4)
33 (%82,5)
43 (%57,1)
Total
34 (%100)
40 (%100)
74 (%100)
Fisher’s Exact test ve Ki-Kare test kullanıldı
p
0,318
0,001**
*p<0.05
5 yaş altı grupta TCT pozitif görülme durumu ile QTF pozitif görülmesi
arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki yoktur (p>0.05). TCT ile QTF arasında
tesadüfi olmayan uyum %25,1 oranında olup anlamlı bulunmamıştır (K:0,251;
p>0,05). Bu grupta duyarlılık (yani TCT pozitif olan olguların QTF tarafından pozitif
olarak saptanma) oranı %42,85; özgüllük (yani TCT negatif olan olguların QTF
tarafından negatif olarak saptanma) oranı %92,5 tür. Pozitif kestirim değeri %50;
negatif kestirim oranı % 90,24 olarak saptanmıştır, testin doğruluk oranı %85,1 dir.
Beş yaş ve üzeri olgularda; TCT pozitif görülme durumu ile QTF pozitif
görülmesi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki görülmektedir (p<0.01); QTF
pozitif görülen olgularda TCT pozitif görülme oranı istatistiksel olarak yüksektir.
TCT ile QTF arasında tesadüfi olmayan uyum %53,4 oranında olup anlamlı
bulunmuştur (K:0,534; p<0,01). Bu grupta duyarlılık (yani TCT pozitif olan
olguların QTF tarafından pozitif olarak saptanma) oranı %70,58; özgüllük (yani TCT
negatif olan olguların QTF tarafından negatif olarak saptanma) oranı %82,50 tür.
Pozitif kestirim değeri %77,41; negatif kestirim oranı % 74,74 olarak saptanmıştır,
testin doğruluk oranı %77,03 dir.
V. TARTIŞMA VE SONUÇ
Halen önlenebilir infeksiyon hastalıkları içinde birinci ölüm nedeni olan
tüberküloz (Tbc)’un tanısında 2000’li yıllarda yeni gelişmeler kaydedilmiştir.
Tbc’nin bilinen ilk immünolojik tanı aracı tüberkülin cilt testi (TCT), latent Tbc
infeksiyonunun tanısında günümüzde altın standart olma özelliğini korurken, bu
testin yanlış negatif ve yanlış pozitif sonuçlara yol açma özelliği nedeniyle, daha
duyarlı ve özgül tanı araçları geliştirme zorunluluğu doğmuştur.
Son yıllarda TCT’ye alternatif olarak ortaya çıkan, in vitro T-hücrelerinden
salınan, interferon-gama (IFN-γ)’nın araştırmasına dayanan testlerin çalışma ilkesi,
Tbc antijenleri ile duyarlanmış kişilerin T-hücrelerinin, mikobakteriyel antijenlerle
karşılaştıklarında IFN-γ üretimlerine dayanmaktadır.
Çalışmamızda kullanılan QauntiFERON-TB GOLD IN TUBE (QTF-GIT) test
(Cellestis Ltd, CarnegieVictoria, Austraila) tüberkuloz basili enfekte kişinin kanında,
ESAT–6, CFP-10, TB7,7 antijenleri ile in vitro olarak salgılatılan γ-IFN ELİSA
yöntemi ile saptanması esasına dayanmaktadır. QTF-G testinin tüp versiyonu örnek
toplama aşamasını daha kolay hale getirmiştir
Bizim bu çalışmada amacımız yeni geliştirilmiş ve çocuklarda etkinliği hala
araştırılmakta olan QTF-GIT testi ile TCT arasındaki uyumun Tbc enfeksiyonu
açısından araştırılan çocuklarda saptanmasıdır.
BCG Aşısının QTF –GIT Testine Etkisi
BCG’nin yanlış pozitif TCT sonuçlarına yol açtığını bu yüzden İFN-gamma
testlerinin daha spesifik olduğunu bazı araştırmacılar vurgulamışlardır (31-34).
BCG aşısı sonrası meydana gelen TCT değeri çocuğun aşı anındaki yaşı, uygulanan
aşı miktarı, uygulama aralığı ile ilişkili olarak değişmektedir (35,36). Gelişmiş
ülkelerde TCT nin doğumda ya da infant dönemde yapılan BCG’ den etkilenmediği
(37,38), ancak az ve orta gelişmiş ülkelerde BCG’nin TCT sensitivitesini
(duyarlılığını) etkilediği belirtilmiştir (1,39).
Pai ve arkadaşları 2004 ve 2006 da yayınlanan derlemelerinde daha önce
yapılan BCG aşısının IGRA (Interferon Gamma Release Assays) sonuçlarını
etkilemediği belirtilmiştir (40,41).
Diel ve arkadaşları tarafından 2006 yılında 309 temaslı hasta ile yapılan
araştırmada QTF-G testinin BCG aşısından etkilenmediği saptanmıştır (42).
Hindistanda yaşayan 105 çocuk üzerınde Sandeep Dogra ve arkadaşları
tarafından yapılan çalışmada BCG aşılamasının hem TCT hemde QTF-G üzerinde
etkisi olmadığı bulunmuştur (43).
Britton ve arkadaşları tarafından 129 kültür konfirme Tbc li 100 Tbc dışı akc
hastalığı olan hasta ile yapılan çalışmada QTF-G nin BCG aşısından etkilenmediği
bildirilmiştir (44).
Brock ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada QTF testinin hem BCG aşılı
(n=40) hem de BCG aşısız (n=85) tüberküloz temaslı olgularda BCG aşısının QTF
testine etkisini araştırmışlardır. Aşılı olan bireylerde QTF testinin daha önceki BCG
aşılanmasından etkilenmediği gösterilmiştir (33).
Ferrara ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada BCG aşılı hastalarda TCT ve QTF
arasındaki uyum %41.5 BCG aşısız hastalarda %80.3 bulunmuştur. Bu sonuç BCG
aşılamasının TCT ye etkisine bağlanmıştır (45).
Okada ve arkadaşları 5 yaş altı temaslı 195 çocukda yaptığı çalışmada BCG
aşısı ve QTF sonuçları arasında istatiksel bir fark bulunmamıştır (46).
Bizim çalışmamız da daha önce yapılan araştırmaları destekler tarzda olup,
BCG aşısı ve QTF-GIT sonuçları arasında istatiksel olarak anlamlı bir ilişki olmadığı
görülmüştür (p>0.05).
Tüberküloz spesifik antijenlerin kullanıldığı QTF-G testinin BCG aşısından
etkilenmemektedir. BCG aşılı populasyonlarda QTF-G testi TCT’ne alternatif olarak
kullanılabilinir.
Aktif Tüberkülozda QTF-GIT ve TCT Uyumu
Son yıllarda yapılan birçok çalışmada IGRA sonuçlarının TCT ile
karşılaştırıldığında m.tuberculosis enfeksiyonunda daha hassas sonuçlar verdiği
saptanmıştır. Aktif Tbc gelişimi LTBI’nın yaygın olduğu populasyonda daha yoğun
görülmektedir.
İmununolojik perspektiften bakılınca aktif Tbc immun sistemin LTBI yi
sınırlandıramadığı durumda meydana gelmektedir. Bu yüzden aktif Tbc deki IGRA
duyarlılığı latent Tbc durumundaki IGRA duyarlılığını yansıtmayabilir (47).
IGRA testleri perferik kanda dolaşan T lenfositleri tarafından oluşturulan İFNgamma yanıtını ölçmektedir. İnsan vücudunda bulunan T Hücrelerinin sadece %2-5’i
periferik kanda bulunmaktadır. Aktif Tbc’de efektör T hücreleri hafıza hücrelerine
dönüşerek aktif enfeksiyon odağına gitmektedir. Dolayısıyla lokal enfeksiyon
bölgelerinden edilinen IGRA yanıtlarının aktif Tüberkülozu LTBI den ayırmakta
daha etkili olduğu bildiren yayınlar bulunmaktadır (48,49).
Diel ve arkadaşlarının 601 temaslıda yaptığı çalışmada QTF-G nin TCT ye
göre LTBI tespitinde daha duyarlı olduğu tespit edilmiştir. Bu hastalardan aktif Tbc
geliştirenlerinde başlangıçtaki QTF-GIT : %14.6, TCT: %2.3 pozitif saptanmıştır. Bu
da temaslılarda QTF nin aktif Tbc öngörüsünde TCT ye göre daha duyarlı olduğunu
göstermektedir (50). Bizim çalışmamızda LTBI grubuna dahil edilen QTF-GIT
pozitif saptanan 3 hastada TCT negatif saptanmıştır, bu hastalarda aktif Tbc
öngörüsü yapılmamıştır.
Bakır ve arkadaşları tarafından ülkemizde yapılan bir çalışmada 908 temaslı
çocuk ve adelosan IGRA-TCT mukayesesi yapılmış, IGRA testi olarak ELİSPOT
kullanılmıştır. Daha sonra aktif Tbc geliştiren vakaların ELİSPOT ve TCT sonuçları
arasında anlamlı bir fark elde edilmemiştir (51).
Ferrara ve arkadaşlarının çalışmasında 318 LTBİ ve aktif Tbc li hastada
ELİSPOT -QTF –TCT karşılaştırması yapılmış, IGRA ‘nın TCT ye göre daha
spesifik olduğu fakat LTBİ ve aktif Tbc ayırımında kullanımının sınırlı olduğu
vurgulanmıştır (52).
Campmann ve arkadaşlarının 2009 Yılında 209 çocuk üzerinde yaptığı
çalışmada 118 LTBI, 91 kültür konfirme aktif Tbc olan çocuklarda ELİSPOT -QTF–
TCT duyarlılığı karşılaştırılmış. TCT: %83 QTF-GIT :%80 T-SPOT: %58 saptanmış,
aktif Tbc li hastalarda QTF-ELİSPOT arasındaki uyum oldukca zayıf %66, LTBI de
ise olukca iyi %92 bulumuştur. Bu çalışmanın sonucunda negatif IGRA sonucunun
aktif Tbc tanısından uzaklaştırmaması gerektiği, LTBI tanısında IGRA nın oldukça
faydalı olduğu vurgulanmıştır (53).
Tablo 17: Aktif Tüberkülozda OTF-G; (Cellestis)-TCT çalışmalarının
karşılaştırması (81).
Aktif
Tbcli
Çalışma
Yıl
Ülke
OTF-
Has-
G Tipi
ta
Sayısı
Mori
2004
Japon-
2G
119
HIVOTF-G Sonuçları
Pozitif
Hasta
Pozitif
Negatif
Yüzde-
TCT’nin
Indetermina
Duyarlı-
te
lığı (%)
1 (1)
50/76
si
0
105
ya
13 (11)
(88)
(66)
Ferrara
2005
İtalya
2G
11
0
6 (55)
3 (27)
2 (18
3/9 (33)
Ravn
2005
Dani-
2G
48
6
41 (85)
7 (15)
Dışlandı
B
2G
54
0
44 (81)
6 (11)
4 (7)
42/54
marka
Kang
2005
G.
Kore
Pai
Lee
2005
2006
Hindis-
(78)
In
tan
Tube
G.
2G
60
5
44 (73)
16 (27)
0 (0)
B
87
0
61 (70)
18 (21)
8 (9)
58/87
Kore
Ferrara
2006
İtalya
(67)
2G
24
0
17 (71)
6 (25)
1 (4)
14/20
(70)
Tsiou-
2006
ris
G.
In
Afrika
Tube
154
17
100
31 (20)
23 (15)
(65)
131/146
(90)
Goletti
2006
İtalya
2G
23
0
19 (83)
4 (17)
0 (0)
B
Dewan
2006
Ameri-
2G
37
7
23 (62)
13 (35)
1 (3)
21/24
ka
(88)
(B:Bildirilmedi)
Yukarıdaki tabloda aktif Tbc’ de TCT –QTF karşılaştırması yapan araştırmalar
özetlenmektedir. Bu çalışmalarda duyarlılık %55-%88 arasında değişmektedir,
ortalama duyarlılık %75(%95 cl,%71-%78) suboptimal olarak bulunmuştur. Çok az
çalışmada in tube versiyonu kullanıldığından sonuçlar daha çok 2. jenerasyon QTFG’yi yansıtmaktadır.
Hastaların %7 sinde görülen indeterminate sonuçlar aktif Tbc.’de meydana
gelen immun baskılanmaya bağlanmıştır. İmmun yetmezlikli hastaları kapsayan
çalışmalarda indeterminate sonuçların daha fazla tespit edildiği gözlenmiştir (54,55).
Bizim çalışmamızda aktif Tbc’li hasta grubunda indeterminate sonuç saptanmamıştır.
Bu sonucu gruba immun yetmezliğe sahip hasta dahil edilmemesine bağlayabiliriz.
Azalmış immun yanıt (anerji gibi) aktif Tbc’li hastaların %7 sinde
görülebilmektedir. Bu durum da intermediate sonuçlardan sorumlu tutulmaktadır
(56).
Tabloda özetlenen çalışmalarda saptanan suboptimal sensitiviteden (duyarlılık)
dolayı negatif saptanan QTF ve TCT değerinin aktif Tbc’ yi dışlamadığı US Centers
For Disease Control and Prevention (CDC) kılavuzunda da belirtilmiştir (57).
Kobashi ve arkadaşlarının Japonyada 50 sağlıklı, 50 aktif Tbc’ li, 100 NTM
hastada yaptığı çalışmada aktif Tbc’ yi NTM ‘den ayırmada QTF-G nin TCT ye göre
daha üstün bir test olduğu vurgulanmıştır (58).
Detjen ve arkadaşları tarafından Almanya’da yapılan bir çalışmada ortalama
yaşı 39 ay olan 73 çocuk 28’i kültür ile konfirme Tbc’li; 23 nontuberkuloz
mikobakteriyal lenfadenitli; 22’si nonmikobakteriyal solunum yolu enfeksiyonuna
sahip, araştırılmış QTF-GIT’ın özgüllüğü %100, ELİSPOT özgüllüğü %98, TCT
özgüllüğü ise %58 saptanmıştır. Bu çalışmada IGRA’ nın kültür konfirme Tbc’ de
oldukça yüksek güvenirliği olduğu saptanmıştır. IGRA yanıtlarının nontuberkuloz
mikobakteriyal enfeksiyondan (NTM) etkilenmediği doğrulanmıştır (59).
TCT gecikmiş bir hipersensitivite reaksiyonu olarak efektör ve hafıza T hücre
fonksiyonuna bağlıdır. IFN gamma ise kısa inkubasyon periyoduyla daha çok efektör
T hücre yanıtını yansıtmaktadır. Pozitif IGRA sonucu daha yakın zamanda ya da
geçirilmekte olan Tbc enfeksiyonunu, pozitif TCT ise daha eski Tbc enfeksiyonunu
göstermektedir (60,61).
Bizim çalışmamızda aktif grupta TCT ile QTF arasında tesadüfi olmayan uyum
%40,8 oranında olup anlamlı bulunmuştur (K:0,364; p<0,01). Bu grupta duyarlılık
(yani TCT pozitif olan olguların QTF tarafından pozitif olarak saptanma) oranı
%100, özgüllük (yani TCT negatif olan olguların QTF tarafından negatif olarak
saptanma) oranı %30,0 tür. Pozitif kestirim değeri %74,07; negatif kestirim oranı %
100 olarak saptanmıştır, testin doğruluk oranı %76,7 dir. Aktif Tbc li grupda diğer
çalışmaların aksine indeterminate sonuç bulunmamıştır. Bu sonuçun çalışma grubuna
immun yetmezlikli çocuk alınmaması ile ilgili olabileceği düşünülmüştür.
LTBİ’ de QTF-TCT Uyumu
M. Tuberculosis enfeksiyonuna maruz kalan veya aktif hastalar ile teması
olanlarda kesin sonuca varılmış datalar bulunmamaktadır.17 yaş altında yapılan
çalışmalar yetersizdir. Son yıllarda LTBİ’de IGRA testlerini araştıran birçok çalışma
yapılmışsa da net sonuçlar elde edilmemiştir.
Nakaoka ve arkadaşları QTF-Gold testi ve tüberkülin TCT’yi yayma-pozitif ve
yayma-negatif olan tüberküloz hastası ile teması olan ve sağlıklı 207 çocukta
karşılaştırmışlardır. Yayma pozitif tüberküloz hastası ile teması olan 78 çocuğun 38
(%49)’inde TCT’si pozitif bulunurken QTF-Gold testi olguların 53 (%74)’ünde
pozitif olarak bulunmuştur. Yayma-negatif tüberküloz hastası ile teması olan 83
çocuğun 13 (%16)’ünde deri testi pozitif bulunurken QTF-Gold testi 8 (%10)’inde
pozitif olarak bulunmuştur. Temas öyküsü olmayan 46 çocuğun 6’sında (%13) deri
testi pozitif olarak bulunurken QTF-Gold testi 4’ünde (%10) pozitif olarak
bulunmuştur. Araştırmacılar LTBİ tanısında IGRA nın TCT’ye göre daha duyarlı
olduğunu tespit etmişlerdir (62).
Higucki ve arkadaşları tüberkülozlu bir olgu ile teması olan lise öğrencilerinde
tüberkülin deri testi ile QTF-Gold testinin kullanılmasını karşılaştırdıkları çalışmada
349 lise öğrencisi test edilmiş ve tüberkülin deri testi pozitif olan 88 hastanın sadece
4’ünde QTF-Gold testinin pozitif olduğunu saptamışlardır. Araştırmacılar profilaktik
tedaviyi sadece QTF-Gold testi pozitif olan 4 hastaya vermiş ve tüberkülin deri testi
pozitif olup QTF-Gold testi negatif olan temaslı öğrencilere profilaktik tedavi
vermemiştir. Bu olguların üç buçuk yıllık izlem döneminde hiçbirinin aktif
tüberküloz hastalığı geliştirmediği gözlenmiştir. Araştırmacılar bu çalışmada temaslı
incelemesinde TCT yerine QTF-Gold testinin kullanılması ya da pozitif cilt testinin
QTF-Gold testi ile onaylanması gerektiği fikrini öne sürmüşlerdir (63).
Petrucci ve arkadaşlarının 146 Nepal, 113 Brezilyalı temaslı çocuk arasında
yaptığı çalışmada TCT ve QTF arasında uyum brezilyalı çocuklarda %87 ( Kappa
0.73), nepalli çocuklarda %90 ( kappa 0.80 ) bulunmuştur (64)
Bakır ve arkadaşlarının Türkiye’de yaptıkları 908 temaslı çocuk ve adolesanı
kapsayan geniş çalışmasında 381 ELİSPOT pozitif olan hastadan takip sonucu 11’ i,
550 TCT pozitif temaslıdan 12’si aktif Tbc geliştirmiş ve çalışmada IGRA’nın
(ELİSPOT) LTBİ tespitinde TCT ye üstünlüğü vurgulanmıştır (51).
Chun ve arkadaşları 227 BCG aşılı çocuk hastayı 4 risk grubuna göre ayıırmış.
42 yakın temas, 29 raslantısal temas, 65 kontrol aldığı çalışmada sırasıyla QTF-GIT
pozitif sonuçlar %19 (8/42), %6.9 (2/29), ve % 1.5 (1/65) saptanmış yakın temasda
oran yüksek bulunmuştur.( p< 0.05). Çalışmanın sonucunda BCG’ li LTBİ olan
çocuklarda QTF-GIT’in, TCT ye göre yüksek yarar sağlayacağı bildirilmiştir (65).
Hill ve arkadaşları, 130 balgam yayması pozitif tüberküloz hastası ile temaslı
735 ev halkını TCT ve iki testi (PPD, ESAT-6 veya CFP-10 kullanılan) kullanarak
değerlendirmişlerdir. Bu çalışmada temas durumu, temaslıların hasta ile aynı odada
uyuyup uyumadıklarına göre tanımlanmıştır. Pozitif TCT sonuçları ve negatif ESAT6 veya CFP-10 ELİSPOT sonuçları olan kişilerin yüzdesinin artan temasla birlikte
anlamlı olarak arttığını göstermişlerdir (66).
Pai ve arkadaşlarının Hindistan’da 719 hastane çalışanı arasında yapılan
çalışmada TCT ve QTF testi arasındaki uyum (TCT 10 mm ve üzeri) %81 olarak
bulunmuştur. BCG aşılı kişilerdeki bu iki test arasındaki uyum %80,4 bulunmuştur
(67).
Connell ve arkadaşlarının 2006 yılında LTBI li çocuklarda yaptığı çalışmada
TCT ve IGRA arasında düşük uyum saptanmıştır (kappa: 0.3). 37 LTBİ li çocuğun
26 (%70) inde IGRA testi negatif saptanmıştır (68). Aynı araştırmacının 2008 de
yaptığı çalışmada LTBİ olan 38 çocuğun %47 sinde QTF –GIT,
%39 unda
ELİSPOT pozitif saptanmıştır (69). Connel’ın bu iki çalışmasında QTF –TCT uyumu
düşük bulunmuştur.
Diel ve arkadaşlarının 2009 yılında yayınlanan 123 ü kültür ile konfirme 812
temaslıda yaptığı çalışmada IGRAların (ELİSPOT-QTF-GIT) TCT ile uyumunu
TCT >10: %72 TCT >15: % 39.7 saptamış ELİSPOT ve QTF -GIT uyumu %93.9
(kappa: 0.85) bulmuştur. Araştırmacı LTBİ li hastaların tanısında IGRA kullanımı
sonucu yanlış LTBI tanısı konma oranının %70 azalacağını savunmuştur. ELİSPOT
ve QTF -GIT uyumunu %93.9 (kappa: 0.85) saptamıştır (70).
2005 yılında Mazurek ve arkadaşları tarafından hazırlanan QTF-G yi kullanma
kılavuzunda QTF-G nin TCT gibi, LTBİ ve Tbc hastalığını birbirinden ayıramadığı,
hastalığının tanısının radyolojik tetkik, klinik bulgu, kültür ve yayma ile araştırılması
gerektiği vurgulanmıştır. Araştırmacı negatif TCT gibi negatif QTF-G’nin de m.
tuberculosis enfeksiyonunu dışlamamakta olduğunu, m.tuberkulosis enfeksiyonunu
destekleyen semptom ve bulguların varlğında TCT veya QTF-G nın negatif oluşunun
Tbc tanısı koymaktan uzaklaştırmaması gerektiğini, belirtilere sahip çocukların Tbc
tarama testleri ile birlikte HIV testi ile araştırılması gerektiğini vurgulamıştır (57).
Bizim çalışmamızda latent grupta TCT ile QTF arasında tesadüfi olmayan
uyum %-33,3 oranında olup anlamlı değildir (K:-0,333 p>0,05). Bu grupta duyarlılık
(yani TCT pozitif olan olguların QTF tarafından pozitif olarak saptanma) oranı
%58,33, özgüllük (yani TCT negatif olan olguların QTF tarafından negatif olarak
saptanma) oranı %0 dır. Pozitif kestirim değeri %70; negatif kestirim oranı %0
olarak saptanmıştır, testin doğruluk oranı %46,67 dir.
Tbc kontrol programlarında QTF testinin 2. bir vizit gerektirmemesi, TCT
ye göre spesifitesinin (özgüllüğünün) yüksek oluşu, TCT de olduğu gibi booster
etkisinin olmamasından dolayı tekrarlanabilme özelliğinden dolayı temaslıların LTBI
açısından takibinde kullanılımı önerilmektedir (57). Bizim çalışmamız da bu bilgiyi
doğrulamaktadır.
Sağlıklı Çocuklarda QTF-TCT Uyumu
Çalışmamıza dahil edilen, semptom ve bulgu taşımayan temas öyküsü olmayan
26 sağlıklı çocuğun 1’inde QTF-GIT sonucu pozitif saptanmış, yapılan ileri
tetkiklerde hastanın kliniği, akc grafisi ve torax bt’ si ile değerlendirilmesinin
ardından hastaya aktif Tbc tanısı konarak, antiTbc tedavi başlanmıştır. Bu hasta aktif
Tbc grubunda değerlendirilmiştir. Geri kalan 25 hastada iki indeterminate sonuç
saptanmış, herhangi klinik bulgusu olmayan bu hastalara önerildiği gibi tekrar QTF
testi yapılmamıştır (57).
Temas öyküsü, TCT, klinik muayene ve şikayetlerle değerlendirilerek sağlıklı
değerlendirilen bu hastanın tanısı QTF-GIT testi ile rastlantısal konmuştur. Bu bulgu
ülkemizde Tbc’nın rutin taramasında TCT gibi QTF-G’ nın de kullanılabileceğinin
bir göstergesidir.
25 sağlıklı çocukdan oluşan bu grupda QTF-GIT %100 oranında negatif tespit
edilmiştir. Daha önce yapılmış çalışmalarda kontrol grupları sağlıklı çocuklardan
oluşmadığından istatiksel bir karşılaştırma yapılamamıştır.
Yaş-QTF Arasındaki İlişki
Çalışmamızda hastaları 5 yaş altı ve üstü olarak ikiye ayırdık. Son yıllarda
çocuk yaş grubunda IGRA ‘ları araştıran bazı çalışmalar yapılmış, bu çalışmalar
sonunda farklı sonuçlar elde edilmiştir. Daha sağlıklı sonuçlar için özellikle çocuk
yaş grubu için daha çok araştırmaya ihtiyaç vardır.
Detjen ve arkadaşlarının m.tuberkulosis enfeksiyonu olan ve olmayan
çocuklarda IGRA (ELİSPOT- QTF-GIT) -TCT ile uyumu araştırdığı çalışmasında
çocukların %54’ü 3 yaşın altında olup yüksek IGRA sensitivitesi (duyarlılık)
göstermiştir (59). Chun ve arkadaşları yaşla beraber mitojen yanıtında artma
saptamışlardır (65).
Connell ve arkadaşları da ilerleyen yaşlarda QTF pozitif saptama oranının ve
mitojen yanıtının arttığının savunmuştur (68).
Nakaoka ve arkadaşlarının 207 çocukda yaptığı çalışmada 5 yaş altı çocuklarda
QTF yanıtında azalma saptamamıştır (62).
Ulrich ve arkadaşları QTF yanıtının infant ve küçük yaşlarda az olduğunu
kanıtlayan yeterli yayın olmadığını bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğunu
savunmuştur (71).
Ferrara ve arkadaşlarının çalışmasında, latent veya aktif tüberküloz kuşkusu ile
izledikleri 393 hastaya eş zamanlı olarak T SPOT-TB ve QuantiFERON- TB Gold’u
test ederken, beş yaşından küçük olgularda QuantiFERON- TB Gold ile belirsiz
sonuç elde edilmesi arasında anlamlı ilişki bulunurken (p= 0.003), T SPOT-TB ile
böyle bir ilişki belirlenememiştir (54).
Bianchi ve arkadaşlarının 2009 yılında yayınlanan çalışmasında 4 yaş altı
grupda IGRA duyarlılığını TCT ye göre daha yüksek saptamıştır (72).
Bazı yayınlar 5 yaş altı, immun yetmezliği olan, TNF alfa antagonisti kullanan
hasta grubunu yüksek risk grubu altında görerek, QTF-G yi kapsayan bütün testlerin
negatif çıkması durumunda dahi hastanın LTBİ den aktif hastalığa dönüş riski
arttığından çok sıkı gözlem altında tutulması gerektiğini vurgulamıştır (57).
Bizim çalışmamızda 5 yaş üstü olgularda QTF-TCT uyumu %53,4 (K:0,251;
p>0,05), 5 yaş altı olgulardaki uyum %25,1 (K:0,534; p<0,01) bulunmuştur. 5 yaş
üstü olgulardaki uyum 5 yaş altı olgulara göre daha anlamlı bulunmuştur. Bunun
sonucunda Türkiye’de çocuklarda Tbc araştırması için QTF testinin rutine
girmesinde 5 yaş üstü çocuklara öncelik verilmesi gerektiği düşünülebilinir.
QTF-G Testi İle TCT Endurasyon Çapı Arasındaki Uyum
Okada ve arkadaşlarının japonyada 195 LTBİ li çocuk ile yaptığı çalışmada
TCT: 10-14 olan grupda QTF:%47 pozitif, TCT >15 olan grupda QTF:%82 pozitif
saptanmıştır (p:0.037). Çalışmanın sonucunda QTF’ nın LTBI tanısı koymada TCT
ye alternatif olarak kullanılabileceği, BCG ve NTM’den etkilenmemesinin TCT ye
üstünlük sağladığı bildirilmiştir (46).
Pottumarty ve arkadaşlarının 455 olgu (237 göçmen, 127 hastane çalışanı, 51
hasta) üzerinden yaptığı çalışmada TCT endurasyon çapları 0, 1–9, 10–19 ve 20 mm
üzeri dört gruba ayırarak QTF test ile korelasyonunu değerlendirmiş ve tüm
gruplarda TCT endurasyon çapı ile QTF test cevabını arasındaki korelasyon anlamlı
ve orta şiddette(spearman kat sayısı 0.61; p<0,001) bulunmuştur (73).
Convers ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada TCT endurasyon çapı ile QTF
arsındaki cevap korele (spearman katsayısı 0.45 p=0,0001) saptanmıştır (74).
Johnson ve arkadaşlarının 54 tıp öğrencisini alarak yaptıkları çalışmada ise
TCT ve QTF test cevabının şiddeti arasında anlamlı bir ilişki (sperman kolerasyon
katsayısı= 0.17; p= 0.22 ) saptanmamıştır (75).
Dogra ve arkadaşlarının 105 hindistanlı tüberküloz şüpheli çocukda yaptığı
çalışmada TCT>5 olanlarda TCT –QTF uyumu %89 (k:0.53), TCT>10 olanlarda
%95(k:0.73), TCT>15 olanlarda %93 (k:0.50) saptanmıştır (43).
Bizim çalışmamızda TCT çapına göre QTF pozitif görülme durumu
istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık göstermektedir; TCT çapı 10-14
olanlarla, 15’ten büyük veya eşit olanlarda QTF pozitif görülme oranı diğer TCT
çaplarından istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksek bulunmuştur (p=0,001).
QTF-G testi ülkemizde henüz rutine girmese de TCT: 10-14 mm olan çocuklara Tbc
açısından daha yakın izlenmelidir.
Qtf-G Testi İle Tct Pozitifliği Arasındaki Uyumun Değerlendirilmesi
Petrucci ve arkadaşlarının 146 nepal, 113 brazilyalı temaslı çocuk arasında
yaptığı çalışmada çalışmasında TCT ve QTF arasında uyum brazilyalı çocuklarda
%87 ( Kappa 0.73) nepalli çocuklarda %90 ( kappa 0.80 ) bulunmuştur (64).
Okada ve arkadaşlarını 198 temaslı çocukda yaptığı çalışmada QTF –TCT
oldukca uyumlu bulunmuştur (concordance rate of 0.88 and a k-coefficient of 0.63.)
(46).
Bianchi ve arkadaşlarının Tbc enfeksiyonu şüphesi olan 336 çocukla yaptığı
çalışmada TCT–QTF-G arasındaki uyumu orta düzeyde bulunmuştur (%86.2
k:0.533) (72).
Mazurek ve arkadaşları 1226 kişinin TCT ve QTF testi değerlerini Tbc riskine
göre dört gruba ayırdıkları bir çallışmada karşılaştırmışlardır. Grup 1’de tüberküloz
açısından bilinen bir risk faktörü olmayanlar, grup 2’de latent tüberküloz açısından
yüksek riskli olanlar, grup 3’te tüberküloz nedeni ile tetkik edilen hastalar ve grup
4’te ise daha önce kültür konfirme tüberküloz tanısı alanlar yer almaktaydı. Grup
1’de uyum %91,8 (n= 98, k=0,17), 2. grupta %84,9 (n=947 3k=0,55), 3. grupta
%78,7 (n=94,k=0,41) ve 4. grupta %69 (n=56, k=0,55) olarak bulundu. Ancak TCT
testi pozitif olanlarda uyum (QTF testinin de pozitif olması) %65 iken TCT testi
negatif olanlarda (QTF testinin de negatif olması) %90 olarak bulunmuştur (76).
Taggart ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada riski açısıından iki gruba
ayırdıkları olguları TCT ve QTF testi ile karşılaştırdılar. Birinci grupta tüberküloz
riski düşük ve BCG aşısı olmayanlar; ikinci grupta ise tüberküloz prevelansı yüsek
olan ve aşılılar bu gruba daha önceden aşılı olduğu için TCT pozitif kabul edilmiş.
Birinci grupta iki test arasındaki uyum %90,9, ikinci grupta ise %41,4 bulunmuştur
(77).
Bizim çalışmamızda TCT ile QTF arasında tesadüfi olmayan uyum %48,6
oranında olup anlamlı bulunmuştur (K:0,486; p<0,01). Bu grupta duyarlılık (yani
TCT pozitif olan olguların QTF tarafından pozitif olarak saptanma) oranı %65,85,
özgüllük (yani TCT negatif olan olguların QTF tarafından negatif olarak saptanma)
oranı %82,14 tür. Pozitif kestirim değeri %72,97; negatif kestirim oranı % 76,67
olarak saptanmıştır, testin doğruluk oranı %75,26 dır.
Quantiferon –TCT Maliyet Analizi
R.Diel ve arkadaşlarının 2006 yılında yakın temaslılarda LTBI taramasında
TCT ve QTF-G’yi kullanarak yaptığı maliyet analizi araştırmasında, TCT ve QTF-G
nin
birlikte
kullanılmasının
sadece
TCT
kullanımına
göre
halk
sağlığı
harcalamalarında belirgin azalma sağladığı vurgulanmıştır (78).
Kowada ve arkadaşlarının 2008 yılında yayınlanan temaslı taramasında yaptığı
maliyet analizinde ise sadece QTF kullanımının, QTF-TCT birlikte kullanımına göre
daha düşük maliyetli olduğu saptanmıştır (79).
Bizim çalışmamızda TCT ve QTF –GIT maliyet açısından değerlendirilerek
analiz edilmemiştir. Maliyet analizi yapan sınırlı çalışma yapılmıştır. QTF, TCT’ye
göre daha maliyetli olmakla beraber duyarlılığının daha yüksek oluşu nedeniyle
üstünlüğü olabileceği düşünülmüştür.
IFN-γ araştırmasına dayanan testlerin duyarlılık ve özgüllüğü açısından yapılan
çalışmalar farklılıklar göstermektedir. IFN-γ araştırmasına dayanan testlerin daha
yüksek özgüllük, M. Tuberculosis teması ile daha iyi ilişki, önceki BCG aşısı ve
NTM ile göreceli daha düşük çapraz reaksiyon gösterme gibi TCT’ye oranla birçok
üstünlüğü olabilir. IFN-γ araştırmasına dayalı testler yanlış pozitif sonuçları azaltarak
gereksiz tedavileri ve yan etkileri azaltabilir.
Tüberküloz tedavisinin etkinliğinin değerlendirildiği çalışmalar ise halen
devam etmektedir. Bugüne kadar yapılan çalışmalardan elde edilen veriler, IFN-γ
araştırmasına dayalı testlerin, klinikte ve halk sağlığında yararlı tanısal araçlar olma
gücüne sahip olduğu yönündedir. Ancak bu gücün günlük yaşamda uygulanıp
uygulanamayacağı büyük, iyi planlanmış çalışmalarla ve uzun dönem izlem
çalışmalarıyla doğrulanmalıdır.
VI. ÖZET
1- QTF-GIT testinin BCG aşısından etkilenmediği bulundu.
2- TCT ve QTF-GIT arasındaki uyum %48,6 oranında olup istatiksel olarak
anlamlı bulunmuştur (K:0,486; p<0,01).
3- 5 yaş altı grupta TCT pozitif görülme durumu ile QTF pozitif saptanması
arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır. (p>0.05). Beş yaş ve üzeri
olgularda; TCT pozitif görülme durumu ile QTF pozitif görülmesi arasında
istatistiksel olarak anlamlı ilişki görülmektedir (p<0.01).
4- Cinsiyet ve BCG aşısının QTF-GIT pozitifliğini etkilemediği görüldü.
5- Tüm olgularda duyarlılık (yani TCT pozitif olan olguların QTF tarafından
pozitif olarak saptanma) oranı %65,85, özgüllük (yani TCT negatif olan olguların
QTF tarafından negatif olarak saptanma) oranı %82,14 tür.
6- TCT endurasyon çapı ile QTF-GIT arasındaki ilişkide; TCT çapı 10-14
olanlarla, 15’ten büyük veya eşit olanlarda QTF pozitif görülme oranı diğer TCT
çaplarından istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksek bulunmuştur.
7- Aktif grupda TCT ile QTF arasında tesadüfi olmayan uyum %40,8 oranında
olup anlamlı bulunmuştur (K:0,364; p<0,01). Duyarlılık (yani TCT pozitif olan
olguların QTF tarafından pozitif olarak saptanma) oranı %100, özgüllük (yani TCT
negatif olan olguların QTF tarafından negatif olarak saptanma) oranı %30,0 tür.
8- Latent grupda TCT ile QTF arasında tesadüfi olmayan uyum %-33,3
oranında olup anlamlı değildir (K:-0,333 p>0,05). Duyarlılık (yani TCT pozitif olan
olguların QTF tarafından pozitif olarak saptanma) oranı %58,33, özgüllük (yani TCT
negatif olan olguların QTF tarafından negatif olarak saptanma) oranı %0
saptanmıştır.
9- Sağlıklı grupda QTF-GIT bütün olgularda negatif saptanmıştır.
VII. KAYNAKLAR
1) Report WHO 2006, Global tuberculosis control-surveillance, planning, financing.
Geneva, Switzerland: 2006.
2) Beyers N,Gie. Rp İnt j tuberc lung disease 1997:1:38:43
3) Van Rie A,Beyers N,Arcch disease child 1999:80:433-437
4) Özçelik U. XIII. Ulusal Tüberküloz ve Göğüs Hastalıkları Kongresi. Tüberküloz
ve Tüberküloz Kontrolü Kongre Kitabı. 3-5 Nisan 2003
5) Barnes PF. Diagnosing Latent T uberculosis Infection: Turning Glitter to Gold.
Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 5-6.
6) Guidelines for Preventing the Transmission of Mycobacterium Tuberculosis in
Health-CareSettings, 2005
7) Kochi A, The global tuberculosis situation and the new control strategy of the
World Health Organization, Tuber Lung Dis 1991; 72: 1-6
8) Hsu, KHK, Contact investigation: a practical approach to tuberculosis
eradication, Am J Public Health 1963; 53:1761-769
9) Krugman’ın Çocuklarda Enfeksiyon Hastalıkları Kitabı 2006 ;731-733
10) 6. Kış Okulu.Türk Toraks Derneği Okulu 2007
11) Starke JR, Transmission of Mycobacterium tuberculosis to and from children
and adolescents, Semin Pediatr Infect Dis2001; 12:115-123; Wallgren A, On
contagiousness of Childhood Tuberculosis, Acta Pediatr 1937; 22: 229-234
12) Nelson Pediatri Cilt 2 :2008 958-968.
13) Bavadekan AV., Osteoarticular tuberculosis in children, Prog Pediatr Surg 1982;
15:131-151; Haygood T. ve Williamson S., Radiographic findings of extremity
tuberculosis in childhood: back to the future? Radiographics 1994; 14:561-570)
14) Saczek KB., Schaaf HS., Voss M., et al, Diagnostic dilemmas in abdominal
tuberculosis in children, Pediatr Surg Int 2001; 17: 111-115.
15) Ehrlich RM., Lattimer, J., Urogenital tuberculosis in children, J Urol 1971; 105:
461-465.
16) Blussvan Oud-Alblas HJ., van Vliet ME., Kimpen JL, et al, Human
immunodeficiency virus infection in children hospitalized with tuberculosis, Ann
Trop Pediatr 2002; 22: 115-123.
17) Krugman Enfeksiyon Hastalıkları Kitabı 2006:734-749
18) Mahairas GG, Sabo PJ, Hickey MJ, et al. Molecular analysis of genetic
differences between Mycobacterium bovis BCG and virulent M bovis. J Bacteriol
1996;178:1274-82.
19) Fietta A, Meloni F, Cascina A, et al. Comparison of a whole-blood interferon-g
assay and tuberculin skin testing in patients with active tuberculosis and
individuals at high or low risk Mycobacterium tuberculosis infection. Am J Infect
Control 2003;31:347-53.
20) Ravn P, Munk ME, Andersen AB, et al. Prospective evaluation of a whole-blood
test using Mycobacterium tuberculosis-specific antigens ESAT-6 and CFP-10 for
diagnosis of active tuberculosis. Clin Diagn Lab Immunol 2005;12:491-96.
21) Soysal A., Bakır M. Tüberküloz enfeksiyonunda tanı-tuberkülin cilt testi
Çocuk Enf Derg 2007; 1: 27-32.
22) Soysal A., Bakır M. Tüberküloz enfeksiyonunda yeni tanı yöntemleri. Çocuk
Enf. Derg 2007; 1: 151-7.
23) Mazurek GH, Jereb J, Lobue P. Guidelines for using theQuantiFERON TB Gold
test for detecting Mycobacterium tuberculosis İnfection, United States. MMWR
RecommRep 2005; 54: 49-55.
24) Emine Kocabaş. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(1): 108-117 Tüberküloz
tanısında yeni bir yöntem: İnterferon-gama araştırmasına dayanan testler
25) Khan EA., Strake, JR., Diagnosis of tuberculosis in children: increased need for
beter methods, Emerg Infect Dis 1995; 1: 115-123.
26) Eisenach KD, Sifford MD, Cave MD, et al. Detection of Mycobacterium
tuberculosis in sputum samples using a polymerase chain reaction. Am Rev
Respir Dis 1991:144:1160-1163.
27) Delacourt C, Poveda JD, Churean Q et al. Use of poly-merase chain reaction for
improved diagnosis of tuberculosis in children. J Pediatr 1995;126:703-709.
28) Krugman Enfeksiyon Hastalıkları Kitabı 2006:751-761
29) Tuberculosis. http://www.who.int/child-adolescent-health/ publications/referralcare/chap3/chap33.htm
30) Türkiye’de Tüberkülozun Kontrolü için Başvuru Kitabı. T.C. Sağlık Bakanlığı.
Verem Savaş Daire Başkanlığı. Ankara, 2003
31) Mori T, et al. Specific detection of tuberculosis infection: an interferon-gammabased assay using new antigens. American Journal of Respiratory Critical Care
Medicine 2004; 170: 59–64.
32) American Journal of Respiratory Critical Care Medicine 2004; 170: 59–64.
33) Brock I. Comparison of tuberculin skin testand new specific blood test in
tuberculosis contacts. American Journal of Respiratory Critical Care Medicine
2004; 170: 65–69.
34) Kang YA, et al. Discrepancy between the tuberculinskin test and the wholeblood interferon c assay forthe diagnosis of latent tuberculosis infection in an
intermediate tuberculosis-burden country. Journal ofthe American Medical
Association 2005; 293: 2756–2761.).
35) Rieder HL. Epidemiological Basis of TB Control. Paris: International Union
Against Tuberculosis and LungDisease; 1999, pp. 26–43.
36) Wang L, et al. A meta-analysis of the effect of Bacille Calmette Guerin
vaccination on tuberculin skin tesTmeasurements. Thorax 2002; 57: 804–809.
37) Lockman S, et al. Tuberculin reactivity in a pediatric population with high BCG
vaccination coverage. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
1999; 3: 23–30.
38) Chadha VK, Jagannatha PS, Kumar P. Can BCGvaccinated children be included
in tuberculin surveys to estimate the annual risk of tuberculosis infection in India
International Journal of Tuberculosis and LungDisease 2004; 8: 1437–1442.
39) Ewer K, et al. Comparison of T-cell based assay with) tuberculin skin test for
diagnosis of Mycobacteriumtuberculosis infection in a school tuberculosis
outbreak Lancet 2003; 361: 1168–1173.
40) Pai m. Riley interferon gamma assays in immunodiagnosis of tuberculosis
review lancet inf.2004:4:761-76)
41) Pai. M., Kalantri S., Dheada K. New tools and emerging technologiesfor
diagnosis Tbc part 1 latent Tbc. Expert Rev. Mol. Diagn 2006:6:413-22
42) R.Diel. Tuberculosis contact investigation with a new, specific blood test in a
low-incidence population containing a high proportion of BCG-vaccinated
persons. 2006 May 17;7:77 respir res.
43) Dogra S, Narang P Comparison of a whole blood interferon-gamma assay with
tuberculin skin testing for the detection of tuberculosis infection in hospitalized
children in rural India. j. infection 2007 Mar;54(3):267-76.
44) Britton WJ, Gilbert GL Sensitivity of human gamma interferon assay and
tuberculin skin testing for detecting infection with Mycobacterium tuberculosis in
patients with culture pozitif tuberculosis. 2005 May;85(3):137-45 tuberculosis
(edinburg)
45) Ferrara G., Losi M. Routine hospital use of a new commercial whole blood
interferon-gamma assay for the diagnosis of tuberculosis infection Am J Respir
Crit Care Med. 2005 Sep 1;172(5):631-5.
46) Okada et al. Performance of an interferon-gamma release assay fordiagnosing
latent tuberculosis infection in children Epidemiol. Infect. (2008), 136, 1179–
1187
47) Lange C, Pai M, Eur Respir J. 2009 Jun;33(6):1250-3. Interferon-gamma release
assays for the diagnosis of active tuberculosis: sensible or silly?
48) Jafari C, Ernst M, Rapid diagnosis of smear-negatif tuberculosis by
bronchoalveolar lavage enzyme-linked immunospot. Am J Respir Crit Care Med.
2006 Nov 1;174(9):1048-54.
49) Nemeth J, Winkler HM, Recruitment of Mycobacterium tuberculosis specific
CD4+ T cells to the site of infection for diagnosis of active tuberculosis. J Intern
Med. 2009 Jan;265(1):163-8.
50) Diel R, Loddenkemper R Predictive value of a whole blood IFN-gamma assay
for the development of active tuberculosis disease after recent infection with
Mycobacterium tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2008 May
15;177(10):1164-70.
51) Bakir M, Millington KA Prognostic value of a T-cell-based, interferon-gamma
biomarker in children with tuberculosis contact. Ann Intern Med. 2008 Dec
2;149(11):777-87
52) Ferrara G, Losi M Use in routine clinical practice of two commercial blood tests
for diagnosis of infection with Mycobacterium tuberculosis: a prospective study.
Lancet. 2006 Apr 22;367(9519):1328-34.
53) Champmann et al. Interferon-gamma release assays do not identify more
children with active tuberculosis than the tuberculin skin test. Eur. respir. j.2009
Jun;33(6):1374-82
54) Ferrara g.et al Routine hospital use of a new commercial whole blood interferongamma assay for the diagnosis of tuberculosis infection. Am. J. Respir. crit care
2005 Sep 1;172(5):631-5.
55) Tsiorıus et al. Sensitivity analysis and potential uses of a novel gamma
interferon release assay for diagnosis of tuberculosis. J. clin. microbiol. 2006
Aug; 44(8):2844-50
56) Pai M, Lewinsohn DM. Interferon-gamma assays for tuberculosis: is anergy the
Achilles' heel? Am J Respir Crit Care Med. 2005 Sep 1;172(5):519-21
57) Mazurek GH, Guidelines for using the QuantiFERON-TB Gold test for detecting
Mycobacterium tuberculosis infection, United States. MMWR Recomm Rep.
2005 Dec 16;54(RR-15):49-55
58) Kobashi Y, Obase Y, Clinical reevaluation of the QuantiFERON TB-2G test as a
diagnostic method for differentiating active tuberculosis from nontuberculous
mycobacteriosis. Clin Infect Dis. 2006 Dec 15;43(12):1540-6. Epub 2006 Nov 13
59) Detjen AK, Keil T Interferon-gamma release assays improve the diagnosis of
tuberculosis and nontuberculous mycobacterial disease in children in a country
with a low incidence of tuberculosis. Clin Infect Dis. 2007 Aug 1;45(3):322-8.
60) Porsa E, Cheng L Comparison of a new ESAT-6/CFP-10 peptide-based gamma
interferon assay and a tuberculin skin test for tuberculosis screening in a
moderate-risk population. Clin Vaccine Immunol. 2006 Jan;13(1):53-8
61) Tsiouris SJ, Coetzee D Sensitivity analysis and potential uses of a novel gamma
interferon release assay for diagnosis of tuberculosis. J Clin Microbiol. 2006
Aug;44(8):2844-50.
62) Nakaoka H, Lawson L, Risk for tuberculosis among children. Emerg Infect Dis.
2006 Sep;12(9):1383-8.
63) Higuchi K, Harada N Use of QuantiFERON-TB Gold to investigate tuberculosis
contacts in a high school. Respirology. 2007 Jan;12(1):88-92
64) Petrucci R, Abu Amer N, Interferon gamma, interferon-gamma-induced-protein
10, and tuberculin responses of children at high risk of tuberculosis infection.
Pediatr Infect Dis J. 2008 Dec;27(12):1073-7.
65) Chun JK, Kim CK The role of a whole blood interferon-gamma assay for the
detection of latent tuberculosis infection in Bacille Calmette-Guérin vaccinated
children. Diagn Microbiol Infect Dis. 2008 Dec;62(4):389-94.
66) Hill PC, Brookes RH, Fox A, et al. Large-scale evaluation of enzyme-linked
immunospot assay and skin test for diagnosis of Mycobacterium tuberculosis
infection against a gradient of exposure in The Gambia. Clin Infect Dis 2004; 38:
966-73
67) Pai M., Gokhale K. Mycobacterium tuberculosis Infection in Health Care
Workers in Rural India. Comparison of a Whole-Blood Interferon γ Assay With
Tuberculin Skin Testing.)
68) Connell TG, Curtis N, Performance of a whole blood interferon gamma assay for
detecting latent infection with Mycobacterium tuberculosis in children Thorax.
2006 Jul;61(7):616-20. Epub 2006 Apr 6
69) Connell TG, Ritz N A three-way comparison of tuberculin skin testing,
QuantiFERON-TB gold and T-SPOT.TB in children. PLoS One. 2008 Jul
9;3(7):e2624
70) Diel R, Loddenkemper R Comparative performance of tuberculin skin test,
QuantiFERON-TB-Gold In Tube assay, and T-Spot.TB test in contact
investigations for tuberculosis. Chest. 2009 Apr;135(4):1010-8. Epub 2008 Nov
18.
71) Ulrichs T, Anding P, Increased numbers of ESAT-6- and purified protein
derivative-specific gamma interferon-producing cells in subclinical and active
tuberculosis infection. Infect Immun. 2000 Oct;68(10):6073-6
72) Bianchi L, Galli LInterferon-gamma release assay improves the diagnosis of
tuberculosis in children. Pediatr Infect Dis J. 2009 Jun;28(6):510-4
73) Pottumarthy S, Morris AJ, Harrison AC, Wells VC. Evuluation of the tuberculin
γ interferon assay: potential to replace the Mantoux skin test. J Clin
Microbiol.1999;37:3229-3232.
74) Converse PJ, Jones SL, Astemborski J. Comparasion of a tuberculin interferon –
gamma assay with the tuberculin skin test in high-risk adults: effect of human
immunodeficiency virus infection.J Infect Dis.1997;176(1):144-150.
75) Johnson PDR, Stuart RL, Grayson ML. Tuberculin-Purified Protein Derivative-,
MPT-64, ESAT-6-stimulated Gamma Interferon Responses in Medical Students
before and after Mycobacterium bovis BCG Vaccination and in Patients with
tuberculosis. Clin Diagn Lab Immunol. 1999; 6: 934-937.)
76) Mazurek GH, LoBue PA, Daley CL. Comparison of Whole-Blood Interferon γ
Assay With Tuberculin Skin Testing for Detecting Latent Mycobacterium
tuberculosis Infection.JAMA 2001;286: 1740-1747.
77) Taggart EW, Hill HR, Ruegner RG, Martins TB, Litwin CM. Evaluation of an in
vitro assay forgamma interferon production in response to Mycobacterium
tuberculosis infections. Clin DiagnLab Immunol. 2004 Nov; 11(6): 1089-93.
78) Diel R., Nienhaus A, Cost-optimisation of screening for latent tuberculosis in
close contacts. Eur Respir J. 2006 Jul;28(1):35-44. Epub 2006 Mar 29.
79) Kowada A, Takahashi O, Cost effectiveness of interferon-gamma release assay
for tuberculosis contact screening in Japan. Mol Diagn Ther. 2008;12(4):235-51
80) Quantiferon –tb gold (in tube) package insert for diagnostic use (cellestis)2005
81) Pai M, Menzies D. Interferon-gamma release assays: what is their role in the
diagnosis of active tuberculosis? Clin Infect Dis. 2007 Jan 1;44(1):74-7.
VIII. EKLER
Ek-1: Çalışma Anket Formu
Tarih:
1-Ad-soyad:
2-Cinsiyet:
3-Yaş:
4-Boy-kilo:
5-Evde yaşayan kişi sayısı:
6-TCT sonucu:
7-Klinik şikayetler:
8-Akc.grafisi bulguları:
9-Temas öyküsü:
10-Fizik muayene bulguları:
11-Radyografik tetkik (torax bt,batın bt,vs..)
12-QTF sonucu:
13- BCG -Skar varlığı: